4-феноксиметилпиперидины в качестве модуляторов активности gpr119

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью GPR119. 017260 Ссылки на заявки-аналоги Заявка на данное изобретение является продолжением заявки США 61/080096, поданной 11.07.2008. Полное описание заявки включено сюда полностью и во всех целях в качестве ссылки. Предпосылки для создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью GPR119. Уровень техникиGPR119 представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который экспрессируется главным образом в поджелудочной железе, малом кишечнике, толстой кишке и жировой ткани. Профиль экспрессии рецептора GPR119 человека показывает его потенциальную полезность в качестве мишени для лечения ожирения и диабета. Новые соединения настоящего изобретения модулируют активностьGPR119 и, следовательно, предполагается, что они являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, связанных с GPR119, таких как, но не ограничиваясь ими, диабет, ожирение и связанные с ними метаболические нарушения. Сущность изобретения В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I где R1 выбран из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-5-ила,пиразол-4-ила, 1H-пиразол-4-ила, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5 ила, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ила и 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ила; где указанный фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил,6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил или 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил в R1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, -X1R4, -X1OR4, -X1C(O)R4, -X1C(O)OR4, -X2NR4C(O)R4, -X1S(O)2R4,-X1NR4S(O)2R4, -X1C(O)NR4R5, -X1C(O)NR4X2OR5, -X1C(O)NR4X2NR4R5, -X1C(O)NR4X2C(O)OR5,-X1S(O)0-2X2R4, -X1S(O)0-2X2OR4, -X2CN, -X1OX2R4, -X1NR5X2R4, -X2NR4R5, -X1S(O)0-2X2C(O)R4,-X1S(O)0-2X2C(O)OR4 и -X1S(O)0-2NR4R5; где X1 выбран из связи, О, NR6 и С 1-4 алкилена; R5 выбран из водорода и С 1-6 алкила; каждый Х 2 независимо выбран из связи и С 1-4 алкилена; каждый R4 независимо выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, C3-8 гетероциклоалкила, C3-8 циклоалкила и-X3C(O)OR7, -X3R7, -X3OR7, -X3NR7R8; где указанный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R4 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, аминогруппы, цианогруппы, С 1-6 алкила, галогензамещенного-С 1-6 алкила,гидроксизамещенного-С 1-6 алкила,С 1-6 алкоксигруппы,галогензамещенной-С 1-6 алкоксигруппы,С 6-10 арил-С 1-4 алкоксигруппы и -NR7C(O)R8; X3 представляет собой C1-3 алкилен; R7 выбран из водорода,С 1-6 алкила и С 3-8 гетероциклоалкила, необязательно замещенного С 1-6 алкилом; R8 независимо выбран из водорода и С 1-6 алкила;R2 выбран из R9 и -C(O)OR9; где R9 выбран из С 1-6 алкила, С 6-10 арила, С 1-10 гетероарила,C3-8 циклоалкила и C3-8 гетероциклоалкила; где указанный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена,С 1-6 алкила, С 3-12 циклоалкила, C3-8 гетероциклоалкила, галогензамещенного-С 1-6 алкила, гидроксизамещенного-С 1-6 алкила, С 1-6 алкоксигруппы и галогензамещенной-С 1-6 алкоксигруппы; или его фармацевтически приемлемым солям. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его N-оксидное производное, индивидуальные изомеры и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами. В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у животного, в котором ингибирование активности GPR119 может предотвращать, ингибировать или улучшать патологию и/или симптоматику заболевания, который включает введение животному соединения формулы I или его N-оксидного производного, индивидуальных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором активность GPR119 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания.-1 017260 В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси этих изомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения Определения."Алкил" как группа и в качестве структурного элемента других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, может быть линейным, разветвленным, циклическим или спиро. С 1-6 алкоксигруппа включает метоксигруппу, этоксигруппу и им подобные. Галогензамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и им подобные."Арил" обозначает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от шести до десяти атомов углерода в кольце. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил. "Арилен" обозначает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. "Гетероарил" имеет значение, определенное выше для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами. Например, гетероарил включает пиридил,индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, 1H-пиридин-2-онил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил и т.д. Гетероарил также включает N-оксидные производные, например пиридин N-оксидные производные следующей структуры:"Циклоалкил" обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс, содержащий указанное количество атомов в кольце. Например, С 3-10 циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. "Гетероциклоалкил" обозначает циклоалкил, как определено в настоящем описании, при условии, что один или несколько указанных атомов углерода в кольце замещены группой,выбранной из -О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, где R представляет собой водород, С 1-4 алкил или защитную группу для атома азота. Например, С 3-8 гетероциклоалкил, как используется в настоящем описании для описания соединений по изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пиперазинил,пиперидинил, пиперидинилон, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил и т.д.GPR119 обозначает рецептор 119, связанный с G-белком (GenBank Accession No. AAP72125),также в литературе известный как RUP3 и GPR116. Термин GPR119, как здесь используется, включает последовательности человека, помещенные в GeneBank с номером доступа AY288416, природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и рекомбинантные мутанты."Галоген" (или гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но также может быть бром или йод."Лечить", "излечение" и "лечение" относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов. Описание предпочтительных вариантов осуществления Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний, в которых модулирование активности GPR119 может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику заболеваний, которые включают введение животному соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления, со ссылкой на соединения формулы I, R2 выбран из 5-этилпиримидин-2-ила, трет-бутоксикарбонила и (1-метилциклопропокси)карбонила. В другом варианте осуществления R1 выбран из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4 ила, пиримидин-5-ила, пиразол-4-ила, 1H-пиразол-4-ила, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила, 2-оксо-1,2 дигидропиримидин-5-ила,2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ила и 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5b]пиридин-6-ила; где указанный фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил,пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил,2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил или 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил в R1 необязательно замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из метилсульфонила, 3-метилоксетан-3 ил)метилсульфонила, изобутилсульфонила, пропилсульфонила, изопропилсульфонила, цианогруппы,цианометила, гидроксиметила, пирролидин-1-ила, метоксигруппы, хлора, метила, ацетиламиногруппы,метилсульфониламиногруппы, бензилоксигруппы, аминокарбонила, карбоксила, 2-гидроксипропан-2 ила, 1-аминоциклопропила, 2 Н-тетразол-5-ила, 2 Н-тетразол-5-илметила, 1H-тетразол-5-ила, 1-метил-1 Нтетразол-5-ила, 2-метил-2 Н-тетразол-5-илметила, 1H-1,2,4-триазол-1-ила, оксазол-5-ила, 1H-пиразол-3 ила, метиламинометила, трет-бутоксиаминометила, морфолинометила, 1H-имидазол-1-илметила, 2 Нтетразол-2-илметила,1 Н-тетразол-1-илметила,метиламинокарбонила,диметиламинокарбонила,метилпиперазинила,пиперазинилкарбонила,морфолинокарбонила,2-метоксиэтилкарбамоила,2-гидроксиэтилкарбамоила и 2-гидроксипропилкарбамоила.-2 017260 В другом варианте осуществления соединения выбраны из следующих соединений: 2-(4-2,6-дифтор-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин; трет-бутил 4-3,5-дифтор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 2-(4-3,5-дифтор-4'-3-метилоксетан-3-ил)метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1 ил)-5-этилпиримидин; 2-(4-3,5-дифтор-4'-(изобутилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин; 2-(4-3,5-дифтор-4'-(пропилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин; 2-(4-3,5-дифтор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 2-(4-3,5-дифтор-4'-(изопропилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин; 4'-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3',5'-дифторбифенил-4-карбонитрил; 4'-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3',5'-дифторбифенил-3-карбонитрил; 2-(4'-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3',5'-дифторбифенил-3-ил)ацетонитрил;-4 017260 В другом варианте осуществления R1 выбран из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4 ила, пиримидин-5-ила, пиразол-4-ила, 1H-пиразол-4-ила, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила, 2-оксо-1,2 дигидропиримидин-5-ила,2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ила и 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5b]пиридин-6-ила; где указанный фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил,пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил,2-оксо-1,2-цигидропиридин-4-ил или 2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил в R1 необязательно замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонила,4-гидроксипиперидин-1-карбонила, бис-(2-гидроксиэтил)карбамоила, морфолиноэтиламиногруппы,4-метилпиперазин-1-ила, 1-ацетамидоциклопропила, 2-3-метилоксетан-3-ил)метил)-2 Н-тетразол-5-ила,(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоила, (2-гидроксиэтил)(этил)карбамоила, 2-карбоксиэтилкарбамоила,3-этокси-3-оксопропилкарбамоила, карбоксиметилкарбамоила, 2-трет-бутокси-2-оксоэтилкарбамоила,4-метилпиперазин-1-карбонила,(2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоила и 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонила. В другом варианте осуществления соединения выбраны из следующих соединений: 5-(4-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-N-(2 морфолиноэтил)пиридин-2-амин; 2-(4-2,6-дифтор-4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин; 1-метилциклопропил 4-4-(6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-4-(6-(1-ацетамидоциклопропил)пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 2-(4-3,5-дифтор-4'-(2-3-метилоксетан-3-ил)метил)-2 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4 илокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 1-метилциклопропил 4-4-(2-3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил)пиримидин-5-ил)2,6-дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-4-(2-2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)пиримидин-5-ил)-2,6 дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-2,6-дифтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиримидин-5 ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-2,6-дифтор-4-(2-2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)пиримидин-5 ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-4-(2-(этил(2-гидроксиэтил)карбамоил)пиримидин-5-ил)-2,6 дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 3-(5-(3,5-дифтор-4-1-1-метилциклопропокси)карбонил)пиперидин-4 ил)метокси)фенил)пиримидин-2-карбоксамидо)пропановая кислота; 1-метилциклопропил 4-4-(2-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)пиримидин-5-ил)-2,6 дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 2-(5-(3,5-дифтор-4-1-1-метилциклопропокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиримидин-2-карбоксамидо)уксусная кислота; 1-метилциклопропил 4-4-(2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтилкарбамоил)пиримидин-5-ил)-2,6 дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-4-(2-(бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил)пиримидин-5-ил)-2,6 дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат; 1-метилциклопропил 4-2,6-дифтор-4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиримидин-5 ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат и (S)-1-метилциклопропил 4-2,6-дифтор-4-(2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиримидин-5 ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат. Другие соединения по изобретению описаны далее в примерах и табл. 1. Настоящее изобретение также включает все возможные изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли обозначает вариант, в котором по крайней мере один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы,обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 17 О, 18 О, 35S, 18F, 36Cl и 123I. Некоторые изотопные варианты соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей,например варианты, в которых присутствует радиоактивный изотоп, такой как 3 Н или 14 С, полезны для исследования тканевого распределения лекарственного препарата и/или вещества. В конкретных примерах изотопы 3H и 14C могут использоваться для легкого получения и определения. В других примерах замещение изотопами, такими как 2 Н, может давать определенные терапевтические преимущества в виде большей метаболической стабильности, такой как повышенное время полувыведения in vivo, или пони-5 017260 женного режима дозировки. Изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей обычно могут быть получены стандартными методиками, используя подходящие изотопные варианты соответствующих реагентов. Например, следующие три соединения могут быть дейтерированы, как показано ниже: Дейтерированное соединение примера F4 Дейтерированное соединение примера F5 Дейтерированное соединение примера F6 Фармакология и полезность. Соединения по изобретению модулируют активность GPR119 и, как таковые, полезны для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность GPR119 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Настоящее изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения для применения для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность GPR119 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Итоговыми патологиями диабета II типа являются ослабление передачи сигнала инсулина в его тканях-мишенях и нарушение продуцирования инсулина клетками поджелудочной железы в нужной степени секреции инсулина в ответ на гипергликемический сигнал. Используемые в настоящее время терапии для лечения последнего включают ингибиторы -клеточных АТФ-чувствительных калиевых каналов для запуска высвобождения запасов эндогенного инсулина или введение экзогенного инсулина. Ни один из этих подходов не нормализует уровни глюкозы в крови, и оба несут риск, включающий гипогликемию. По этим причинам, интенсивно разрабатываются фармацевтические средства, которые функционируют в глюкозозависимом действии, т.е. усилители передачи сигнала глюкозы. Системы физиологической передачи сигнала, которые функционируют этим способом, хорошо охарактеризованы, и включают пептиды кишечника GLP-1, GIP и РАСАР. Эти гормоны действуют через их родственный связанный с G-белком рецептор для стимулирования выработки цАМФ в панкреатических -клетках. Оказывается, повышенный уровень цАМФ не приводит к стимулированию высвобождения инсулина с процессе голодания или перед приемом пищи. Однако ряд биохимических мишеней передачи сигнала цАМФ, включая АТФ-чувствительный калиевый канал, чувствительные к напряжению калиевые каналы и экзоцитотический механизм, модифицируются таким способом, что отклик секреции инсулина на глюкозу после еды заметно повышается. Соответственно, агонисты новых, аналогично функционирующих,-клеточных GPCR, включая GPR119, также будут стимулировать высвобождение эндогенного инсулина и затем стимулировать нормогликемию при диабете II типа. Также установлено, что повышение цАМФ,например, в результате стимулирования GLP-1 промотирует пролиферацию -клеток, ингибирует гибель-клеток и таким образом улучшает массу островков поджелудочной железы. Предполагается, что это положительное действие на -клеточную массу благоприятно для диабета типа II, где присутствует недостаточная выработка инсулина, и диабета типа I, где -клетки разрушаются неподходящим аутоиммунным откликом. Некоторые -клеточные GPCR, включая GPR119, также присутствуют в гипоталамусе, где они модулируют чувство голода, насыщения, понижение потребления пищи, контроль или понижение веса и расход энергии. Следовательно, учитывая эту функцию с гипоталамической схемой, агонисты или обратные агонисты этих рецепторов уменьшают чувство голода, стимулируют насыщение и, следовательно, модулируют вес. Также установлено, что метаболические заболевания оказывают отрицательное влияние на другие физиологические системы. Так, часто присутствуют совместно развивающиеся многочисленные заболевания (например, диабет I типа, диабет II типа, нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, дислипиде-6 017260 мия, ожирение или сердечно-сосудистое заболевание при "синдроме X") или вторичные заболевания,которые часто встречаются при диабете (например, почечное заболевание, периферийная невропатия). Так, предполагается, что эффективное лечение диабетического состояния, в свою очередь, благоприятно скажется на таких взаимосвязанных заболеваниях. В варианте осуществления по изобретению описан способ лечения метаболического заболевания и/или связанного с метаболическим нарушения у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Метаболические заболевания и связанные с метаболическими нарушения выбраны из следующих, не ограничиваясь ими: гиперлипидемия, диабет I типа, сахарный диабет II типа, идиопатический диабет I типа (Ib типа), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA),ранний диабет II типа (EOD), детский атипичный диабет (YOAD), зрелый диабет у детей (MODY), связанный с недоеданием диабет, диабет у беременных, коронарная болезнь, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, периферийное сосудистое заболевание, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемия, постпрандиальная липемия, состояния ослабленной толерантности к глюкозе (IGT), состояния пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, периферийное артериальное заболевание, диабетическая ретинопатия, дегенерация жлтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарная болезнь, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящая ишемическая атака, инсульт, васкулярный рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, резистентность к инсулину, ослабленный метаболизм глюкозы, состояния ослабленной толерантности к глюкозе, состояния пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, ожирение, эректильная дисфункция, нарушения кожи и соединительной ткани, язвы ступней и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и слабость сосудов. В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности GPR119 от повышенных уровней GIP и PPY. Например, нейропротекция, обучение и память, приступы и периферийная невропатия. Показано, что GLP-1 и агонисты рецептора GLP-1 являются эффективными для лечения нейродегенеративных заболеваний и других неврологических нарушений. Показано, что GLP-1 и эксендин-4 стимулируют рост нейрита и повышают клеточную выживаемость после удаления фактора роста в клеткахPC12. На модели нейродегенерации у грызунов, GLP-1 и эксендин-4 восстанавливают активность холинергических маркеров в базальной передней части мозга. Центральное введение GLP-1 и эксендина-4 также снижает уровни амилоид- пептида у мыши и понижает количество белка амилоидного предшественника в культивируемых клетках РС 12. Было показано, что агонисты рецептора GLP-1 повышают обучаемость у крыс, и мыши с блокированным рецептором GLP-1 проявляют плохое поведение при обучении. Мыши с блокированным GLP-1 также проявляют повышенную чувствительность к каинатвызванным приступам, которые можно предотвратить введением агонистов рецептора GLP-1. Также было показано, что GLP-1 и эксендин-4 являются эффективными при лечении вызванной пиридоксином дегенерации периферийного нерва, экспериментальной модели периферийной сенсорной невропатии. Также было показано, что глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) оказывает действия на пролиферацию гиппокампальных исходных клеток и на повышение сенсомоторной координации и реконструкции памяти. В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности GPR119, например GLP-2 и краткосрочного кишечного синдрома (SBS). Несколько исследований на животных и клинические испытания показали, что GLP-2 является трофическим гормоном, который играет важную роль в кишечной адаптации. Его роль в клеточной пролиферации, апоптозе и абсорбции пищи хорошо описана. Краткосрочный кишечный синдром характеризуется мальабсорбцией пищи, воды и витаминов в результате заболевания или хирургического удаления части малого кишечника (например,болезнь Крона). Терапии, которые улучшают кишечную адаптацию, как полагают, будут успешны для лечения этого заболевания. Фактически, исследования II фазы на пациентах с SBS показали, что тедуглутид, аналог GLP-2, недостаточно повышает абсорбцию жидкости и пищи. В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности GPR119, полученная при повышенных уровнях GIP и PPY, например GLP-1, GIP и остеопороз. Показано, что GLP-1 повышает секрецию кальцитонина и пептида гена, связанного с кальцитонином (CGRP),и экспрессию мышиных С-клеточных линий (СА-77). Кальцитонин ингибирует резорбцию кости остеокластами и промотирует минерализацию скелетной кости. Остеопороз является заболеванием, которое характеризуется пониженной минеральной плотностью кости, и тем самым вызванное GLP-1 повышение кальцитонина могло бы быть терапевтически выгодным. Описано, что GIP участвует в сверхрегулировании маркером образования новых костей в остеобластах, включая мРНК типа I коллагена, и в повышении минеральной плотности кости. Также показано,что GLP-1, GIP ингибируют резорбцию кости.-7 017260 В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности GPR119, полученная при повышенных уровнях GIP и PPY, например PPY и опорожнение желудка.GPR119 расположен в клетках панкреатического полипептида (РР) островков поджелудочной железы и участвует в секреции PPY. Описано, что PPY оказывает сильные действия на различные физиологические процессы, включая модулирование опорожнения желудка и желудочно-кишечную моторику. Эти действия замедляют процесс пищеварения и усвоение пищи и тем самым предотвращают повышение уровня глюкозы в крови после еды. PPY может подавлять потребление пищи путем изменения экспрессии гипоталамических регулирующих прием пищи пептидов. Мыши со сверхэкспрессией РР проявляют слабый фенотип с пониженным потреблением пищи и скоростью опорожнения желудка. В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любого из описанных выше заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве (см. далее раздел введение и фармацевтические композиции). Для любого из указанных выше применений необходимая дозировка будет зависеть от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта. Введение и фармацевтические композиции. Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Обычно удовлетворительные результаты получают при систематических суточных дозировках от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела, Показанная суточная дозировка для большего млекопитающего, например для людей, находится в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг, которая обычно вводится, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента. Соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций любым обычным способом, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной или суппозитарной форме. Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом, способами смешения, гранулирования или покрытия. Например, пероральными композициями могут быть таблетки или желатиновые капсулы,содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой,маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; б) лубрикантами, например оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее солью магния или кальция и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также в) связующими, например магнийалюмосиликатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости г) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или смесями для сухого шипучего напитка; и/или д) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями. Инъекционными композициями могут быть водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории могут быть получены из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промотеры раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически активные вещества. Подходящие составы для трансдермальных применений включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения проникновения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства выполнены в форме бандажа, включающего подложку, емкость, содержащую соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер для контроля скорости доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для удержания устройства на коже. Вязкие трансдермальные составы также могут использоваться. Подходящими составами для местного применения, например на кожу и в глаза, предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные из предшествующего уровня техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты. Соединения по изобретению могут вводиться в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации). Например, синергетические действия могут встречаться с другими агентами против ожирения, аноректическими агентами, веществами для снижения аппетита и аналогичными агентами. Диета и/или физические упражнения также могут проявлять синергетические действия. Агенты против ожирения вклю-8 017260 чают, но не ограничиваются ими, ингибиторы белка секреции аполипопротеина-В/микросомального триглицеридного переноса (аро-В/МТР), агонисты MCR-4, агонисты холесцистокинина-А (CCK-A), ингибиторы перезахвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты 3 адренергического рецептора, агонисты допамина (например, бромкриптин), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (например,соединения, описанные в международной заявке на патент WO 2006/047516), антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептоны (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, например орлистат), аноректические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Y, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортинсвязывающего белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Axokine), агути-связанные белки человека (AGRP), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина U, норадренергические аноректические агенты (например,фентермин, мазиндол и им подобные) и вещества, подавляющие аппетит (например, бупропион). Когда соединения по изобретению вводят в сочетании с другими лекарственными препаратами, дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут зависеть от вида совместно вводимого лекарственного препарата, от конкретного используемого лекарственного препарата, от излечиваемого состояния и прочих условий. Комбинированный препарат или фармацевтическая композиция может включать соединение по изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один активный ингредиент, выбранный из следующих агентов: а) антидиабетические агенты, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; вещества,способствующие высвобождению инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; сенсибилизаторы инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1 В (РТР-1 В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтазакиназа-3), такие какAGN-194204; ингибиторы натрийзависимого сотранспортера глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфаглюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как эксендин-4 и миметики GLP-1; ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), такие как DPP728, LAF237(вильдаглиптин - пример 1 международной заявки на патент WO 00/34241), MK-0431, саксаглиптин,GSK23A; вещество, разрушающее AGE; производное тиазолидона (глитазон), такое как пиоглитазон,розиглитазон или (R)-1-4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил 2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновая кислота, описанная в международной заявке на патентWO 03/043985, как соединение 19 примера 4, агонист неглитазонового типа PPAR гамма, напримерGI-262570; ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (DGAT), такие как соединения, описанные в международных заявках на патент WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 и WO 2004047755; б) гиполипидемические агенты, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарила коэнзим A(HMG-CoA) редуктазы, например ловастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте US 4231938, питавастатин, симвастатин и аналогичные соединения, такие как соединения,описанные в патентах US 4448784 и 4450171, правастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте US 4346227, церивастатин, мевастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте US 3983140, велостатин, флувастатин, дальвастатин, аторвастатин, розувастатин и аналогичные статину соединения, описанные в патенте US 5753675, ривастатин, аналоги пиразола производных мевалонолактона, описанные в патенте US 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, описанные в международной заявке на патент WO 86/03488, 6-[2-(замещенныепиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и его производные, описанные в патенте US 4647576, Searle's SC-45355(3-замещенное производное пентандионовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, описанные в международной заявке на патент WO 86/07054, производные 3-карбокси-2 гидроксипропанфосфоновой кислоты, описанные в патенте FR 2596393, 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, описанные в заявке на патент ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, описанные в патенте US 4686237, октагидронафталены, такие как соединения, описанные в патенте US 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), описанные в заявке на патент 0142146 А 2, и производные хинолила и пиридина, описанные в патентах US 5506219 и 5691322. Кроме того, подходящие для применения соединения фосфиновой кислоты, полезные для ингибирования HMG СоА редуктазы, описаны в патенте GB 2205837; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидного X рецептора) и LXR (рецептор печени X); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин;-9 017260 в) агент против ожирения или агент, регулирующий аппетит, такой как модулятор активности СВ 1,агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (MCHR), антагонисты рецептора вещества, высвобождающего гормон роста (GHSR), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты CCK, агонисты GLP-1 и другие Pre-проглюкагонполученные пептиды; антагонисты NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 и NPY4, агонисты кортикотропинвысвобождающего фактора, модуляторы гистаминового рецептора-3 (H3), ингибиторы аР 2, модуляторы PPAR гамма, модуляторы PPAR дельта, ингибиторы ацетил-СоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы 11HSD-1, модуляторы рецептора адинопектина; агонисты бета 3 адренергического рецептора, такие как AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или СР 331648 (Pfizer) или другие известные бета 3 агонисты, описанные в патентах US 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, модуляторы тироидного рецептора бета, такие как лиганд тироидного рецептора, описанный в международных заявках на патентWO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и патенте GB 98/284425 (KaroBio), ингибитор SCD-1,описанный в международной заявке на патент WO 2005011655, ингибитор липазы, такой как орлистат или ATL-962 (Alizyme), агонисты рецептора серотонина, (например, BVT-933 (Biovitrum, ингибиторы перезахвата моноамина или высвобождающие его агенты, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин,флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс,сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, аноректические агенты,такие как топирамат (JohnsonJohnson), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)/Axokine(Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор мозга), лептин и модуляторы рецептора лептина, фентермин, лептин, бромкриптин, дексамфетамин, амфетамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, сибутрамин,орлистат, дексфенфлурамин, мазиндол, фентермин, фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат, диэтилпропион, бензфетамин, фенилпропаноламин или экопипам, эфедрин, псевдоэфедрин; г) антигипертензивные агенты, например петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; диуретики, такие как производные тиазида, хлортиазид, гидрохлортиазид, амилорид; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы Na-K-АТФазы мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтралэндопептидазыACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и вальсартан, в частности вальсартан; ингибиторы ренина, такие как алискирен, терлакирен, дитекирен, RO 66-1132, RO-66-1168; блокаторы адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные агенты, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин,нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонисты альдостеронового рецептора; ингибиторы альдостеронсинтазы и двойной антагонист ET/AII, такой как соединения, описанные в международной заявке на патент WO 00/01389; д) соединение, повышающее ЛВП; е) модулятор абсорбции холестерина, такой как Zetia и KT6-971; ж) аналоги и миметики Apo-A1; з) ингибиторы тромбина, такие как ксимелагатран; и) ингибиторы альдостерона, такие как анастразол, фадразол, эплеренон; к) ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин, бисульфат клопидогреля; л) эстроген, тестостерон, селективный модулятор рецептора эстрогена, селективный модулятор рецептора андрогена; м) химиотерапевтический агент, такой как ингибиторы ароматазы, например фемара, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, микротубулярные активные агенты,алкилирующие агенты, антинеопластические антиметаболиты, платиновые соединения, соединения, понижающие активность протеинкиназы, такие как ингибитор рецептора тирозинкиназы PDGF, предпочтительно иматиниб (N-5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил-4-(3-пиридил)-2 пиримидинамин), описанный в заявке на патент EP-A-0564409 как пример 21, или 4-метил-N-[3-(4 метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид,описанный в международной заявке на патент WO 04/005281 как пример 92; н) агент, взаимодействующий с рецептором 5-HT3 и/или агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ 4, такой как тегасерод, описанный в патенте US 5510353 как пример 13, гидромалеат тегасерода,цизаприд, цилансетрон; о) агент для лечения табакозависимости, например частичные агонисты никотинового рецептора,гипохлорид бупропиона (также известный под товарным знаком Zyban) и никотинзамещающие средства; п) агент для лечения эректильной дисфункции, например допаминергические агенты, такие как апоморфин), агенты ADD/ADHD (например, Ritalin, Strattera, Concerta и Adderall);- 10017260 р) агент для лечения алкоголизма, такой как опиоидные антагонисты (например, нальтрексон (также известный под товарным знаком ReVia) и нальмефен), дисульфирам (также известный под товарным знаком Antabuse) и акампросат (также известный под товарным знаком Campral. Кроме того,также могут совместно вводиться агенты для снижения симптомов алкогольной зависимости, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапентин (Neurontin); с) другие полезные агенты, включая противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ-2); антидепрессанты (например, гидрохлорид флуоксетина (Prozac; улучшающие когнитивное поведение агенты (например, гидрохлорид донепезила (Aircept) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротекторные агенты (например, мемантин); антипсихотические лекарственные средства(например, зипразидон (Geodon), рисперидон (Risperdal) и оланзапин (Zyprexa; или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, как здесь описано, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один совместно вводимый агент. Набор может включать инструкции для его применения. Термины "совместное введение" или "объединенное введение" или им подобные используются здесь для обозначения введения выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, в которых агенты необязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин "фармацевтическая комбинация", как здесь используется, обозначает продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов. Способы получения соединений по изобретению. Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по изобретению. В описанных реакциях может быть необходимо защитить реакционные функциональные группы, например гидроксигруппу, аминогруппу, иминогруппу, тиогруппу или карбоксигруппу, где они присутствуют в конечных продуктах, для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. книгу T.W. Greene иP.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. На следующих схемах некоторые способы получения соединений настоящего изобретения являются иллюстративными. Специалисту в данной области техники ясно, что эти способы являются показательными, и не включают все способы получения соединений настоящего изобретения. Схема реакций I где R2 является таким, как определено в разделе "Сущность изобретения". Соединение формулы (3) может быть получено в соответствии со схемой реакций I реакцией соединения формулы (1) с соединением формулы (2) (где Y представляет собой уходящую группу и обозначает хлорид, бромид, йодид, трифлат, нонафлат, карбонат или другие подходящие уходящие группы,известные специалисту в данной области техники) в подходящем растворителе, таком как ДМФА, DMA,CH3CN, CH2Cl2 и им подобные, в присутствии подходящего основания, такого как CS2CO3, NEt3 или им подобные. Реакцию проводят при температуре от около -20 до около 140C, и она может проводиться в течение 24 ч до окончания. На этой схеме ясно, что группы, обозначенные R2, могут быть защищенными вариантами радикалов, обозначенных в разделе "Сущность изобретения", с которых могут быть сняты защитные группы и получено конечное соединение после окончания этой схемы или в середине схемы. где Y представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонатный эфир, галогенид или другая подходящая группа, известная специалисту в данной области техники, и R2 является таким, как определено в разделе "Сущность изобретения". Соединение формулы (4) может быть получено в соответствии со схемой реакции II реакцией соединения формулы (3) с метансульфонилхлоридом, SOCl2 или им подобными, в присутствии или в отсутствие основания, такого как NEt3, EtN-изо-Pr2 или им подобные, в растворителе, таком как CH2Cl2,CHCl3, AcOEt или им подобные. Реакцию проводят при температуре от около -20 до около 40C, и она может проводиться в течение 24 ч до окончания. Схема реакций III Соединение формулы (6) может быть получено в соответствии со схемой реакций III реакцией соединения формулы (5) (где X обозначает хлорид, бромид, йодид, трифлат, нонафлат и им подобные) с соединением формулы (4) (где Y представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонатный эфир, галогенид или другая подходящая группа, известная специалисту в данной области техники) в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, CH3CN и им подобные, в присутствии подходящего основания, такого как CS2CO3, NaH или им подобные. Реакцию проводят при температуре от около 50 до около 140C, и она может проводиться в течение 24 ч до окончания. Схема реакции IV Соединение формулы I может быть получено в соответствии со схемой реакций IV реакцией соединения формулы (6) (где X обозначает хлорид, бромид, йодид, трифлат, нонафлат и им подобные) с соединением формулы (7) (где R1 является таким, как определено в разделе сущности изобретения иB(OR20)2 обозначает борную кислоту или сложный эфир борной кислоты, такой как пинаколятный эфир борной кислоты и им подобные), используя Pd-методику, известную из предшествующего уровня техники. Реакцию проводят при температуре от около -78 до около 100C, и она может проводиться в течение 24 ч до окончания. Подробные описания синтеза соединений по изобретению приведены далее в примерах. Дополнительные способы получения соединений по изобретению. Соединение по изобретению может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединения по изобретению может быть получена реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, формы соли соединений по изобретению могут быть получены с помощью солей исходных материалов или промежуточных соединений. Формы свободных кислот или свободных оснований соединений по изобретению могут быть получены из соответствующей формы основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотной аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и им подобными). Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.). Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80C.- 12017260 Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. статью Saulnier и др.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, T. 4, с 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией свободного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или им подобными). Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, используемых для создания защитных групп и их удаления, может быть обнаружено в книге Т.W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3-e изд., John Wiley and Sons, Inc., 1999. Соединения настоящего изобретения могут обычно получаться или образовываться в процессе осуществления изобретения в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут обычно получаться перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Соединения по изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и расщеплением оптически чистых энантиомеров. Хотя расщепление энантиомеров может осуществляться, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по изобретению, диссоциирующие комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционоспособность и т.д.) и могут быть легко разделены, используя эти различия. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией или, предпочтительно методиками разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют с расщепляющим агентом любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, использующихся для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, могут быть обнаружены в книге Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", JohnWiley and Sons, Inc., 1981. Наконец, соединения формулы I могут быть получены способом, который включает:(а) реакции, приведенные на схемах I-IV;(б) необязательно, превращение соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;(в) необязательно, превращение формы соли соединения по изобретению в форму, отличную от формы соли;(г) необязательно, превращение неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид;(д) необязательно, превращение N-оксидной формы соединения по изобретению в его неокисленную форму;(е) необязательно, выделение индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;(ж) необязательно, превращение свободного соединения по изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;(з) необязательно, превращение пролекарственного производного соединения по изобретению в его свободную форму. Несмотря на то что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в разделе "Примеры". Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что аналогично могут использоваться другие хорошо известные способы.- 13017260 Примеры Настоящее изобретение далее представлено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению. Пример А 1. 2-(4-2,6-Дифтор-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидин Стадия A. Пиперидинметанол (10,7 г, 93 ммоль) растворяли в DMA (60 мл), обрабатывали 2-хлор-5 этилпиримидином (14,57 г, 102 ммоль) и K2CO3 (19,3 г, 140 ммоль) и нагревали при 130C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали DMA и выгружали. Фильтрат упаривали и сырой продукт очищали ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) с получением (1-(5 этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола A1a в виде желтого масла: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,16 (s, 2H), 4,75-4,72 (m, 2H), 3,53 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 2,91-2,83 (m, 2 Н),2,45 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,27-1,20 (m, 2 Н), 1,18 (t, J=7,6 Гц, 3H);MS рассчит. для [М+Н]+ C12H20N3O: 222,1, обнаруж.: 222,1. Стадия B. Промежуточное соединение A1a (10 г, 45,2 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (70 мл), обрабатывали NEt3 (12,6 мл, 90,4 ммоль) и охлаждали до 0C. По каплям добавляли метансульфонилхлорид(3,9 мл, 50 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь затем выливали в 1 М HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из смесиEtOAc/гексан с получением (1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфоната A1b в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,39 (s, 2H), 5,03-4,99 (m, 2 Н), 4,11 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 3,20-3,12 (m, 2H),3,03 (s, 3H), 2,59 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,6 Гц,3H);A1b (1,50 г, 5,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли Cs2CO3 (2,50 г, 7,7 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 90C в течение 2 ч, охлаждали до КТ и разбавляли H2O (100 мл). Смесь экстрагировалиEtOAc (340 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (EtOAc/гексан градиент) приводила к получению 2-(4-4-бром-2,6-дифторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5 этилпиримидина A1c в виде бесцветного масла, которое затвердевало при хранении: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,19 (s, 2 Н), 7,10 (d, J=7,7 Гц, 2 Н), 4,77 (br d, J=13,2 Гц, 2 Н), 3,98 (d,J=6,8 Гц, 2 Н), 2,92 (td, J=14,4, 2,8 Гц, 2 Н), 2,47 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,09 (m, 1H), 1,95 (br d, J=14,4 Гц, 2 Н),1,35 (qd, J=14,4, 4,4 Гц, 2 Н), 1,21 (t, J=7,6 Гц, 3H); 19- 14017260 Стадия D. К раствору промежуточного соединения A1c (1,03 г, 2,5 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли бис-(пинаколято)диборон (706 мг, 2,8 ммоль), ацетат калия (740 мг, 7,5 ммоль) и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (95 мг, 5 мол.%). Смесь нагревали при 80C в течение 2,5 ч. Раствор затем охлаждали до КТ, разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (330 мл). Органический слой сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиентMS рассчит. для [М+Н]+ C24H33BF2N3O3: 460,3, обнаруж.: 460,3. Стадия Е. В сосуд загружали промежуточное соединение A1d (344 мг, 0,75 ммоль), 2-бром-5(метилсульфонил)пиридин (199 мг, 0,84 ммоль), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (38 мг, 6 мол.%) и сухой диоксан (1,5 мл). К раствору добавляли 1 М водный растворCs2CO3 (1 мл, 1,0 ммоль) и двухфазную смесь подвергали микроволновому излучению (120C, 15 мин). Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (325 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) приводила к получению указанного в заголовке соединения (пример А 1) в виде белого кристаллического порошка: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):9,16 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,82 Стадия A. трет-Бутил 4-метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат А 2 а получали из трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (30 г, 139 ммоль) в соответствии с методикой,описанной для получения промежуточного соединения A1b.MS рассчит. для [М-Вос+2 Н] C8H16NO5S: 238,3, обнаруж.: 238,0. Продукт использовали без очистки. Стадия B. трет-Бутил 4-4-бром-2,6-дифторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат А 2b получали из 4-бром-2,6-дифторфенола (1,67 г, 8 ммоль) и промежуточного соединения А 2 а (2,35 г, 8 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения A1c.MS рассчит. для [M+Na]+ C17H22BrF2NNaO3: 428,1, обнаруж.: 428,2. Продукт использовали без очистки. Стадия C. Смесь промежуточного соединения А 2b (20,3 мг, 0,05 ммоль), 4-(метансульфонил)бензолборной кислоты (12,0 мг, 0,06 ммоль), Na2CO3 (15,9 мг, 0,15 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,7 мг, 0,0015 ммоль) в Н 2 О (0,24 мл), EtOH (0,18 мл) и DME (0,72 мл) подвергали микроволновому излучению (180C,10 мин) в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляли MeCN и отфильтровывали. Фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением указанного в заголовке соединения (пример А 2): 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,01 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,04 (d, J=6,4 Гц,2 Н), 3,09 (s, 3H), 2,76 (t, J=12,4 Гц, 2 Н), 1,98 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (m, 2H); 19 Стадия A. К раствору п-толуолсульфонилхлорида (14,3 г, 75 ммоль) в пиридине (60 мл) медленно добавляли 3-метил-3-оксетанеметанол А 3 а (5,1 г, 50 ммоль) в течение 10 мин. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 1,5 ч и выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду (300 мл). Суспензию перемешивали в течение 45 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали охлажденной льдом H2O (100 мл) и сушили в высоком вакууме с получением (3-метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната А 3b в виде белого порошка. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,83 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,39 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,36(d, J=6,4 Гц, 2H), 4,13 (s, 2 Н), 2,49 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Стадия B. Промежуточное соединение А 3b (1,75 г, 6,8 ммоль), 4-бромбензолтиол (1,25 г, 6,6 ммоль) и Cs2CO3 (3,25 г, 10 ммоль) суспендировали в сухом ДМФА (12 мл) и нагревали при 80C в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали Et2O (330 мл). Объединенные органические слои промывали 2 М раствором Na2CO3 (15 мл), сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого 3-4-бромфенилтиол)метил)-3-метилоксетана А 3c в виде желтого масла. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,34 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 4,40 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 4,31MS рассчит. для [М+Н]+ C11H14BrOS: 273,0, обнаруж.: 273,0. Стадия C. К раствору промежуточного соединения А 3c (1,8 г, 6,6 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (макс. 77%, 3,5 г, около 15,6 ммоль) небольшими порциями до окончания превращения в сульфон (LC-MS). Смесь перемешивали еще в течение 4 ч, затем разбавлялиCH2Cl2 (40 мл) и промывали последовательно H2O (50 мл), 2 М раствором Na2CO3 (30 мл), 10% раствором NaHSO3 (15 мл) и H2O (30 мл). Органические слои сушили MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого 3-4-бромфенилсульфонил)метил)-3-метилоксетана A3d в виде белого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,72 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 4,54 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,35MS рассчит. для [М+Н]+ C11H14BrO3S: 305,0, обнаруж.: 304,9. Стадия D. К раствору промежуточного соединения A3d (1,94 г, 6,4 ммоль) в ДМСО (45 мл) добавляли бис-(пинаколято)диборон (1,7 г, 6,7 ммоль), ацетат калия (1,9 г, 19 ммоль) и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (233 мг, 5 мол.%). Смесь нагревали при 80C в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до КТ, разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (450 мл). Органический слой промывали H2O (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) приводила к получению 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-3-метилоксетан-3-ил)метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана А 3e в виде белого кристаллического порошка: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,02 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 4,60 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,40- 16017260 Стадия Е. В сосуд для реакции Смита загружали промежуточное соединение A1c (50 мг,0,12 ммоль), промежуточное соединение А 3e (46 мг, 0,14 ммоль), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (9 мг, 10 мол.%) и сухой диоксан (1,5 мл). К раствору добавляли 2 М водный раствор Cs2CO3 (0,15 мл, 0,3 ммоль) и двухфазную смесь подвергали микроволновому излучению (120C, 10 мин). Смесь разделяли между H2O (10 мл) и EtOAc (15 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) приводила к получению указанного в заголовке соединения (пример A3) в виде бледно-желтого порошка: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,18 (s, 2 Н), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,17 (d,J=9,0 Гц, 2 Н), 4,78 (d, J=13,2 Гц, 2 Н), 4,63 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,43 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,07 (d, J=6,8 Гц, 2 Н),3,52 (s, 2 Н), 2,93 (td, J=12,8, 2,8 Гц, 2 Н), 2,46 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J=12,8 Гц, 2 Н), 1,71 (s,3H), 1,36 (qd, J=12,2, 4,0 Гц, 2 Н), 1,19 (t, J=7,6 Гц, 3H); 19MS рассчит. для [М+Н]+ C29H33F2N3O4S: 558,2, обнаруж.: 558,2. Повторением методик, описанных выше в примерах А 1-А 3, используя соответствующие исходные материалы, получали следующие соединения формулы I, представленные в табл. 1. В сосуд под давлением загружали соединение примера А 8 (73 мг, 0,17 ммоль), оксид дибутилолова(7 мг, 15 мол.%), азодитриметилсилан (43 мкл, 0,17 ммоль) и сухой толуол (3 мл). Сосуд закрывали и нагревали при 110C в течение 24 ч. Раствор оставляли охлаждаться до КТ и очищали ускоренной хроматографией (градиент CH2Cl2/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (пример В 1) в виде беловатого порошка: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):8,28 (s, 2 Н), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,70 (d,J=9,6 Гц, 2 Н), 4,71 (d, J=13,0 Гц, 2 Н), 4,09 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,93 (td, J=12,8, 2,4 Гц, 2 Н), 2,47 (q, J=7,6 Гц,2 Н), 2,09 (m, 1H), 1,89 (dd, J=12,8, 2,4 Гц, 2 Н), 1,29 (qd, J=12,8, 3,6 Гц, 2 Н), 1,17 (t, J=7,6 Гц, 3H); 19MS рассчит. для [М+Н]+ C25H26F2N7O: 478,2, обнаруж.: 478,2. Повторением методики, описанной выше в примере В 1, используя соответствующие исходные материалы, получали следующие соединения формулы I, представленные в табл. 2.- 25017260 К раствору соединения примера В 1 (20 мг, 0,04 ммоль) и метилйодида (10 мкл, 0,16 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли Cs2CO3 (40 мг, 0,12 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80C в течение 1 ч, охлаждали до КТ и разбавляли H2O (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (220 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) приводила к получению указанных в заголовке соединений (пример С 1) и (пример С 2) в виде белых твердых веществ,С 1: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,13 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 8,11 (s, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,12 (d,J=9,6 Гц, 2 Н), 4,70 (d, J=13,2 Гц, 2 Н), 4,35 (s, 3H), 3,98 (d, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,86 (td, J=13,2, 2,0 Гц, 2 Н), 2,39MS рассчит. для [М+Н]+ C26H28F2N7O; 492,2, обнаруж.: 492,2. Повторением методики, описанной выше в примерах С 1-С 2, используя соответствующие исходные материалы, получали следующие соединения формулы I, представленные в табл. 3. Таблица 3- 27017260 Стадия A. В колбу объемом 25 мл загружали Ti(OMe)4 (3,25 г, 18,9 ммоль) и циклогексанол (7,57 г,75,6 мл) и толуол (15 мл). Систему нагревали при 140C с ловушкой Дина-Старка до прекращения образования МеОН, затем толуол удаляли с получением катализатора циклогексилоксида титана D1a. Этот цикл повторяли дважды и остаток использовали без дополнительной очистки. Стадия B. В колбу объемом 2 л добавляли диэтиловый эфир (500 мл), весь описанный выше катализатор D1a и метилацетат (14 г, 0,189 моль). К раствору добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (139 мл, 0,416 моль) в течение 1,5 ч. Температуру поддерживали при постоянном встряхивании колбы в водяной бане. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем гасили в охлажденном льдом растворе 10% H2SO4 в воде (1,6 л). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2250 мл). Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), сушили MgSO4 и отфильтровывали. Диэтиловый эфир удаляли без вакууме при 65C и остаток перегоняли в короткой перегонной установке. Целевой 1-метилциклопропанол D1b кипел при температуре около 100C. Когда собирали фракцию продукта (5,0 г), ее исследовали с помощью ЯМР, и приблизительная чистота составляла 50%, где остальной материал представлял собой толуол, диэтиловый эфир и метилэтилкетон. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия C. Охлажденный льдом раствор 4-нитрофенилхлорформиата (6,99 г, 34 ммоль) в CH2Cl2(50 мл) обрабатывали раствором соединения D1b с предыдущей стадии вместе с ДМАП (424 мг,3,47 ммоль) в 2,4,6-коллидине (25 мл) и перемешивали в бане лед/вода в течение 30 мин. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывали 1 М HCl (150 мл). Органические слои выделяли и экстрагировали один раз 1 М HCl (100 мл) и один раз насыщенным водным раствором NaCl (20 мл). Органические слои сушили MgSO4, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) с получением 1-метилциклопропил 4-нитрофенилкарбоната D1c в виде масла, которое затвердевало после длительного хранения: 1 Н-ЯМР (CDCl3):8,28 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,76 (m, 2H);MS рассчит. для [М+Н]+ C11H12NO5: 238,1, обнаруж.: 237,8. Стадия D. Соединение примера А 2 (61 мг, 0,13 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (3 мл), охлаждали до 0C и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,3 мл). Смесь затем перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток один раз соупаривали с толуолом. Остаток растворяли в CH2Cl2(3 мл), обрабатывали NEt3 (0,3 мл) и промежуточным соединением D1c (30 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2, промывали 1 н. раствором NaOH (3), 1 М раствором HCl (1) и насыщенным раствором хлорида натрия (1), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (SiO2, градиент EtOAc/гексан) приводила к получению указанного в заголовке соединения (пример D1) в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN):8,01 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,45-7,38 (m, 2 Н), 4,113,94 (m, 2 Н), 4,07 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 3,12 (s, 3H), 2,86-2,68 (m, 2 Н), 2,02-2,00 (m, 1 Н), 1,85-1,81 (m, 2 Н),1,51 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 2 Н), 0,84-0,81 (m, 2 Н), 0,63-0,60 (m, 2 Н); 19 Стадия A. Раствор mCPBA (77%, 350 мг, 1,56 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляли к раствору соединения примера А 21 (162 мг, 0,4 ммоль) в EtOAc (2 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. ДобавлялиEtOAc (20 мл) и промывали водн. раствором NaHCO3 (220 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент CH2Cl2/МеОН) приводила к получению соединения примера Е 1 в виде беловатого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):8,27 (m, 2H), 7,69 (m, 2 Н), 7,82 (m, 2 Н), 7,70 (m, 2 Н), 4,03 (d,J=6,4 Гц, 2 Н), 3,97 (m, 2 Н), 2,73 (m, 2 Н), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 2 Н), 1,39 (s, 9 Н), 1,16 (m, 2 Н);MS рассчит. для [М+Н]+ C22H27F2N2O4: 421,2, обнаруж.: 421,2. Стадия B. Раствор соединения примера Е 1 (66 мг, 0,16 ммоль) в Ac2O (2 мл) нагревали при 130C в течение 20 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в МеОН (4 мл) и 2 М растворе(20 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (310 мл), промывали H2O (10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Очистка ускоренной хроматографией (градиент CH2Cl2/MeOH) приводила к получению соединения примера Е 2 в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):7,59 (m, 2 Н), 7,44 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,67 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,53 (dd,J=6,8, 1,6 Гц, 1 Н), 4,03 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 3,97 (m, 2 Н), 2,73 (s, 2 Н), 1,90 (m, 1 Н), 1,75 (m, 2 Н), 1,39 (s, 9 Н),1,16 (m, 2 Н);MS рассчит. для [М+Н]+ C22H27F2N2O4: 421,2, обнаруж.: 421,2. Стадия C. К раствору соединения примера Е 2 (21 мг, 0,05 ммоль) в безводном ДМФА (0,2 мл) добавляли Cs2CO3 (49 мг, 0,15 ммоль) и MeI (20 мкл, 0,15 ммоль). Смесь нагревали в закрытом сосуде при 65C в течение ночи, затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент H2O/MeCN) с получением указанного в заголовке соединения примера Е 3 в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):7,78 (d, J=7,2, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,76 (d, J=2,1 Гц, 1 Н), 6,61 (dd,J=7,2, 2,4 Гц, 1H), 4,03 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 2H),1,39 (s, 9H), 1,15 (m, 2H); Стадия A. В сосуде объемом 4 мл соединение примера А 23 (108 мг, 0,23 ммоль) и йодид натрия(110 мг, 0,73 ммоль) суспендировали в сухом CH3CN (2 мл). Добавляли ацетилхлорид (35 мкл,0,49 ммоль), сосуд закрывали и смесь нагревали при 80C в течение 24 ч, затем оставляли охлаждаться до КТ. Суспензию разбавляли водным раствором 10% K2CO3 и 5% NaHSO3 и экстрагировали дваждыCH2Cl2. Органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого 2-(4-2,6-дифтор-4-(6-йод-2-метилпиридин-3-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидинаF1a, который использовали без дополнительной очистки:MS рассчит. для [М+Н]+ C24H26F2IN4O: 551,1, обнаруж.: 551,2. Стадия B. Сырое промежуточное соединение F1a (40 мг, около 0,05 ммоль), [Cu(I)OTf]2Ph (2,6 мг,0,005 ммоль), 1H-1,2,4-триазол (8 мг, 0,11 ммоль) и карбонат цезия (45 мг, 0,14 ммоль) растворяли в сухом ДМСО (1 мл). Добавляли диметилэтилендиамин (1 мкл, 0,013 ммоль) и раствор нагревали при 120C в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали дважды EtOAc. Органические слои сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (пример F1) в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):9,21 (s, 1H), 8,18 (s, 2 Н), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,67 (d,J=8,4 Гц, 1 Н), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 4,78 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,06 (d, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,93 (td, J=12,8, 2,4 Гц,2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,98 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,37 (qd, J=12,8, 4,0 Гц, 2 Н),1,19 (t, J=7,6 Гц, 3H); 19