Производные хиназолинамида

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Новые производные хиназолинамида формулы (I), в которой R1-R3 имеют значения, указанные в п.1,являются ингибиторами HSP90 и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. 017585 Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые принимают участие в ингибировании,регуляции и/или модуляции HSP90, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, в которых задействованы HSP90. Правильная укладка и конформация белков в клетках обеспечивается молекулярными шаперонами и является чрезвычайно важной для регуляции равновесия между синтезом и распадом белков. Шапероны являются важными для регуляции многих главных функций в клетках, таких как, например, пролиферация клеток и апоптоз (Jolly и Morimoto, 2000; Smith и др., 1998; Smith, 2001). Белки теплового шока (HSP). Клетки в ткани реагируют на внешние стрессы, такие как, например, нагревание, гипоксия, окислительный стресс, или токсические вещества, такие как тяжелые металлы или спирты, путем активации многих шаперонов, которые известны под термином "белки теплового шока" (HSP). Активация HSP защищает клетки от повреждений, инициируемых такими стрессовыми факторами,ускоряет восстановление физиологического состояния и приводит к стресс-толерантному состоянию в клетке. Дополнительно к первоначально открытому защитному механизму по отношению к внешнему стрессу, опосредуемому HSP, в дальнейшем также были описаны другие важные функции шаперонов для конкретных HSP в нормальных условиях без стресса. Таким образом, различные HSP регулируют,например, правильную укладку, внутриклеточную локализацию и функцию или регулируемый распад многих биологически важных белков в клетках. HSP образуют семейство генов с отдельными генными продуктами, с помощью которых различается клеточная экспрессия, функция и локализация в различных клетках. Наименование и классификация в пределах этого семейства основывается на их молекулярном весе, например, HSP27, HSP70 и HSP90. Причиной некоторых заболеваний человека является неправильная укладка белков (см. обзор, например, Tytell и др., 2001; Smith и др., 1998). Следовательно, в таких случаях будет являться пригодным развитие терапевтических подходов, основывающихся на механизме шаперон-зависимой укладки белков. Например, некорректная укладка белков приводит к агрегации белков с нейродегенеративной прогрессией в случае болезни Альцгеймера, прионных заболеваний или синдрома Хантингтона. Неправильная укладка белков также может приводить к потере функции дикого типа, вследствие чего может происходить неправильная регуляция молекулярной и физиологической функции.HSP также приписывают важное значение при многих опухолевых заболеваниях. Получены данные, указывающие на то, что, например, экспрессия определенных HSP коррелирует со стадией прогрессии опухолей (Martin и др., 2000; Conroy и др., 1996; Kawanishi и др., 1999; Jameel и др., 1992; Hoang и др., 2000; Lebeau и др., 1991). Тот факт, что HSP90 задействованы во многих центральных онкогенных путях передачи сигналов в клетках и определенные естественные продукты, обладающие противораковым действием, нацелены наHSP90, привел к появлению концепции, что ингибирование функционирования HSP90 должно быть целесообразным при лечении опухолевых заболеваний. В настоящее время клиническое исследование проходит ингибитор HSP90, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG), производное гельданамицина.HSP90 составляет около 1-2% общей массы белков в клетке. Обычно он находится в виде димера в клетке и связан со многими белками, так называемыми кошаперонами (см., например, Pratt, 1997). HSP90 является чрезвычайно важным для жизнеспособности клеток (Young и др., 2001) и играет решающую роль в ответной реакции на клеточный стресс путем взаимодействия со многими белками, нативная укладка которых модифицирована вследствие внешнего стресса, такого как, например, тепловой шок, для восстановления исходной укладки или предотвращения агрегации белков (Smith и др., 1998). Получены также данные, указывающие на то, что HSP90 является важным в качестве буфера против действия мутаций, предположительно, путем коррекции некорректной укладки белков, вызванной мутацией (Rutherford и Lindquist, 1998). Дополнительно, HSP90 также является регуляторно важным. В физиологических условиях HSP90,вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме GRP94, принимает участие в клеточном равновесии для обеспечения стабильности конформации и созревания различных взаимосвязанных с ними ключевых белков. Их можно разделить на три группы: рецепторы стероидных гормонов, Ser/Thr или тирозинкиназы (например, ERBB2, RAF-1, CDK4 и LCK) и совокупность различных белков, таких как, например, мутированный р 53 или каталитическая субъединица теломеразы hTPET. Каждый из этих белков является существенно важным для регуляции физиологических и биохимических процессов в клетках. Фиксированное семейство HSP90 у людей состоит из четырех генов, цитозольная HSP90, индуцибельная изоформа HSP90P (Hickey и др., 1989), GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме (Argon и др., 1999) и HSP75/TRAP1 в митохондриальном матриксе (Felts и др., 2000). Предполагают, что все представители этого семейства имеют сходный образ действия, однако, в зависимости от их локализации в клетке, свя-1 017585 зываются с различными взаимосвязанными с ними белками. Например, ERBB2 является специфическим взаимосвязанным белком для GRP94 (Argon и др., 1999), в то время как обнаружено, что рецептор 1 типа фактора некроза опухоли (TNFR1) или белок ретинобластомы (Rb) являются взаимосвязанными с TRAP1HSP90 вовлечен в различные комплексные взаимодействия с большим количеством взаимосвязанных с ним белков и регуляторных белков (Smith, 2001). Несмотря на то что точные молекулярные данные до сих пор еще не установлены, с помощью биохимических опытов и исследований путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей в последние годы повысилась возможность расшифровки деталей функционирования шаперонов HSP90 (Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997). Следовательно, HSP90 представляет собой АТФ-зависимый молекулярный шаперон (Prodromou и др.,1997) с димеризацией, которая является важной для гидролиза АТФ. Связывание АТФ приводит к образованию тороидальной димерной структуры, в которой два N-концевых домена вступают в тесный контакт друг с другом и действуют в качестве переключателя конформации (Prodromou и Pearl, 2000). Известные ингибиторы HSP90. Первым открытым классом ингибиторов HSP90 были бензохиноновые анзамицины с соединениями гербимицина А и гельданамицина. Первоначально, для них была идентифицирована реверсия злокачественного фенотипа в фибробластах, которая индуцируется трансформацией с v-Src онкогеном (Uehara и др., 1985). Позже, было показано сильное противоопухолевое действие в условиях in vitro (Schulte и др., 1998) и на животных моделях в условиях in vivo (Supko и др., 1995). Затем при проведении иммунной преципитации и исследований на аффинных матрицах было показано, что в основной механизм действия гельданамицина задействовано связывание с HSP90 (Whitesell и др., 1994; Schulte и Neckers, 1998). Дополнительно, при проведении кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что гельданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФ-азную активность HSP90 (Prodromou и др., 1997; Panaretou и др.,1998). Это предотвращает образование мультимерного HSP90 комплекса, который функционирует в качестве шаперона для взаимосвязанных с ним белков. Вследствие этого, взаимосвязанные с ним белки распадаются путем убиквитин-протеасомного механизма. Производное гельданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG) проявляет неизмененные свойства при ингибировании HSP90, деградации взаимосвязанных с ним белков и противоопухолевую активность в клеточных культурах и на моделях ксенотрансплантированных опухолей у мышей (Schulte и др., 1998; Kelland и др., 1999), но обладает значительно сниженной цитотоксичностью на печень по сравнению с гельданамицином (Page и др., 1997). В настоящее время 17AAG проходит фазуI/II клинических исследований. Радикикол, макроциклический антибиотик, также вызывает ревизию v-Src и v-Ha-Rasиндуцированного злокачественного фенотипа фибробластов (Kwon и др., 1992; Zhao и др., 1995). Радикикол разрушает большое количество сигнальных белков в результате ингибирования HSP90 (Schulte и др., 1998). Путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что радикикол также связывается с N-концевым доменом HSP90 и ингибирует присущую АТФ-азную активность (Roe и др., 1998). Как известно, антибиотики кумаринового типа связываются с АТФ-связывающим сайтом HSP90 гомолога ДНК-гиразы у бактерий. Кумарин, новобиоцин, связывается с карбокситерминальным концомN-терминальным концом HSP90 (Marcu и др., 2000b). Ингибирование HSP90 новобиоцином приводит к распаду большого количества HSP90-зависимых сигнальных белков (Marcu и др., 2000 а). Распад сигнальных белков, например, ERBB2, показан с применением PU3, ингибитора HSP90, который является производным пуринов. PU3 вызывает остановку клеточного цикла и дифференциацию клеточных линий рака молочной железы (Chiosis и др., 2001).HSP90 в качестве терапевтической цели. Вследствие участия HSP90 в регуляции большого количества путей передачи сигналов, которые являются чрезвычайно важными для фенотипа опухоли, и открытия, что определенные природные продукты проявляют свое биологическое действие путем ингибирования активности HSP90, HSP90 в настоящее время исследуется в качестве новой цели для развития опухолевого терапевтического средства (Neckers и др., 1999). Основным механизмом действия гельданамицина, 17AAG и радикикола является ингибирование связывания АТФ с АТФ-связывающим сайтом в N-терминальном конце белка и результирующее ингибирование внутренней АТФ-азной активности HSP90 (см., например, Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997; Panaretou и др., 1998). Ингибирование АТФ-азной активности HSP90 предотвращает пополнение кошаперонами и способствует образованию HSP90 гетерокомплекса, который вызывает распад взаимосвязанных с ним белков с помощью убиквитин-протеасомного механизма (см., например, Neckers и др., 1999; Kelland и др., 1999). Лечение опухолевых клеток с помощью ингибиторов HSP90 приводит к селективному распаду важных белков, обладающих чрезвычайной значимостью при таких процессах,-2 017585 как пролиферация клеток, регуляция клеточного цикла и апоптоз. Это зачастую проявляется нарушением регуляции в опухолях (см., например, Hostein и др., 2001). Благоприятным логическим обоснованием развития ингибитора HSP90 является тот факт, что можно достичь эффективного противоопухолевого действия путем одновременного распада множества белков, которые связаны с трансформированным фенотипом. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения HSP90-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, вирусные заболевания, такие как, например, гепатит В (Waxman, 2002); иммуносупрессия в трансплантатах(Bijlmakers, 2000 и Yorgin, 2000); заболевания, индуцированные воспалением (Bucci, 2000), такие как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозная дегенерация (Fuller, 2000); заболевания, связанные с ангиогенезом (Hur, 2002 и Kurebayashi, 2001), такие как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз и опухолевый ангиогенез; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания; ишемия; стимуляция регенерации нервов (Rosen и др., WO 02/09696; Degranco и др., WO 99/51223; Gold,US 6,210,974 В 1); фиброгенетические заболевания, такие как, например, склеродерматит, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких (Strehlow, WO 02/02123). Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и к применению при заболеваниях, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt и др., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer и др., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога HSP90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому,злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому,эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак,почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Кроме того, в заявке WO 01/72779 описано применение указанных соединений для лечения вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В,гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-II). Кроме того, в WO 01/72779 описано применение указанных соединений для модуляции GRP94, где модуляция биологической активности GRP94 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса,восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар,спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В завершение, в WO 01/72779 описано применение эффективного количества белкового модулятораGRP94 для приготовления лекарственного средства для изменения последующей клеточной реакции на ишемическое состояние в участке ткани особи, путем обработки клеток в участке ткани белковым модулятором GRP94 для такого повышения активности GRP94 в клетках, чтобы изменялась последующая-3 017585 реакция клеток на ишемическое состояние, где последующее ишемическое состояние предпочтительно представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс, или где участок ткани представляет собой донорскую ткань для трансплантации.A. Kamal и др. в Trends in Molecular Medicine, том 10,6, июнь 2004, описали терапевтические и диагностические применения активации HSP90, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы и сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, и это является задачей настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами наряду с хорошей переносимостью. В частности, они обладают ингибирующими свойствами по отношению к HSP90. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственного средства и/или активного компонента лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение пациенту, который в этом нуждается, одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади; коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Уровень техники В заявке WO 00/53169 описано ингибирование HSP90 с применением кумарина или производных кумарина. В заявке WO 03/041643 А 2 описано ингибирование HSP90 производными зеараланола. Ингибирование HSP90 производными индазола известно из заявок WO 06/010595 и WO 02/083648. Дальнейшая литература.Zhao J.F., Nakano H. и Sharma S. 1995, "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, том 11, c. 161-173. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к соединениям формулы IR2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенный,ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, который может содержать 1-2 дополнительных атомов N или О и является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью Hal, А, (CH2)nOH,(CH2)nOA и/или =O;Ar представляет собой фенил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SO2A,CCH, (CH2)nCOOH, СНО, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', O(CH2)nHet1,(CH2)nHet1, (CH2)nNHSO2A, SO2NAA', CONH(CH2)nNAA', NHCOHet, SO2Het, COHet;Het представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, который может содержать от 1 до 3 дополнительных атомов N или О, который может быть незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью А, (CH2)nOA, (CH2)nOH, СНО, COO-бензила,-6 017585Het1 представляет собой насыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл,который может содержать 1-2 дополнительных атомов N или О и является незамещенным или монолибо дизамещенным с помощью А; А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором одна группа СН 2 может быть заменена на О, NH, NMe илиHet и/или 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl; либо представляет собой алкенил или алкинил, содержащий 2-6 атомов С, циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, или циклоалкилалкилен, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН;n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и их фармацевтически пригодным солям. Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей, который отличается тем, что соединение формулы IIL представляет собой F, Cl, Br, I или ОН группу,вводят в реакцию с соединением формулы III в которой R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1,и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей. Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, картины болезни, состояния, жалобы, расстройства или побочные действия, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для усиления нормальной физиологической функции. В случае всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга. Выше и ниже, радикалы и параметры R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе. Карбамоил представляет собой аминокарбонил. ВОС или Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил. А или А' предпочтительно представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А или А' особенно предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил,кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1 этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил. А или А' наиболее предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. А, А' также, каждый, представляют собой, независимо друг от друга, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1 группа СН 2 может быть заменена на О, NH, NMe,такой как, например, 2-метоксиэтил или 3-метиламинопропил. А или А' также представляет собой циклический алкил (циклоалкил). Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Циклический алкил, кроме того, предпочтительно представляет собой циклопропилметил, циклопентилметил или циклогексилметил. Циклоалкилалкилен означает, например, циклопропилметилен или циклогексилметилен. А или А' также представляет собой Alk1. Alk1 представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов С, такой как, например, винил или пропенил. Alk1 также представляет собой алкинил, такой как, например, этинил.n предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2.R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, предпочтительно также представляют собой 1,3-дигидроизоиндолил, азепанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил,каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью Hal, A, (CH2)nOH,(CH2)nOA и/или =O (карбонильным кислородом), наиболее предпочтительно 1,3-дигидроизоиндол-2-ил.R2 предпочтительно представляет собой Н, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2(пиридин-2-иламино)этил или бензил.R3 предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изопропил, фенил, бензил, фурил-2-илметил, НСС-СН 2-, 2-метоксиэтил, 3-трифторметилбензил, пиридин-2- или 3-илметил, 2-, 3- или 4-фторбензил, 2-, 3- или 4-метоксибензил, 2-, 3- или 4-метилбензил, 3-хлор-6-метоксибензил, N,Nдиметиламинокарбонилметил, 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)бензил, 2- или 3-(пиридин-3-ил)бензил, 3-(2 морфолин-4-илэтокси)бензил, 4-(триазол-1-ил)бензил, 3-(морфолин-4-ил)бензил, 3-(пиримидин-5 ил)бензил, 3-(морфолин-4-илметил)бензил, циклопропилметил, 2-цианоэтил, 2-диметиламиноэтил, циклогексил, 3- или 4-(метилсульфониламино)бензил, 4-(метилсульфониламинометил)бензил, бензо-1,4 диоксан-6-илметил, морфолин-4-ил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4 илметил,2-метилсульфанилэтил,2-гидрокси-2-фенилэтил,2-(N-этил-N-метиламино)этил,2 диэтиламиноэтил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил, хинолин-5- или 8-ил, 2-метилсульфанилфенил, бифенил-2 ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 2-(1H-бензимидазол-2-ил)фенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2 этинилфенил или 1-метил-5-трифторметил-1H-индазол-3-ил.Ar означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил,о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или пнитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(Nметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или пэтоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или n(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,Nдиэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или пкарбоксиметилфенил, о-, м- или п-карбоксиметоксифенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5 дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино 4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,Nдиметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6 или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор 4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6 метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6 метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. Независимо от дальнейших замещений, Het означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-,2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4 или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6 пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил,1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7 бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7 бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3 бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы. Таким образом, Het может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5 дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3 тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2 или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил,тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-,-4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4 пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро 1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7 или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 83,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил,более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил,3,4 метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)-8 017585 фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н 1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3 дигидро-2-оксофуранил.Het предпочтительно представляет собой пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил,хинолил, изохинолил, хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3-дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, CHO, COO-бензила, (CH2)nNHA и/или =O(карбонильным кислородом). Независимо от дальнейших замещений, Het1 представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5 оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол 1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4 тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил,пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-,5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8 изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6 хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5 ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы. Таким образом, Het также представляет собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5 дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3 тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2 или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил,тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-,-4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4 пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро 1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7 или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 83,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил,более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил,3,4 метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н 1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3 дигидро-2-оксофуранил.Het1 особенно предпочтительно представляет собой пиридил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, бензимидазолил, морфолинил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А. Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ia-Ii, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не обозначенные более подробно,имеют значение, указанное для формулы I, но в которых в Ia Het представляет собой пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3-дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил,пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А, (CH2)nOA, (CH2)nOH, СНО, COO-бензила, (CH2)nNHA и/или =O (карбонильным кислородом); в Ib Het1 представляет собой пиридил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил,триазолил, морфолинил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А; в Ic А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1 группа СН 2 может быть заменена на О, NH и/илиNMe, и/или, кроме того, 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl, или циклический алкил,содержащий 3-8 атомов С, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН; в Id n представляет собой 0, 1 или 2; в Ie R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также представляют собой 1,3-9 017585 дигидроизоиндолил, пирролидинил, азепанил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью Hal, А, (CH2)nOH, (CH2)nOA и/или =O (карбонильным кислородом); в If R2 представляет собой Н, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-(пиридин-2 иламино)этил или бензил; в Ig R3 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изопропил, фенил, бензил, фурил-2-илметил,НСС-СН 2-, 2-метоксиэтил, 3-трифторметилбензил, пиридин-2- или 3-илметил, 2-, 3- или 4-фторбензил,2-, 3- или 4-метоксибензил, 2-, 3- или 4-метилбензил, 3-хлор-6-метоксибензил, N,Nдиметиламинокарбонилметил, 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)бензил, 2- или 3-(пиридин-3-ил)бензил, 3-(2 морфолин-4-илэтокси)бензил, 4-(триазол-1-ил)бензил, 3-(морфолин-4-ил)бензил, 3-(пиримидин-5 ил)бензил, 3-(морфолин-4-илметил)бензил, циклопропилметил, 2-цианоэтил, 2-диметиламиноэтил, циклогексил, 3- или 4-(метилсульфониламино)бензил, 4-(метилсульфониламинометил)бензил, бензо-1,4 диоксан-6-илметил, морфолин-4-ил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4 илметил,2-метилсульфанилэтил,2-гидрокси-2-фенилэтил,2-(N-этил-N-метиламино)этил,2 диэтиламиноэтил, 1-метил-1 Н-пиразол-3-ил, хинолин-5- или 8-ил, 2-метилсульфанилфенил, бифенил-2 ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 2-(1H-бензимидазол-2-ил)фенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2 этинилфенил или 1-метил-5-трифторметил-1H-индазол-3-ил; в Ih R1 представляет собой Н, A, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, CN,NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, CC-CH2SiA2A', CCH, CCA, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr или СН=СН-СООН;R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также представляют собой 1,3 дигидроизоиндолил, азепанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью Hal, А, (CH2)nOH, (CH2)nOA и/или =O (карбонильным кислородом);Ar представляет собой фенил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SO2A,CCH, (CH2)nCOOH, CHO, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', O(CH2)nHet1,(CH2)nHet1, (CH2)nNHSO2A, SO2NAA', CONH(CH2)nNAA', NHCOHet, SO2Het и/или COHet;Het представляет собой пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил,триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил, хинолил, изохинолил,хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3-дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А, (CH2)nOA, (CH2)nOH, СНО, COO-бензила, (CH2)nNHA и/или =O (карбонильным кислородом);Het1 представляет собой пиридил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, морфолинил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А; А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1 группа СН 2 может быть заменена на О, NH и/или NMe,и/или, кроме того, 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl, или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН;R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также представляют собой 1,3 дигидроизоиндолил, азепанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью Hal, А, (СН 2)nOH, (CH2)nOA и/или =O (карбонильным кислородом);Ar представляет собой фенил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SO2A,CCH, (CH2)nCOOH, СНО, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', O(CH2)nHet1,(CH2)nHet1, (CH2)nNHSO2A, SO2NAA', CONH(CH2)nNAA', NHCOHet, SO2Het и/или COHet;Het представляет собой пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил,триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил, хинолил, изохинолил,хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3-дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным с помощью А, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COO-бензила, СНО, (CH2)nNHA и/или =O (карбонильным кислородом);Het1 представляет собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным с помощью =O (карбонильным кислородом); А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1 группа СН 2 может быть заменена на О, NH и/или NMe,и/или, кроме того, 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl, или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН;n представляет собой 0, 1 или 2; и их фармацевтически пригодными солями. Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут,кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например,в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается. При необходимости, исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а взамен непосредственно превращают в соединения в соответствии с изобретением. Исходные соединения, как правило, являются известными. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. В соединениях формулы II L предпочтительно представляет собой F, Cl, Br, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН группу, такую как,например, активированная сложноэфирная, имидазолидная группа или алкилсульфонилоксигруппа, содержащая 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилоксигруппа, содержащая 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или птолилсульфонилокси). В соединениях формулы II L предпочтительно представляет собой Cl. Реакцию, как правило, проводят в инертном растворителе, в присутствии связывающего кислоту вещества, предпочтительно гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла, или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Также может быть полезным добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Если соединение формулы II, в которой L представляет собой ОН, вводят в реакцию с амином, реагент сочетания, например этил 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоксилат или циклоангидрид пропанфосфоновой кислоты, предпочтительно добавляют до и/или во время реакции. Реакцию проводят по методикам, которые известны специалисту в данной области техники. Реакцию с самого начала проводят в пригодном растворителе. Примерами пригодных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорсодержащие углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран(ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды,такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединия, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особенно предпочтительным растворителем является ацетонитрил или ДМФА. В зависимости от применяемых условий время реакции находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, реакционная температура находится в диапазоне между приблизительно 0 и 150 С, обычно между 15 и 120 С, особенно предпочтительно между 50 и 100 С. Кроме того, соединение формулы I можно превратить в другое соединение формулы I путем превращения радикала R1 в другой радикал R1, например путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп,например с помощью гидрирования на никеле Ренея или Pd/углероде в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, и/или путем превращения сложноэфирной группы в карбоксильную группу,и/или путем превращения альдегидной группы в алкилированный амин с помощью восстановительного аминирования, и/или путем этерифицирования карбоксильных групп с помощью реакции со спиртами,и/или путем превращения хлорангидридов кислот в амиды кислот с помощью реакции с амином. Кроме того, свободные амино и/или гидроксильные группы могут быть ацилированы обычным образом с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с использованием незамещенного или замещенного алкилгалогенида, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале между -60 и 30. Расщепление простого эфира проводят с помощью методик,которые известны специалисту в данной области техники. Реакцию проводят в пригодном растворителе, как указано выше, предпочтительно путем добавления трибромида бора. Реакцию особенно предпочтительно проводят в дихлорметане при реакционной температуре в диапазоне между приблизительно -30 и 50 С, обычно между -20 и 20 С, в частности между приблизительно-15 и приблизительно 0 С. Кроме того, предпочтение отдают получению соединений формулы I путем реакции соединения формулы IV с 1,3-бис-(триалкилсилил)карбодиимидом (алкил предпочтительно представляет собой С 1,С 2, С 3 или С 4 алкил), таким как, например, N,N'-бис-(триметилсилил)карбодиимид. Реакцию проводят в пригодном растворителе, предпочтительно ТГФ, и при температурах в диапазоне между 10 и 50 С. Соединения формулы IVb) J. Hlavac и др.; J. Heterocyclic Chem. (2004), 41(4), 33-636. Изобретение вследствие этого также относится к соединениям формулы IVR2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенный,ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, который может содержать 1-2 дополнительных атомов N или О и является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью Hal, А, (CH2)nOH,(CH2)nOA и/или =O;Ar представляет собой фенил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SO2A,CCH, (CH2)nCOOH, СНО, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', O(CH2)nHet1,(CH2)nHet1, (CH2)nNHSO2A, SO2NAA', CONH(CH2)nNAA', NHCOHet, SO2Het, COHet;Het представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, который может содержать от 1 до 3 дополнительных атомов N или О, который может быть незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью А, (CH2)nOA, (CH2)nOH, СНО, COO-бензила,(CH2)nNHA или =O;Het1 представляет собой насыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл,который может содержать 1-2 дополнительных атомов N или О и является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью А; А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором одна группа СН 2 может быть заменена на О, NH, NMe илиHet и/или 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl; либо представляет собой алкенил или алкинил, содержащий 2-6 атомов С, циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, или циклоалкилалкилен, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН,n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,и их солям. Предпочтение отдают соединениям формулы IV, в которойR2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также представляют собой 1,3 дигидроизоиндолил, азепанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, А, (СН 2)nOH,(СН 2)nOA и/или =O (карбонильным кислородом);R4, R5, каждый независимо друг от друга, представляют собой (СН 2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2,(CH2)nNHA или (CH2)nNAA';Ar представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA,SO2A, CCH, (CH2)nCOOH, CHO, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA',O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, (CH2)nNHSO2A, SO2NAA', CONH(CH2)nNAA', NHCOHet, SO2Het, COHet;Het представляет собой пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил,триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил, хинолил, изохинолил,хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3-дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно- либо дизамещенным с помощью А, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COO-бензила, СНО, (CH2)nNHA и/или =O;Het1 представляет собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным с помощью =O; А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором группа СН 2 может быть заменена на О, NH или NMe, и/или,кроме того, 1-3 атомов Н могут быть заменены на F, ОН и/или Cl, или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, в котором 1 атом Н может быть заменен на ОН;n представляет собой 0, 1 или 2,и их солям. Значения и предпочтительные значения указанных радикалов являются аналогичными приведенным выше для соединений формулы I. Фармацевтические соли и другие формы. Указанные соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей заключительной, несолевой, форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению этих соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение в соответствии с изобретением содержит карбоксильную группу, одну из его приемлемых солей можно образовать с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов,например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединения формулы I. В случае некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлороводород, бромоводород или йодоводород; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат,трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом,фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат,хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат,гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат,фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин,бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы,прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержа- 14017585 щие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как C1-C4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-C1-C4-алкилсульфаты,например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; C10-C18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-,лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-C1-C4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях,однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений в соответствии с изобретением образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислотных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает сложные соли. Примеры типичных форм сложных солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Далее изобретение относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, с помощью нехимических способов. Они могут быть превращены в их пригодную дозированную форму вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при желании, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,1 мг до 3 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению,способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекар- 15017585 ственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например,путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(и) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы,которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединений. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,- 16017585 этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и его соли, также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и его соли, также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например,запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовле- 17017585 ны из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения,и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящем изобретении. Применение Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, в которые вовлечен HSP90. Следовательно, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением, и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. Настоящее изобретение охватывает применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, таких как, например, фибросаркома, злокачественная миксома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиальная эндотелиома, мезотелиома, саркома Юинга, лейосаркома, рабдомиосаркома, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарцинома,рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночноклеточная аденома, рак желчного протока, хориокарцинома, сперматоцитома, эмбриональная карцинома,опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиома, астроцитома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невринома слухового нерва, олигодендроглиома, менингиома, меланома,нейробластома, ретинобластома, лейкоз, лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей; вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I),вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус,респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-I) и вирус иммунодефицита человека II типа(ВИЧ-II); для иммуносупрессии в трансплантатах; для лечения заболеваний, индуцированных воспалением, таких как ревматоидний артрит, астма,сепсис, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозной дегенерации; заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиомы, эндометриоз, опухолевый ангиогенез; инфекционных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; ишемии; стимуляции регенерации нервов; фиброгенетических заболеваний, таких как, например, склеродерматит, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени,келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких. Соединения в соответствии с изобретением могут ингибировать, в частности, рост злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз, и поэтому пригодны для лечения опухолей. Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного сред- 18017585 ства для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера. Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и кахексии. В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для модуляции HSP90, где модуляция биологической активности HSP90 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума,восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию,гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения ишемии вследствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера,болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса. Способ тестирования для определения действия ингибиторов HSP90. Связывание гельданамицина или 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17AAG) с HSP90 и его конкурентное ингибирование можно использовать для определения ингибирующего действия соединений в соответствии с изобретением (Carreras и др. 2003, Chiosis и др. 2002). В конкретном случае используют тест связывания радиоактивно меченного лиганда на фильтре. Радиоактивно меченный лиганд, используемый в этом тесте, представляет собой меченный тритием 17 аллиламиногельданамицин, [3H]17AAG. Этот тест связывания на фильтре обеспечивает целевой поиск ингибиторов, которые интерферируют с АТФ-связывающим сайтом. Материалы. Рекомбинантный HSP90 человека (экспрессируемый Е.coli, чистота 95%); [3H]17AAG (17 аллиламиногельданамицин, аллиламино-2,3-3 Н. Удельная активность: 1,111012 Бк/ммоль (Moravek, MT1717;(1 мкм) фильтровальный планшет (Millipore, MAFBNOB 50). Способ. Сначала микротитровальные фильтровальные планшеты на 96 лунок орошают и покрывают 0,1% полиэтиленимином. Исследование осуществляют в следующих условиях: температура реакции 22 С; время реакции: 30 мин; встряхивание при 800 об/мин; тестируемый объем: 50 мкл; конечные концентрации: 50 мМ HEPES HCl, pH 7,0; 5 мМ MgCl2, 0,01% (мас./об.) БСА;[3H]17AAG: 0,08 мкМ. После окончания реакции супернатант в фильтровальном планшете удаляют путем отсасывания с помощью вакуумной установки (Multiscreen Separation System, Millipore) и фильтр промывают два раза. Затем фильтровальные планшеты измеряют на бета-счетчике (Microbeta, Wallac) со сцинтиллятором (Microscint 20, Packard)."% контроля" определяют на основе значений "импульсы в минуту" и из них рассчитывают IC50 значения соединения.- 19017585 Таблица I Ингибирование HSP90 с помощью некоторых типичных соединений формулы I в соответствии с изобретениемIC50: 10 нМ-1 мкМ=А; 1 мкМ-10 мкМ=В; 10 мкМ=С. В описании все температуры приведены в градусах Цельсия С. В нижеприведенных примерах"обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Условия ЖХ-МС. Система HP 1100 серии Hewlett Packard, имеющая следующие характеристики: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 m/е; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300 С, DAD: 220 нм. Скорость потока: 2.4 мл/мин. Используемый разделитель уменьшал скорость потока для МС послеDAD до 0.75 мл/мин. Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6. Растворители: LiChrosolv grade от фирмы Merck KGaA. Растворитель А: Н 2 О (0,01% ТФУ). Растворитель В: ACN (0,008% ТФУ). Градиент: 20% В 100% В: от 0 до 2.8 мин; 100% В: от 2.8 до 3.3 мин; 100% В 20% В: от 3.3 до 4 мин. Градиент полярности: 5% В 100% В: от 0 до 3.0 мин; 100% В: от 3.0 до 3.3 мин; 100% В 20% В: от 3.3 до 4 мин. Время удержания Rt [мин] и М+Н+ данные, указанные в последующих примерах, представляют собой измеренные результаты ЖХ-МС измерений. Пример 1. Получение 2-амино-4-метилкарбамоилхиназолина ("А 1"). 1.1. К 37.1 мл метилата натрия (30%-ный раствор в метаноле) добавляют 200 мл метанола, и при охлаждении льдом частями добавляют 19.1 г хлорида гуанидиния. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Осажденный хлорид натрия отделяют. Фильтрат упаривают,остающийся растворитель удаляют, получая свободное гуанидиниевое основание в виде масла. К маслообразному основанию добавляют 22.1 г калиевой соли (2-аминофенил)оксоуксусной кислоты и смесь перемешивают при 135 в течение 4 ч. Смесь охлаждают, разбавляют водой, подкисляют и подвергают обычной обработке, получая 8.8 г 2-амино-4-карбоксихиназолина. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, ТФУ-d1):[м.д.] 8.18 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.74 (d, 1 Н), 7.59 (dd, 1H). 1.2. 100 мг 2-амино-4-карбоксихиназолина и 261.6 мг этил 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1 карбоксилата суспендируют в 5 мл ацетонитрила и добавляют 146.6 мкл триэтиламина. Добавляют 53.6 мг хлорида метиламмония и смесь перемешивают при 80 (температура бани) в течение 16 ч. Смесь охлаждают, растворитель удаляют и продукт очищают с помощью ОФ флэш-хроматографии (Isco Compamion). Выход: 39.0 мг "А 1". 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, ТФУ-d1):[м.д.] 8.31 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75 (d, 1 Н), 7.59 (dd, 1H),2.93 (s, 3 Н). Следующие соединения получают аналогично.