Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ТВЕРДАЯ ДИСПЕРСИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ТАКУЮ ДИСПЕРСИЮ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ТИПА Настоящее изобрение относится к твердой дисперсии, содержащей преимущественно аморфный 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид и стабилизирующий полимер, причем по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. Также раскрыта фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа,содержащая указанную выше дисперсию и способ получения твердой дисперсии. 015715 Настоящее изобретение относится к аморфным твердым дисперсиям 7-хлор-N,N,5-триметил-4 оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида, фармакологического вещества, обладающего высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа. Это изобретение также относится к способам получения этих аморфных твердых дисперсий, к фармацевтическим композициям, включающим такие дисперсии, и их применению для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа. Предпосылки создания изобретения 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид, который имеет структуру формулы (I) обладает высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа. Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5 дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида описаны, например, в патенте США 6262045 и, в частности, в патенте США 6395729, каждый из которых полностью включен в качестве ссылки. Ограниченная растворимость кристаллического 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5 дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида, полученного в соответствии с примером 1 патента США 6395729, и в водных растворах, и в растворителях неводных композиций создает трудности при введении и хранении композиций, содержащих это соединение. Предварительные исследования, выполненные с традиционными композициями с применением кристаллических твердых составов (таких как композиции, полученные посредством влажной грануляции или процессов сухого смешения с применением стандартных наполнителей, хорошо известных специалистам в данной области), приводили к ограниченной абсорбции лекарственного препарата. Попытки улучшить растворимость чистого лекарственного вещества, такие как получение и применение аморфных форм 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол 1-ацетамида, привели к получению лекарственного вещества с ограниченной физической стабильностью. Например, такое лекарственное вещество кристаллизовалось с течением времени. К настоящему времени было обнаружено, что некоторые полимеры пригодны для получения дисперсии твердого аморфного 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5b]индол-1-ацетамида, имеющего значительно улучшенную относительно традиционных композиций растворимость и также обладающего значительно улучшенной физической стабильностью по сравнению с чистым аморфным лекарственным веществом. Известно, что твердые аморфные дисперсии в полимерах плохорастворимых лекарственных препаратов, как правило, повышают растворимость фармацевтического продукта. Однако такие дисперсии обычно являются нестабильными во времени. Аморфные дисперсии лекарственных препаратов в полимерах имеют тенденцию со временем переходить в кристаллические формы, которые могут приводить к неточному дозированию вследствие различия в биодоступности и растворимости кристаллического лекарственного вещества по сравнению с аморфным лекарственным веществом. Специалист в данной области не может предсказать, какие полимеры, если таковые существуют, были бы пригодны для получения стабильных аморфных дисперсий для конкрентного фармакологического продукта. Настоящее изобретение, однако, описывает такие стабильные аморфные дисперсии с улучшенной растворимостью. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение описывает стабильные аморфные твердые дисперсии активного вещества 7 хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида. Настоящее изобретение также описывает способы получения композиций, содержащих аморфные твердые дисперсии по настоящему изобретению и их применение. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 2 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в ацетатсукцинате гидроксипропилметилцеллюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 3 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в ацетатфталате-1 015715 целлюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 4 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в полимерном полиметакрилате EUDRAGIT L 100 при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 5 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в гидроксипропилцеллюлозе при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 6 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в поливинилпирролидоне при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 7 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в поливинилпирролидоне с добавлением 10% лимонной кислоты при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 8 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в сополимере поливинилпирролидона и винилацетата при стрессовых и нестрессовых условиях; фиг. 9 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы; фиг. 10 - результаты тестирования растворения, показывающие отношение растворимости к скорости растворения аморфных твердых дисперсий по данному изобретению по сравнению с контрольными аморфными твердыми дисперсиями и чистого кристаллического лекарственного вещества в водном 0,25% натрия лаурилсульфатном/0,01 М фосфатном буфере с рН 7; фиг. 11 - результаты тестирования растворения, сравнивающие отношение растворимости к скорости растворения аморфной твердой дисперсии 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Hпиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы по настоящему изобретению и чистого кристаллического лекарственного вещества в водном 0,25% натрия лаурилсульфатном/0,01 М фосфатном буфере с рН 7. Подробное описание изобретения Определения и сокращения. Применяемые выше и в описании изобретения следующие аббревиатуры, если не указано иначе,следует понимать как имеющие следующие значения: САР - ацетатфталат целлюлозы,СА - лимонная кислота,DCM - дихлорметан,EtOH - этанол,HPC - гидроксипропилцеллюлоза,HPMCAS - ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,HPMCP - фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,PVP - поливинилпирролидон. Применяемые выше и в описании изобретения следующие термины, если не указано иначе, следует понимать как имеющие следующие значения. Термин "лекарственное вещество", применяемый здесь, относится к 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо 3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамиду. Как правило, термин "твердая дисперсия" относится к системе в твердом состоянии, содержащей по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован полностью в другом компоненте или компонентах. Термин "аморфная твердая дисперсия", применяемый здесь, относится к стабильным твердым дисперсиям, содержащим аморфное лекарственное вещество и стабилизирующий полимер. Под "аморфным лекарственным веществом" подразумевают аморфную твердую дисперсию, содержащую лекарственное вещество преимущественно в аморфной твердой форме, т.е. по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. Более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. Твердая, т.е. в "аморфном" твердом состоянии, форма обозначает, что она находится в некристаллическом состоянии. Аморфные твердые формы, как правило, обладают кристаллоподобной молекулярной структурой низкого порядка, но отсутствует молекулярная упаковка высокого порядка, как в кристаллических веществах. Форма твердого состояния твердого вещества, такая как лекарственное вещество в аморфной дисперсии, может быть определена посредством поляризационной световой микроскопии,дифракции рентгеновских лучей в порошке (XPRD), дифференциальной сканирующей калориметрии(DSC) или других стандарных методов, известных специалистам в данной области. Количество лекарственного вещества в аморфных дисперсиях по настоящему изобретению лежит в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.% относительно стабилизирующего полимера. В предпочтительном-2 015715 варианте осуществления количество лекарственного вещества лежит в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 25%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно стабилизирующего полимера. Термин "стабилизирующий полимер", применяемый в данном описании, включая пункты формулы изобретения, относится к любому соединению из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (также известного как НРМСР и/или гипромеллозы фталат), ацетатфталата целлюлозы (также известного как САР), ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (также известного как HPMCAS) и полимерных полиметакрилатов, таких как EUDRAGIT L 100. Термин следует также понимать как означающий смесь любых двух или более вышеуказанных полимеров. Предпочтительные полимеры по данному изобретению включают фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы и полимерный полиметакрилат. В особенно предпочтительных аморфных дисперсиях по настоящему изобретению лекарственное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно стабилизирующего полимера, и стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Аморфные твердые дисперсии предпочтительно получают посредством растворения лекарственного вещества и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора и последующей сушки распылением исходного раствора для получения аморфной твердой дисперсии в виде порошка. Термин "пригодный растворитель", применяемый здесь, обозначает растворитель или смесь растворителей, в которой и лекарственное вещество, и полимер имеют достаточную растворимость, например растворимость, которая составляет более чем приблизительно 1 мг/мл. Смесь растворителей является предпочтительной, если лекарственное вещество и стабилизирующий полимер требуют различных растворителей для получения требуемой растворимости. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, этанол, метанол, 2-пропанол, этилацетат, ацетон, воду или их смеси. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь дихлорметана и этанола. Сушка распылением представляет собой способ для получения твердых дисперсий, хорошо известный специалистам в данной области. В предпочтительном варианте способа сушки распылением, по настоящему изобретению, аморфная дисперсия образуется посредством диспергирования или растворения лекарственного вещества и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора, накачивания исходного раствора через распылитель в сушильную камеру и удаления растворителя для получения аморфного твердого дисперсного порошка в сушильной камере. В сушильной камере для высушивания частиц применяются нагретые газы, такие как воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон принудительной подачи. Исходный раствор может быть распылен при помощи общепринятых средств, хорошо известных в данной области, таких как двухжидкостного ультразвукового наконечника и двухжидкостного неультразвукового наконечника. Несморя на то что аморфные дисперсии настоящего изобретения предпочтительно получают с применением традиционных методов сушки распылением, будет понятно, что пригодные аморфные твердые дисперсии могут быть получены с применением других традиционных методов, известных специалистам в данной области, таких как экструзия расплава, высушивание из замороженного состояния,ротационное выпаривание, высушивание в барабанной сушилке или другого процесса удаления раствора. В другом аспекте изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области, комбинируют с изолированным порошком аморфной твердой дисперсии для получения фармацевтической композиции. Такие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать один или более наполнителей; разбавителей, например микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, желатинизированный крахмал и т.п.; дезинтегранты, например натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу натрия и т.п.; скользящие вещества, например магния стеарат, натрия стеарил фумарат и т.п.; подсластители, например сахарозу, сахарин и т.п.; ароматизаторы, например перечную мяту, метилсалицилат, апельсиновый ароматизатор и т.п.; красители; консерванты; буферы и/или другие вспомогательные вещества в зависимости от применяемой лекарственной формы. Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат терапевтически эффективное количество лекарственного вещества. Термин "терапевтически эффективное количество",применяемый здесь, относится к количеству лекарственного вещества, присутствующего в аморфной дисперсии или вводимой фармацевтической композиции, которое является достаточным для предотвращения развития или уменьшения до некоторой степени одного или более симптомов заболевания, которое лечат. Аналогично, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции относится к количеству такой композиции, которое является достаточным для предотвращения развития или уменьшения в некоторой степени одного или более симптомов заболевания, которое лечат. В определении эффективного количества или дозы лечащими врачами-диагностами учитываются множество факторов, включая, но не ограничиваясь, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное рассматриваемое заболевание; степень вовлечения или тяжести заболевания; ответ ин-3 015715 дивидуального пациента; конкретную дисперсию для введения; режим введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующего лечения и других относящихся к данному вопросу обстоятельств. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, как правило, вводят пациентам, которые включают в себя, без ограничения, млекопитающих, например людей, перорально в форме, например,твердой или мягкой желатиновой капсулы, таблетки, таблетки в форме капсулы, пилюлей, гранул или суспензий. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственным формам,содержащим фармацевтические композиции, описанные здесь. Лекарственные формы включают, но не ограничены, лекарственные формы, выбранные из группы, состоящей из пилюль, твердых или мягких капсул, таблеток в форме капсулы, таблеток, гранул и суспензий. Каждая лекарственная форма должна содержать количество лекарственного вещества, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта. Как правило, фармацевтические композиции будут вводиться в виде единиц дозирования,содержащих от приблизительно 2 до приблизительно 2000 мг лекарственного вещества массы композиции, причем диапазон от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг является предпочтительным. Также специалистам в данной области будет ясно, что фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться с другими терапевтическими и/или профилактическими агентами и/или медикаментами, которые не являются с медицинской точки зрения несовместимыми с ними. Все компоненты настоящих композиций должны являться фармацевтически приемлемыми. Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" компонент представляет собой компонент, который является пригодным для применения у людей и/или других животных без нежелательных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергический ответ), сопоставимых с разумным соотношением польза-риск. Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению фармацевтических композиций изобретения в медицине. 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид является селективным и эффективным лигандом периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBR) и как таковой может применяться для профилактики или лечения периферических нейропатий различных типов, таких как связанные с травмой или ишемические нейропатии, инфекционные, алкогольные, медикаментозные или генетические нейропатии, так же как и такие заболевания мотонейронов, как спинальные амиотрофии и боковой амиотрофический склероз. 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы или острого типа, таких как острые нарушения мозгового кровообращения и черепные и мозговые травмы, или хронического типа, таких как аутоиммнунные заболевания (рассеянный склероз), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие заболевания, при которых предполагается, что введение нейротрофических факторов будет иметь терапевтический эффект. 1-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения острой или хронической почечной недостаточности,гломерулонефрита, диабетической нефропатии; для лечения или профилактики кардиологического заболевания или расстройства, такого как хроническая сердечная недостаточность, кардиальная ишемия и недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия нижних конечностей, коронарный вазоспазм, стенокардия,патологические состояния, связанные с клапанами сердца, воспалительные заболевания сердца, побочные эффекты вследствие приема кардиотоксических лекарственных средств или последствий кардиохирургических вмешательств и их тромбоэмболических осложений, рестеноз, отторжение протеза, состояния, связанные с неправильной пролиферацией или миграцией гладкомышечных клеток.l-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид показал фармакологическую активность на модельных животных с ревматоидным артритом за счет модуляции иммунного ответа и является, следовательно, также пригодным для профилактики или лечения ревматоидного артрита. Литературные данные показывают, что бензодиазепиновые рецепторы периферического типа могут играть фундаментальную роль в регуляции пролиферации клеток и процессах злокачественного перерождения. Как правило, и при сравнении с нормальными тканями, повышенная плотность бензодиазепиновых рецепторов периферического типа наблюдается при различных типах опухолей и раке. Следовательно, 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения опухолей и рака. Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа также присутствуют в коже, и на основании этого 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид может применяться для профилактики или лечения кожных стрессов. Формулировку "кожный стресс" понимают как обозначающую различные ситуации, которые могут вызывать повреждение, в частности, эпидермиса независимо от агента, вызывающего этот стресс. Этот агент может находиться внутри и/или вне организма так, как химический или свободно-радикальный агент, или только извне так, как ультрафиоле-4 015715 товое излучение. Целью настоящего изобретения является применение аморфной твердой дисперсии настоящего изобретения в производстве лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, таких как нейродегенеративные заболевания, нейропатии, рак или опухоли, кожные стрессы, заболевания сердца или кардиальные расстройства или ревматоидный артрит. Следующие примеры будут дополнительно иллюстрировать изобретение, однако, не ограничивая его. Пример 1. Получение аморфной дисперсии 20% лекарственного вещества во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы. 3,2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР, доступного для приобретения как НР-55,Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tokyo, Japan) и 0,8 г лекарственного вещества (которое может быть получено при помощи способов, известных в данной области, например, как описано в патенте США 6395729) добавляют к смеси 72 мл дихлорметана (DCM) и 72 мл этанола (EtOH). Полученный прозрачный исходный раствор накачивают через ультразвуковой распылитель (доступный для приобретения вSonotek, работающий на частоте 60 Гц в самом высоком режиме распыления с температурой газа на входе 20 С и температурой газа на выходе 18 С) в сушильную камеру с применением шприцевого насосаHarvard со скоростью подачи 2,2 мл/мин. Растворитель удаляют для обеспечения аморфной твердой дисперсии. Примеры 2-4. Аморфные твердые дисперсии примеров 2, 3, и 4 получают, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 выше, с применением параметров, перечисленных в табл. 1. Таблица 1 Аморфные дисперсии Сравнительные примеры 5-8. Аморфные твердые дисперсии сравнительных примеров 5, 6, 7 и 8 получают, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 выше, с применением параметров, перечисленных в табл. 2. Пример 9. 20% Аморфное лекарственное вещество, диспергированное в НРМСР. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (приблизительно 400 г) и лекарственное вещество (приблизительно 100 г) добавляют к смеси дихлорметана (приблизительно 3,56 л) и этанола (приблизительно 3,55 л). Полученный прозрачный исходный раствор прокачивают через двухжидкостную распыляющую насадку с температурой газа на входе 44 С и температурой газа на выходе 25 С и в сушильную камеру со скоростью подачи приблизительно 35 г/мин. Растворитель удаляют для получения приблизительно 500 г аморфной дисперсии, в которой продукт композиции составляет 20% лекарственного вещества/80% НРМСР (НР-55). Экспериментальные данные Дифрактометрия рентгеновских лучей в порошке (XRPD) (фиг. 1-9). Картины XRPD примеров 1-4 и 9 (фиг. 1-4 и 9 соответственно) и сравнительных примеров 5-8 (фиг. 5-8 соответственно) получают при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker D8ADVANCE с применением K- излучения меди. Прибор оснащен оптическим устройством для параллельных пучков, и напряжение и сила тока трубки устанавливаются на 40 кВ и 40 мА соответственно. Образцы сканируют со скоростью или 0,1, или 1,0/мин под углом 2. Все исходные (нестрессовые) картины XRPD, полученные для примеров 1-4 и 9 и сравнительных примеров 5-8, показывают, что лекарственное вещество находится преимущественно в аморфной форме. Исследование стабильности (фиг. 1-8). Стабильность в примерах 1-4 и сравнительных примерах 5-8 определяют после хранения образцов при 40 С/15% относительной влажности в течение 3 месяцев. Дополнительные образцы также хранят в камере с высокой влажностью при 40 С/75% относительной влажности в течение 3 месяцев. Насыщенный раствор хлорида натрия применяют для получения желаемой влажности для камеры с высокой влажностью. Аморфными твердыми дисперсиями заполняют твердые желатиновые капсулы размером 0,затем помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности, которые помещают в камеру при 40 С. Фиг. 1-8 показывают картины XRPD для примеров, полученные исходно, через 3 месяца при 40 С/15% относительной влажности и после 3 месяцев при 40 С/75% относительной влажности. Эти картины показывают, что примеры 1-4 (фиг. 1-4) непредсказуемо остаются стабильными (т.е. заметно не-6 015715 кристаллизуются) даже при стрессовых условиях, тогда как сравнительные примеры 5-8 начинают кристаллизоваться при стрессовых условиях, как показано на картине XRPD на фиг. 5-8. Исследование растворения (фиг. 10 и 11). Чистое кристаллическое лекарственное вещество, используемое в следующих исследованиях растворения, получают посредством растворения 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Hпиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида в горячем N-метил-2-пирролидоне (NMP), добавляя этанол для получения преципитата, и выделения твердого вещества. Тесты растворения для примеров 1-4 и сравнительных примеров 5-8 и чистого кристаллического лекарственного вещества проводят с применением бани для исследования растворения препарата лопастного типа (доступной в Distek Inc.) при 75 об/мин и УФ-спектрофотометром HP 8453 при длине волны 320 нм. Применяются следующие параметры: концентрация лекарственного вещества составляет 20 мг/500 мл среды, причем среда представляет собой 0,25% раствор натриялаурилсульфата в воде/0,01 М фосфатный буфер, рН 7; при температуре 37 С и интервале времени наблюдения 10 мин. Применялись два сосуда для каждого образца. Результаты тестирования растворения, которые представлены на фиг. 10, показывают, что аморфные твердые дисперсии настоящего изобретения имеют значительно повышенные скорости растворения по сравнению с чистым кристаллическим лекарственным веществом и сравнительными примерами 5-8. Исследование растворения повторяют для примера 9 с применением, по существу, такой же процедуры, как описано для исследования растворения для примеров 1-4 и сравнительных примеров 5-8. Аморфная твердая дисперсия в примере 9 показывает значительное повышение скорости растворения по сравнению с чистым кристаллическим лекарственным веществом. Результаты этого эксперимента показаны на фиг. 11. Исследование биодоступности. Следующее исследование осуществляется для определения биодоступности композиции твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением относительно традиционной композиции при жестких условиях. Традиционную композицию и твердую дисперсию по настоящему изобретению получают следующим образом. Традиционная композиция Эта традиционная композиция применяется как вещество сравнения и производится с примением стандартных процессов влажной грануляции и помещается в твердые желатиновые капсулы размера 0. Твердую дисперсию получают в соответствии с примером 9, описанным выше, и заполняют ею твердые желатиновые капсулы размера 0. 100 мг активного лекарственного вещества в разовой пероральной дозе или традиционной композиции (n=7), или твердой дисперсии дают людям и забирают образцы крови через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,12, 24, 36 и 48 ч. Образцы анализируют при помощи LC/MS (жидкостной хроматографии/массспектрометрии). Результаты предоставлены в табл. 3. Cmax (максимум концентрации в крови) и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) значительно выше для твердой дисперсии по сравнению с контрольной традиционной композицией, показывая, таким образом, повышенную биодоступность аморфной дисперсии настоящего изобретения.-7 015715 Таблица 3 Результаты исследования биодоступности: уровни в сыворотке крови у людей после перорального введения Пример 10. Таблетки и капсулы, содержащие фармацевтическую композицию настоящего изобретения, имеющие следующую композицию, могут быть получены традиционным образом: мг на таблетку или капсулу ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая дисперсия для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, содержащая преимущественно аморфный 7-хлор-N,N,5 триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид и стабилизирующий полимер, выбранный из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилата, причем преимущественно аморфный означает, что по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. 2. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. 3. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой ацетатфталат целлюлозы. 4. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой полиметакрилат. 5. Дисперсия по п.4, в которой полиметакрилат представляет собой EUDRAGIT L 100. 6. Дисперсия по п.1, в которой 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Hпиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера. 7. Дисперсия по п.6, в которой 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Hпиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 25 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера. 8. Дисперсия по п.7, в которой 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Hпиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера. 9. Дисперсия по п.8, в которой стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. 10. Дисперсия по п.1, в которой по меньшей мере 90% 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5 дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида находится в аморфной форме. 11. Дисперсия по п.10, в которой по меньшей мере 95% 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5 дигидро-4 Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида находится в аморфной форме. 12. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания. 13. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики нейропатии. 14. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики рака или опухолей. 15. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики кожного стресса.-8 015715 16. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики ревматоидного артрита. 17. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики заболевания сердца или кардиального расстройства. 18. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, содержащая твердую дисперсию по п.1 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию по п.9 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. 20. Композиция по п.18, предназначенная для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания. 21. Композиция по п.18 для лечения или профилактики нейропатии. 22. Композиция по п.18 для лечения или профилактики рака или опухолей. 23. Композиция по п.18 для лечения или профилактики кожного стресса. 24. Композиция по п.18 для лечения или профилактики ревматоидного артрита. 25. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечения или профилактики заболевания сердца или кардиального расстройства. 26. Способ получения твердой дисперсии по п.1, включающий стадии:a) растворения 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1 ацетамида и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора,при этом стабилизирующий полимер выбирают из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилата;b) нагнетание исходного раствора через распылитель иc) удаление растворителя с образованием твердой дисперсии. 27. Способ по п.26, в котором пригодный растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, этанола, метанола, 2 пропанола, этилацетата, ацетона и воды. 28. Способ по п.26, в котором стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, и пригодный растворитель представляет собой смесь дихлорметана и этанола при объемном соотношении 50:50.