Выделенное антитело к il-6 и его применение

Описано антитело к IL-6, а также содержащая его композиция и антиидиотипическое антитело,связывающееся с ним. 015262 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к антителам, включая их конкретные части или варианты, специфичные по меньшей мере к одному белку IL-6 или к его фрагменту; а также к антиидиотипическим антителам; к нуклеиновым кислотам, кодирующим указанные анти-IL-6 антитела; к комплементарным нуклеиновым кислотам; к векторам; клеткам-хозяевам и к способам их получения и применения, включая способ применения терапевтических композиций и устройства для их введения. Предшествующий уровень техникиIL-6 представляет собой плейотропный провоспалительный цитокин, продуцируемый и секретируемый многими клетками различных типов, особенно антигенпрезентирующими клетками, а именно Т- и В-клетками. IL-6 стимулирует различные функции, такие как рост и дифференцировка В-клеток,активация Т-клеток, гемопоэз, активация остеокластов, рост кератиноцитов, рост нервных клеток и активация гепатоцитов. IL-6 связывается с трансмембранным или растворимым IL-6R и передает сигналы посредством gp130, который присутствует у некоторых других цитокинов.IL-6 играет важную роль в патогенезе В-клеток, как это происходит при системной красной волчанке, рассеянном склерозе и лимфопролиферативных расстройствах. Аналогичным образом IL-6 также участвует в патогенезе аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит. Недавно на основании косвенных данных было сделано предположение о существовании взаимосвязи активности IL-6 с хронической обструктивной болезнью легких и инсулинорезистентностью при диабете типа 2. IL-6 обладает провоспалительным и противовоспалительным действием в иммунной системе, что указывает на то, что этот цитокин также играет центральную роль в регуляции физиологического ответа организма на развитие заболевания. Поэтому нацеливание терапевтических средств наIL-6 может оказывать благоприятное действие при различных заболеваниях. Повышение уровня продуцирования IL-6 наблюдается при ряде заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспаление, инфаркт миокарда, болезнь Педжета, остеопороз, солидные опухоли (почечно-клеточная карцинома), рак предстательной железы и мочевого пузыря, рак нервной ткани и В-клеточные злокачественные заболевания (например, болезнь Кастельмана, некоторые лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому). Проведенные исследования показали, что IL-6 ассоциируется с патогенезом многих из этих заболеваний, в частности рака, поэтому блокирование IL-6 должно давать благоприятные клинические эффекты. Были получены мышиные, химерные и другие нечеловеческие анти-IL-6 антитела, однако они могут обладать ограниченной активностью и эффективностью, что может часто приводить к индуцированию нежелательного иммунного ответа (то есть иммуногенности) и/или к необходимости введения этих антител в высоких дозах (см. публикацию Trikha et al., Clin. Can. Res., 9, 4653-4665, Oct., 2003, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки). Так, например, антитела, содержащие части нечеловеческого антитела, часто индуцируют иммунный ответ у человека. В соответствии с этим, повторное введение этого антитела в терапевтических целях является неприемлемым, а опосредуемое иммунным комплексом выведение антител из кровотока может приводить к снижению активности/эффективности данного антитела. Сывороточная болезнь и анафилаксия представляют собой два репрезентативных состояния, которые могут вызываться повторным введением антител, имеющих части нечеловеческих антител. Поэтому необходимо получить анти-IL-6 антитело, которое будет обладать меньшей иммуногенностью, то есть будет лучше переноситься человеком и обладать большей активностью, что позволит вводить его в меньших дозах по сравнению с используемыми ранее анти-IL-6 антителами. Описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным сконструированным человеческим антителам кIL-6 (также называемым анти-IL-6 антителами), а также к композициям анти-IL-6 антител, к антиидиотипическим анти-IL-6 антителам и к способам их получения и применения. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, включающей антиIL-6 антитело, для введения терапевтически эффективного количества указанного антитела в целях модуляции или лечения по меньшей мере одного IL-6-ассоциированного состояния в клетки, ткани, органы,организм животного или человека до, после или во время развития IL-6-ассоциированного состояния,известного специалистам и/или описанного в настоящей заявке. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции для доставки терапевтически или профилактически эффективного количества по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела согласно изобретению. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, включающей антиIL-6 антитело, для диагностики по меньшей мере одного IL-6-ассоциированного состояния клеток, ткани,органа или организма животного или человека до, после или во время развития IL-6-ассоциированного состояния, известного специалистам и/или описанного в настоящей заявке. Настоящее изобретение также относится к любому из описанных здесь вариантов.-1 015262 Описание чертежей На фиг. 1 проиллюстрировано связывание сконструированного человеческого и химерного анти-IL6 антитела с комплексом IL-6/IL-6R; на фиг. 2 проиллюстрирован эпитоп, связывающийся со сконструированным человеческим анти-IL6 антителом согласно изобретению; на фиг. 3 показано, что сконструированное человеческое анти-IL-6 антитело ингибирует IL-6 стимулированную секрецию МСР-1 клетками U937, как было измерено с помощью ELISA; на фиг. 4 показано, что сконструированное человеческое анти-IL-6 антитело ингибирует IL-6- иIL-1-стимулированную секрецию SAA клетками HepG2, как было измерено с помощью ELISA; на фиг. 5 А и 5 В показано, что сконструированное человеческое анти-IL-6 антитело блокирует IL-6 опосредуемое фосфорилирование STAT3, как было измерено с помощью вестерн-блот-анализа, проводимого посредством гель-электрофореза; на фиг. 6 проиллюстрировано ингибирование индуцированного человеческим IL-6 продуцированияSAA у мышей Balb/C под действием сконструированного человеческого анти-IL-6 антитела; на фиг. 7 проиллюстрировано ингибирование продуцирования аутоантител против дцДНК под действием анти-IL-6 mAb у мышей NZB/W F1; на фиг. 8 А проиллюстрировано влияние IL-6 на инсулининдуцированное инсулином фосфорилирование Akt в присутствии и в отсутствие сконструированного человеческого анти-IL-6 антитела; на фиг. 8 В проиллюстрирован вестерн-блот-анализ, проводимый для определения действия IL-6 на индуцированное инсулином фосфорилирование Akt в присутствии и в отсутствие сконструированного человеческого анти-IL-6 антитела; на фиг. 9 представлены результаты ELISA-анализа на связывание, описанного в примере 3; на фиг. 10 представлены результаты анализа на антипролиферативное действие с использованиемIL-6-зависимой клеточной линии, описанного в примере 3; на фиг. 11 А проиллюстрирована активация киназы PI3 в крысиных гепатоцитах, обработанных инсулином, белком IL-6 и анти-IL-6 антителом; на фиг. 11 В представлен контроль в анализах на активацию киназы PI3 в крысиных гепатоцитах; на фиг. 12 А проиллюстрировано влияние IL-6 на передачу сигнала индуцированного инсулином фосфорилирования IR в крысиных гепатоцитах; на фиг. 12 А проиллюстрировано влияние IL-6 на передачу сигнала индуцированного инсулином фосфорилирования Akt в крысиных гепатоцитах; на фиг. 13 А указан уровень глюкозы у мышей DIO после их обработки анти-IL-6 антителом; на фиг. 13 В указан уровень инсулина у мышей DIO после их обработки анти-IL-6 антителом; на фиг. 13 С представлена оценка индекса гомеостаза глюкозы (НОМА) у мышей-моделей DIO после их обработки анти-IL-6 антителом; на фиг. 14 А-F указан уровень липидов до и после обработки анти-IL-6 антителом; на фиг. 15 проиллюстрирована схема внутрибрюшинного введения анти-IL-6 mAb мышам для проведения теста на их толерантность к глюкозе (ipGTT). Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным, рекомбинантным и/или синтетически сконструированным человеческим анти-IL-6 антителам и к антиидиотипическим антителам против анти-IL-6 антител, а также к композициям и к кодирующим молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело или антиидиотипическое антитело. Настоящее изобретение также включает, но не ограничивается ими, способы получения и применения таких нуклеиновых кислот, антител и антиидиотипических антител, включая диагностические и терапевтические композиции, способы и устройства. Используемые здесь термины "антитело против IL-6", "анти-IL-6 антитело", "часть анти-IL-6 антитела" или "фрагмент анти-IL-6 антитела" и/или "вариант анти-IL-6 антитела" и т.п. означают любую белок- или пептидсодержащую молекулу, которая включает по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но не ограничивающуюся ими, по меньшей мере одну гипервариабельную область(комплементарность определяющую область (CDR тяжелой или легкой цепи или ее лигандсвязывающую часть, вариабельную область тяжелой или легкой цепи, константную область тяжелой или легкой цепи, каркасную область или любую их часть или по меньшей мере одну часть IL-6-рецептора или связывающего белка, которые могут быть включены в антитело согласно изобретению. Указанное антитело,кроме того, но необязательно, взаимодействует со специфическим лигандом таким способом, но не ограничивающимся им, в результате которого указанное антитело модулирует, снижает, увеличивает, подавляет, стимулирует, уменьшает, ослабляет, блокирует, ингибирует, отменяет и/или предотвращает по меньшей мере одну активность или связывание IL-6 либо активность или связывание рецептора IL-6, invitro, in situ и/или in vivo. В качестве неограничивающего примера может служить подходящее анти-IL-6 антитело согласно изобретению или его конкретная часть или вариант согласно изобретению, которые могут связываться по меньшей мере с одной молекулой IL-6 или с ее конкретными частями, вариантами или доменами. Подходящее анти-IL-6 антитело, его конкретная часть или вариант могут также, но необя-2 015262 зательно, влиять по меньшей мере на одну активность или функцию IL-6, такие как, но не ограничивающиеся ими, синтез РНК, ДНК или белка, высвобождение IL-6, передача сигнала рецептором IL-6, расщепление мембранного IL-6, активность IL-6, продуцирование и/или синтез IL-6. Термин "антитело", кроме того, охватывает антитела, их рестрикционные фрагменты, конкретные части и варианты, включая антитела-миметики или антитела, содержащие части антител, которые имитируют структуру и/или функцию антитела или его конкретного фрагмента либо конкретной части,включая одноцепочечные антитела и их фрагменты. Функциональными фрагментами являются антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с IL-6 млекопитающего. Так, например, фрагментами антител, способными связываться с IL-6 или с его частями, являются, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты: Fab (например, образующийся в результате гидролиза папаином), Fab' (например,образующийся в результате гидролиза пепсином и частичного восстановления) и F(ab')2 (например, образующийся в результате гидролиза пепсином), facb (например, образующийся в результате гидролиза плазмином), pFc' (например, образующийся в результате гидролиза пепсином или плазмином), Fd (например, образующийся в результате гидролиза пепсином, частичного восстановления и реагрегации), Fv или scFv (например, полученные методами молекулярной биологии), которые входят в объем настоящего изобретения (см. выше, например, Colligan, Immunology). Такие фрагменты могут быть продуцированы методом ферментативного расщепления, методом синтеза или рекомбинантными методами, известными специалистам и/или описанными в настоящей заявке. Антитела могут быть также продуцированы в виде различных усеченных форм с использованием генов антител, в которых один или несколько стоп-кодонов были введены в область, расположенную выше (по ходу транскрипции) от природного сайта терминации. Так, например, для встраивания ДНКпоследовательностей, кодирующих CH1-домен и/или шарнирную область тяжелой цепи, может быть сконструирован комбинированный ген, кодирующий F(ab')2-фрагмент тяжелой цепи. Различные фрагменты антител могут быть присоединены друг к другу стандартными химическими методами, либо они могут быть получены в виде непрерывной белковой последовательности методами генной инженерии. Используемый здесь термин "сконструированное человеческое антитело" означает антитело, содержащее, по меньшей мере, полностью человеческие каркасные области и константные области (CL,CHдомены (например, CH1, CH2, CH3) и шарнирную область), и CDR, происходящие от антигенсвязывающих антител. Полностью человеческие каркасные области включают каркасные области, соответствующие человеческим последовательностям зародышевой линии, а также последовательностям с соматическими мутациями. CDR могут происходить от одной или нескольких CDR, которые связываются с IL-6 в окружении каркасных областей любого антитела. Так, например, CDR сконструированного человеческого антитела согласно изобретению могут происходить от CDR, которые связываются с IL-6 в любом окружении каркасных областей мышиного антитела, а затем их модифицируют так, чтобы они связывались с IL-6 в окружении полностью человеческих каркасных областей. В большинстве случаев сконструированное человеческое антитело, по существу, является неиммуногенным для человека. Аналогичным образом, антитела приматов (обезьяны, павианы, шимпанзе и т.п.), грызунов (мышей,крыс, кроликов, морских свинок, хомячков и т.п.) и других млекопитающих представляют собой антитела, специфичные для животных такого вида, подрода, рода, подсемейства и семейства. Кроме того, химерные антитела могут включать любую из вышеуказанных комбинаций. Такие модификации или варианты антител, по сравнению с немодифицированными антителами, необязательно, но предпочтительно,сохраняют или снижают иммуногенность у человека или других видов. Так, например, сконструированное человеческое антитело отличается от химерного или гуманизованного антитела. Было показано, что сконструированное человеческое антитело может продуцироваться организмом животного, не являющегося человеком, или прокариотическими, или эукариотическими клетками, способными экспрессировать функционально реаранжированные гены человеческого или сконструированного человеческого иммуноглобулина (например, тяжелой цепи и/или легкой цепи). Кроме того, если сконструированное человеческое антитело является одноцепочечным, то оно может содержать линкерный пептид, не обнаруживаемый в природных человеческих антителах. Так, например, Fv может содержать линкерный пептид, такой как пептид, имеющий от двух и примерно до восьми глициновых остатков или других аминокислотных остатков, которые соединяют вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. Очевидно, что такие линкерные пептиды могут происходить и от человеческих антител. Могут быть также использованы биспецифические, гетероспецифические, гетероконъюгированные или аналогичные им антитела, которые представляют собой моноклональные, а предпочтительно человеческие, сконструированные человеческие или гуманизованные антитела, специфически связывающиеся по меньшей мере с двумя различными антигенами. В данном случае, одной из специфичностей связывания является специфичность по меньшей мере к одному белку IL-6, а другой специфичностью является специфичность к любому другому антигену. Методы получения биспецифических антител известны специалистам. Традиционный метод рекомбинантного продуцирования биспецифических антител основан на коэкспрессии двух пар "тяжелая цепь-легкая цепь" иммуноглобулина, где указанные две тяжелые цепи обладают различными специфичностями (MilsteinCuello, Nature, 305:537 (1983. В результате-3 015262 случайной реаранжировки тяжелых и легких цепей иммуноглобулина эти гибридомы (квадромы) продуцируют смесь из десяти возможных различных молекул антител, из которых только одна имеет "правильную" биспецифическую структуру. Очистку такой "правильной" молекулы обычно осуществляют путем проведения постадийной аффинной хроматографии. Аналогичные процедуры описаны, например,в WO 93/08829, в патентах США 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902,5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549,4676980, в WO 91/00360, 92/00373, ЕР 03089, Traunecker et al., EMBO J., 10:3655 (1991), Suresh et al.,Methods in Enzymology, 121:210 (1986), которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Анти-IL-6 антитела, используемые в способах и композициях согласно изобретению, могут, но необязательно, обладать высокой аффинностью связывания с IL-6 и, необязательно, но предпочтительно,низкой токсичностью. В частности, в настоящем изобретении используется антитело, его конкретный фрагмент или вариант, в котором отдельные компоненты, такие как вариабельная область, константная область и каркасная область, взятые отдельно или в комбинации друг с другом, необязательно, но предпочтительно, имеют низкую иммуногенность. Антитела, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, характеризуются, но необязательно, своей способностью оказывать терапевтическое действие на пациентов в течение продолжительного периода времени со значительным ослаблением симптомов заболевания и низкой и/или приемлемой токсичностью. Низкая или приемлемая иммуногенность и/или высокая аффинность, а также другие желательные свойства могут вносить свой вклад в достигаемые терапевтические эффекты. Термин "низкая иммуногенность" определяется здесь как вероятность присутствия титруемых уровней антител против анти-IL-6 антитела у менее чем 25% пациентов, подвергнутых лечению анти-IL-6 антителом, а предпочтительно у менее чем 10% пациентов, которым была введена рекомендуемая доза такого антитела во время проведения рекомендованного курса лечения. Выделенные нуклеиновые кислоты согласно изобретению могут быть использованы для продуцирования по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела или его конкретного варианта, которые могут быть использованы для определения частоты возникновения симптомов по меньшей мере одного IL-6 ассоциированного состояния, выбранного, но не ограничивающегося ими, из аутоиммунных расстройств или заболеваний, сердечно-сосудистых расстройств или заболеваний, а также инфекционных, злокачественных и/или нервных расстройств или заболеваний, или другого известного или конкретного IL-6 ассоциированного состояния клетки, ткани, органа или организма животного (включая млекопитающих и человека), или для определения воздействия указанных заболеваний или расстройств на указанные клетки, ткани, органы или организм животного (включая млекопитающих и человека), а также для диагностики, мониторинга, модуляции, лечения, ослабления, предотвращения возникновения или улучшения динамики развития симптомов по меньшей мере из одного из IL-6-ассоциированных состояний. Такой способ может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело, в клетку, в ткань, в орган и в организм животного или человека, нуждающегося в такой модуляции, лечении, ослаблении или предупреждении симптомов или в снижении уровня, эффектов или механизмов их развития. Такое эффективное количество может составлять примерно 0,001-500 мкг/кг на одно введение (например, введение ударной дозы), многократное введение или непрерывное введение, или количество, необходимое для достижения концентрации 0,001-5000 мкг/мл в сыворотке на одно введение, многократное введение или непрерывное введение, или любое эффективное количество в пределах указанного интервала или величину, входящую в этот интервал, как может быть осуществлено и определено известными методами,описанными в настоящей заявке или известными специалистам. Антитела согласно изобретению. Продуцирование и генерация антител По меньшей мере одно анти-IL-6 антитело согласно изобретению может быть, но необязательно,продуцировано клеточной линией, смешанной клеточной линией, иммортализованной клеткой или клональной популяцией иммортализованных клеток, хорошо известных специалистам. См., например,Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John WileySons, Inc., NY, NY (1987-2001);Protocols in Immunology, John WileySons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, NY, (1997-2001). Сконструированные человеческие антитела, которые являются специфичными к человеческим белкам IL-6 или к их фрагментам, могут вырабатываться против соответствующего иммуногенного антигена, такого как выделенный белок IL-6 и/или его часть (включая синтетические молекулы, такие как синтетические пептиды). Аналогичным образом могут быть продуцированы и другие специфические или неспецифические антитела других млекопитающих. Получение иммуногенных антигенов и продуцирование моноклонального антитела может быть осуществлено с применением соответствующей технологии. В одном из способов гибридому продуцируют путем слияния подходящей иммортализованной клеточной линии (например, миеломной клеточной линии, такой как, но не ограничивающейся ими, Sp2/0,-4 015262Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8. 653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5,U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144,NAMALWA, NEURO 2A или т.п., или гетеромиелом, их гибридных продуктов, или любой происходящей от них клетки, или любой другой подходящей клеточной линии, известной специалистам) (см., например, www.atcc.org, www.lifetech.com и т.п.) с антителопродуцирующими клетками, такими как, но не ограничивающимися ими, выделенные или клонированные клетки селезенки, периферической крови,лимфы, миндалин или другие иммунные клетки или В-клетки, либо с любыми другими клетками, экспрессирующими константные, вариабельные, каркасные области или CDR-последовательности тяжелой или легкой цепи, либо эндогенные, либо гетерологичные нуклеиновые кислоты, такие как рекомбинантные или эндогенные, вирусные или бактериальные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты водорослей, прокариотических организмов, амфибий, насекомых, рептилий, рыб, млекопитающих, грызунов,лошадей, овец, коз, баранов, приматов и эукариотических организмов; геномные ДНК, кДНК, рДНК,митохондриальные ДНК или РНК, ДНК или РНК хлоропластов, чРНК, мРНК, тРНК, одноцепочечные,двухцепочечные, трехцепочечные, гибридизованные ДНК и т.п., или любые их комбинации. См., например, публикации Ausubel, см. выше, и Colligan, Immunology, см. выше, глава 2, которые полностью введены в настоящее описание посредством ссылки. Антителопродуцирующие клетки могут быть также выделены из периферической крови или предпочтительно из селезенки либо лимфоузлов человека или других подходящих животных, которые были иммунизированы представляющими интерес антигеном. Для экспрессии гетерологичной или эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело согласно изобретению, его специфический фрагмент или вариант могут быть также использованы любые другие подходящие клетки-хозяева. Слитые клетки (гибридомы) или рекомбинантные клетки могут быть выделены в селективных условиях культивирования или другими подходящими известными методами и клонированы путем лимитирующего разведения или клеточного сортинга, либо другими известными методами. Клетки, продуцирующие антитела с нужной специфичностью, могут быть выбраны с помощью подходящего анализа (например, ELISA). Могут быть также использованы методы генного конструирования или гуманизации нечеловеческих или человеческих антител, и эти методы хорошо известны специалистам. Гуманизованное или сконструированное антитело может иметь один или несколько аминокислотных остатков, происходящих от источника, не являющегося человеком, например, такого как, но не ограничивающегося ими, мышь,крыса, кролик, примат, не являющийся человеком, или другое млекопитающее. Эти нечеловеческие аминокислотные остатки заменяют остатками, которые часто называют "импортными" остатками, и эти остатки обычно происходят от "импортного" вариабельного, константного или другого домена известной человеческой последовательности. Известные последовательности человеческогоKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983), каждый из которых полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Такие импортные последовательности могут быть использованы для снижения иммуногенности или для снижения, усиления или модификации связывания, аффинности, скорости ассоциации, скорости диссоциации, авидности, специфичности, времени полужизни или любых других подходящих свойств,известных специалистам. Обычно остатки CDR непосредственно влияют на связывание с антигеном и,по существу, участвуют в таком связывании. В соответствии с этим все нечеловеческие или человеческие CDR-последовательности или их часть сохраняются, а аминокислоты нечеловеческих последовательностей вариабельной и константной областей могут быть заменены человеческими или другими аминокислотами. Антитела могут быть также, но необязательно, гуманизованы или сконструированы, либо они могут представлять собой сконструированные человеческие антитела, которые сохраняют высокую аффинность связывания с данным антигеном и другие желательные биологические свойства. Для достижения этой цели гуманизованные (или человеческие) или сконструированные антитела могут быть, но необязательно, получены путем анализа исходных последовательностей и различных концептуальных гуманизованных и сконструированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных, сконструиро-5 015262 ванных и гуманизованных последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулинов являются общедоступными и известны специалистам. Существуют компьютерные программы, которые иллюстрируют и отображают вероятные трехмерные конформационные структуры отобранных иммуноглобулиновых последовательностей-кандидатов. Исследование этих отображений позволяет проанализировать возможную роль данных остатков в функционировании иммуноглобулиновой последовательностикандидата, то есть проанализировать остатки, которые влияют на способность иммуноглобулинакандидата связываться с антигеном. Таким образом, каркасные остатки (FR) могут быть выбраны и объединены с консенсусными и "импортными" последовательностями так, чтобы данное антитело обладало нужными свойствами, такими как повышенная аффинность по отношению к антигену(ам)-мишени(ям). Кроме того, человеческое сконструированное анти-IL-6 антитело согласно изобретению может содержать каркасную область легкой цепи человеческой зародышевой линии. В конкретных вариантах изобретения последовательность легкой цепи зародышевой линии выбрана из человеческих последовательностей VK, включая, но не ограничиваясь ими, A1, A10, A11, A14, А 17, А 18, А 19, А 2, А 20, А 23,А 26, А 27, A3, А 30, А 5, А 7, В 2, В 3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24,L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, О 1, О 11, О 12, О 14, О 18, О 2, О 4 и О 8. В некоторых вариантах изобретения эта каркасная область легкой цепи человеческой зародышевой линии выбрана из V1-11, V1-13, V1-16,V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15,V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 и V5-6. Описание различных последовательностей зародышевой линии можно найти в заявке РСТWO 2005/005604. В других вариантах изобретения сконструированное человеческое анти-IL-6 антитело согласно изобретению может содержать каркасную область тяжелой цепи человеческой зародышевой линии. В конкретных вариантах изобретения эта каркасная область тяжелой цепи человеческой зародышевой линии выбрана из VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5,VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38,VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28,VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 и VH7-81. Описание различных последовательностей зародышевой линии можно найти в заявке РСТ WO 2005/005604. В конкретных вариантах изобретения вариабельная область легкой цепи и/или вариабельная область тяжелой цепи содержит каркасную область или по меньшей мере часть каркасной области (например, 2 или 3 подобласти, такие как FR2 и FR3). В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 являются полностью человеческими. В других вариантах изобретения по меньшей мере FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 являются полностью человеческими. В некоторых вариантах изобретения по меньшей мере FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 представляют собой последовательность зародышевой линии (например, человеческой зародышевой линии) или содержат человеческие консенсусные последовательности для конкретной каркасной области (которые могут быть легко получены из источников известных человеческих последовательностей Ig, описанных выше). В других вариантах изобретения по меньшей мере FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 представляют собой последовательность зародышевой линии (например, человеческой зародышевой линии) или содержат человеческие консенсусные последовательности для конкретной каркасной области. В предпочтительных вариантах изобретения каркасной областью является человеческая каркасная область (например, человеческие каркасные области, представленные ниже в табл. 11 и 12). В некоторых вариантах изобретения каркасная область содержит последовательности SEQ ID NO:105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112 или их комбинации. Гуманизация или конструирование антител согласно изобретению могут быть осуществлены любым известным методом, таким как, но не ограничивающимся им, метод, описанный в публикациях Winter (Jones et al., Nature, 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science,239:1534 (1988, Sims et al., J. Immunol., 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901 (1987),Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993), в патентах США : 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5766886, 5714352, 6204023,6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US 98/16280, 96/18978, 91/09630, 91/05939,94/01234, GB 89/01334, 91/01134, 92/01755; WO 90/14443, 90/14424, 90/14430, EP 229246, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки, включая цитируемые в них работы. В некоторых вариантах изобретения антитело содержит модифицированную (например, мутированную) Fc-область. Так, например, в некоторых вариантах изобретения Fc-область была модифицирована в целях снижения или усиления эффекторых функций антитела. В некоторых вариантах изобретения Fc-область имеет изотип, выбранный из IgM, IgA, IgG, IgE или другого изотипа. Альтернативно или дополнительно может оказаться желательным объединение аминокислотных модификаций с одной или несколькими дополнительными аминокислотными модификациями, которые изменяют уровень связывания с C1q и/или комплементзависимую цитотоксичность (CDC) Fc-области IL6-связывающей молекулы. Исходным полипептидом, представляющим особый интерес, может быть полипептид, который связывается с C1q и обладает комплементзависимой цитотоксичностью. Полипепти-6 015262 ды, уже обладающие активностью связывания с C1q и, кроме того, но необязательно, обладающие способностью опосредовать CDC, могут быть модифицированы в целях усиления одной или обеих из указанных активностей. Аминокислотные модификации, изменяющие уровень связывания с C1q и/или модифицирующие комплементзависимую цитотоксичность, описаны, например, в заявке WO 0042072, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки. Как описано выше, может быть создана Fc-область сконструированного человеческого анти-IL-6 антитела согласно изобретению с измененной эффекторной функцией, например, путем изменения уровня связывания с C1q и/или связывания с FcR и тем самым изменения CDC-активности и/или ADCCактивности. "Эффекторные функции" ответственны за активацию или снижение биологической активности (например, у индивидуума). Примерами эффекторных функций являются, но не ограничиваются ими,связывание с C1q, комплементзависимая цитотоксичность (CDC); связывание с Fc-рецептором; антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; ингибирование рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора; BCR) и т.п. Для осуществления таких эффекторных функций может потребоваться объединение Fc-области со связывающим доменом (например,с вариабельным доменом антитела), и такие эффекторные функции могут быть оценены с помощью различных анализов (например, анализов на Fc-связывание, анализов на ADCC, анализов на CDC и т.п.). Так, например, может быть получен вариант Fc-области сконструированного человеческого антиIL-6 антитела, обладающий повышенной способностью связываться с C1q и с FcRIII (например, обладающий повышенной ADCC-активностью и CDC-активностью). Альтернативно, если требуется снижение или элиминация эффекторных функций, то вариант Fc-области может быть сконструирован так, чтобы он обладал пониженной CDC-активностью и/или пониженной ADCC-активностью. В других вариантах изобретения может быть увеличена только одна из этих активностей и при этом, но необязательно,может быть также снижена другая активность (например, для получения варианта Fc-области с повышенной ADCC-активностью, но с пониженной CDC-активностью, и наоборот).Fc-мутации могут быть также введены в конструкцию для изменения ее взаимодействия с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) и для улучшения ее фармакокинетических свойств. Набор человеческихFc-вариантов с улучшенной способностью связываться с FcRn был описан в литературе (Shields et al.,(2001), "High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcRI, FcRII, FcRIII, and FcRn anddesign of IgG1 variants with improved binding to the FcR", J. Biol. Chem., 276:6591-6604). Аминокислотные замены другого типа могут служить для изменения характера гликозилированияFc-области человеческого сконструированного анти-IL-6 антитела. Гликозилирование Fc-области обычно является N-связанным или О-связанным. N-связанное гликозилирование означает присоединение углеводной группы к боковой цепи аспарагинового остатка. О-связанное гликозилирование означает присоединение одного из сахаров, таких как N-ацетилгалактозамин, галактоза или ксилоза, к оксиаминокислоте, обычно к серину или треонину, хотя могут быть также использованы и 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин. Последовательностями распознавания ферментативного присоединения углеводной группы к пептидным последовательностям боковой цепи аспарагина являются "аспарагин-Х-серин" и"аспарагин-Х-треонин", где X представляет собой любую аминокислоту, за исключением пролина. Таким образом, присутствие любой из этих пептидных последовательностей в полипептиде создает потенциальный сайт гликозилирования. Характер гликозилирования может быть изменен, например, путем делеции одного или нескольких сайтов гликозилирования, присутствующих в полипептиде, и/или добавления одного или нескольких сайтов гликозилирования, отсутствующих в данном полипептиде. Присоединение сайтов гликозилирования к Fc-области сконструированного человеческого анти-IL-6 антитела обычно осуществляют путем такой модификации аминокислотной последовательности, в результате которой эта аминокислотная последовательность будет содержать одну или несколько вышеописанных трипептидных последовательностей (для сайтов N-связанного гликозилирования). Репрезентативный вариант гликозилирования имеет аминокислотную замену в положении остатка Asn 297 тяжелой цепи. Такая модификация может быть также осуществлена путем добавления одного или нескольких сериновых или треониновых остатков к последовательности исходного полипептида или их замены в последовательности исходного полипептида (для сайтов О-связанного гликозилирования). Кроме того, замена Asn 297 на Ala может приводить к удалению одного из сайтов гликозилирования. В некоторых вариантах изобретения сконструированное человеческое анти-IL-6 антитело согласно изобретению экспрессируется в клетках, которые экспрессируют бета-(1,4)-N-ацетилглюкозаминилтрансферазу III (GnT III), в результате чего GnT III присоединяет GlcNAc к сконструированному человеческому анти-IL-6 антителу. Методы такого продуцирования антител описаны в WO/9954342,WO/03011878, в публикации патентной заявки 20030003097 А 1 и в публикации Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999. Человеческое анти-IL-6 антитело может быть, но необязательно, продуцировано путем иммунизации трансгенного животного (например, мыши, крысы, хомячка, примата, не являющегося человеком, и т.п.), способного продуцировать репертуар человеческих антител, описанных в настоящей заявке и/или-7 015262 известных специалистам. Клетки, продуцирующие человеческое анти-IL-6 антитело, могут быть выделены из указанных животных и иммортализованы подходящими методами, такими как описанные здесь методы. Трансгенные мыши, которые могут продуцировать репертуар человеческих антител, связывающихся с человеческими антигенами, могут быть получены известными методами (например, описанными, но не ограничивающимися ими, в патентах США : 5770428, 5569825, 5545806, 5625126, 5625825,5633425, 5661016 и 5789650, выданных Lonberg et al.; Jakobovits et al. WO 98/50433, Jakobovits et al. WO 98/24893, Lonberg et al. WO 98/24884, Lonberg et al. WO 97/13852, Lonberg et al. WO 94/25585, Kucherlapate et al. WO 96/34096, Kucherlapate et al. EP 0463151 B1, Kucherlapate et al. EP 0710719 A1, Surani et al. патент США 5545807, Bruggemann et al. WO 90/04036, Bruggemann et al. EP 0438474 Bl, Lonberg et al.al., Nat. Biotechnol., 14(7):845-851 (1996), которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки). Обычно эти мыши имеют по меньшей мере один трансген, содержащий ДНК, происходящую по меньшей мере от одного локуса человеческого иммуноглобулина, который является функционально реаранжированным или который может подвергаться функциональной реаранжировке. Эндогенные локусы иммуноглобулина у таких мышей могут быть разрушены или делетированы в целях элиминации способности такого животного продуцировать антитела, кодируемые эндогенными генами. Скрининг антител на специфическое связывание с аналогичными белками или фрагментами может быть легко осуществлен с использованием библиотек пептидного представления. Этот метод включает скрининг большого набора пептидов для выявления отдельных членов, имеющих нужную функцию или структуру. Скрининг антител с использованием библиотек пептидного представления хорошо известен специалистам. Представленные пептидные последовательности могут иметь длину от 3 до 5000 или более аминокислот, а чаще 5-100 аминокислот, а еще чаще примерно 8-25 аминокислот. Помимо прямых методов химического синтеза, используемых для генерации пептидных библиотек, было описано несколько методов рекомбинантных ДНК. Один из таких методов включает представление пептидной последовательности на поверхности бактериофага или клетки. Каждый бактериофаг или клетка содержат нуклеотидную последовательность, кодирующую конкретную представленную пептидную последовательность. Такие методы описаны в публикациях патентных заявок РСТ 91/17271, 91/18980,91/19818 и 93/08278. Другие системы, используемые для создания пептидных библиотек, могут быть получены in vitro методами химического синтеза и рекомбинантными методами. См. публикации патентных заявок РСТ 92/05258, 92/14843 и 96/19256. См. также патенты США 5658754 и 5643768. Библиотеки пептидного представления, векторы и наборы для скрининга являются коммерчески доступными и поставляются компаниями Invitrogen (Carlsbad, CA) и Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). См., например, патенты США 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621,5656730, 5763733, 5767260, 5856456, переуступленные Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, переуступленные Dyax; 5427908, 5580717, переуступленные Affymax; 5885793, переуступленный CambridgeAntibody Technologies; 5750373, переуступленный Genentech; 5618920, 5595898, 5576195, 5698435,5693493, 5698417, переуступленные Xoma, Colligan, см. выше; Ausubel, см. выше; или Sambrook, см. выше. Антитела согласно изобретению могут быть также получены с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей анти-IL-6 антитело, в целях генерирования трансгенных животных или млекопитающих, таких как козы, коровы, лошади, овцы, кролики и т.п., в молоке которых продуцируются такие антитела. Указанные животные могут быть получены известными методами. См.,например, среди прочих, патенты США 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489 и т.п., каждый из которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, антитела согласно изобретению могут быть получены с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей анти-IL-6 антитело, в целях генерирования клеток трансгенных растений и культурных растений (например, таких как, но не ограничивающихся ими, табак и кукуруза), которые продуцируют такие антитела или их конкретные фрагменты либо варианты в органах растений или в полученных от них клетках. В качестве неограничивающегося примера могут служить листья трансгенного табака, которые экспрессируют рекомбинантные белки и которые были успешно использованы для получения больших количеств рекомбинантных белков, например, с использованием индуцибельного промотора. См., например, публикацию Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol.,240:95-118 (1999) и цитируемые в ней работы. Для экспрессии белков млекопитающих на промышленном уровне была также использована трансгенная кукуруза, биологическая активность которой эквивалентна активности, продуцируемой в других рекомбинантных системах или в других системах, выделенных из природных источников. См., например, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol., 464:127-147 (1999) и цитируемые там работы. Антитела, включая фрагменты антител, такие как одноцепочечные антитела(scFv), были также продуцированы в больших количествах из семян трансгенных растений, включая семена табака и клубни картофеля. См., например, Conrad et al., Plant Mol. Biol., 38:101-109 (1998) и цитируемые там работы. Таким образом, антитела согласно изобретению могут быть также продуцированы с использованием трансгенных растений известными методами. См. также, например, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem., 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol., 13:522-7 (1995); Ma et al.,Plant Physiol., 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans., 22:940-944 (1994) и цитируемые там работы. Антитела согласно изобретению могут связываться с человеческим IL-6 с широким диапазоном аффинностей (KD). В предпочтительном варианте изобретения по меньшей мере одно человеческое mAb согласно изобретению может, но необязательно, связываться с человеческим IL-6 с высокой аффинностью. Так, например, человеческое или сконструированное человеческое mAb может связываться с человеческим IL-6 с величиной KD, равной примерно 10-7 М или менее, например, с величинами KD, такими как, но не ограничивающимися ими, 0,1-9,9 (или с величинами в любом интервале, входящем в указанный интервал, или с величиной в указанных интервалах)10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15 или в любом интервале этих порядков величин, как было определено методом поверхностного плазмонного резонанса или методом Кинекса, обычно применяемыми специалистами. Аффинность или авидность антитела по отношению к антигену может быть определена экспериментально любым подходящим методом (см., например, публикации Berzofsky, et al., "Antibody-AntigenImmunology, W.H. Freeman and Company: New York, NY (1992); и описанные там методы). Измеренная аффинность конкретного взаимодействия антитело-антиген может варьироваться в зависимости от различных условий (например, от концентрации соли и рН). Таким образом, измерение аффинности и других антигенсвязывающих параметров (например, KD, Kon, Koff) предпочтительно проводят с использованием стандартизированных растворов антитела и антигена и стандартизированного буфера, такого как буфер, описанный в настоящей заявке. Для того чтобы определить, что белки, антитела и другие антагонисты конкурируют с антителом согласно изобретению за связывание с IL-6 и/или имеют общую эпитопную область, могут быть проведены анализы на конкурентное связывание с антителом согласно изобретению. Такие анализы, хорошо известные среднему специалисту в данной области, позволяют выявить конкуренцию между антагонистами или лигандами за связывание с ограниченным числом сайтов связывания на белке. Такой белок или антитело иммобилизуют или превращают в нерастворимую форму до или после такого анализа на конкурентное связывание, и образец, связанный с IL-6, отделяют от несвязанного образца, например,путем декантирования (где белок/антитело предварительно превращают в нерастворимую форму) или путем центрифугирования (где белок/антитело осаждали после конкурентной реакции). Кроме того, конкурентное связывание может быть определено по изменению функции связывания или по отсутствию связывания антитела с белком, например, по типу активности молекулы антитела, то есть является ли эта активность ингибирующей или потенцирующей. При этом могут быть использованы ELISA и другой функциональный анализ, хорошо известный специалистам. Предпочтительные анти-IL-6 антитела согласно изобретению имеют последовательности, представленные ниже в табл. 1-5 и 11-13. Так, например, анти-IL-6 антитело согласно изобретению имеет одну из последовательностей CDR легкой цепи, представленную в табл. 1 (то есть CDRL1, CDRL2 и CDRL3), и одну из последовательностей CDR тяжелой цепи, представленную в табл. 2 (то есть CDRH1, CDRH2 иCDRL2, SEQ ID NO:27; CDRL3, SEQ ID NO:35; CDRH1, SEQ ID NO:47; CDRH2, SEQ ID NO:61; CDRH3,SEQ ID NO:91. Молекулы нуклеиновой кислоты С использованием приведенных здесь данных, например данных о нуклеотидных последовательностях, кодирующих по меньшей мере 70-100% смежных аминокислот по меньшей мере одной из вариабельных областей легкой цепи SEQ ID NO:93, 97 и 101, а также других описанных здесь последовательностей, и по меньшей мере одной из вариабельных областей тяжелой цепи SEQ ID NO:95, 99 и 103, а также других описанных здесь последовательностей, их фрагментов, вариантов или консенсусных последовательностей, или данных о депонированном векторе, содержащем по меньшей мере одну из указанных последовательностей, молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению, кодирующая по меньшей мере одно антитело против IL-6, может быть получена методами, описанными в настоящей заявке или известными специалистам. Молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению могут быть получены в форме РНК, такой как мРНК, чРНК, тРНК или в любой другой форме, либо в форме ДНК, включая, но не ограничиваясь ими, кДНК и геномную ДНК, полученные методами клонирования или синтеза, или любой их комбинацией. ДНК может представлять собой трехцепочечную, двухцепочечную или одноцепочечную ДНК или любую их комбинацию. Любая часть по меньшей мере одной цепи ДНК или РНК может представлять собой кодирующую цепь, также известную как смысловая цепь, либо она может представлять собой некодирующую цепь, называемую также антисмысловой цепью.-9 015262 Выделенными молекулами нуклеиновой кислоты согласно изобретению могут быть молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие открытую рамку считывания (ОРС), необязательно с одним или несколькими интронами, например, такими как, но не ограничивающимися ими, по меньшей мере одна конкретная часть по меньшей мере одной CDR, а именно CDR1, CDR2 и/или CDR3 по меньшей мере одной тяжелой цепи (например, SEQ ID NO:38, 40, 42, 44 и т.п.) или легкой цепи (например, SEQ ID NO:2, 4, 6, 8 и т.п.); молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие кодирующую последовательность для анти-IL-6 антитела или его вариабельную область (например, вариабельные области легкой цепи SEQ ID NO:94, 98 и 102, а также другие описанные здесь последовательности и вариабельные области тяжелой цепи SEQID NO:96, 100 и 104); и молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидную последовательность, которая, по существу, отличается от описанных выше последовательностей, но которая, из-за вырожденности генетического кода, еще кодирует по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело, описанное в настоящей заявке и/или известное специалистам. Генетический код хорошо известен специалистам. Таким образом, каждый специалист может генерировать такие вырожденные варианты нуклеиновой кислоты, которые кодируют специфические анти-IL-6 антитела согласно изобретению, см. выше, например,Ausubel et al., и такие варианты нуклеиновой кислоты входят в объем настоящего изобретения. Как указано в настоящем описании, молекулами нуклеиновой кислоты согласно изобретению, которые включают нуклеиновую кислоту, кодирующую анти-IL-6 антитело, могут быть, но не ограничиваются ими, молекулы, кодирующие аминокислотную последовательность фрагмента антитела, саму аминокислотную последовательность; кодирующую последовательность всего антитела или его части; кодирующую последовательность антитела, его фрагмента или части, а также дополнительные последовательности, такие как кодирующая последовательность по меньшей мере одного сигнального лидерного или гибридного пептида вместе с вышеупомянутыми дополнительными кодирующими последовательностями, или без них, такими как по меньшей мере один интрон вместе с другими некодирующими последовательностями, включая, но не ограничиваясь ими, некодирующие 5'- и 3'-последовательности, такие как транскрибируемые нетранслируемые последовательности, которые играют определенную роль в транскрипции, в мРНК-процессинге, включая сигналы сплайсинга и полиаденилирования (например,связывания с рибосомой и стабильности мРНК), и дополнительную кодирующую последовательность,которая кодирует другие аминокислоты, такие как аминокислоты, обладающие дополнительными функциональными свойствами. Таким образом, последовательность, кодирующая антитело, может быть присоединена к маркерной последовательности, такой как последовательность, кодирующая пептид, облегчающий очистку гибридного антитела, содержащего фрагмент или часть антитела. Полинуклеотиды, которые селективно гибридизуются с описанным здесь полинуклеотидом Настоящее изобретение относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые гибридизуются с описанным здесь полинуклеотидом в условиях селективной гибридизации. Так, например, полинуклеотиды такого варианта изобретения могут быть использованы для выделения, детекции и/или количественной оценки нуклеиновых кислот, содержащих такие полинуклеотиды. Так, например, полинуклеотиды согласно изобретению могут быть использованы для идентификации, выделения или амплификации неполных или полноразмерных клонов в депонированной библиотеке. В некоторых вариантах изобретения указанные полинуклеотиды представляют собой выделенные геномные последовательности, или последовательности кДНК, или другие последовательности, комплементарные кДНК, полученные из библиотеки нуклеиновых кислот человека или млекопитающего. Библиотека кДНК предпочтительно содержит по меньшей мере 80% полноразмерных последовательностей, предпочтительно по меньшей мере 85 или 90% полноразмерных последовательностей, а более предпочтительно по меньшей мере 95% полноразмерных последовательностей. Библиотеки кДНК могут быть нормализованы на увеличение представительности редких последовательностей. Обычно, но не исключительно, применяются условия гибридизации низкой или умеренной жесткости с использованием последовательностей, имеющих меньшую идентичность по отношению к комплементарным последовательностям. Для последовательностей с большей идентичностью могут быть, но необязательно, использованы условия гибридизации умеренной и высокой жесткостей. Условия низкой жесткости позволяют осуществлять селективную гибридизацию последовательностей, имеющих примерно 70%-ную идентичность, и могут быть использованы для идентификации ортологичных или паралогичных последовательностей. Полинуклеотиды согласно изобретению кодируют, но необязательно, по меньшей мере часть антитела, кодируемого описанными здесь полинуклеотидами. Полинуклеотиды согласно изобретению включают последовательности нуклеиновой кислоты, которые могут быть использованы для селективной гибридизации с полинуклеотидом, кодирующим антитело согласно изобретению. См., например, публикации Ausubel, см. выше, и Colligan, см. выше, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Конструирование нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты согласно изобретению могут быть получены (а) рекомбинантными методами, (b) методами синтеза, (с) методами очистки или комбинированными методами, хорошо известными специалистам.- 10015262 Обычно нуклеиновые кислоты, помимо полинуклеотида согласно изобретению, могут содержать и другие последовательности. Так, например, для облегчения выделения данного полинуклеотида в нуклеиновую кислоту может быть встроен сайт множественного клонирования, содержащий один или несколько сайтов рестрикции эндонуклеазами. Кроме того, для облегчения выделения транслированного полинуклеотида согласно изобретению в него могут быть встроены транслируемые последовательности. Так, например, удобным средством для очистки белков согласно изобретению может служить гексагистидиновая маркерная последовательность. Нуклеиновой кислотой согласно изобретению, за исключением кодирующей последовательности, является, но необязательно, вектор, адаптер или линкер для клонирования и/или экспрессии полинуклеотида согласно изобретению. В такие клонирующие и/или экспрессирующие последовательности могут быть добавлены и другие последовательности для оптимизации их функций при клонировании и/или экспрессии, для облегчения выделения полинуклеотида или для облегчения введения полинуклеотида в клетку. Использование клонирующих векторов, экспрессирующих векторов, адаптеров и линкеров хорошо известно специалистам(например, Ausubel, см. выше, или Sambrook, см. выше). Рекомбинантные методы конструирования нуклеиновых кислот Композиции выделенных нуклеиновых кислот согласно изобретению, таких как РНК, кДНК, геномная ДНК или любая их комбинация, могут быть получены из биологических источников методами клонирования, известными специалистам. В некоторых вариантах осуществления изобретения для идентификации нужной последовательности в библиотеке кДНК или геномных ДНК используются олигонуклеотидные зонды, которые селективно гибридизуются с полинуклеотидами согласно изобретению в жестких условиях. Выделение РНК и конструирование библиотек кДНК и геномных ДНК хорошо известны специалистам (например, Ausubel, см. выше, или Sambrook, см. выше). Методы скрининга и выделения нуклеиновых кислот Библиотека кДНК или геномных ДНК может быть скринирована с использованием зонда, полученного на основе последовательности полинуклеотида согласно изобретению, например, описанного в настоящей заявке. Зонды могут быть использованы для гибридизации с последовательностями геномных ДНК или кДНК в целях выделения гомологичных генов из тех же самых или различных организмов. Для каждого специалиста очевидно, что в данном анализе может быть осуществлена гибридизация с различными условиями жесткости; при этом степень жесткости условий гибридизации может определять либо среда для гибридизации, либо среда для промывки. По мере увеличения жесткости условий гибридизации должна увеличиваться степень комплементарности между зондом и мишенью для образования дуплекса. Степень жесткости может регулироваться одним или несколькими факторами, такими как температура, ионная сила, рН и присутствие частично денатурирующего раствора, такого как формамид. Так,например, жесткость гибридизации обычно варьируется в зависимости от изменения полярности реакционного раствора, например при изменении концентрации формамида в пределах от 0 до 50%. Степень комплементарности (идентичность последовательностей), необходимая для детектируемого связывания,будет варьироваться в зависимости от жесткости среды для гибридизации и/или среды для промывки. Оптимальная степень комплементарности равна 100% или составляет в пределах 70-100% или любой интервал или величину в указанных пределах. Однако следует отметить, что небольшие изменения в последовательностях зондов и праймеров могут компенсироваться за счет снижения жесткости среды для гибридизации и/или промывки. Методы амплификации РНК или ДНК хорошо известны специалистам и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением без излишнего экспериментирования, а лишь исходя из описания и рекомендаций, представленных в настоящей заявке. Известными методами амплификации ДНК или РНК являются, но не ограничиваются ими, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и аналогичные способы амплификации (см., например, патенты США 4683195, 4683202, 4800159, 4965188, Mullis, et al.; 4795699 и 4921794, Tabor, et al.; 5142033, Innis; 5122464, Wilson, et al.; 5091310, Innis; 5066584, Gyllensten, et al.; 4889818, Gelfand, et al.; 4994370, Silver,et al.; 4766067, Biswas; 4656134, Ringold) и РНК-опосредованная амплификация, в которой для последовательности-мишени используется антисмысловая РНК в качестве матрицы для синтеза двухцепочечной ДНК (патент США 5130238, Malek et al., с торговым знаком NASBA, полное содержание которого вводится в настоящее описание посредством ссылки) (см., например, Ausubel, см. выше, или Sambrook,см. выше). Так, например, технология полимеразной цепной реакции (ПЦР) может быть использована для амплификации полинуклеотидных последовательностей согласно изобретению и родственных генов,происходящих непосредственно из библиотек геномных ДНК или кДНК. ПЦР и другие методы in vitroамплификации могут быть также применены, например, для клонирования последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих экспрессируемый белок, в целях получения нуклеиновых кислот, используемых в качестве зондов для детектирования присутствия нужной мРНК в образцах, для секвенирования нуклеиновых кислот и для других целей. Примеры методов in vitro-амплификации, которые могут быть осуществлены любым специалистом, можно найти у Berger, см. выше, Sambrook, см. выше, и Ausubel,см. выше, а также у Mullis et al., патент США 4683202 (1987), и Innis et al., PCR Protocols A Guide toMethods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Коммерчески доступные набо- 11015262 ры для геномной ПЦР-амплификации известны специалистам. См., например, набор для ПЦР геномных последовательностей Advantage-GC (Clontech). Кроме того, для увеличения выхода длинноцепочечных ПЦР-продуктов может быть использован ген 32 белка Т 4 (Boehringer Mannheim). Методы синтеза для конструирования нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты согласно изобретению могут быть также получены путем прямого химического синтеза известными методами (например, см. выше, Ausubel et al.). Химический синтез позволяет, в основном, продуцировать одноцепочечный олигонуклеотид, который может быть превращен в двухцепочечную ДНК путем гибридизации с комплементарной последовательностью или путем полимеризации под действием ДНК-полимеразы с использованием одной цепи в качестве матрицы. Для каждого специалиста очевидно, что, хотя химический синтез ДНК может быть ограничен последовательностями длиной примерно в 100 или более оснований, однако могут быть получены и более длинные последовательности путем лигирования коротких последовательностей. Кластеры для экспрессии рекомбинантных последовательностей Настоящее изобретение также относится к кластерам для экспрессии рекомбинантных последовательностей, содержащим нуклеиновую кислоту согласно изобретению. Последовательность нуклеиновой кислоты согласно изобретению, например кДНК или геномная последовательность, кодирующая антитело согласно изобретению, может быть использована в целях конструирования кластера для экспрессии рекомбинантных последовательностей, который может быть введен по меньшей мере в одну нужную клетку-хозяина. Кластер для экспрессии рекомбинантных последовательностей обычно содержит полинуклеотид согласно изобретению, функционально присоединенный к последовательностям регуляции инициации транскрипции, которые регулируют транскрипцию полинуклеотида в нужной клетке-хозяине. Для регуляции экспрессии нуклеиновых кислот согласно изобретению могут быть использованы как гетерологичные, так и негетерологичные (то есть эндогенные) промоторы. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенные нуклеиновые кислоты, которые служат в качестве промотора, энхансера и других элементов, могут быть введены в соответствующее положение (выше, ниже или в интрон) негетерологичной формы полинуклеотида согласно изобретению так, чтобы они стимулировали или ингибировали экспрессию полинуклеотида согласно изобретению. Так, например, эндогенные промоторы могут быть модифицированы in vivo или in vitro посредством мутации, делеции и/или замены. Векторы и клетки-хозяева Настоящее изобретение также относится к векторам, включающим выделенные молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, к клеткам-хозяевам, генетически сконструированным с использованием таких рекомбинантных векторов, и к продуцированию по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела методами рекомбинантных ДНК, хорошо известными специалистам. См., например, публикацииSambrook et al. и Ausubel et al. (см. выше), каждая из которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. Указанные полинуклеотиды могут быть, но необязательно, присоединены к вектору, содержащему селективный маркер для их амплификации в хозяине. В общих чертах плазмидный вектор вводят в преципитат, такой как преципитат фосфата кальция, или в комплекс с заряженным липидом. Если вектором является вирус, то он может быть упакован in vitro с использованием соответствующей упаковывающей клеточной линии, а затем он может быть перенесен в клетки-хозяева. ДНК-вставка должна быть функционально присоединена к соответствующему промотору. Экспрессирующие конструкции, кроме того, содержат сайты инициации и терминации транскрипции, а в транскрибируемой области - сайт связывания с рибосомой для инициации трансляции. Кодирующая часть зрелых транскриптов, экспрессируемых указанными конструкциями, предпочтительно включает в начале сайт инициации трансляции, а в конце кодон терминации (например, UAA, UGA или UAG), соответствующим образом расположенный на конце транслируемой мРНК, при этом для экспрессии в клетках млекопитающих или в эукариотических клетках предпочтительными являются кодоны UAA и UAG. Экспрессирующие векторы предпочтительно, но необязательно, включают по меньшей мере один селективный маркер. Такими маркерами являются, но не ограничиваются ими, гены резистентности к метотрексату (МТХ), ген дегидрофолатредуктазы (DHFR, патенты США 4399216, 4634665,4656134, 4956288, 5149636, 5179017), гены резистентности к ампициллину, неомицину (G418), микофеноловой кислоте или глутамин-синтетазе (GS) (патенты США 5122464, 5770359, 5827739) для культивирования эукариотических клеток и гены резистентности к тетрациклину или ампициллину для культивирования в E.coli и в других бактериях или в прокариотах (все вышеупомянутые патенты вводятся в настоящее описание посредством ссылки). Соответствующие культуральные среды и условия культивирования вышеописанных клеток-хозяев известны специалистам. Подходящие векторы могут быть легко получены специалистом. Введение векторной конструкции в клетку-хозяина может быть осуществлено путем трансфекции фосфатом кальция; трансфекции, опосредованной DEAE-декстраном; трансфекции,опосредованной катионным липидом; электропорации; трансдукции; инфекции или другими известными методами. Такие методы описаны в литературе, например, у Sambrook, см. выше, главы 1-4 и 16-18, и- 12015262 По меньшей мере одно антитело согласно изобретению может экспрессироваться в модифицированной форме, такой как гибридный белок, и может включать не только сигналы секреции, но также и другие гетерологичные функциональные области. Так, например, для повышения стабильности и персистентности в клетке-хозяине во время очистки или в процессе последующей обработки и хранения кN-концу антитела может быть добавлена область из дополнительных аминокислот, а в частности из заряженных аминокислот. Кроме того, для облегчения очистки к антителу согласно изобретению могут быть добавлены пептидные молекулы. Такие области могут быть удалены перед конечным получением антитела или по меньшей мере одного его фрагмента. Такие методы описаны во многих известных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, см. выше, главы 17.29-17.42 и 18.1-18.74; Ausubel, см. выше, главы 16, 17 и 18. Каждому специалисту известно множество экспрессирующих систем, подходящих для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей белок согласно изобретению. Альтернативно, нуклеиновые кислоты согласно изобретению могут быть экспрессированы в клетке-хозяине путем модификации (путем манипуляции) в клетке-хозяине, которая содержит эндогенную ДНК, кодирующую антитело согласно изобретению. Эти методы хорошо известны специалистам и описаны, например, в патентах США 5580734,5641670, 5733746 и 5733671, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Примерами клеточных культур, подходящих для продуцирования антител, их конкретных фрагментов или вариантов, являются клетки млекопитающих. Клеточные системы млекопитающих часто имеют форму монослоев клеток, хотя могут быть также использованы и суспензии клеток млекопитающих или биореакторы. Специалистами был разработан ряд подходящих клеточных линий хозяев, способных экспрессировать интактные гликозилированные белки, и такими клеточными линиями являются COS-1 (например, ATCC CRL 1650), COS-7 (например, ATCC CRL 1651), НЕК 293, ВНК 21 (например, ATCCCRL-10), CHO (например, ATCC CRL 1610) и BSK-1 (например, ATCC CRL-26), клетки COS-7, клетки СНО, клетки hepG2, P3X63Ag8.653, Sp2/0-Ag14, клетки 293, клетки HeLa и т.п., которые могут быть взяты, например, из Американской коллекции типовых культур, Manassas, Va (www.atcc.org). Предпочтительными клетками-хозяевами являются клетки лимфоидного происхождения, такие как миеломные клетки и клетки лимфомы. Особенно предпочтительными клетками-хозяевами являются клеткиP3X63Ag8.653 (ATCC, per.CRL 1580) и клетки Sp2/0-Ag14 (ATCC, per.CRL 1851). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения рекомбинантной клеткой является клеткаP3X63Ag8.653 или клетка Sp2/0-Ag14. Экспрессирующие векторы для этих клеток могут включать одну или несколько из нижеследующих последовательностей регуляции экспрессии, таких как, но не ограничивающихся ими, сайт инициации репликации, промотор (например, поздний или ранний промоторы SV40, промотор CMV (патенты США 5168062, 5385839), промотор tk HSV, промотор pgk (фосфоглицераткиназы), промотор EF-1-альфа(патент США 5266491), по меньшей мере один промотор человеческого иммуноглобулина, энхансер,и/или сайты инициации процессинга, такие как сайты связывания с рибосомой, сайты сплайсинга РНК,сайты полиаденилирования (например, сайт присоединения poly А большого Т-антигена Ag SV40) и последовательности терминации транскрипции. См., например, Ausubel, см. выше, или Sambrook, см. выше. Другие клетки, которые могут быть использованы для продуцирования нуклеиновых кислот или белков согласно изобретению, известны специалистам и/или могут быть взяты из каталога Американской коллекции типовых культур клеточных линий и гибридом (www.atcc.org) или из других известных или коммерчески доступных источников. При использовании эукариотических клеток-хозяев в вектор обычно вводят последовательности полиаденилирования или терминации транскрипции. Примером последовательности терминации является последовательность полиаденилирования гена бычьего гормона роста. Могут быть также введены последовательности точного сплайсинга транскрипта. Примером последовательности сплайсинга является интрон VP1 вируса SV40 (Sprague et al., J. Virol., 45:773-781 (1983. Кроме того, в вектор могут быть встроены генные последовательности для регуляции репликации в клетке-хозяине, известные специалистам. Очистка антитела Анти-IL-6 антитело может быть выделено и очищено из рекомбинантных клеточных культур хорошо известными методами, включая, но не ограничиваясь ими, очистку с использованием белка А, преципитацию сульфатом аммония или этанолом, экстракцию кислотой, анионообменную или катионообменную хроматографию, хроматографию на фосфоцеллюлозе, гидрофобную хроматографию, аффинную хроматографию, хроматографию на гидроксиапатитах и хроматографию на лектине. Для очистки может быть также использована высокоэффективная жидкостная хроматография ("ВЭЖХ"). См. например, Colligan, Current Protocol in Immunology, or Current Protocol in Protein Science, John WileySons, NY, NY(1997-2001), например, главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Антителами согласно изобретению являются природные очищенные продукты, продукты химического синтеза и продукты, полученные рекомбинантными методами из эукариотического хозяина, включая, например, клетки дрожжей, высших растений, насекомых и млекопитающих. В зависимости от хо- 13015262 зяина, используемого в методе рекомбинантного продуцирования, антитело согласно изобретению может быть гликозилированным либо оно может быть негликозилированным, а предпочтительно гликозилированным. Такие методы описаны во многих известных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, см. выше, главы 17.37-17.42; Ausubel, см. выше, главы 10, 12, 13, 16, 18 и 20; Colligan, Protein Science, см. выше, главы 12-14, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Анти-IL-6 антитела Анти-IL-6 антитело согласно изобретению включает любой белок или пептид, содержащий молекулу, которая включает по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но не ограничивающуюся ими, по меньшей мере одну лигандсвязывающую часть (LBP), такую как, но не ограничивающуюся ими, гипервариабельная область (CDR) тяжелой цепи или легкой цепи или их лигандсвязывающая часть; вариабельную область тяжелой цепи или легкой цепи, каркасную область (например, FR1,FR2, FR3, FR4 или их фрагмент, или последовательность, представленную в SEQ ID NO:105-112, которая также, но необязательно, содержит по меньшей мере одну замену, инсерцию или делецию), константную область тяжелой цепи или легкой цепи (например, содержащую по меньшей мере одну СН 1, шарнирную область 1, шарнирную область 2, шарнирную область 3, шарнирную область 4, СН 2 или СН 3 или их фрагмент, также, но необязательно, содержащие по меньшей мере одну замену, инсерцию или делецию) или любая их часть, которые могут быть включены в антитело согласно изобретению. Антителом согласно изобретению может быть антитело любого млекопитающего, либо оно может происходить от любого млекопитающего, такого как, но не ограничивающегося ими, человек, мыши, кролики, крысы, грызуны, приматы или любые их комбинации и т.п. Выделенные антитела согласно изобретению содержат аминокислотные последовательности описанного здесь антитела или любого выделенного или продуцированного антитела, кодируемые любым подходящим полинуклеотидом. Предпочтительно человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим IL-6 и тем самым частично или в значительной степени нейтрализует по меньшей мере одну биологическую активность указанного белка. Антитело или его специфическая часть или вариант, которые частично или предпочтительно в значительной степени нейтрализуют по меньшей мере одну биологическую активность по меньшей мере одного белка IL-6 или его фрагмента, могут связываться с указанным белком или фрагментом и тем самым ингибировать активности, опосредуемые связыванием IL-6 с рецептором IL-6, или другими IL-6-зависимыми или опосредуемыми механизмами. Используемый здесь термин "нейтрализующее антитело" означает антитело, которое может ингибировать IL-6-зависимую активность примерно на 20-120%, а предпочтительно по меньшей мере примерно на 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% или более в зависимости от используемого анализа. Способность анти-IL-6 антитела ингибировать IL-6 зависимую активность предпочтительно оценивают с помощью анализа по меньшей мере на один подходящий белок IL-6 или его рецептор, как описано в настоящей заявке и/или как известно специалистам. Человеческое антитело согласно изобретению может быть антителом любого класса (IgG, IgA, IgM, IgE,IgD и т.д.) или изотипа и может содержать легкую цепь каппа или лямбда. В одном из вариантов изобретения человеческое антитело содержит тяжелую цепь IgG или ее конкретный фрагмент, например по меньшей мере одного из изотипов IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 (например, 1, 2, 3 или 4). Антитела этого типа могут быть получены с использованием трансгенной мыши или другого трансгенного животного,не являющегося человеком, содержащих трансгены по меньшей мере одной человеческой легкой цепи(например, IgG, IgA и IgM), описанные в настоящей заявке и/или известные специалистам. В другом варианте осуществления изобретения человеческое антитело против человеческого IL-6 содержит тяжелую цепь IgG1 и легкую цепь IgG1. По меньшей мере одно антитело согласно изобретению связывается по меньшей мере с одним конкретным эпитопом, специфичным по меньшей мере к одному белку IL-6, к его субъединице, фрагменту,части или любой их комбинации. Указанный по меньшей мере один эпитоп может содержать по меньшей мере одну антителосвязывающую область, которая содержит по меньшей мере одну часть указанного белка, где указанный эпитоп предпочтительно состоит по меньшей мере из одной внеклеточной, растворимой, гидрофильной, внешней или цитоплазматической части указанного белка. Указанный по меньшей мере один конкретный эпитоп может содержать любую комбинацию по меньшей мере из одной аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 1-3 аминокислоты или всей конкретной части смежных аминокислот последовательности SEQ ID NO:115, например аминокислотных остатков 151-178, а более конкретно остатков 171-182. В основном человеческое антитело или антигенсвязывающий фрагмент согласно изобретению содержит антигенсвязывающую область, которая включает по меньшей мере одну человеческую гипервариабельную область (CDR1, CDR2 и CDR3) или вариант по меньшей мере одной вариабельной области тяжелой цепи и по меньшей мере одну человеческую гипервариабельную область (CDR1, CDR2 и CDR3) или вариант по меньшей мере одной вариабельной области легкой цепи. Последовательности CDR могут происходить от последовательностей человеческой зародышевой линии или близкородственных последовательностей зародышевой линии. Так, например, могут быть использованы CDR, происходящие от синтетической библиотеки, полученной из CDR родительской мыши. Эти CDR могут быть образованы- 14015262 путем введения в исходную мышиную последовательность консервативных замен. В качестве неограничивающего примера может служить антитело или его антигенсвязывающая часть или вариант, которые могут содержать по меньшей мере одну CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:79, 81, 83, 85, 87, 89 и 91, и/или CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ IDNO:29, 31, 33 и 35. В конкретном варианте изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут иметь антигенсвязывающую область, содержащую по меньшей мере часть по меньшей мере однойCDR тяжелой цепи (то есть CDR1, CDR2 и/или CDR3), имеющей аминокислотную последовательность соответствующих CDR1, 2 и/или 3 (например, SEQ ID NO:37, 49 и 79). В другом конкретном варианте осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающая часть или вариант могут иметь антигенсвязывающую область, содержащую по меньшей мере часть по меньшей мере одной CDR легкой цепи (то есть CDR1, CDR2 и/или CDR3), имеющей аминокислотную последовательность соответствующихCDR1, CDR2 и/или CDR3 (например, SEQ ID NO:1, 17 и 29). В предпочтительном варианте осуществления изобретения три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи указанного антитела или антигенсвязывающего фрагмента имеют аминокислотную последовательность соответствующей CDR по меньшей мере одного из mAb AME-A9, AME-1b, AME-18a,AME-22a, AME-20b, АМЕ-23 а и АМЕ-19 а, описанных в настоящей заявке. Такие антитела могут быть получены путем химического присоединения друг к другу различных частей антитела (например, CDR,каркасной области) стандартными методами, либо путем продуцирования и экспрессии (то есть одной или нескольких) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих указанное антитело, с использованием стандартной методики рекомбинантных ДНК, либо любым другим подходящим методом. Анти-IL-6 антитело может содержать по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой или легкой цепи, имеющую определенную аминокислотную последовательность. Так, например, в предпочтительном варианте изобретения анти-IL-6 антитело содержит по меньшей мере одну вариабельную область по меньшей мере одной тяжелой цепи, необязательно имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:95, 99, 103, 118, 122, 126 и 130, и/или по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, необязательно имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:93, 97, 101, 116, 120, 124 и 128. Антитела,которые связываются с человеческим IL-6 и которые содержат определенную вариабельную область тяжелой или легкой цепи, могут быть получены подходящими методами, такими как метод фагового представления (Katsube Y. et al., Int. J. Mol. Med., 1(5):863-868 (1988, или методами с использованием трансгенных животных, хорошо известными специалистам и/или описанными в настоящей заявке. Так, например, трансгенная мышь, содержащая функционально реаранжированный трансген тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина и трансген, который включает ДНК локуса легкой цепи человеческого иммуноглобулина и который может подвергаться функциональной реаранжировке, может быть иммунизована человеческим IL-6 или его фрагментом для вырабатывания антител. Если это необходимо, то могут быть выделены антителопродуцирующие клетки и могут быть получены гибридомы или другие иммортализованные антителопродуцирующие клетки, как описано в настоящей заявке и/или как известно специалистам. Альтернативно, указанное антитело, его конкретная часть или вариант могут быть экспрессированы с использованием кодирующей нуклеиновой кислоты или ее части в подходящей клеткехозяине. Коды аминокислот Аминокислоты, которые составляют анти-IL-6 антитела согласно изобретению, часто обозначаются аббревиатурами. Такие обозначения аминокислот могут быть представлены однобуквенным кодом,трехбуквенным кодом, их названием или кодоном(ами) из трех нуклеотидов, хорошо известными специалистам (см. Alberts, В. et al., Molecular Biology of The Cell., Third Ed., Garland Publishing, Inc., NewYork, 1994). Анти-IL-6 антитело согласно изобретению может включать одну или несколько замен, делеций или добавлений аминокислот, образующихся либо в результате природных мутаций, либо вносимых искусственно путем модификаций, как описано в настоящей заявке. Аминокислоты в анти-IL-6 антителе согласно изобретению, которые играют главную роль в его функционировании, могут быть идентифицированы известными методами, такими как сайт-направленный мутагенез или аланин-сканирующий мутагенез (например, Ausubel, см. выше, главы 8, 15; CunninghamWells, Science, 244:1081-1085 (1989. Проведение последней процедуры позволяет вводить единичные аланиновые мутации в каждом остатке молекулы. Затем полученные мутантные молекулы тестируют на биологическую активность, такую как, но не ограничивающуюся ею, по меньшей мере одна IL-6-нейтрализующая активность. Сайты, которые играют решающую роль в связывании с антителом, могут быть также идентифицированы с помощью структурного анализа, такого как кристаллизация, ядерный магнитный резонанс или фотоаффинное мечение (Smith et al., J. Mol. Biol., 224:899-904 (1992) и de Vos et al., Science, 255:306-312 (1992. Анти-IL-6 антитела согласно изобретению могут включать, но не ограничиваются ими, по меньшей мере одну часть, последовательность или комбинацию, включающую от 5 и более или все смежные аминокислоты по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO:91, 93, 95, 97, 99 и т.п.- 15015262 Неограничивающими вариантами, которые могут усиливать или поддерживать по меньшей мере одну из перечисленных активностей, являются, но не ограничиваются ими, любой из вышеуказанных полипептидов, которые также имеют по меньшей мере одну мутацию, соответствующую по меньшей мере одной замене в остатках, отличающихся во всех описанных вариантах аминокислотных последовательностей. Кроме того, анти-IL-6 антитело может, но необязательно, содержать полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, отличающуюся от последовательности, состоящей из смежных аминокислот по меньшей мере одной из SEQ ID NO:95, 99 и 103 и т.п. (например, отличающуюся от описанных здесь последовательностей одной или несколькими консервативными заменами). Кроме того, настоящее изобретение включает варианты аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:93, 97 или 101 или аминокислотной последовательности тяжелой цепи SEQ IDNO:79, 81, 83, 85, 87, 89 или 91. Для каждого специалиста очевидно, что настоящее изобретение включает по меньшей мере одно биологически активное антитело согласно изобретению. Биологически активные антитела обладают удельной активностью, составляющей по меньшей мере 20, 30 или 40%, а предпочтительно по меньшей мере 50, 60 или 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 90 или 95-1000% или более от активности природного (несинтезированного), эндогенного, родственного и известного антитела. Методы анализа и количественной оценки ферментативной активности и специфичности к субстрату хорошо известны специалистам. В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к человеческим антителам и к их антигенсвязывающим фрагментам, описанным в настоящей заявке, которые были модифицированы посредством ковалентного связывания с органической молекулой. В результате такой модификации могут быть продуцированы антитела или антигенсвязывающие фрагменты с улучшенными фармакокинетическими свойствами (например, с повышенным временем полужизни в сыворотке in vivo). Органической молекулой может быть прямая или разветвленная гидрофильная полимерная группа, группа жирной кислоты или группа сложного эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах изобретения гидрофильная полимерная группа может иметь молекулярную массу примерно от 800 до 120000 Да, и такой группой может быть полиалкангликоль (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ, углеводный полимер, аминокислотный полимер или поливинилпирролидон, а группа жирной кислоты или группа сложного эфира жирной кислоты может содержать примерно от восьми до сорока атомов углерода. Модифицированные антитела и антигенсвязывающие фрагменты согласно изобретению могут содержать одну или несколько органических молекул, которые ковалентно связаны, прямо или опосредованно, с данным антителом. Каждая органическая молекула, связанная с антителом или антигенсвязывающим фрагментом согласно изобретению, может независимо представлять собой гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. Используемый здесь термин "жирная кислота" охватывает монокарбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты. Используемый здесь термин "гидрофильная полимерная группа" означает органический полимер, который является более растворимым в воде, чем в октане. Так, например, полилизин является более растворимым в воде, чем в октане. Таким образом, в объем согласно изобретению входит антитело, модифицированное путем ковалентного связывания с полилизином. Гидрофильными полимерами, подходящими для модификации антител согласно изобретению, могут быть прямые или разветвленные полимеры, и такими полимерами являются, например, полиалкангликоли (например, ПЭГ, монометокси-полиэтиленгликоль(мПЭГ), ППГ и т.п.), углеводы (например, декстран, целлюлоза, олигосахариды, полисахариды и т.п.),полимеры гидрофильных аминокислот (например, полилизин, полиаргинин, полиаспартат и т.п.), полиалканоксиды (например, полиэтиленоксид, полипропиленоксид и т.п.) и поливинилпирролидон. Предпочтительно, чтобы гидрофильный полимер, который модифицирует антитело согласно изобретению,имел молекулярную массу примерно от 800 до 150000 Да в виде отдельной молекулярной частицы. Так,например, могут быть использованы ПЭГ 5000 и ПЭГ 20000, где нижний индекс означает среднюю молекулярную массу полимера в Да. Гидрофильная полимерная группа может быть замещена примерно 1-6 алькильными группами, группами жирной кислоты или группами эфира жирной кислоты. Гидрофильные полимеры, замещенные группой жирной кислоты или группой сложного эфира жирной кислоты, могут быть получены подходящими методами. Так, например, полимер, содержащий аминогруппу, может быть связан с карбоксилатом жирной кислоты или эфиром жирной кислоты, а активированный карбоксилат(например, активированный N,N-карбонилдиимидазолом) на жирной кислоте или на сложном эфире жирной кислоты может быть связан с гидроксильной группой на полимере. Жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, подходящие для модификации антител согласно изобретению, могут быть либо насыщенными, либо они могут содержать одну или несколько ненасыщенных групп. Жирными кислотами, подходящими для модификации антител согласно изобретению,являются, например, н-додеканоат (C12, лаурат), н-тетрадеканоат (С 14, миристат), н-октадеканоат (C18,стеарат), н-эйкозаноат (C20, арахидат), н-докозаноат (С 22, бегенат), н-триаконтаноат (С 30), н-тетраконтаноат (С 40), цис-9-октадеканоат (C18, олеат), все цис-5,8,11,14-эйкозатетраеноаты (С 20, арахидонат),октандионовая кислота, тетрадекандионовая кислота, октадекандионовая кислота, докозандионовая ки- 16015262 слота и т.п. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются сложные моноэфиры дикарбоновых кислот, содержащие прямую или разветвленную низшую алкильную группу. Низшая алкильная группа может содержать примерно от одного до двенадцати, а предпочтительно примерно от одного до шести атомов углерода. Модифицированные человеческие антитела и антигенсвязывающие фрагменты могут быть получены подходящими методами, например, посредством взаимодействия с одним или несколькими модифицирующими агентами. Используемый здесь термин "модифицирующий агент" означает подходящую органическую группу (например, гидрофильный полимер, жирную кислоту, сложный эфир жирной кислоты), содержащую активирующую группу. "Активирующая группа" представляет собой химическую молекулу или функциональную группу, которая, в соответствующих условиях, может реагировать со второй химической группой, образуя тем самым ковалентную связь между модифицирующим агентом и второй химической группой. Так, например, реагирующими с амином активирующими группами являются электрофильные группы, такие как тозилат, мезилат, галоген (хлор, бром, фтор, йод), N-гидроксисукцинимидиловые сложные эфиры (NHS) и т.п. Активирующими группами, которые могут реагировать с тиолами, являются, например, малеимид, йодацетил, акрилоил, пиридилдисульфиды, 5-тиол-2 нитробензойная кислота-тиол (TNB-тиол) и т.п. Альдегидная функциональная группа может быть присоединена к амино- или гидразидсодержащим молекулам, а азидная группа может реагировать с трехвалентной группой фосфористой кислоты с образованием фосфорамидатных или фосфоримидных связей. Подходящие методы введения активирующих групп в молекулы известны специалистам (см., например,Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996. Активирующая группа может быть непосредственно связана с органической группой (например, с гидрофильным полимером,жирной кислотой, сложным эфиром жирной кислоты), или она может быть связана посредством линкерной группы, например двухвалентной C1-C12-группы, где один или несколько атомов углерода могут быть заменены гетероатомом, таким как кислород, азот или сера. Подходящими линкерными группами являются, например, тетраэтиленгликоль, -(СН 2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- и CH2-O-CH2-CH2-OCH2-CH2-O-CH-NH-. Модифицирующие агенты, содержащие линкерную группу, могут быть продуцированы, например,посредством реакции взаимодействия моно-Вос-алкилдиамина (например, моно-Вос-этилендиамина,моно-Вос-диаминогексана) с жирной кислотой в присутствии 1-этил-3-(3-диметиаминопропил)карбодиимида (EDC) с образованием амидной связи между свободным амином и карбоксилатом жирной кислоты. Защитная группа Вос может быть удалена из указанного продукта путем обработки трифторуксусной кислотой (TFA) с получением первичного амина, который может быть связан с другим карбоксилатом, как описано в настоящей заявке, либо он может быть подвергнут реакции с малеиновым ангидридом, после чего полученный продукт подвергают реакции циклизации с получением активированного малеимидо-производного жирной кислоты (см., например, заявку Thompson et al., WO 92/16221,которая во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки). Модифицированные антитела согласно изобретению могут быть продуцированы путем реакции человеческого антитела или антигенсвязывающего фрагмента с модифицирующим агентом. Так, например,органические молекулы могут быть связаны с антителом несайтспецифическим способом, а с использованием реагирующего с амином модифицирующего агента, например NHS-эфира ПЭГ. Модифицированные человеческие антитела или антигенсвязывающие фрагменты могут быть также получены путем восстановления дисульфидных связей (например, внутрицепьевых дисульфидных связей) антитела или антигенсвязывающего фрагмента. Восстановленное антитело или восстановленный антигенсвязывающий фрагмент могут быть затем подвергнуты реакции с модифицирующим агентом, способным реагировать с тиолом, с продуцированием модифицированного антитела согласно изобретению. Модифицированные человеческие антитела и антигенсвязывающие фрагменты, содержащие органическую группу, связанную со специфическими сайтами антитела согласно изобретению, могут быть получены подходящими методами, такими как обратный протеолиз (Fisch et al., Bioconjugate Chem.,3:147-153 (1992); Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6(10): 2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56San Diego, CA (1996). Антиидиотипические антитела против композиций анти-IL-6 антител Помимо моноклональных анти-IL-6 антител настоящее изобретение также относится к антиидиотипическому (анти-Id) антителу, специфичному к указанным антителам согласно изобретению. Анти-Id антитело представляет собой антитело, которое распознает уникальные детерминанты, обычно ассоциированные с антигенсвязывающей областью другого антитела. Анти-Id антитело может быть получено путем иммунизации животного такого же вида и генетического типа (например, мышиной линии), как и источник анти-Id антитела, данным антителом или его CDR-содержащей областью. Иммунизованное животное будет распознавать и отвечать на идиодипические детерминанты иммунизирующего антитела,и продуцировать анти-Id антитело. Анти-Id антитело может быть также использовано в качестве "имму- 17015262 ногена" для индуцирования иммунного ответа у других животных с продуцированием так называемого анти-анти-Id антитела. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции анти-IL-6 антител,содержащей по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или более анти-IL-6 антител, описанных в настоящей заявке и/или известных специалистам, которые присутствуют в виде не встречающейся в природе композиции, смеси или формы. Такие композиции включают неприродные композиции, содержащие по меньшей мере один или два полноразмерных, делетированных по С- и/или N-концу вариантов, доменов,фрагментов или конкретных вариантов аминокислотной последовательности анти-IL-6 антитела, выбранных из группы, состоящей из 70-100% смежных аминокислот последовательностей SEQ ID NO:1114 и 116-138 или их конкретных фрагментов, доменов или вариантов. Предпочтительные композиции анти-IL-6 антител включают по меньшей мере один или два полноразмерных фрагмента, домена или варианта в виде по меньшей мере одной из CDR или LBR-содержащих частей описанной здесь последовательности анти-IL-6 антитела, составляющих, например, 70-100% от SEQ ID NO:15, 27, 35, 47, 61 и 91,или их конкретных фрагментов, доменов или вариантов. Более предпочтительные композиции включают, например, 40-99% по меньшей мере одной из последовательностей, которая составляет по меньшей мере 70-100% от последовательностей SEQ ID NO:93, 95, 97, 99, 101, 103 и т.п. или их конкретных фрагментов, доменов или вариантов. Указанные проценты композиции даны по массе, объему, концентрации,молярности или моляльности жидких или сухих растворов, смесей, суспензий, эмульсий, частиц, порошков или коллоидов, известных специалистам или описанных в настоящей заявке. Композиции антител, содержащие дополнительные терапевтически активные ингредиенты Композиции антител согласно изобретению могут также содержать, но необязательно, эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранных из таких соединений, как противоинфекционное лекарственное средство; лекарственное средство, воздействующее на сердечнососудистую (СС) систему; лекарственное средство, воздействующее на центральную нервную систему(ЦНС); лекарственное средство, воздействующее на вегетативную нервную систему (ВНС); лекарственное средство для лечения заболеваний дыхательных путей; лекарственное средство для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖК); гормональное лекарственное средство; лекарственное средство для регуляции водно-солевого баланса; гематологическое лекарственное средство; противоопухолевое лекарственное средство; иммуномодулирующее лекарственное средство; офтальмическое лекарственное средство; лекарственное средство для лечения заболеваний уха или носа; лекарственное средство для местного применения; натуральное лекарственное средство или т.п. Такие лекарственные средства, а также состав, показания, дозы и способы введения каждого из этих лекарственных средств хорошо известны специалистам (см., например, публикации Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., AppletonLange, Stamford, CT, каждая из которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки). Противоинфекционным лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из амебоцидов или антипротозойных средств, противоглистных средств, противогрибковых средств, противомалярийных средств, противотуберкулезных средств, средств против проказы или аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, сульфонамидов, фторхинолонов, противовирусных средств, макролидных противоинфекционных средств и противоинфекционных средств смешанного действия. Сердечно-сосудистым (СС) лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из инотропных средств, средств против аритмии, средств против стенокардии, гипотензивных средств, средств против гиперлипемии и сердечно-сосудистых средств смешанного действия. Лекарственным средством, воздействующим на центральную нервную систему (ЦНС),может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ненаркотических аналгетиков, или по меньшей мере одно средство, выбранное из антипиретиков, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, наркотических или опиоидных аналгетиков, седативно-гипнотических средств, противосудорожных средств, антидепрессантов, анксиолитических средств, антипсихотических средств, средств,стимулирующих центральную нервную систему, средств против паркинсонизма и лекарственных средств, оказывающих смешанное действие на центральную нервную систему. Лекарственным средством, воздействующим на вегетативную нервную систему (ВНС), может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из холинергических средств (парасимпатомиметиков), антихолинергических средств, адренергических средств (симпатомиметиков), адренергических блокаторов (симпатолитических средств), релаксантов скелетных мышц и нейромиоблокаторов. Лекарственным средством для лечения респираторных заболеваний может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из антигистаминов, бронходилататоров, отхаркивающих средств или средств от кашля и средств для лечения респираторных заболеваний смешанного действия. Лекарственным средством для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из антацидов,адсорбентов, ветрогонных средств, пищеварительных ферментов, растворителей желчных камней,средств против диареи, слабительных средств, противорвотных средств и средств против язвы. Гормо- 18015262 нальным лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из кортикостероидов, андрогенов, анаболических стероидов, эстрогенов, прогестинов, гонадотропинов, антидиабетических лекарственных средств, и по меньшей мере одно средство, выбранное из глюкагона, тиреотропных гормонов, антагонистов тиреотропных гормонов, гипофизарных гормонов и паратиреоидподобных лекарственных средств. Лекарственным средством для регуляции водно-солевого баланса может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из диуретиков, электролитов, растворовзаменителей, окислителей и подщелачивающих средств. Гематологическим лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из лекарственных средств, повышающих уровень гемоглобина в крови, антикоагулянтов, компонентов крови и тромболитических ферментов. Противоопухолевым лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из алкилирующих лекарственных средств, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств, изменяющих гормональный баланс, и противоопухолевых средств смешанного действия. Иммуномодулирующим лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из иммунодепрессантов, вакцин, токсоидов, антитоксинов, противоядий, иммунных сывороток и модификаторов биологического ответа. Офтальмическим лекарственным средством и лекарственным средством для лечения заболеваний уха и носа может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из офтальмических противоинфекционных средств, офтальмических противовоспалительных средств,миотических средств, мидриатических средств, офтальмических сосудосуживающих средств и офтальмических средств и средств для лечения заболеваний уха и носа смешанного действия. Лекарственным средством для местного применения может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из противоинфекционных средств для местного применения, противочесоточных средств, средств против педикулеза и кортикостероидов для местного применения. Натуральным лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из витаминов, микроэлементов или калорийных веществ. См., например, руководство Nursing 2001 Drug Handbook, см. выше. По меньшей мере одним амебоцидом или антипротозойным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из атоваквона, гидрохлорида хлорохина, фосфата хлорохина, метронидазола, гидрохлорида метронидазола и изетионата пентамидина. По меньшей мере одним противоглистным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из мебендазола, памоата пирантела и тиабендазола. По меньшей мере одним противогрибковым средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из амфотерицина В, комплекса "амфотерицин В-холестерилсульфат", комплекса"амфотерицин В-липид", липосомного афмотерицина В, флуконазола, флуцитозина, гризеофульвина в микроскопических количествах, гризеофульвина в ультрамикроскопических количествах, итраконазола,кетоконазола, нистатина и гидрохлорида тербинафина. По меньшей мере одним противомалярийным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида хлорохина, фосфата хлорохина, доксициклина, сульфата гидроксихлорохина, гидрохлорида мефлохина, фосфата примахина,пириметамина и пириметамина в комбинации с сульфадоксином. По меньшей мере одним противотуберкулезным средством или средством против проказы может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из клофазимина, циклосерина, дапсона, гидрохлорида этамбутола, изониазида, пиразинамида,рифабутина, рифампина, рифапентина и сульфата стрептомицина. По меньшей мере одним аминогликозидом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата амикацина, сульфата гентамицина, сульфата неомицина, сульфата стрептомицина и сульфата тобрамицина. По меньшей мере одним пенициллиновым составом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из калиевой соли амоксициллина/клавуланата, тригидрата амоксициллина, ампициллина, натриевой соли ампициллина,тригидрата ампициллина, натриевой соли ампициллина/натриевой соли сульбактама, натриевой соли клоксациллина, натриевой соли диклоксациллина, натриевой соли мезлоциллина, натриевой соли нафциллина, натриевой соли оксациллина, бензатинсодержащего пенициллина G, калиевой соли пенициллина G, прокаинсодержащего пенициллина G, натриевой соли пенициллина G, калиевой соли пенициллина V, натриевой соли пиперациллина, натриевой соли пиперациллина/натриевой соли тазобактама,динатриевой соли тикарциллина и динатриевой соли тикарциллина/калиевой соли клавуланата. По меньшей мере одним цефалоспорином может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из цефаклора, цефадроксила, натриевой соли цефазолина, цефдинира, гидрохлорида цефепима, цефиксима, натриевой соли цефметазола, натриевой соли цефоницида, натриевой соли цефоперазона, динатриевой соли цефотаксима, натриевой соли цефотетана, натриевой соли цефокситина, цефподоксим-проксетила,цефпрозила, цефтазидима, цефтибутена, натриевой соли цефтизоксима, натриевой соли цефтриаксона,цефуроксим-аксетила, натриевой соли цефуроксима, гидрохлорида цефалексина, моногидрата цефалексина, цефрадина, лоракарбефа. По меньшей мере одним тетрациклином может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида демеклоциклина, кальциевой соли доксициклина, гиклата доксициклина, гидрохлорида доксициклина, моногидрата доксициклина, гидрохлорида миноциклина и гидрохлорида тетрациклина. По меньшей мере одним сульфонамидом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из котримоксазола, сульфадиазина, сульфаметоксазола, сульфизоксазола и ацетилсульфизоксазола. По меньшей мере одним фторхинолоном может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из мезилата алатрофлоксацина, ципрофлоксацина, эноксацина, левофлоксацина, гидрохлори- 19015262 да ломефлоксацина, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина и мезилата тровафлоксацина. По меньшей мере одним противовирусным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата абакавира, натриевой соли ацикловира, гидрохлорида амантадина,ампренавира, цидофовира, мезилата делавирдина, диданозина, эфавиренца, фамцикловира, натриевой соли фомивирсена, натриевой соли фоскарнета, ганцикловира, сульфата индинавира, ламивудина, ламивудина/зидовудина, мезилата нелфинавира, невирапина, фосфата озелтамивира, рибавирина, гидрохлорида римантадина, ритонавира, саквинавира, мезилата саквинавира, ставудина, гидрохлорида валацикловира, зальцитабина, занамивира и зидовудина. По меньшей мере одним макролидным противоинфекционным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицинового основания, эстолата эритромицина и этилсукцината эритромицина, лактобионата эритромицина, стеарата эритромицина. По меньшей мере одним противоинфекционным средством смешанного действия может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из астреонама, бацитрацина, натриевой соли сукцината хлорамфеникола, гидрохлорида клиндамицина, гидрохлорида пальмитата клиндамицина, фосфата клиндамицина, натриевой соли имипенема и циластатина,меропенема, макрокристаллов нитрофурантоина, микрокристаллов нитрофурантоина, хинупристина/далфопристина, гидрохлорида спектиномицина, триметоприма и гидрохлорида ванкомицина (см.,например, p. 24-214, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним инотропным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из лактата амринона, дигоксина и лактата милринона. По меньшей мере одним средством против аритмии может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из аденозина, гидрохлорида амиодарона, сульфата атропина, тозилата бретилия, гидрохлорида дилтиазема, дизопирамида, фосфата дизопирамида, гидрохлорида эсмолола, ацетата флекаинида, фумарата ибутилида, гидрохлорида лидокаина,гидрохлорида мексилетина, гидрохлорида морицизина, фенитоина, натриевой соли фенитоина, гидрохлорида прокаинамида, гидрохлорида пропафенона, гидрохлорида пропранолола, бисульфата хинидина,глюконата хинидина, полигалактуроната хинидина, сульфата хинидина, соталола, гидрохлорида токаинида, гидрохлорида верапамила. По меньшей мере одним средством против стенокардии может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из безилата амлодипидина, амилнитрита, гидрохлорида бепридила, гидрохлорида дилтиазема, динитрата изосорбида, мононитрата изосорбида, надолола, гидрохлорида никардипина, нифедипина, нитроглицерина, гидрохлорида пропранолола, верапамила и гидрохлорида верапамила. По меньшей мере одним гипотензивным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида ацебутолола, безилата амлодипина, атенолола, гидрохлорида беназеприла, гидрохлорида бетаксолола, фумарата бизопролола, кандесартанцилетексила, каптоприла, гидрохлорида картеолола, карведилола, клонидина, гидрохлорида клонидина, диазоксида, гидрохлорида дилтиазема, мезилата доксазоцина, эналаприлата, малеата эналаприла, мезилата эпросартана, фелодипина,мезилата фенолдопама, натриевой соли фозиноприла, ацетата гуанабенза, сульфата гуанадрела, гидрохлорида гуанфацина, гидрохлорида гидралазина, ирбесартана, исрадипина, гидрохлорида лабеталола,лизиноприла, калиевой соли лозартана, метилдопы, гидрохлорида метилдопата, сукцината метопролола,тартрата метопролола, миноксидила, гидрохлорида моэксипила, надолола, гидрохлорида никардипина,нифедипина, низолдипина, нитропруссида натрия, сульфата пенбутолола, периндоприлэрбумина, мезилата фентоламина, пиндолола, гидрохлорида празозина, гидрохлорида пропранолола, гидрохлорида хинаприла, рамиприла, телмисартана, гидрохлорида теразозина, малеата тимололпа, трандолаприла, валсартана и гидрохлорида верапамила. По меньшей мере одним средством против гиперлипемии может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из кальциевой соли аторвастатина, натриевой соли церивастатина, холестирамина, гидрохлорида колестипола, фенофибрата (измельченного в порошок), натриевой соли флувастатина, гемфиброзила, ловастатина, ниацина, натриевой соли правастатина и симвастатина. По меньшей мере одним сердечно-сосудистым (СС) средством смешанного действия может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из абциксимаба, алпростадила, гидрохлорида арбутамина, цилостазола, бисульфата клопидогреля, дипиридамола, эптифибатида, гидрохлорида мидодрина,пентоксифиллина, гидрохлорида тиклопидина и гидрохлорида тирофибана (см., например, p. 215-336,Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним ненаркотическим аналгетиком или антипиретиком может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетаминофена, аспирина, магнийсодержащего трисалицилата холина, дифлунизала и салицилата магния. По меньшей мере одним нестероидным противовоспалительным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из целекоксиба, диклофенаккалия, диклофенак-натрия, этодолака, фенопрофен-кальция, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина,натриевой соли тригидрата индометацина, кетопрофена, кеторолака, трометамина, набуметона, напроксена, напроксен-натрия, оксапрозина, пироксикама, рофекоксиба и сулиндака. По меньшей мере одним наркотическим или опиоидным аналгетиком может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида алфентанила, гидрохлорида бупренорфина, тартрата буторфанола, фосфата кодеина, сульфата кодеина, цитрата фентанила, фентанила для системного чрескожного введения, фентанила для введения через слизистую, гидрохлорида гидроморфона, гидрохлорида мепередина, гидрохлорида метадона,гидрохлорида морфина, сульфата морфина, тартрата морфина, гидрохлорида налбуфина, гидрохлорида- 20015262 оксикодона, пектината оксикодона, гидрохлорида оксоморфона, гидрохлорида пентазоцина, гидрохлорида пентазоцина и гидрохлорида налоксона, лактата пентазоцина, гидрохлорида пропоксифена, напсилата пропоксифена, гидрохлорида ремифентанила, цитрата суфентанила и гидрохлорида трамадола. По меньшей мере одним седативно-гипнотическим средством может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из хлоралгидрата, эстазолама, гидрохлорида флуразепама, пентобарбитала, пентобарбиталнатрия, фенобарбитал-натрия, секобарбитал-натрия, темазепама, триазолама, залеплона и тартрата золпидема. По меньшей мере одним противосудорожным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламид-натрия, карбамазепина, клоназепама, дикалиевой соли клоразепата, диазепама, дивалпроэкс-натрия, этосуксимида, фосфенитоин-натрия, габапентина, ламотригина,сульфата магния, фенобарбитала, фенобарбитал-натрия, фенитоина, фенитоин-натрия, фенитоин-натрия(пролонгированного действия), примидона, гидрохлорида тиагабина, топирамата, валпроата натрия и валпроевой кислоты. По меньшей мере одним антидепрессантом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида амитриптилина, памоата амитриптилина, амоксапина, гидрохлорида бупропиона, гидробромида циталопрама, гидрохлорида кломипрамина, гидрохлорида дезипрамина,гидрохлорида доксепина, гидрохлорида флуоксетина, гидрохлорида имипрамина, памоата имипрамина,миртазапина, гидрохлорида нефазодона, гидрохлорида нортриптилина, гидрохлорида пароксетина, сульфата фенелзина, гидрохлорида сертралина, сульфата транилципромина, малеата тримипрамина и гидрохлорида венлафаксина. По меньшей мере одним анксиолитическим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из алпразолама, гидрохлорида буспирона, хлордиазэпоксида, гидрохлорида хлордиазэпоксида, дикалиевой соли клоразепата, диазепама, гидрохлорида доксепина, эмбоната гидроксизина, гидрохлорида гидроксизина, памоата гидроксизина, лоразепама, мефробамата, гидрохлорида мидазолама и оксазепама. По меньшей мере одним антипсихотическим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида хлорпромазина, клозапина, деканоата флуфеназина, энантата флуфеназина, гидрохлорида флуфеназина, галоперидола, деканоата галоперидола, лактата галоперидола, гидрохлорида локсапина, сукцината локсапина, безилата мезоридазина, гидрохлорида молиндона, оланзапина, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, фумарата кветиапина, рисперидона,гидрохлорида тиоридазина, тиотиксена, гидрохлорида тиотиксена и гидрохлорида трифторперазина. По меньшей мере одним стимулятором центральной нервной системы может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата амфетамина, кофеина, сульфата декстроамфетамина, гидрохлорида доксапрама, гидрохлорида метамфетамина, гидрохлорида метилфенидата, модафинила, пемолина и гидрохлорида фентермина. По меньшей мере одним средством против паркинсонизма может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида амантадина, мезилата бензтропина, гидрохлорида биперидена, лактата биперидена, мезилата бромкриптина, карбидопы-леводопы, энтакапона, леводопы,мезилата перголида, дигидрохлорида прамипексола, гидрохлорида ропинирола, гидрохлорида селегилина, толкапона и гидрохлорида тригексифенидила. По меньшей мере одним лекарственным средством,оказывающим смешанное действие на центральную нервную систему, может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида бупропиона, гидрохлорида донепезила, дроперидола, малеата флувоксамина, карбоната лития, цитрата лития, гидрохлорида наратриптана, никотинполакрилекса, никотина для системного чрескожного введения, пропофола, бензоата ризатриптана, моногидрата гидрохлорида сибутрамина, сукцината суматриптана, гидрохлорида такрина и золмитриптана (см., например,p. 337-530, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним холинергическим (например, парасимпатомиметическим) средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорида бетанхола, хлорида эдрофония, бромида неостигмина, метилсульфата неостигмина, салицилата физостигмина и бромида пиридостигмина. По меньшей мере одним антихолинергическим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата атропина, гидрохлорида дицикломина, гликопирролата, гиосциамина, сульфата гиосциамина, бромида пропантелина, скополамина, бутилбромида скополамина и гидробромида скополамина. По меньшей мере одним адренергическим (симпатомиметическим) средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлоридаа добутамина, гидрохлорида допамина, битартрата метараминола, битартрата норэпинефрина, гидрохлорида фенилэфрина, гидрохлорида псевдоэфедрина и сульфата псевдоэфедрина. По меньшей мере одним блокатором адренергических рецепторов(симпатолитическим средством) может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из мезилата дигидроэрготамина, тартрата эрготамина, малеата метизергида и гидрохлорида пропранолола. По меньшей мере одним релаксантом скелетной мышцы может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из баклофена, каризопродола, хлорзоксазона, гидрохлорида циклобензаприна, дантролен-натрия, метокарбамола и гидрохлорида тизанидина. По меньшей мере одним нейромышечным блокатором может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из безилата атракуриума, безилата цис-атракуриума,хлорида доксакуриума, хлорида мивакуриума, бромида панкурония, бромида пипекурония, бромида рапакурония, бромида рокурония, хлорида сукцинилхолина, хлорида тубокурарина и бромида векурония.(см., например, p. 531-84, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним антигистаминовым средством может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из малеата бромфенирамина, гидрохлорида цетризина, малеата хлорфенирамина, фумарата- 21015262 клемастина, гидрохлорида ципрогептадина, гидрохлорида дифенгидрамина, гидрохлорида фексофенадина, лоратадина, гидрохлорида прометазина, теоклата прометазина и гидрохлорида трипролидина. По меньшей мере одним бронходилататором может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из альбутерола, сульфата альбутерола, аминофиллина, сульфата атропина, сульфата эфедрина, эпинефрина,битартрата эпинефрина, гидрохлорида эпинефрина, бромида ипратропия, изопротеренола, гидрохлорида изопротеренола, сульфата изопротеренола, гидрохлорида левалбутерола, сульфата метапротеренола, окстрифиллина, ацетата пирбутерола, ксинафоата сальметерола, сульфата тербуталина и теофиллина. По меньшей мере одним отхаркивающим средством или средством против кашля может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из банзонатата, фосфата кодеина, сульфата кодеина, гидробромида декстраметорфана, гидрохлорида дифенилгидрамина, гвайфенезина и гидрохлорида гидроморфона. По меньшей мере одним лекарственным средством для лечения респираторных заболеваний смешанного действия может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетилцистеина, дипропионата беклометазона, берактанта, будезонида, кальфактанта, кромолин-натрия, дорназы-альфа, эпопростенолнатрия, флунизолида, пропионата флутиказона, монтелукаст-натрия, недокромил-натрия, паливизумаба,ацетонида триамцинолона, зафирлукаста и зилейтона (см., например, p. 585-642, Nursing, 2001, DrugHandbook). По меньшей мере одним антацидом, адсорбентом или ветрогонным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из карбоната алюминия, гидроксида алюминия, карбоната кальция, магалдрата, гидроксида магния, оксида магния, симетикона и бикарбоната натрия. По меньшей мере одним гидролизующим ферментом или растворителем желчных камней может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из панкреатина, панкрелипазы и урсодиола. По меньшей мере одним средством против диареи может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из аттапульгита, субсалицилата висмута, поликарбофил-кальция, гидрохлорида дифеноксилата и сульфата атропина, лоперамида,ацетата октреотида, опийной настойки и опийной настойки с камфорой. По меньшей мере одним слабительным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из бизокодила, поликарбофил-кальция, cascara sagrada (жостера Пурша), ароматического жидкого экстракта cascara sagrada, жидкого экстракта cascara sagrada, касторового масла, докузат-кальция, докузат-натрия, глицерина, лактулозы, цитрата магния, гидроксида магния, сульфата магния, метилцеллюлозы, минерального масла, полиэтиленгликоля или раствора электролита, псиллиума (подорожника блошиного), сенны и фосфатов натрия. По меньшей мере одним противорвотным средством может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из гидрохлорида хлорпромазина, дименгидрината, мезилата долазетрона, дронабинола, гидрохлорида гранисетрона, гидрохлорида меклизина, гидрохлорида метоклопроамида, гидрохлорида ондансетрона, перфеназина, прохлорперазина, эдисилата прохлорперазина, малеата прохлорперазина, гидрохлорида прометазина, скополамина, малеата тиэтилперазина и гидрохлорида триметобензамида. По меньшей мере одним средством против язвы является по меньшей мере одно средство, выбранное из циметидина, гидрохлорида циметидина, фамотидина, ланзопразола, мизопростола, низатидина, омепразола,рабепрозол-натрия, цитрата ранитидина-висмута, гидрохлорида ранитидина и сукралфата (см., например,p. 643-95, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним кортикостероидом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из бетаметазона, ацетата бетаметазона или фосфата бетаметазона-натрия, фосфата бетаметазона-натрия,ацетата кортизона, дексаметазона, ацетата дексаметазона, фосфата дексаметазона-натрия, ацетата флудрокортизона, гидрокортизона, ацетата гидрокортизона, ципионата гидрокортизона, фосфата гидрокортизона-натрия, сукцината гидрокортизона-натрия, метилпреднизолона, ацетата метилпреднизолона, сукцината метилпреднизолона-натрия, преднизолона, ацетата преднизолона, фосфата преднизолона-натрия,тебутата преднизолона, преднизона, триамцинолона, ацетонида триамцинолона и диацетата триамцинолона. По меньшей мере одним андрогеном или анаболическим стероидом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из даназола, флуоксиместерона, метилтестостерона, деканоата нандролона,фенпропионата нандролона, тестостерона, ципионата тестостерона, энантата тестостерона, пропионата тестостерона и тестостерона для чрескожного введения. По меньшей мере одним эстрогеном или прогестином может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из этерифицированных эстрогенов, эстрадиола, ципионата эстрадиола, ацетата эстрадиола/норэтиндрона для системного чрескожного введения,валерата эстрадиола, эстрогенов (конъюгированных), эстропипата, этинилэстрадиола, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этинодиолдиацетата, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этинодиолдиацетата, этинилэстрадиола и левоноргестрела, этинилэстрадиола и норэтиндрона,этинилэстрадиола и ацетата норэтиндрона, этинилэстрадиола и норгестимата, этинилэстрадиола и норгестрела, этинилэстрадиола и норэтиндрона и ацетата и фумарата железа(2), левоноргестрела, ацетата медроксипрогестерона, местранола и норэтиндрона, норэтиндрона, ацетата норэтиндрона, норгестрела и прогестерона. По меньшей мере одним гонадотропином может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из ацетата ганиреликса, ацетата гонадорелина, ацетата гистрелина и менотропинов. По меньшей мере одним средством против диабета или глюкагоном может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из акарбозы, хлорпропамида, глимепирида, глипизида, глюкагона, глибурида, инсулинов,гидрохлорида метформина, миглитола, гидрохлорида пиоглитазона, репаглинида, малеата розиглитазона- 22015262 и троглитазона. По меньшей мере одним тиреоидным гормоном может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из левотироксин-натрия, лиотиронин-натрия, лиотрикса и тиреоидного гормона. По меньшей мере одним антагонистом тиреоидного гормона может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из метимазола, йодида калия, йодида калия (насыщенного раствора), пропилтиоурацила, радиоактивного йода (йодида натрия, 131I) и концентрированного раствора йода. По меньшей мере одним гипофизарным гормоном может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из кортикотропина,козинтропина, ацетата десмопрессина, ацетата лейпролида, кортикотропина пролонгированного действия, соматрема, соматропина и вазопрессина. По меньшей мере одним лекарственным средством, действующим подобно паратиреоидному гормону, может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из кальцифедиола, кальцитонина (человеческого), кальцитонина (лососевого), кальцитриола, дигидротахистерола и динатриевой соли этидроната (см., например, p. 696-796, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним диуретиком может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламида, ацетазоламида натрия, гидрохлорида амилорида, буметанида, хлорталидона, этакрината натрия, этакриновой кислоты, фуросемида, гидрохлортиазида, индапамида, маннита, метолазона, спиронолактона, торсемида, триамтерена и мочевины. По меньшей мере одним электролитом или растворомзаменителем может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетата кальция, карбоната кальция, хлорида кальция, цитрата кальция, глубионата кальция, глюцептата кальция, глюконата кальция, лактата кальция, фосфата кальция (двухосновного), фосфата кальция (трехосновного), декстрана(высокомолекулярного), декстрана (низкомолекулярного), гидроксиэтилированного крахмала и хлорида магния, сульфата магния, ацетата калия, бикарбоната калия, хлорида калия, глюконата калия, раствора Рингера для инъекций, раствора Рингера для инъекций (содержащего лактат) и хлорида натрия. По меньшей мере одним окислителем или подщелачивающим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из бикарбоната натрия, лактата натрия и трометамина (см., например, p. 797-833,Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним лекарственным средством, повышающим уровень гемоглобина в крови,может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из фумарата железа(2), глюконата железа(2),сульфата железа(2), сульфата железа(2) (сухого), комплекса "железо-декстран", комплекса "железосорбит", комплекса "полисахарид-железо" и комплекса "глюконат натрия-железо(3)". По меньшей мере одним антикоагулянтом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из натриевой соли ардепарина, натриевой соли дальтепарина, натриевой соли данапароида, натриевой соли эноксапарина,кальциевой соли гепарина, натриевой соли гепарина и натриевой соли варфарина. По меньшей мере одним из компонентов крови может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из 5% альбумина,25% альбумина, антигемофильного фактора, комплекса "антиингибитор-коагулянт", антитромбина III(человеческого), фактора IX (человеческого), комплекса фактора IX и фракций белков плазмы. По меньшей мере одним тромболитическим ферментом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из альтеплазы, анистреплазы, ретеплазы (рекомбинантной), стрептокиназы и урокиназы (см., например,p. 834-66, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним алкилирующим лекарственным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, ифосфамида, ломустина, гидрохлорида мехлорэтамина, мелфалана, гидрохлорида мелфалана, стрептозоцина, темозоломида и тиотепы. По меньшей мере одним антиметаболитом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из капецитабина, кладрибина, цитарабина, флоксуридина, фосфата флударабина, фторурацила, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, натриевой соли метотрексата, тиогуанина. По меньшей мере одним противоопухолевым антибиотиком может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата блеомицина, дактиномицина, липосомного цитрата даунорубицина, гидрохлорида даунорубицина, гидрохлорида доксорубицина, липосомного гидрохлорида доксорубицина, гидрохлорида эпирубицина, гидрохлорида идарубицина, митомицина, пентостатина,пликамицина и валрубицина. По меньшей мере одним противоопухолевым средством, влияющим на гормональный баланс, может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из анастрозола, бикалутамида, фосфата эстрамустин-натрия, экземестана, флутамида, ацетата гозерелина, летрозола, ацетата лейпролида, ацетата мегестрола, нилутамида, цитрата тамоксифена, тестолактона и цитрата торемифена. По меньшей мере одним противоопухолевым средством смешанного действия может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из аспарагиназы, бациллы Кальметта-Герена (БКГ) (живой, интравезикулярной), дакарбазина, доцетаксела, этопозида, фосфата этопозида, гидрохлорида гемцитабина, гидрохлорида иринотекана, митотана, гидрохлорида митоксантрона, паклитаксела, пегаспаргазы, порфимернатрия, гидрохлорида прокарбазина, ритуксимаба, тенипозида, гидрохлорида топотекана, трастузумаба,третиноина, сульфата винбластина, сульфата винкристина и тартрата винорелбина (см., например,p. 867-963, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним иммунодепрессантом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из азатиоприна, базиликсимаба, циклоспорина, даклизумаба, лимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3, микофенолатмофетила, гидрохлорида микофенолатмофетила, сиролимуса и такролимуса. По меньшей мере одной вакциной или одним токсоидом может быть по меньшей мере одно- 23015262 средство, выбранное из вакцины БКГ, холерной вакцины, дифтерийных и столбнячных токсоидов (адсорбированных), адсорбированных дифтерийных и столбнячных токсоидов и бесклеточной коклюшной вакцины, дифтерийных и столбнячных токсоидов и цельноклеточной коклюшной вакцины, конъюгированных вакцин Haemophilius b, вакцины против гепатита А (инактивированной), вакцины против гепатита В (рекомбинантной), трехвалентной противогриппозной вакцины 1999-2000 типа А и В (содержащей очищенный поверхностный антиген), трехвалентной противогриппозной вакцины 1999-2000 типа А и В(содержащей субвирион или очищенный субвирион), трехвалентной противогриппозной вакцины 19992000 типа А и В (содержащей целый вирион), вирусной вакцины против японского энцефалита (инактивированной), вакцины против болезни Лайма (содержащей рекомбинантный OspA), вакцины против кори, паротита и краснухи (живой), вакцины против кори, паротита и краснухи (живой, аттенюированной),коревой вакцины (живой, аттенюированной), менингококковой полисахаридной вакцины, вакцины против паротита (живой), противочумной вакцины, пневмококковой вакцины (поливалентной), полиовирусной вакцины (инактивированной), полиовирусной вакцины (живой, пероральной, трехвалентной), вакцины против бешенства (адсорбированной), вакцины против бешенства (содержащей человеческие диплоидные клетки), вакцины против краснухи и паротита (живой), вакцины против краснухи (живой, аттенюированной), столбнячного токсоида (адсорбированного), столбнячного токсоида (в жидкой форме),вакцины против тифа (пероральной), вакцины против тифа (парентеральной), вакцины против тифа на основе полисахарида вируса тифа, вирусной вакцины против ветряной оспы и вакцины против желтой лихорадки. По меньшей мере одним антитоксином или противоядием может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из антитоксической сыворотки против яда паука "черная вдова", антитоксической сыворотки против яда Crotalidae (поливалентной), дифтерийного антитоксина (лошадиного) и антитоксической сыворотки против Micrurus fulvius. По меньшей мере одной иммунной сывороткой может быть по меньшей мере одна сыворотка, выбранная из сыворотки, содержащей иммуноглобулин против цитомегаловируса (внутривенной), сыворотки, содержащей иммуноглобулин против гепатита В (человеческой), сыворотки для внутримышечного введения, содержащей иммуноглобулин, сыворотки для внутривенного введения, содержащей иммуноглобулин, сыворотки, содержащей иммуноглобулин против вируса бешенства (человеческой), и сыворотки для внутривенного введения, содержащей иммуноглобулин против респираторно-синцитиального вируса (человеческой), сыворотки, содержащей иммуноглобулин против вируса Rh0(D), сыворотки для внутривенного введения, содержащей иммуноглобулин против вируса Rh0(D) (человеческой), сыворотки, содержащей иммуноглобулин против вируса столбняка (человеческого), и сыворотки, содержащей иммуноглобулин против вируса опоясывающего лишая. По меньшей мере одним модификатором биологического ответа может быть по меньшей мере одно средство,выбранное из альдеслейкина, эпоэтина-альфа, филграстима, ацетата глатирамера для инъекций, интерферона альфакон-1, интерферона альфа-2 а (рекомбинантного), интерферона альфа-2b (рекомбинантного), интерферона бета-1a, интерферона бета-1b (рекомбинантного), интерферона гамма-1b, гидрохлорида левамизола, опрелвекина и сарграмостима (см., например, p. 964-1040, Nursing, 2001, Drug Handbook). По меньшей мере одним офтальмическим противоинфекционным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из бацитрацина, хлорамфеникола, гидрохлорида ципрофлоксацина,эритромицина, сульфата гентамицина, 0,3% офлоксацина, сульфата полимиксина В, 10% сульфацетамида натрия, 15% сульфацетамида натрия, 30% сульфацетамида натрия, тобрамицина и видарабина. По меньшей мере одним офтальмическим противовоспалительным средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из дексаметазона, фосфата дексаметазон-натрия, 0,1% диклофенак-натрия,фторметолона, флубипрофен-натрия, кеторолак-трометамина, ацетата преднизолона (суспензии) и фосфата преднизолон-натрия (раствора). По меньшей мере одним митотическим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорида ацетилхолина, карбахола (для внутриглазного введения), карбахола (для местного применения), йодида эхотиофата, пилокарпина, гидрохлорида пилокарпина и нитрата пилокарпина. По меньшей мере одним мидриатическим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфата атропина, гидрохлорида циклопентолата, гидрохлорида эпинефрина, эпинефрилбората, гидробромида гоматропина, гидрохлорида фенилэфрина, гидробромида скополамина и тропикамида. По меньшей мере одним офтальмическим сосудосуживающим средством может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида нафазолина, гидрохлорида оксиметазолина и гидрохлорида тетрагидрозолина. По меньшей мере одним офтальмическим средством смешанного действия может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из гидрохлорида апраклонидина, гидрохлорида бетаксолола, тартрата бримонидина, гидрохлорида картеолола, гидрохлорида дипивефрина, гидрохлорида дорзоламида, дифумарата эмедастина, флуоресцеин-натрия, фумарата кетотифена, латанопроста, гидрохлорида левобунолола, гидрохлорида метипранолола, хлорида натрия (гипотонического средства) и малеата тимолола. По меньшей мере одним средством для лечения заболеваний уха может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из борной кислоты, пероксида карбамида,хлорамфеникола и конденсата триэтаноламин-полипептид-олеат. По меньшей мере одним средством для лечения заболеваний носа может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из дипропионата беклометазона, будезонида, сульфата эфедрина, гидрохлорида эпинефрина, флунизолида, пропионата флутиказона, гидрохлорида нафазолина, гидрохлорида оксиметазолина, гидрохлорида фенилэфрина, гидро- 24015262 хлорида тетрагидрозолина, ацетонида триамцинолона и гидрохлорида ксилометазолина (см., например,p. 1041-97, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одним противоинфекционным средством для местного применения может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из ацикловира, амфотерицина В, крема на основе азелаиновой кислоты, бацитрацина, нитрата бутоконазола, фосфата клиндамицина, клотримазола, нитрата эконазола, эритромицина, сульфата гентамицина, кетоконазола, ацетата мафенида, метронидазола (для местного применения), нитрата миконазола, мупироцина, гидрохлорида нафтифина, сульфата неомицина,нитрофуразона, нистатина, серебряной соли сульфадиазина, гидрохлорида тербинафина, терконазола,гидрохлорида тетрациклина, тиоконазала и толнафтата. По меньшей мере одним противочесоточным средством или средством против педикулеза может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из кротамитона, линдана, перметрина и пиретринов. По меньшей мере одним кортикостероидом для местного применения может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из дипропионата бетаметазона,валерата бетаметазона, пропионата клобетазола, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, фосфата дексаметазон-натрия, диацетата дифлоразона, ацетонида флуоцинолола, флуоцинонида, флурандренолида,пропионата флутиказона, галционида, гидрокортизона, ацетата гидрокортизона, бутирата гидрокортизона, валерата гидрокортизона, фуроата мометазона и ацетонида триамцинолона. (См., например, pp. 10981136, Nursing 2001 Drug Handbook.) По меньшей мере одним витамином или микроэлементом может быть по меньшей мере одно средство, выбранное из витамина А, комплекса витаминов В, цианокобаламина, фолиевой кислоты, гидроксокобаламина, лейковорин-кальция, ниацина, ниацинамида, гидрохлорида пиридоксина, рибофлавина,гидрохлорида тиамина, витамина С, витамина D, холекальциферола, эргокальциферола, аналога витамина D, доксекальциферола, парикальцитола, витамина Е, аналога витамина K, фитонадиона, фторида натрия, фторида натрия для местного применения, микроэлементов, хрома, меди, йода, марганца, селена и цинка. По меньшей мере одним калорийным веществом может быть по меньшей мере одно вещество,выбранное из растворов аминокислот (кристаллических), растворов аминокислот в декстрозе, растворов аминокислот с электролитами, растворов аминокислот с электролитами в декстрозе, растворов аминокислот для лечения печеночной недостаточности, растворов аминокислот для предотвращения тяжелых метаболических расстройств, растворов аминокислот для лечения почечной недостаточности, декстрозы,жировых эмульсий и триглицеридов со средней длиной цепи (см., например, p. 1137-63, Nursing, 2001,Drug Handbook). Композиции анти-IL-6 антител согласно изобретению могут также содержать по меньшей мере любое подходящее и эффективное количество композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело, подвергаемое контакту с клеткой, тканью, органом и организмом животного или человека, или вводимое в указанные клетку, ткань, орган и организм животного или человека, нуждающихся в такой модуляции, лечении или терапии, а также, но необязательно, содержащей по меньшей мере одно средство, выбранное по меньшей мере из таких средств, как антагонистTNF (например, такой как, но не ограничивающийся ими, антагонист TNF, являющийся химическим соединением или белком, моноклональное или поликлональное антитело или его фрагмент против TNF,растворимый рецептор TNF (например, р 55, р 70 или р 85) или его фрагмент, гибридные полипептиды или небольшая молекула-антагонист TNF, например TNF-связывающий белок I или II (TBP-I или TBP-II),нерелимонмаб, инфликсимаб, этанерцепт, CDP-571, CDP-870, афелимомаб, ленерцепт и т.п.), противоревматическое средство (например, метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза, азатиоприн, этанерцепт,тиомалат золота-натрия, сульфат гидроксихлорохина, лефлуномид, сульфазальцин), миорелаксант, наркотическое средство, нестероидное противовоспалительное средство (НСПВС), аналгетик, анестетик,седативное средство, анестетик для местного применения, нейромышечный блокатор, противомикробное средство (например, аминогликозид, противогрибковое средство, средство против паразитов, противовирусное средство, карбапенем, цефалоспорин, фторхинолон, макролид, пенициллин, сульфонамид, тетрациклин, другие противомикробные средства), средство для лечения псориаза, кортикостероид, анаболический стероид, средство для лечения диабета, микроэлементы, натуральное средство, средство для лечения щитовидной железы, витамин, кальций-ассоциированный гормон, средство против диареи, средство против кашля, противорвотное средство, средство против язвы, слабительное средство, антикоагулянт, эритропоэтин (например, эпоэтин-альфа), филграстим (например, G-CSF, Neupogen), сарграмостим(GM-CSF, Leukine), средство для иммунизации, иммуноглобулин, иммунодепрессант (например, базиликсимаб, циклоспорин, даклизумаб), гормон роста, средство для гормон-заместительной терапии, модулятор рецептора эстрогена, мидриатическое средство, средство для лечения циклоплегии, алкилирующий агент, антиметаболит, ингибитор митоза, радиофармацевтическое средство, антидепрессант, средство против маниакальной депрессии, антипсихотическое средство, анксиолитическое средство, гипнотическое средство, симпатомиметик, стимулятор, донепезил, такрин, противоастматическое лекарственное средство, бета-агонист, стероид, вводимый путем ингаляции, ингибитор лейкотриена, метилксантин,кромолин, эпинефрин или его аналог, дорназа-альфа (Pulmozyme), цитокин или антагонист цитокина. Неограничивающими примерами таких цитокинов являются, но не ограничиваются ими, любой изIL-1-IL-23 (например, IL-1, IL-2 и т.п.). Подходящие дозы таких средств хорошо известны специалистам.Publishing, Loma Linda, CA (2000), каждое из которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. Такие противораковые или противоинфекционные средства могут также включать молекулы токсинов, которые могут быть ассоциированы, связаны, совместно приготовлены или совместно введены по меньшей мере с одним антителом согласно изобретению. Токсин может, но необязательно, селективно уничтожать патологические клетки или ткани. Такими патологическими клетками могут быть раковые или другие клетки. Указанными токсинами могут быть, но не ограничиваются ими, очищенный или рекомбинантный токсин или его фрагмент, содержащий по меньшей мере один функциональный цитотоксический домен токсина, выбранного, например, по меньшей мере из одного токсина, такого как рицин,дифтерийный токсин, токсин яда или бактериальный токсин. Термин "токсин" также включает эндотоксины и экзотоксины, продуцируемые любыми природными, мутантными или рекомбинантными бактериями или вирусами, которые могут вызывать любое патологическое состояние у человека и других млекопитающих, включая токсический шок, который может приводить к летальному исходу. Такими токсинами могут быть, но не ограничиваются ими, энтеротоксигенный термолабильный энтеротоксинE.coli (LT), термостабильный энтеротоксин (ST), цитотоксин Shigella, энтеротоксины Aeromonas, токсин 1, вызывающий синдром токсического шока (TSST-1), стафилококковый энтеротоксин A (SEA), В (SEB) или С (SEC), стрептококковые энтеротоксины и т.п. Такими бактериями являются, но не ограничиваются ими, штаммы энтеротоксигенных бактерий E.coli (ЕТЕС), энтерогеморрагической E.coli (например,штаммы серотипа 0157:Н 7), Staphylococcus spp. (например, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), Shigella spp. (например, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii и Shigella sonnei), Salmonella spp. (например, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), Clostridium spp.Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, NJ., 1992; Wood et al., FEMS Microbiology Immunology,76:121-134 (1991); Marrack et al., Science, 248:705-711 (1990), которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Соединения анти-IL-6 антитела, а также их композиции или комбинации согласно изобретению могут также содержать по меньшей мере одно из любых подходящих вспомогательных веществ, таких как,но не ограничивающихся ими, разбавитель, связующее вещество, стабилизатор, буферы, соли, липофильные растворители, консервант, адъювант или т.п. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Неограничивающие примеры таких стерильных растворов и методов их получения хорошо известны специалистам и описаны в руководствах, таких как, но не ограничивающихся ими, руководство Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, MackPublishing Co. (Easton, PA), 1990. С применением рутинного метода могут быть выбраны фармацевтически приемлемые носители, подходящие для данного способа введения и обеспечивающие растворимость и/или стабильность композиций анти-IL-6 антитела, его фрагмента или варианта, как хорошо известно специалистам или как описано в настоящей заявке. Фармацевтическими эксципиентами и добавками, которые могут быть использованы в композиции согласно изобретению, являются, но не ограничиваются ими, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, включая моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды; дериватизированные сахара, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и т.п., и полисахариды или полимеры сахаров), которые могут присутствовать отдельно или в комбинации друг с другом и составляют 1-99,99% по массе или объему композиции. Репрезентативными белковыми эксципиентами являются сывороточный альбумин, такой как альбумин человеческой сыворотки (HSA), рекомбинантный человеческий альбумин (rHA), желатин, казеин и т.п. Репрезентативными аминокислотами/компонентами, которые могут также обладать забуферивающей способностью, являются аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и т.п. Одной из предпочтительных аминокислот является глицин. Углеводными эксципиентами, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются, например, моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как раффиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит,мальтит, лактит, ксилит-сорбит (глюцит), миоинозит и т.п. Предпочтительными углеводными эксципи- 26015262 ентами, используемыми в настоящем изобретении, являются маннит, трегалоза и раффиноза. Композиции, содержащие анти-IL-6 антитело, могут также включать буфер или рН-корректирующий агент, при этом типичным буфером является соль, полученная из органической кислоты или органического основания. Репрезентативными буферами являются соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты; трис, гидрохлорид трометамина или фосфатные буферы. Предпочтительными буферами, используемыми в композициях согласно изобретению, являются соли органических кислот, такие как цитрат. Кроме того, композиции, содержащие анти-IL-6 антитело согласно изобретению, могут включать полимерные эксципиенты/добавки, такие как поливинилпирролидоны, фиколлы (полимерный сахар),декстраты (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропилциклодекстрин), полиэтиленгликоли, ароматизаторы, противомикробные средства, подсластители, антиоксиданты, антистатики, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как "твин 20" и "твин 80"), липиды (например,фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатообразующие агенты (например, EDTA). Эти и другие известные фармацевтические эксципиенты и/или добавки, подходящие для использования в композициях, содержащих анти-IL-6 антитело согласно изобретению, его часть или вариант, известны специалистам и описаны, например, в руководствах "Remington: The SciencePractice of Pharmacy", 19th ed., WilliamsWilliams, (1995) и "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics,Montvale, NJ (1998), которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными носителями или эксципиентами являются углеводы (например, сахариды и альдиты) и буферы (например, цитрат) или полимерные агенты. Репрезентативной молекулой-носителем является мукополисахарид, гиалуроновая кислота, который может быть использован для внутрисуставного введения. Составы Как указано выше, настоящее изобретение относится к стабильным составам, которые могут предпочтительно включать фосфатный буфер, содержащий физиологический раствор или выбранную соль, а также, но необязательно, растворы-консерванты, и композиции, содержащие консерванты, а также к составам с длительным сроком хранения для многократного приема, пригодным для применения в медицине или ветеринарии и содержащим по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело в фармацевтически приемлемой композиции. Составы с длительным сроком хранения содержат по меньшей мере один известный консервант или, но необязательно, консервант, выбранный из группы, состоящей из фенола,м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, нитрита фенилртути, феноксиэтанола,формальдегида, хлорбутанола, хлорида магния (например, гексагидрата), алкилпарабена (метил-, этил-,пропил-, бутилпарабена и т.п.), хлорида бензалкония, хлорида бензэтония, дегидроацетата натрия и тимерозала, полимеров или их смесей в водном разбавителе. Как очевидно специалистам, может быть использована любая подходящая концентрация или смесь, составляющая примерно 0,001-5% или любой промежуточный интервал концентраций или любая концентрация в таком интервале или дробная концентрация. Неограничивающими примерами могут служить, но не ограничиваются ими: композиции, в которых консервант отсутствует, и композиции, содержащие примерно 0,1-2% м-крезола (например, 0,2,0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), примерно 0,1-3% бензилового спирта (например, 0,5, 0,9, 1,1 1,5, 1,9, 2,0, 2,5%),примерно 0,001-0,5% тимерозала (например, 0,005, 0,01), примерно 0,001-2,0% фенола (например, 0,05,0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,0005-1,0% алкилпарабена(ов) (например, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005,0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%) и т.п. Как указано выше, настоящее изобретение относится к промышленному изделию, содержащему упаковочный материал и по меньшей мере один сосуд, содержащий раствор по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела с описанными ранее буферами и/или консервантами, необязательно, в водном разбавителе, где указанный упаковочный материал имеет этикетку, в которой указано, что данный раствор может храниться в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 ч или более. Настоящее изобретение также относится к промышленному изделию, включающему упаковочный материал, первый сосуд, содержащий по меньшей мере одно лиофилизованное анти-IL-6 антитело, и второй сосуд, содержащий водный растворитель описанного ранее буфера или консерванта, где указанный упаковочный материал имеет этикетку, в которой приводится инструкция для пациента по разведению по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в данном водном разбавителе для получения раствора, который может храниться в течение двадцати четырех часов или более. По меньшей мере одно анти-IL-6 антитело, используемое в соответствии с настоящим изобретением, может быть продуцировано рекомбинантными методами с использованием клеток млекопитающих или трансгенных составов, либо оно может быть выделено из других биологических источников, описанных в настоящей заявке или известных специалистам. Интервал количеств по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в продукте согласно изобретению включает количества, полученные после их разведения, если они присутствуют в виде жидкой/сухой смеси, в концентрации примерно от 1,0 мкг/мл до 1000 мг/мл, хотя могут быть использованы более низкие и более высокие концентрации в зависимости от носителя, используемого для доставки; так, напри- 27015262 мер, жидкие составы в виде пластыря для чрескожного введения, составы для внутрилегочного введения,составы для введения через слизистую или составы для введения с помощью осмотического насоса или микронасоса будут отличаться по своей концентрации. Предпочтительно водный разбавитель может дополнительно содержать, но необязательно, фармацевтически приемлемый консервант. Предпочтительными консервантами являются консерванты, выбранные из группы, состоящей из фенола, м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, алкилпарабена (метил-, этил-, пропил-, бутилпарабена и т.п.), хлорида бензалкония, хлорида бензэтония, дегидроацетата натрия и тимерозала или их смесей. Концентрация консерванта, используемого в составе, представляет собой концентрацию, достаточную для достижения противомикробного эффекта. Такие концентрации зависят от выбранного консерванта и могут быть легко определены средним специалистом в данной области. В указанный разбавитель, необязательно, но предпочтительно, могут быть добавлены и другие эксципиенты, например вещества, придающие изотоничность, буферы, антиоксиданты и усилители консервантов. Вещество, придающее изотоничность, такое как глицерин, обычно используется в известных концентрациях. Физиологически приемлемый буфер предпочтительно добавляют для регуляции рН. Эти составы могут иметь рН в широком диапазоне, например приблизительно рН 4-10, предпочтительно примерно рН 5-9, а наиболее предпочтительно примерно 6,0-8,0. Предпочтительные составы согласно изобретению имеют рН примерно 6,8-7,8. Предпочтительными буферами являются фосфатные буферы, а наиболее предпочтительным - натрийфосфатный буфер, а в частности забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Для снижения степени агрегации в указанные составы или композиции могут быть, но необязательно, добавлены и другие добавки, такие как фармацевтически приемлемые солюбилизиаторы, например твин 20 (полиоксиэтилированный (20) сорбитанмонолаурат), твин 40 (полиоксиэтилированный (20) сорбитанмонопальмитат), твин 80 (полиоксиэтилированный (20) сорбитанмонолеат), плюроник Р 68 (блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена) и ПЭГ (полиэтиленгликоль) или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20 или 80 или полоксамер 184 или 188, полиолы плюроники, другие блок-сополимеры и хелатообразующие агенты, такие как EDTA и EGTA. Такие добавки являются особенно подходящими в том случае, если для введения состава используется насос или пластиковый контейнер. Присутствие фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества снижает степень вероятности агрегации белка. Составы согласно изобретению могут быть получены способом, включающим смешивание по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела с консервантом, выбранным из группы, состоящей из фенола,м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, алкилпарабена (метил-, этил-,пропил-, бутилпарабена и т.п.), хлорида бензалкония, хлорида бензэтония, дегидроацетата натрия и тимерозала или их смесей в водном разбавителе. Смешивание по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела с консервантом в водном разбавителе осуществляют в соответствии со стандартными процедурами растворения и смешивания. Так, например, для получения подходящего состава измеренное количество по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в забуференном растворе объединяют с нужным консервантом в забуференном растворе в количестве, достаточном для получения нужных концентраций белка и консерванта. Варианты такого способа известны среднему специалисту в данной области. Так, например,порядок добавления компонентов, независимо от используемых добавок, температура и рН, при которых приготавливают данный состав, являются факторами, которые могут быть оптимизированы для получения нужной концентрации в соответствии с выбранным способом введения. Заявленные составы могут поставляться пациентам в виде чистых растворов или в виде составов с двумя сосудами, где один сосуд включает лиофилизованное по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело,которое разводят содержимым второго сосуда, включающего воду, консервант и/или наполнители, а предпочтительно фосфатный буфер и/или физиологический раствор и выбранную соль в водном разбавителе. Состав, содержащий готовый раствор в одном сосуде, или состав, содержащий два сосуда, один из которых необходим для разведения содержимого другого сосуда, может быть использован несколько раз и может быть достаточным для проведения одного или нескольких курсов лечения пациента, а поэтому такой состав может оказаться более удобным для проведения курса лечения, чем современные составы. Заявленные в настоящем изобретении промышленные изделия могут быть использованы для немедленного введения лекарственного средства или для его введения в течение двадцати четырех часов или более. В соответствии с этим заявленные в настоящем изобретении промышленные изделия имеют значительные преимущества для пациента. Составы согласно изобретению могут, но необязательно, храниться при температурах примерно от 2 до 40 С и сохраняют биологическую активность белка в течение продолжительного периода времени, а поэтому на этикетке, приклеенной к упаковке, должно быть указано, что данный раствор может храниться и/или может быть использован в течение 6, 12, 18, 24, 36, 48,72 или 96 ч или более. Если используется разбавитель с консервантом, то на такой этикетке может быть указано, что состав годен к применению в течение по меньшей мере 1-12 месяцев, полугода, полутора лет и/или двух лет.- 28015262 Растворы по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела согласно изобретению могут быть получены способом, включающим смешивание по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в водном разбавителе. Смешивание осуществляют в соответствии со стандартными процедурами, обычно применяемыми для растворения и смешивания. Так, например, для получения подходящего разбавителя измеряемое количество по меньшей мере одного антитела в воде или буфере объединяют с количеством, достаточным для получения нужных концентраций белка и, необязательно, консерванта или буфера. Варианты такого способа известны среднему специалисту в данной области. Так, например, порядок добавления компонентов независимо от используемых добавок, температура и рН, при которых приготавливают данный состав,являются факторами, которые могут быть оптимизированы для достижения нужной концентрации в соответствии с выбранным способом введения. Заявленные продукты могут поставляться пациентам в виде чистых растворов или в виде состава с двумя сосудами, содержащими один сосуд, включающий лиофилизованное по меньшей мере одно антиIL-6 антитело, которое разводят содержимым второго сосуда, включающего водный разбавитель. Состав,содержащий готовый раствор в одном сосуде, или состав, содержащий два сосуда, один из которых необходим для разведения содержимого первого сосуда, может быть использован несколько раз и может быть достаточным для проведения одного или нескольких курсов лечения пациента, а поэтому такой состав может оказаться более удобным для проведения курса лечения, чем стандартные современные составы. Заявленные продукты могут поставляться пациентам через аптеки, клиники или другие организации, такие как институты и фабрики, в виде готовых растворов или составов с двумя сосудами, содержащими один сосуд, включающий лиофилизованное по меньшей мере одно анти-IL-6 антитело, которое разводят содержимым второго сосуда, включающего водный разбавитель. В данном случае чистый раствор может быть получен в большом резервуаре объемом в один литр или даже в большем объеме, из которого могут быть взяты один или несколько раз небольшие порции по меньшей мере одного раствора антитела и расфасованы в более мелкие сосуды, для поставки в аптеки или клиники, а затем заказчикам и/или пациентам. Известными устройствами, включающими такие системы в виде одного сосуда, являются инжекторы типа "писчего пера" для введения раствора, такие как BD Pens, BD Autojector, Humaject, NovoPen, B-DPen, AutoPen и OptiPen, GenotropinPen, Genotronorm Pen, Humatro Pen, RecoPen, Roferon Pen, Biojector, Iject, безыгольный инжектор с J-наконечником (J-tip Needle-Free Injector), Intraject, Medi-Ject, например, изготовленные или разработанные Becton Dickensen (FranklinLakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland, www.disetronic.com); Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK,www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www, mediject.com), и аналогичные подходящие устройства. Известными устройствами, включающими такие системы с двумя сосудами, являются системы инжекторов типа "писчего пера", таких как HumatroPen, предназначенные для разведения лиофилизованного лекарственного средства в картридже для доставки разведенного раствора. Примерами других подходящих устройств являются готовые к использованию шприцы, автоматические инжекторы, безыгольные инжекторы и наборы безыгольных шприцов для внутривенного вливания. Продукты, заявленные в настоящем изобретении, включают упаковочный материал. Этот упаковочный материал, помимо информации, требуемой регуляторными органами, включает описание условий, при которых может быть использован данный продукт. В соответствии с настоящим изобретением в случае состава с двумя сосудами, содержащего продукт в виде раствора/порошка, такой упаковочный материал включает инструкции для пациента по разведению по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в водном разбавителе для получения раствора и его использования в течение 2-24 ч или более. В случае одного состава с одним сосудом, то есть продукта в виде раствора, на этикетке должно быть указано, что такой раствор может быть использован в течение 2-24 ч или более. Продукты, заявленные в настоящем изобретении, являются эффективными фармацевтическими продуктами для введения человеку. Составы согласно изобретению могут быть получены способом, включающим смешивание по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела и выбранного буфера, а предпочтительно фосфатного буфера,содержащего физиологический раствор или выбранную соль. Смешивание по меньшей мере одного анти-IL-6 антитела в водном разбавителе осуществляют в соответствии со стандартными процедурами растворения и смешивания. Так, например, для получения подходящего состава измеряемое количество по меньшей мере одного антитела в воде или буфере объединяют с нужным забуферивающим агентом в воде в количестве, достаточном для получения нужных концентраций белка и буфера. Варианты такого способа известны специалисту в данной области. Так, например, порядок добавления компонентов независимо от используемых добавок, температура и рН, при которых приготавливают данный состав, являются факторами, которые могут быть оптимизированы для достижения нужной концентрации в соответствии с выбранным способом введения. Заявленные стабильные составы или составы с консервантами могут поставляться пациентам в виде чистых растворов или в виде состава с двумя сосудами, содержащего один сосуд, включающий лиофили- 29