Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой производные оксадиазола формулы I, выбранные из указанных в описании соединений. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для предотвращения или лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, а также других расстройств,регулируемых рецепторами mGluR5.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АДДЕКС ФАРМА СА (CH) 015263 Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов подтипа 5 (mGluR5), которые пригодны для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, снижение когнитивных функций, как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также различные другие расстройства центральной или периферической нервной системы, в которые вовлечены глутаматные метаботропные рецепторы подтипа mGluR5. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим соединениям и композиции для предотвращения или лечения указанных заболеваний, в которые вовлечены рецепторы mGluR5. Предпосылки изобретения Глутамат, основной аминокислотный трансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, опосредует возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию посредством активации рецепторных каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs, а именно NMDA, АМРА и каинатных) и метаботропных глутаматных рецепторов (mGluRs). iGluRs отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию (Nakanishi S. et al. (1998), Brain Res. Rev., 26:230-235), тогда как mGluRs в большей степени играют модулирующую роль, что способствует тонкой настройке синаптической эффективности. Глутамат участвует в многочисленных физиологических функциях, таких как долговременное потенцирование(LTP), процесс, который, как полагают, лежит в основе обучения и памяти, а также сердечно-сосудистой регуляции, чувственного восприятия и развития синаптической пластичности. Кроме того, глутамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно в тех случаях, когда наблюдают дисбаланс в глутаматэргической нейротрансмиссии.mGluRs представляют собой связанные с G-белками рецепторы, которые содержат семь трансмембранных доменов. Восемь членов семейства разделены на три группы (группы I, II и III) в соответствии с гомологией их аминокислотных последовательностей и их фармакологическими свойствами (SchoeppD.D. et al. (1999), Neuropharmacology, 38:1431-1476). Активация mGluRs приводит к большому разнообразию внутриклеточных ответов и активации различных трансдукционных каскадов. Среди членов семейства mGluR подтип mGluR5 представляет наибольший интерес для восстановления равновесия при недостатке или избытке нейропередачи при нейропсихиатрических заболеваниях. mGluR5 является членом группы I и его активация инициирует клеточные ответы при помощи опосредованных G-белком механизмов. mGluR5 связывается с фосфолипазой С и стимулирует фосфоинозитидный гидролиз и внутриклеточную мобилизацию кальция. Было показано, что белки mGluR5 локализованы в постсинаптических элементах, граничащих с постсинаптическим уплотнением (Lujan R. et al. (1996), Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R. et al. (1997),J. Chem. Neuroanat., 13:219-41), и их редко наблюдают в пресинаптических элементах (Romano С. et al.(1995), J. Comp. Neurol., 355:455-69). Рецепторы mGluR5 могут вследствие этого изменять постсинаптический ответ на нейротрансмиттер или регулировать высвобождение нейротрансмиттера. В ЦНС рецепторы mGluR5 широко распространены в основном в коре, гиппокампе, каудатопутамене (хвостатом ядре и скорлупе, вместе составляющих полосатое тело) и прилежащем ядре. Поскольку было показано, что указанные области головного мозга вовлечены в проявления эмоций, мотивационные процессы и многочисленные аспекты когнитивной функции, прогнозируют, что модуляторыmGluR5 могут представлять большой терапевтический интерес. Предполагают, что создание селективных к подтипам рецептора модуляторов mGluR позволит воздействовать на множество потенциальных клинических показаний. Указанные состояния включают эпилепсию, нейропатическую и воспалительную боль, многочисленные психиатрические расстройства (например, тревога и шизофрения), двигательные нарушения (например, болезнь Паркинсона), нейропротективное действие (инсульт или травма головы), мигрень и привыкание/наркотическая зависимость (для обзора см. Brauner-Qsborne H. et al. (2000), J. Med. Chem.,43:2609-45; Bordi F. and Ugolini A. (1999), Prog. Neurobiol., 59:55-79; Spooren W. et al. (2003), Behav. Pharmacol., 14:257-77). Предположение о том, что гипофункция глутаматэргической системы, которая выражается в гипофункции рецептора NMDA, может быть одной из причин развития шизофрении, получило в последние несколько лет возрастающую поддержку (Goff D.C. and Coyle J.T. (2001), Am. J. Psychiatry, 158:13671377; Carlsson A. et al. (2001), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 в качестве обзора). Указание на роль дисфункции глутаматэргической нейротрансмиссии также подтверждается тем фактом, что антагонисты глутаматных рецепторов подтипа NMDA могут вызывать полный спектр симптомов, а также психологических проявлений шизофрении, таких как гипофронтальность, нарушенное преимпульсное ингибирование и повышенное освобождение дофамина в подкорке. Кроме того, клинические исследования-1 015263 позволяют предположить, что частота аллелей mGluR5 связана с шизофренией в некоторых группах населения (Devon R.S. et al. (2001), Mol. Psychiatry., 6:311-4), и что увеличение передачи сигналов mGluR5 обнаружено в слоях пирамидальных клеток коры головного мозга больных шизофренией (Ohnuma T. etal. (1998), Brain Res. Mol. Brain Res., 56:207-17). Вовлечение mGluR5 в неврологические и психиатрические заболевания подтверждают данные, показывающие, что активация mGluRs группы I in vivo вызывает потенцирование функции рецепторовNMDA во многих областях головного мозга, главным образом за счет активации рецепторов mGluR5et al. (2001), Neuroscience, 106:579-87; Benquet P. et al. (2002), J. Neurosci., 22:9679-86). Роль глутамата в процессах памяти также твердо установлена в течение последнего десятилетияMem., 76:284-297). Эксперименты на мышах с нуль-мутацией по mGluR5 подтвердило роль mGluR5 в обучении и памяти. Указанные мыши показывают избирательную неспособность справиться с двумя заданиями на пространственное обучение и память и пониженное LTP в зоне СА 1 гиппокампа (Lu et al.(1997), J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz В. et al. (2001), Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Z. et al. (2001),Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues et al. (2002), J. Neurosci., 22:5219-5229). Обнаружение того, что mGluR5 отвечает за потенциацию опосредованных рецепторами NMDA токов, может указывать на то, что агонисты указанных рецепторов могут быть полезны в качестве средств,улучшающих когнитивную функцию, а также в качестве новых антипсихотических средств, действующих за счет селективного усиления функции рецепторов NMDA. Активация NMDARs может потенцировать гипофункциональные NMDARs в нейронных цепях, задействованных в шизофрении. Последние данные in vivo указывают на то, что активация mGluR5 может представлять собой новый и эффективный подход к лечению снижения когнитивной функции также, как позитивных и негативных симптомов шизофрении (Kinney G.G. et al. (2003), J. Pharmacol. Exp. Ther.,306(1):116-123). Поэтому рецептор mGluR5 рассматривают как потенциальную лекарственную мишень для лечения психиатрических и неврологических расстройств, включая излечимые заболевания, которыми в данном контексте являются тревожные расстройства, нарушения внимания, пищевые нарушения, расстройства настроения, психотические расстройства, когнитивные расстройства, расстройства личности и расстройства смысловой сферы. Большинство существующих в настоящее время модуляторов функции mGluR5 были разработаны как структурные аналоги глутамата, квисквалата или фенилглицина (Schoepp D.D. et al. (1999), Neuropharmacology, 38:1431-1476), и крайне перспективно разработать in vivo активные и селективные модуляторы mGluR5, действующие на центр связывания глутамата. Новый путь разработки селективных модуляторов заключается в идентификации молекул, действующих по аллостерическим механизмам, модулируя рецептор путем связывания с центром, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания. Положительные аллостерические модуляторы mGluRs были предложены недавно в качестве новых лекарственных форм, предлагающих указанную привлекательную возможность. Указанный тип молекул был открыт для mGluR1, mGluR2, mGluR4 и mGluR5 (Knoflach F. et al. (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,98:13402-13407; O'Brien J.A. et al. (2003), Mol. Pharmacol., 64:731-40; Johnson K. et al. (2002), Neuropharmacology, 43:291; Johnson M.P. et al. (2003), J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino M.J. et al. (2003), Proc. Natl.DFB и родственные молекулы описаны в качестве положительных аллостерических модуляторовmGluR5 in vitro, однако они имеют низкую активность. (O'Brien J.A. et al. (2003), Mol. Pharmacol., 64:73140). Были запатентованы производные бензамида (WO 2004/087048; O'Brien J.A. (2004), J. Pharmacol.Exp. Ther., 309:568-77), а недавно в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR5 были описаны производные аминопиразола (Lindsley et al. (2004), J. Med. Chem., 47:5825-8;WO 2005/087048). Среди производных аминопиразола, CDPPB (3-циано-N-(1,3-дифенил-1H-пиразол-5 ил)бензамид) проявил при действии in vivo эффект, подобный антипсихотическому в моделях поведения крыс (Kinney G.G. et al. (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206). Этот отчет согласуется с гипотезой,что аллостерическое потенцирование mGluR5 может обеспечить новый подход к разработке антипсихотических средств. Недавно была описана новая серия положительных аллостерических модуляторов рецепторов mGluR5 (WO 2005/044797). Ранее были описаны производные арилоксадиазола (WO 04/014902 и WO 04/14881); указанные соединения представляют собой отрицательные аллостерические модуляторы рецепторов mGluR5. Международная публикация WO 01/54507 от Akkadix Corp. раскрывает 4-оксадиазолилпиперидин в качестве противогельминтного средства. Международная публикация WO 03/002559, зарегистрированная SmithKline Beecham laboratories, раскрывает оксадиазолилалкилпиперидин в качестве антагониста рецепторов орексина.-2 015263 Никакие конкретные ранее описанные соединения структурно не связаны с соединениями согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого воздействуют или облегчают за счет нейромодуляторного действия положительных аллостерических модуляторов mGluR5. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает действие 10 мкМ вещества из примера 29 настоящего изобретения на первичную культуру кортикальных клеток, экспрессирующих mGluR5, в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата. Фиг. 2 показывает, что типичное соединение 5 настоящего изобретения значительно ослабляет увеличение локомоторной активности, вызванное амфетамином в дозировке 30 и 50 мг/кг внутрибрюшинно. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению представлены новые соединения общей формулы I или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений,в которых W представляет собой (С 5-С 7)циклоалкильное, (С 3-С 7)гетероциклоалкильное, (С 3 С 7)гетероциклоалкил-(С 1-С 3)алкильное или (С 3-С 7)гетероциклоалкенильное кольцо;R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2 С 6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С 1 С 6)алкоксил, или R1 и R2 вместе могут образовывать (С 3-С 7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь; Р и Q независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную, гетероциклоалкильную,арильную или гетероарильную группу формулR3, R4, R5, R6, и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -NO2, -(С 1 С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, галоген(С 1 С 6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)-O-R8,-C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 или C(=NOR8)R9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; причем каждое кольцо, возможно, дополнительно несет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O-(С 0 С 6)алкил, -О-(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С 1-С 3)алкиларил, -О-(С 1 С 3)алкилгетероарил, -N-С 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NC0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил);R8, R9, R10, каждый независимо друг от друга, представляют собой водород, (С 1-С 6)алкил, (С 3 С 6)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкилалкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, галоген(С 1-С 6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых, возможно, несет замещение 1-5 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -CN, -(С 1 С 6)алкил, -O-(С 0-С 6)алкил, -О-(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -NC0-С 6)алкил)2,-NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NC0-С 6)алкил)(арил);D, E, F, G и Н независимо друг от друга представляют собой -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-,-C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- или -S-; В представляет собой одинарную связь, -С(=O)-(С 0-С 2)алкил-, -С(=О)-(С 2-С 6)алкенил-, -С(=О)-(С 2 С 6)алкинил-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-(C0-С 2)алкил-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)алкил-, -S(=О)2-(С 0 С 2)алкил-,-S(=O)2NR8-(C0-C2)алкил-,С(=NR8)-(С 0-С 2)алкил-,-C(=NOR8)-(C0-С 2)алкилилиR8 и R9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше; любой N может представлять собой N-оксид,причем соединения согласно настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из(S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил-(3-фторпиридин-4-ил)метанона. Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения, и индивидуальные энантиомеры. В целях однозначности, следует понимать, что в настоящем описании "(C1-С 6)" обозначает углеродную группу, которая содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. "(С 0-С 6)" обозначает углеродную группу, содержащую 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В настоящем описании "С" обозначает атом углерода. В приведенном выше определении термин "(С 1-С 6)алкил" охватывает такие группы, как метил,этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, третпентил, гексил или подобные им. Термин "(С 2-С 6)алкенил" охватывает такие группы, как этенил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1 бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил и подобные им. Термин "(С 2-С 6)алкинил" охватывает такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и подобные им. Термин "галоген" охватывает такие атомы, как фтор, хлор, бром и йод. Термин "циклоалкил" относится к, возможно, замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, включая моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут включать полностью или частично ненасыщенные кольца, такие как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Циклоалкил охватывает такие системы с конденсированными кольцами, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, индан, флуорен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и подобные. Термин "гетероциклоалкил" относится к, возможно, замещенному карбоциклу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо среди О, N, S. Этот термин охватывает моно-,би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут содержать одно полностью или частично ненасыщенное кольцо, такое как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами,таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Примеры гетероциклоалкилов включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидротиофен, индолин, изохинолин и подобные им.-5 015263 Термин "арил" включает (С 6-С 10)арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и подобные им. Термин "арилалкил" охватывает (С 6-С 10)арил-(С 1-С 3)алкильную группу, такую как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-фенилпропильная группа, 2 фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа и подобные им. Термин "гетероарил" охватывает 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, с образованием такого кольца, как фурил(индольное кольцо), изоиндолил (изоиндольное кольцо), бензоимидазолил (бензоимидазольное кольцо),пуринил (пуриновое кольцо), хинолил (хинолиновое кольцо), фталазинил (фталазиновое кольцо), нафтиридинил (нафтиридиновое кольцо), хиноксалинил (хиноксалиновое кольцо), циннолил (циннолиновое кольцо), птеридинил (птеридиновое кольцо), оксазолил (оксазольное кольцо), изоксазолил (изоксазольное кольцо), бензоксазолил (бензоксазольное кольцо), бензотиазолил (бензотиазольное кольцо), фуразанил (фуразановое кольцо) и подобные им. Термин "гетероарилалкил" охватывает гетероарил-(С 1-С 3)алкильную группу, причем примеры гетероарила аналогичны приведенным в определении выше, такие как 2-фурилметильная группа, 3 фурилметильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 1-имидазолилметильная группа, 2-имидазолилметильная группа, 2-тиазолилметильная группа, 2-пиридилметильная группа, 3 пиридилметильная группа, 1-хинолилметильная группа или подобные. Термин "сольват" относится к комплексу непостоянной стехиометрии, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно такой, как вода; указанный растворитель не должен влиять на биологическую активность растворенного вещества. Выражение "возможно" означает, что описанное после него событие(я) может происходить или не происходить, и охватывает оба случая, когда событие(я) происходит и когда событие(я) не происходит. Термин "замещенный" относится к замещению указанным заместителем или заместителями, множественные степени замещения допустимы, если не определено иначе. Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислот к соединениям формулы I или к фармацевтически приемлемым носителям или разбавителям. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляют или облегчают посредством нейромодуляторного действия аллостерических модуляторов mGluR5 и, в частности, положительных аллостерических модуляторов mGluR5. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения различных расстройств периферической и центральной нервной системы, таких как толерантность или зависимость, тревога,депрессия, психиатрическое заболевание, такое как психоз, воспалительная или нейропатическая боль,ухудшение памяти, болезнь Альцгеймера, ишемия, злоупотребление и склонность к наркотикам, как определено в прилагаемой формуле изобретения. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые обеспечивают от примерно 0,01 до 1000 мг активного компонента на отдельную дозу. Указанные композиции можно вводить любым подходящим способом. Например, орально в форме капсул или таблеток, парентерально в форме растворов для инъекций, поверхностно в форме мазей или лосьонов, через глаза в форме глазной примочки, ректально в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно изготовить общепринятыми в данной области способами; тип применяемых фармацевтических композиций может зависеть от выбранного способа введения. Общая суточная доза обычно находится в пределах от примерно 0,05 до 2000 мг. Способы синтеза Соединения общей формулы I можно получить способами, известными в области органического синтеза, как это частично описано в нижеследующих схемах синтеза. Во всех описанных ниже схемах следует понимать, что для чувствительных или реакционноспособных групп в случае необходимости применяют защитные группы в соответствии с общими принципами химии. На защитные группы воздействуют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Green T.W. and WutsP.G.M. (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, очевидных для специалистов в данной области. Выбор процесса, как и условий реакции и порядка их выполнения, должен соответствовать приготовлению соединений формулы I.-6 015263 Соединения формулы I могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на индивидуальные чистые R- или S-энантиомеры. Если, например, желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы I, его можно получить путем асимметрического синтеза, или способом получения с применением хирального вспомогательного вещества, при этом разделяют полученную смесь диастереомеров и удаляют вспомогательную группу, чтобы получить требуемые энантиомеры в очищенном виде. В качестве варианта, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, указанное разделение легко можно осуществить путем фракционной кристаллизации из различных растворителей солей соединений формулы I с оптически активными кислотами или другими известными в литературе способами, например хиральной колоночной хроматографией. Разделение конечного продукта и промежуточного или исходного вещества можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники, как описано Eliel E.L., Wilen S.H.and Mander L.N. (1984), Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience. Множество гетероциклических соединений формулы I можно получить, используя широко известные в данной области синтетические подходы (Katrizky A.R. and. Rees C.W. (1984), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). Продукт реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и тому подобное. Соединения формулы I, в которых W представляет собой 3-замещенное пиперидиновое кольцо,можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 1-4. При этом Р и Q независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=O)-(С 0-С 2)алкил-; -S(=O)2-(С 0-С 2)алкил-. Исходное вещество амидоксим можно получить известными способами органического синтеза, что частично описывает следующая схема синтеза схема 1. Схема 1 В свою очередь проводят реакцию нитрильного производного (например, 4-фторбензонитрил) с гидроксиламином в нейтральной или щелочной среде, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин,карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное, в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Реакцию, как правило, проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от комнатной температуры до температуры в диапазоне от 70 до 80 С включительно за время в диапазоне от примерно 1 до 48 ч включительно (см., например, Lucca, George V. De; Kim, Ui Т.;Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al.; J. Med. Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila,Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth. Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 и см. Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; E.N.; 44; 2003; 8697-8700 и приведенные здесь ссылки на реакцию в нейтральной среде). Схема 2 Замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидоксима с применением способа, приведенного на схеме 2. На схеме 2 PG1 представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензил и т.п. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (N,N'дициклогексилкарбодиимид), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, N,Nдиметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор,такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), HOAT (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят в температурном диапазоне от комнатной температуры до 60 С включительно на протяжении интервала времени от примерно 2 до 12 ч, чтобы получить промежуточное соединение ациламидоксим. Реакцию циклизации можно вызвать термически в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150 С на протяжении примерно 2-18 ч (см., например, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki;Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; et al.; Chem. Pharm. Bull.; E.N.; 47; 1; 1999; 120-122). Продукт реакции можно выделить и очистить с использованием стандартных методик, таких как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и т.п.-7 015263 Конечную стадию можно осуществлять либо способом, описанным на схеме 3, либо способом, описанным на схеме 4. Схема 3 Как показано на схеме 3, защитные группы PG1 удаляют с использованием стандартных способов. На схеме 3, где В определено выше, X представляет собой галоген, например производное пиперидина,показана реакция с арил- или гетероарил-ацилхлоридом с использованием способа, легко понятного специалисту. Реакцию можно ускорить при помощи основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин,пиридин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан). Реакцию обычно проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от 0 С до комнатной температуры в течение интервала времени от примерно 4 до 12 ч. Схема 4 Как показано на схеме 4, защитные группы PG1 удаляют с применением стандартных способов. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), или при помощи агентов сочетания на полимерном носителе, таких как карбодиимид на полимерном носителе (PS-DCC, ex Argonaut Technologies), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран,дихлорметан, N,N-диметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать сокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре на протяжении интервала времени от примерно 2 до 12 ч. Соединения формулы I, в которых W представляет собой 2-замещенное морфолиновое кольцо,можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 5-6. При этом Р и Q независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=O)-(С 0-С 2)алкил-; -S(=O)2-(С 0-С 2)алкил-. Схема 5 На схеме 5 замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидоксима путем взаимодействия с производным морфолина, посредством процесса, подобного тому, который описан на схеме 2. Подобным образом, производное ациламидоксима можно циклизировать в производное 1,2,4-оксадиазола в соответствии с процессом, описанным на схеме 2. Схема 6 Как показано на схеме 6, защитные группы PG1 удаляют с применением стандартных способов. Реакция сочетания, показанная на схеме 6, подобна реакциям, описанным на схемах 3 и 4 (при этом X=ОН). Соединения формулы I, в которых W представляет собой 2-замещенное пиперазиновое кольцо,можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 7-9. При этом Р и Q независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=O)-(С 0-С 2)алкил-; -S(=O)2-(С 0-С 2)алкил-. На схеме 7 пиперазин-2-карбоновую кислоту селективно защищают по атому азота в положении 4.PG1 представляет собой аминозащитную группу, такую как т-бутилоксикарбонил и т.п. Указанную реакцию можно осуществить при помощи таких реагентов, как 2-(boc-оксимино)-2-фенилацетонитрил, дитрет-бутилдикарбонат и т.п., в смеси подходящего органического растворителя (например, диоксан, тетрагидрофуран) с водой. Обычно рН реакционной смеси поддерживают в диапазоне от 8 до 12, добавляя подходящее основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аналогичное. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в течение интервала времени от примерно 1 до 4 ч (см., например, Bigge, Christopher F.; Hays, Sheryl J.; Novak, Perry M.; Drummond, James T. et al.; Tetrahedron Letters; 30, 39; 1989; 5193-5196 и WO 2004/022061). Защищенное по N4 производное пиперазина можно превратить в производное пиперазина, замещенное в положении 1, используя стандартные условия для восстановительного аминирования. R11 может представлять собой, например, C1-С 6-алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил. Реакцию можно осуществлять путем взаимодействия защищенного по N4 производного пиперазина с альдегидом или кетоном (например,формальдегидом) в присутствии подходящего восстановительного агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия и т.п., в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, метанол, этанол, 1,2-дихлорэтан и т.п. Обычно для осуществления реакции необходимо добавление кислоты, чтобы понизить рН реакционной смеси до значения рН ниже чем примерно 7, при этом кислоту добавляют по мере необходимости и используют такую кислоту, как уксусная кислота, соляная кислота или аналогичное соединение. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре на протяжении промежутка времени от примерно 2 до 4 ч. Схема 8 На схеме 8 замещенное производное амидооксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидооксима путем взаимодействия с производным пиперазина (как описано на схеме 8),посредством процесса, подобного процессу, описанному на схеме 2. Сходным образом, производное ациламидооксима можно циклизировать в производное 1,2,4-оксадиазола в соответствии с процессом,описанным на схеме 2. Схема 9 Как показано на схеме 9, защитные группы PG1 удаляют с применением стандартных способов. Реакция сочетания, показанная на схеме 9, подобна реакциям, описанным на схемах 3 и 4 (X=галоген, ОН). Соединения формулы I, имеющие основную природу, могут образовывать широкий спектр различных фармацевтически приемлемых солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Указанные соли легко получить обработкой основных соединений, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислотой в подходящем органическом растворителе,таком как метанол, этанол или изопропанол (см. Stahl P.H., Wermuth C.G., Handbook of PharmaceuticalsSalts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002). Следующие не ограничивающие примеры предназначены проиллюстрировать настоящее изобретение. Физические данные, приведенные для служащих примерами соединений, согласуются с установленной структурой указанных соединений.-9 015263 Примеры Если не оговорено иное, все исходные вещества получены от промышленных поставщиков и использованы без дальнейшей очистки. В частности, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и на протяжении описания. Все ссылки на раствор соли относятся к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иначе, все температуры выражены в С (градусы Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не отмечено иное. 1 Н-ЯМР спектры записывают на приборе Brucker 500 МГц или на Brucker 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы ). Константы взаимодействия выражены в герцах(Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены, как с (синглет),д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), квинт (квинтуплет), м (мультиплет). ЖХ-МС записывают в следующих условиях. Способ А). Прибор Waters Alliance 2795 НТ Micromass ZQ. Колонка Waters XTerra MS C18-10 015263 Способ F). Система ВЭЖХ: Waters Acquity, детектор MS: Waters ZQ2000. Колонка: Acquity UPLCBEH C18 502,1 мм 1,7 мкм; расход 0,4 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 0,25-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,1-6 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм. Все масс-спектры сняты способами электрораспылительной ионизации (ESI). За ходом большинства реакций наблюдали при помощи тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах силикагеля Macherey-Nagel (60F-2254), визуализация при помощи УФ-освещения. Высокоскоростную колоночную хроматографию (flash chromatography) выполняли на силикагеле (220-440 меш,Fluka). Определение температуры плавления выполняли на приборе Buchi B-540. Пример 1.Asinex) в воде (15 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 1 N NaOH, чтобы довести величину рН до 11. Затем за один прием добавляют ди-трет-бутилкарбонат (0,88 г, 4,03 ммоль) и оставляют реакционную смесь при перемешивании на всю ночь. Удаляют растворитель при пониженном давлении и высушивают полученное коричневое твердое вещество в вакуумной печи при 50 С в течение ночи, а затем используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (RT): 6,5 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 228,0, 128,0. 1(В). 5-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбоновой кислоты 1 трет-бутиловый эфир. Смесь 5,6-дигидро-2 Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (3,66 ммоль),4-фтор-N-гидроксибензамидина (0,565 г, 3,66 ммоль), НОВТ (0,495 г, 3,66 ммоль), КДИHCl (1,052 г,5,49 ммоль) и сухого триэтиламина (0,77 мл, 5,49 ммоль) в сухом диоксане (40 мл) выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение уикенда, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), 1 N NaOH (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме,чтобы получить 1,3 г коричневого масла, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 8:2). Получают 5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества(1,0 г). Выход: 79%; ЖХ-МС (RT): 7,05 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 345,9, 289,9. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,10 (дд, 2 Н); 7,22 (м, 1H); 7,16 (дд, 2 Н); 4,41 (м, 2 Н); 3,60 (т, 2 Н); 2,44 (м,2 Н); 1,51 (с, 9 Н). 1(С). 5-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорид. К раствору 5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,3 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 4 мл 4 N HCl (диоксановый раствор) при 0 С, позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (244 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 100%; ЖХ-МС (RT): 5,0 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 246,0. 1(D).(244 мг, 0,87 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям при 0 С триэтиламин (256 мкл,1,82 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (103 мкл, 0,87 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N HCl (10 мл, 3 раза),1 N NaOH (10 мл, дважды), затем высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении. Получают(4-фторфенил)-5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1 илметанон в виде желтого твердого вещества (0,28 г). Выход: 88%; т.пл.=138-140 С; ЖХ-МС (RT): 7,89 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 368,1. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д,): 8,08 (м, 2 Н); 7,49 (дд, 2 Н); 7,26 (м, 1H); 7,16 (дд, 2 Н); 7,14 (дд, 2 Н); 4,60(0,24 мл, 1,74 ммоль) в сухом диоксане (15 мл) выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл) и обрабатывают 5% раствором лимонной кислоты (10 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно 10% раствором NaOH (10 мл) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении,чтобы получить черновой продукт в виде коричневого масла, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,9/0,1). Получают 2-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (80 мг). Выход: 26%; ЖХ-МС (RT): 7,82 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 348,0, 291,9, 248,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,07 (дд, 2 Н); 7,16 (дд, 2 Н); 4,28 (м, 1H); 3,51-3,24 (м, 3 Н); 3,06 (м, 1H); 2,07 (м, 1H); 1,85 (м, 3 Н); 1,47 (с, 9 Н). 2(В). 3-(4-Фторфенил)-5-пирролидин-2-илметил-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорид. Раствор 2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,08 г, 0,23 ммоль) в 4 N HCl (диоксановый раствор, 4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (65 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 100%; ЖХ-МС (RT): 6,2 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 248,0. 2(С). (4-Фторфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-илметанон. К суспензии 3-(4-фторфенил)-5-пирролидин-2-илметил-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорида (65 мг,0,23 ммоль) в сухом дихлорметане (4 мл) добавляют по каплям при 0 С триэтиламин (80 мкл,0,57 ммоль) и 4-фторбензоилхдорид (30 мкл, 0,25 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают 1 N HCl (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N раствором NaOH(10 мл) и раствором соли (6 мл, дважды), затем высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить черновой продукт в виде твердого вещества, которое очищают путем растирания с диэтиловым эфиром/гексаном 1:1. Получают(4-фторфенил)-2-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-илметанон в виде белого твердого вещества (0,073 г). Выход: 86%; т.пл.=158-162 С; ЖХ-МС (RT): 7,68 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 369,9. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,09 (дд, 2 Н); 7,57 (дд, 2 Н); 7,17 (дд, 2 Н); 7,09 (дд, 2 Н); 4,70 (м, 1H); 3,47(7,43 г, 32,4 ммоль), КДИHCl (9,33 г, 48,6 ммоль), НОВТ (4,9 г, 32,4 ммоль) и ТЭА (9 мл, 64,8 ммоль) в диоксане (60 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревают при 100 С в течение 2 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), разделяют фазы и промывают органический слой 2 N раствором Na2CO3 (50 мл 2 раза), высушивают над Na2SO4. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает черновой продукт в виде твердого вещества, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный-12 015263 эфир/этилацетат 95:5 до петролейный эфир/этилацетат 9:1). Получают (S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир в виде белого твердого вещества (7,3 г). Выход: 65%. []D20=+70,7 (с=1,01, МеОН). 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,06 (дд, 2 Н); 7,15 (дд, 2 Н); 4,26 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,54-2,80 (м, 3 Н); 2,24 (м, 1H); 2,03-1,50 (м, 3 Н); 1,45 (с, 9 Н). 3(В). (S)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид. К раствору (S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,2 г, 0,57 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют при 0 С 4 мл 4 N HCl (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (163 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 100%; ЖХ-МС (RT): 4,9 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 248,0. 3(С). 2-Фтор-5-(S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонилбензонитрил. Смесь(224 мг,0,79 ммоль), 3-циано-4-фторбензойной кислоты (140 мг, 0,87 ммоль), НОАТ (162 мг, 1,19 ммоль), PSDCC (ex Argonaut Technologies, 1,3 г, 1,56 ммоль, загрузка=1,2 ммоль/г) и ТЭА (0,29 мл, 1,98 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) выдерживают при орбитальном перемешивании (IKA Vibrax VXR). Смолу отфильтровывают и неоднократно промывают дихлорметаном; фильтрат промывают 1 N HCl (10 мл 2 раза), 1 N NaOH (10 мл 2 раза) и раствором соли, затем высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный черновой продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,8/0,2) чтобы получить 260 мг 2-фтор-5-(S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонилбензонитрила. Выход: 83% (белое твердое вещество); т.пл. 144-146 С; []D20=+88,4 (с=2,24, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,29 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 395,0. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 373 K),(м. д.): 8,03 (дд, 2 Н); 7,90 (дд, 1H); 7,80 (ддд, 1H); 7,53 (дд, 1H); 7,35 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 99% (желтое смолистое твердое вещество); []D20=+86,0 (с=1,37, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,9 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 357,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,46 (с, 1H); 8,06 (дд, 2 Н); 7,16 (дд, 2 Н); 4,39 (м, 1H); 3,93 (дт, 1H); 3,65 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с использованием 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 95% (желтое масло); []D20=+95,1 (с=1,27, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,91 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 357,1. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,23 (с, 1H); 8,06 (дд, 2 Н); 7,16 (дд, 2 Н); 4,39 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 3,59 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-феноксиметилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 40% (бесцветное масло); []D20=+83,8 (с=0,60, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 9,24 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 458,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,06 (дд, 2 Н); 7,48 (м, 2 Н); 7,42 (дд, 1H); 7,36 (м, 1H); 7,26 (м, 2 Н); 7,14 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением тетрагидротиопиран-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 7:3). Выход: 46% (белое твердое вещество); т.пл.=139-141 С; []D20=+81,9 (с=1,12, CHCl3); ЖХ-МС Смесь (S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В (122 мг, 0,43 ммоль), 5-фториндан-1-карбоновой кислоты (78 мг, 0,43 ммоль),НОВТ (58 мг, 0,43 ммоль), КДИHCl (124 мг, 0,64 ммоль) и сухого триэтиламина (121 мкл, 0,86 ммоль) в сухом дихлорметане (7 мл) выдерживают с перемешиванием при комнатной температуре на протяжении"выходных" (48+ ч), в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют 1 N HCl (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно 1 N HCl (40 мл, дважды), 1 N NaOH (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое целевое соединение (133 мг). Выход: 75% (желтое масло); ЖХ-МС (RT): 8,12 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 410,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,05 (м, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,08 (м, 1H); 6,99 (м, 1H); 6,85; (м, 1 Н); 4,44 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром. Выход: 66% (белое твердое вещество; т.пл.=98-100 С; []D20=+81,2 (с=1,08, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,96 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 360,13. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,07 (дд, 2 Н); 7,16 (дд, 2 Н); 4,02 (м, 3 Н); 3,47 (м, 3 Н); 3,20 (м, 2 Н); 2,82 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением циклогексанкарбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром. Выход: 18% (белое твердое вещество); т.пл.=80-85 С; []D20=+82,7 (с=1,13, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 8,13 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 358,16. 1 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-бензоилбензойной кислоты в качестве и (S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5 ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99:1:0,1). Выход: 90% (белое твердое вещество); т.пл.=158-163 С; []D20=+84,1 (с=0,94, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,4,6-трифторбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99:1:0,1), а затем последовательно второй колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеО/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 9% (белое твердое вещество); т.пл.=125-130 С; []D20=+97,9 (с=1,19, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,78 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 406,0. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 90% (желтое масло); []D20=+103,4 (с=1,15, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,22 мин (способ Е); МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром. Выход: 67% (белое твердое вещество); т.пл.=110-112 С; []D20=+108,3 (с=1,0, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением пиколиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99:1:0,1). Выход: 50% (бледно-желтое масло); []D20=+124,9 (с=1,05, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,87 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 353,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,58 (д уш, 1H); 8,06 (м, 2 Н); 7,77 (ддд, 1H); 7,66 (ддд, 1H); 7,32 (м, 1H); 7,14 (дд, 2 Н); 5,14-3,91 (м уш, 2 Н); 3,60 (м уш, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,25 (м, 1H); 2,38 (м, 1H); 2,10-1,69 (м,3 Н). Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 55% (бледно-желтое твердое вещество); т.пл.=115-116 С; []D20=+99 (с=0,94, CHCl3); ЖХМС (RT): 5,82 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 367,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,54 (м, 1H); 8,06 (м, 2 Н); 7,47 (м, 1 Н); 7,15(м, 3 Н); 4,78 (м, 1H); 3,88-2,97 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 1,2,5-триметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН/NH4OH 99:1:0,1 до ДХМ/МеОН/NH4OH 98:2:0,2). Выход: 89% (белое твердое вещество); т.пл.=122-126 С; []D20=+111,9 (с=0,95, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН/NH4OH 99:1:0,1 до ДХМ/МеО/NH4OH 98:2:0,2). Выход: 100% (бледно-желтое смолистое твердое вещество); []D20=+100,6 (с=1,05, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 99% (бесцветное смолистое твердое вещество); []D20=+100,1 (с=1,29, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-этилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 100% (бесцветное смолистое твердое вещество); []D20=+88,7 (с=1,0, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 8,12 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 380,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,04 (дд, 2 Н); 7,40-7,26 (м, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,21 (дт, 1H); 7,13 (д уш,1H); 4,39-3,85 (м уш, 1H); 3,84-3,46 (м уш, 2 Н); 3,38 (м 1H); 3,22 (м, 1H); 2,55 (кв, 2 Н); 2,24 (м, 1H); 2,01 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 1,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 98:2:0,2). Выход: 39% (бесцветное масло); []D20=+106,0 (с=0,5, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,72 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 370,1. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,07 (дд, 2 Н); 7,47 (с, 1H); 7,15 (дд, 2 Н); 4,57 (м, 1 Н); 4,18 (м, 1H); 3,78 (с,3 Н); 3,49 (дд, 1H); 3,24 (м, 2 Н); 2,38 (с, 3 Н); 2,33 (м, 1H); 2,07-1,87 (м, 2 Н); 1,68 (м, 1H). Пример 22. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением фуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3). Выход: 78% (желтое масло); []D20=+103,1 (с=0,55, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,22 мин (способ Е); МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3). Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель, 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3). Выход: 61% (желтое масло); []D20=+101,5 (с=0,59, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,47 мин (способ Е); МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и(S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1). Выход: 89% (белое твердое вещество); т.пл.=57-60 С; []D20=+104,4 (с=0,51, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,53 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 410,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,05 (м, 2 Н); 7,37 (дд, 2 Н); 6,92-6,81 (м, 2 Н); 6,72 (м, 1H); 4,66-3,66 (м уш,2 Н); 4,26 (с, 4 Н); 3,48 (м, 1H); 3,34 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,98 (м, 1H); 1,81 (м, 1H); 1,61 (м,1H). Пример 26. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1). Выход: 49% (белое твердое вещество); т.пл.=109-111 С; []D20=+88,7 (с=0,505, CHCl3); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилизоникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере-19 015263 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 95:5:0,5). Выход: 77% (белое твердое вещество); т.пл.=59-63 С; []D20=+81,9 (с=0,51, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,07 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 367,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,49 (с, 1H); 8,43 (д, 1H); 8,04 (дд, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,15 (д, 1 Н); 4,063,78 (м уш, 1H); 3,65 (м, 1H); 3,41 (м, 1H); 3,34-3,12 (м, 2 Н); 2,25 (м, 1H); 2,20 (с, 3 Н); 2,02 (м, 1H); 1,80 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3) и последующей высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 7:3). Выход: 44% (белое твердое вещество); []D20=+45,7 (с=0,93, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,82 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 437,9. 1 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель, 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1). Выход: 59% (белое масло); []D20=+62,1 (с=0,97, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,08 мин (способ Е); МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, градиент элюента: начинают с гексана/этилацетата 8:2, затем элюируют ДХМ). Выход: 12% (белое масло); []D20=+47,6 (с=1,0, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 6,32 мин (способ Е); МС-20 015263 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метокситиофен-2-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН 99:1), после чего проводят колоночную хроматографию (силикагель, элюент: ДХМ), после чего выполняют третью очистку при помощи препаративной ВЭЖХ. Выход: 16% (бесцветное масло); []D20=+103,6 (с=0,4, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,39 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 388,1. 1 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4). Выход: 37% (бесцветное масло); []D20=+89,1 (с=0,55, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,79 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 384,1. 1 33(А). (S)-3-[3-(6-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. К раствору 6-метилпиридин-2-карбонитрила (0,24 г, 2 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют при комнатной температуре гидроксиламин (50 вес.% водный раствор, 0,49 мл, 8 ммоль) и перемешивают раствор с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить N-гидрокси-6-метилпиридин-2-карбоксамидин, который немедленно используют на следующей стадии. Смесь N-гидрокси-6-метилпиридин-2-карбоксамидина (2 ммоль), S-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,46 г, 2 ммоль), КДИHCl (0,57 г, 3 ммоль), НОВТ (0,31 г, 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл, 4 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, в атмосфере азота, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (50 мл 2 раза) и 1 N NaOH(50 мл 2 раза). Органический слой высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 98/2/0,2) дает 0,31 г (S)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: 45%; ЖХ-МС (RT): 4,6 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 344,9. 33(В). 2-Метил-6-S)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорид.(S)-3-[3-(6-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (0,32 г, 0,93 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют по каплям 4 мл HCl 4 N(диоксановый раствор) при температуре 0 С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 260 мг (выход: 100%) 2-метил-6-S)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.(260 мг, 0,93 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям при 0 С триэтиламин (0,32 мл,2,32 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0,12 мл, 1,02 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают 1 N NaOH (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают водой (5 мл) и раствором соли(5 мл), а затем высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении. Черновой продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 98:2:0,2), чтобы получить 50 мг целевого соединения. Выход: 53% (бесцветное смолистое твердое вещество); []D20=+103,8 (с=1,26, CHCl3); ЖХ-МС 34(А). (S)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 5-метилфуран-2-карбонитрила.(S)-3-[3-(5-Метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии(силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 58% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 5,3 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 334,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 7,03 (дд, 1 Н); 6,31 (м, 1 Н); 4,01 (ддт, 1H); 3,64 (м, 1H); 3,43 (дд, 1H); 3,283,12 (м, 2 Н); 2,39 (с, 3 Н); 2,16 (м, 1H); 1,91 (м, 1H); 1,79 (м, 1H); 1,62-1,50 (м, 1H); 1,41 (с, 9 Н). 34(В). (S)-3-[3-(5-Метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: 100% (желтое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 3,7 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 234,0. 34(С). (4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-илметанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-илметанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 53% (бесцветное масло); []D20=+107,4 (с=0,98, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,29 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 356,1. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 7,48 (дд, 2 Н); 7,28 (дд, 2 Н); 7,09 (м, 1H); 6,36 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,96(S)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с фуран-2-карбонитрила.(S)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый по-22 015263 лучают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 75% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 5,0 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 320,0. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 7,88 (дд, 1H); 7,15 (дд, 1H); 6,69 (дд, 1H); 4,01 (ддт, 1H); 3,63 (м, 1H); 3,44(дд, 1H); 3,30-3,13 (м, 2 Н); 2,16 (м, 1H); 1,92 (м, 1H); 1,79 (м, 1H); 1,55 (м, 1H); 1,41 (с, 9 Н). 35(В). (S)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: 100% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 2,81 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 220,0. 35(С). (4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 72% (бледно-желтое твердое вещество); []D20=+114,8 (с=1,13, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,08 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 342,1. 1 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 2-метилтиофен-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4). Выход: % (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 7,63 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 371,2. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м. д.): 8,04 (дд, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,27 (д, 1H); 6,92 (д, 1H); 4,18 (д, 1H); 3,71(S)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиофен-2-карбонитрила.(S)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель,элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 99,5:0,5:0,05). Выход: 77% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 7,16 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 335,94. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 7,79 (дд, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,24 (дд, 1H); 4,01 (дд, 1H); 3,63 (м, 1H); 3,46 (дд, 1H); 3,32-3,14 (м, 2 Н); 2,17 (м, 1 Н); 1,93 (м, 1H); 1,79 (м, 1 Н); 1,57 (м, 1 Н); 1,41 (с, 9 Н). 37(В). (S)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 3,9 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 235,98. 37(С). (4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 81% (белый порошок); []D20=+107,36 (с=1,15, МеОН); ЖХ-МС (RT): 7,16 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 358,1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 7,80 (дд, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,47 (дд, 2 Н); 7,24 (дд, 1H); 7,22 (дд, 2 Н); 4,19 (м, 1H); 7,73 (м, 1H); 3,59 (дд, 1H); 3,45-3,28 (м, 2 Н); 2,25 (м, 1H); 2,00 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 1,66 (м,1H). Пример 38.(S)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиофен-3-карбонитрила.(S)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель,элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 60% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 5,5 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 335,94. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,17 (дд, 1H); 7,70 (дд, 1H); 7,56 (дд, 1H); 4,03 (ддт, 1H); 3,65 (м, 1H); 3,44 (дд, 1H); 3,29-3,12 (м, 2 Н); 2,17 (м, 1H); 1,93 (м, 1H); 1,81 (м, 1H); 1,63-1,49 (м, 1H); 1,41 (с, 9 Н). 38(В). (S)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 3,9 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 235,98. 38(С). (4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 62% (белый порошок); []D20=+104,98 (с=0,93, МеОН); ЖХ-МС (RT): 7,21 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 358,1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,17 (дд, 1H); 7,70 (дд, 1H); 7,56 (дд, 1H); 7,46 (дд, 2 Н); 7,22 (дд, 2 Н); 4,21 (дд, 1H); 3,75 (ддд, 1H); 3,57 (дд, 1H); 3,39 (м, 1H); 3,32 (ддд, 1H); 2,26 (м, 1H); 2,00 (м, 1H); 1,83 (м,1H); 1,66 (м, 1H). Пример 39. 39(А). (S)-3-[3-(1-Метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 1-метил-1H-пиррол-2-карбонитрила.(S)-3-[3-(1-Метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии(силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 22% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): мин (способ); МС (ES+) дает m/z. 39(В). (S)-3-[3-(1-Метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-[3-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 3,90 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 233,11.(4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1 илметанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-[3-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1 илметанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98,5:1,5). Выход: 68% (бледно-желтое масло); []D20=+92,82 (с=1,04, МеОН); ЖХ-МС (RT): 7,19 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 355,2. 1 40(A). (S)-3-[3-(3-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 3-метилпиридин-2-карбонитрила.(S)-3-[3-(3-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии(силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1). Выход: 47% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 7,8 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 344,99. 40(В). 3-Метил-2-S)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с(S)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 3,4 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 245,10. 40(С). (4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-илметанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 3-метил-2-S)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-(S)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-илметанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 98:2:0,2). Выход: 90% (коричневое масло); []D20=+84,84 (с=0,94, МеОН); ЖХ-МС (RT): 6,47 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 367,2. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,57 (дд, 1 Н); 7,82 (м, 1H); 7,48 (м, 3 Н); 7,23 (дд, 2 Н); 4,22 (м, 1H); 3,75 (м, 1H); 3,59 (дд, 1H); 3,45 (м, 1 Н); 3,31 (ддд, 1H); 2,46 (с, 3 Н); 2,27 (м, 1H); 2,00 (м, 1 Н); 1,82 (м, 1H); 1,66 (м, 1 Н). Пример 41. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 23% (белое твердое вещество); []D20=+90,80 (с=0,7, CHCl3); ЖХ-МС (RT): 7,29 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 410,2. 1 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-2-метиламинобензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: количественный (светло-коричневое масло); []D20=+69,74 (с=0,83, МеОН); ЖХ-МС (RT): 8,04 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 399,1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,04 (дд, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,06 (дд, 1H); 6,41-6,31 (м, 2 Н); 5,38 (с уш,1 Н); 4,19 (м, 1 Н); 3,70 (м, 1 Н); 3,58 (дд, 1H); 3,43 (ддд, 1H); 3,30 (ддд, 1H); 2,72 (д, 3 Н); 2,23 (м, 1H); 1,99 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 9% (белый порошок); т.пл.=167,5-168,9 С; ЖХ-МС (RT): 7,01 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 355,2. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 10,39 (с уш, 1H); 8,04 (дд, 2 Н); 7,34 (дд, 2 Н); 6,81 (м, 1H); 6,52 (м, 1H); 4,35 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 3,52 (дд, 1H); 3,35-3,20 (м, 2 Н); 2,25 (м, 1H); 2,02 (с, 3 Н); 1,98 (м, 1H); 1,83 (м,1H); 1,60 (м, 1H). Пример 44. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (S)-3(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 38(В.(5-Метилизоксазол-4-ил)-[(S)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Выход: 55% (белое смолистое твердое вещество); []D20=+90,73 (с=0,9, МеОН) ЖХ-МС (RT): 6,4 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 345,1. 1-26 015263 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 38(В и 3,4-дифторбензоилхлорида.(3,4-Дифторфенил)-[(S)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/NH4OH 98:2:0,2). Выход: 64% (бледно-желтый порошок); т.пл.=92-97 С; []D20=+73,82 (с=0,91, МеОН); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-этилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (S)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В.(5-Этилизоксазол-4-ил)-(S)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-илметанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: AcOEt/гексан 1/1). Выход: 58% (бесцветное масло); []D20=+94,5 (с=0,99, МеОН); ЖХ-МС (RT): 7,05 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 371,2. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,58 (с, 1H); 8,04 (дд, 2 Н); 7,37 (дд, 2 Н); 4,22 (м, 1H); 3,77 (м, 1 Н); 3,63 Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-метоксиметилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с(S)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил-(5-метоксиметилизоксазол-4 ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: AcOEt/гексан 2/1). Выход: 55% (бесцветное масло); []D20=+92,55 (с=1,11, МеОН); ЖХ-МС (RT): 6,79 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 387,1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,68 (с, 1H); 8,04 (дд, 2 Н); 7,37 (дд, 2 Н); 4,61 (с, 2 Н); 4,23 (м, 1 Н); 3,79 48(А). (S)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 2-метилбензонитрила.(S)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).-27 015263 Выход: 67% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 10,8 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 365,99. 48(В). (S)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 4,1 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 244,10. 48(С). (4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5). Выход: 90% (коричневое масло); []D20=+91,19 (с=1,01, МеОН); ЖХ-МС (RT): 7,86 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 366,2. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 7,85 (д, 1H); 7,49-7,30 (м, 5 Н); 7,21 (дд, 2 Н); 4,21 (м, 1H); 3,74 (м, 1H); 3,61 (дд, 1H); 3,42 (м, 1H); 3,34 (ддд, 1H); 2,54 (с, 3 Н); 2,27 (м, 1H); 2,02 (м, 1H); 1,85 (м, 1 Н); 1,67 (м, 1H). Пример 49. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метиламинобензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (S)-3-[3-(4 фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В. Выход: 66% (желтое масло); ЖХ-МС (RT): 7,39 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 381,2. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м. д.): 8,04 (дд, 2 Н); 7,35 (дд, 2 Н); 7,23 (ддд, 1 Н); 7,03 (дд, 1 Н); 6,65 (д, 1H); 6,61 (дт, 1H); 4,20 (м, 1H); 3,72 (м, 1H); 3,59 (дд, 1H); 3,42 (ддд, 1 Н); 3,28 (ддд, 1H); 2,73 (с, 3 Н); 2,25 (м,1H); 1,99 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 1,65 (м, 1H). Пример 50.(S)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиазол-4-карбонитрила.(S)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель,элюент: ДХМ: МеОН 99:1). Выход: 64% (желтое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 7,7 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 337,07. 50(В). (S)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 1,7 мин (способ С); МС (ES+) даетm/z: 237,13. 50(С). (4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.(4-Фторфенил)-[(S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ: МеОН 99:1). Выход: 65% (белое твердое вещество); т.пл.=118-120 С; []D20=+109,10 (с=0,9, МеОН); ЖХ-МС Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 50(В и 3,4-дифторбензоилхлорида.(3,4-Дифторфенил)-[(S)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ: МеОН 99:1). Выход: 60% (белое твердое вещество); т.пл.=107-109 С; []D20=+103,24 (с=0,9, МеОН); ЖХ-МС 52(А). (S)-3-(3-Пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с изоникотинонитрила.(S)-3-(3-Пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром. Выход: 72% (бесцветное масло); ЖХ-МС (RT): 12 мин (способ С); МС (ES+) дает m/z: 331,37. 52(В). 4-S)-5-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорид. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (S)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (RT): 0,71 мин (способ А); МС (ES+) дает m/z: 231,06. 52(С). (3,4-Дифторфенил)-[(S)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 4-S)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида и 3,4-дифторбензоилхлорида. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 4-S)-5 пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 52(В.(4-Фтор-2-метилфенил)-[(S)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99/1). Выход: 44% (бесцветное масло); []D20=+66,4 (с=0,91, МеОН); ЖХ-МС (RT): 5,4 мин (способ Е); МС (ES+) дает m/z: 367,2.