Ингибиторы дипептидилпептидазы

013427 Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования дипептидилпептидаз, а также к композициям и наборам, содержащим такие соединения. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования дипептидилпептидаз, а также к способам лечения с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением. Уровень техники Дипептидилпептидаза IV (IUBMB Enzyme Nomenclature ЕС.3.4.14.5) представляет собой мембранный белок II типа, который назван в литературе множеством наименований, включая DPP4, DP4, DAPIV, FAP, белок 2, образующий комплекс с аденозиндеаминазой, связывающий аденозиндеаминазу белок (ADAbp), дипептидиламинопептидаза IV; Хаа-Pro-дипептидиламинопептидаза; Gly-Pro нафтиламидаза; постпролиндипептидиламинопептидаза IV; антиген лимфоцита CD26; гликопротеин GP110; дипептидилпептидазаDPP IV/CD26; аминоацилпролилдипептидиламинопептидаза; молекула для запуска Т клеток Tp103; XPDAP. В данном описании дипептидилпептидаза IV обозначена как DPP-IV.DPP-IV представляет собой не классическую серинаминопептидазу, которая удаляет Хаа-Pro дипептиды из амино-конца (N-конца) полипептидов и белков. Зависимое от DPP-IV медленное высвобождение дипептидов типа X-Gly или X-Ser также было отмечено для некоторых природных пептидов.DPP-IV в основном экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках множества различных тканей (кишечник, печень, легкие, почки и плацента), а также обнаружена в жидкостях организма. DPP-IV также экспрессируется в циркулирующих Т-лимфоцитах и, как было показано, является синонимичной антигену поверхности клеток CD-26. DPP-IV вовлечена в множество болезненных состояний, некоторые из которых описаны ниже.DPP-IV ответственна за метаболическое расщепление определенных эндогенных пептидов (GLP-1(7-36), глюкагон) in vivo и демонстрирует протеолитическое действие против множества других пептидов (GHRH, NPY, Glp-2, VIP) in vitro.GLP-1 (7-36) представляет собой пептид из 29 аминокислот, полученный пост-трансляционным процессингом проглюкагона в тонком кишечнике. GLP-1 (7-36) обладает множеством действий in vivo,включая стимулирование секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, стимулирование насыщения и замедление опорожнения желудка. На основе его физиологического профиля полагают, что действия GLP-1 (7-36) являются полезными при профилактике и лечении диабета II типа и, потенциально, ожирения. Например, было обнаружено, что экзогенное введение GLP-1 (7-36) (непрерывное вливание) у пациентов с диабетом является эффективным для этих пациентов. К сожалению, GLP-1 (7-36) быстро деградирует in vivo и, как было показано, имеет короткий период полувыведения in vivo (t1/2=1,5 мин). На основе исследований генетически выведенных мышей с нокаутированным DPP-IV и на invivo/in vitro исследованиях с селективными ингибиторами DPP-IV, было показано что DPP-IV является основным ферментом, деградирующим GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) эффективно деградируетсяDPP-IV до GLP-1 (9-36), которая, предположительно, действует как физиологический антагонист к GLP1 (7-36). Поэтому считают, что ингибирование DPP-IV in vivo является полезным для потенцирования эндогенных уровней GLP-1 (7-36) и ослабления образования ее антагониста GLP-1 (9-36). Таким образом, полагают, что ингибиторы DPP-IV являются полезными агентами для профилактики, замедления развития и/или лечения состояний, опосредованных DPP-IV, в частности, диабетов, и более конкретно,сахарного диабета 2 типа, диабетической дислипидемии, состояний нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), состояний нарушенных уровней глюкозы в плазме натощак (IFG), метаболического ацидоза,кетоза, регулирования аппетита и ожирения. Экспрессия DPP-IV увеличивается в Т-клетках при митогенном или антигеном стимулированииDPP-IV подавляют пролиферацию митоген-стимулированных и антиген-стимулированных Т-клеток в зависимости от дозы (Schon, E., et al., Biol. Сhem., 1991, 372, 305). Было показано, что различные другие функции Т-лимфоцитов, такие как образование цитокина, пролиферация опосредованных IL-2 клеток и активность хелпера В-клеток, зависят от активности DPP-IV (Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29,127). Ингибиторы DPP-IV, основанные на боропролине (Flentke, G.R., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA,1991, 88, 1556), хотя и не стабильно, являются эффективными при ингибировании вызванной антигеном пролиферации лимфоцитов и продуцирования IL-2 в мышиных CD4+ Т-хелперных клетках. Было обнаружено, что такие ингибиторы на основе бороновой кислоты оказывают действие in vivo на мышах, подавляя образование антител, вызванное проверкой иммунности к специфическому агенту (Kubota, Т., etal., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). Роль DPP-IV в регулировании активации Т-лимфоцитов также может быть отнесена, частично, к ее ассоциации на поверхности клеток с трансмембранной фосфатазой,CD45. Ингибиторы DPP-IV или лиганды неактивного сайта вероятно могут нарушать ассоциацию CD4 5DPP-IV. Известно, что CD45 является составным компонентом сигнального аппарата Т-клеток. Сообща-1 013427 лось, что DPP-IV является существенной для проникновения и инфективности вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в(Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466). Дефицит ADA вызывает тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID) у человека. Взаимодействие ADA-CD26 может дать подсказки к патофизиологии SCID. Следовательно, ингибиторы DPP-IV могут быть полезными иммунодепрессантами (или лекарственными средствами, подавляющими высвобождение цитокина) для лечения, среди прочего: отторжения трансплантированных органов; аутоиммунных заболеваний, таких как воспаление кишечника,рассеянный склероз и ревматоидный артрит; и для лечения СПИД. Было показано, что DPP-IV эндотелиальных клеток легких является молекулой, улучшающей адгезию, для клеток груди у крыс с метастазами в легкие и карциномы простаты (Johnson, R.C., et al., J. CellBiol., 1993, 121, 1423). Известно, что DPP-IV связывается с фибронектином, также известно, что некоторые метастатические клетки опухоли содержат большие количества фибронектина на их поверхности. Мощные ингибиторы DPP-IV могут быть полезны в качестве лекарственных средств для профилактики метастаз, например, опухолей груди и простаты, в легкие. Высокие уровни экспрессии DPP-IV также были обнаружены в фибробластных клетках кожи человека у пациентов с псориазом, ревматоидным артритом (РА) и плоским лишаем (Raynaud, F., et al., J.Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Поэтому ингибиторы DPP-IV могут быть полезны в качестве агентов для лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз и плоский лишай. Высокая активность DPP-IV была обнаружена в гомогенатах тканей от пациентов с доброкачественной гипетрофией простаты и в простатосомах. Они представляют собой полученные из простаты органеллы, важные для улучшения подвижности спермы (Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). Ингибиторы DPP-IV также могут подавлять подвижность спермы и, поэтому, действовать как контрацептивный агент для мужчин. Наоборот, ингибиторы DPP-IV рассматриваются как новые агенты для лечения бесплодия, особенно бесплодия у женщин вследствие синдрома поликистоза яичников (PCOS, синдром Стейна-Левенталя), который представляет собой состояние, характеризуемое утолщением капсулы яичников и образованием множества фолликулярных кист. Это приводит к бесплодию и аменорее. Полагают, что DPP-IV играет роль в расщеплении различных цитокинов (стимулирующих кроветворных клеток), факторов роста и нейропептидов. Стимулированные кроветворные клетки полезны при лечении расстройств, которые характеризуются пониженным количеством кроветворных клеток или их предшественников in vivo. Такие состояния часто возникают у пациентов с подавленной иммунной системой, например, как последствие химиотерапии и/или радиационной терапии рака. Было обнаружено, что ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа полезны для стимулирования роста и дифференцировки кроветворных клеток при отсутствии добавленных экзогенно цитокинов или других факторов роста или клеток стромы. Это открытие противоречит догмату в области стимулирования кроветворных клеток, который гласит, что добавление цитокинов или клеток, которые продуцируют цитокины (стромальные клетки), является существенным элементом для сохранения и стимулирования роста и дифференцировки кроветворных клеток в культуре (см., например,международную заявку РСТPCT/US93/017173, опубликованную как WO 94/03055). Было показано, что DPP-IV в плазме человека отщепляет Tyr-Ala N-окончания от фактора, высвобождающего гормон роста, и приводит к инактивации этого гормона. Поэтому ингибиторы DPP-IV могут быть полезны при лечении низкого роста вследствие дефицита гормона роста (карликовости) и для промотирования GH-зависимого роста ткани или повторного роста.DPP-IV также может расщеплять нейропептиды, и было показано, что она модулирует активность вещества Р нейроактивных пептидов, нейропептида Y и CLIP (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger,R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptid YY by dipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133,1993; Wetzel, W., Wagner, Т., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997). Таким образом, ингибиторы DPPIV могут быть полезными агентами для регулирования или нормализации неврологических расстройств. Было показано, что некоторые соединения ингибируют DPP-IV. Несмотря на это, все еще существует необходимость в новых ингибиторах DPP-IV, которые обладают преимущественными эффективностью, стабильностью, селективностью, токсичностью и/или фармакодинамическими свойствами. В связи с этим далее представлен новый класс ингибиторов DPP-IV. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые обладают активностью, ингибирующейDPP-IV. Следует отметить, что эти соединения также могут обладать активностью, ингибирующей другие S9 протеазы и, таким образом, могут применяться против таких других S9 протеаз, в дополнение кDPP-IV. В настоящем изобретении также представлены композиции, промышленные изделия и наборы,содержащие такие соединения.-2 013427 В одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать 0,001-100% одного или более ингибитора DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением. Такие фармацевтические композиции могут вводиться или совместно вводиться множеством способов, включая,например, пероральный, парентеральный, внутрибрюшинный, внутривенный, внутриартериальный,чрезкожный, подъязычный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомальный, путем ингаляции, вагинальный, внутриглазной, местный (например, посредством катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, внутрисуставный или интратекальный. Композиции также могут вводиться или совместно вводиться в виде дозированной формы с замедленным высвобождением. Настоящее изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделиям для лечения болезненных состояний, связанных с DPP-IV. В одном варианте осуществления представлен набор, который включает композицию, содержащую по крайней мере один ингибитор DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с инструкцией. Инструкции могут содержать указание на болезненное состояние, для которого предназначена данная композиция, информацию по хранению, информацию по дозированию и/или инструкции по введению композиции. Набор также может содержать упаковочный материал. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Набор также может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в единичной или многократной дозированной форме. В другом варианте осуществления представлено промышленное изделие, которое включает композицию, содержащую по крайней мере один ингибитор DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с упаковочным материалом. Упаковочный материал может содержать контейнер для хранения композиции. Контейнер может необязательно иметь этикетку, в которой дано указание на болезненное состояние, для которого предназначена данная композиция, информация по хранению, информация по дозированию и/или инструкция по введению композиции. Набор также может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в единичной или многократной дозированной форме. Также представлены способы получения соединений, композиций и наборов в соответствии с настоящим изобретением. Например, представлено несколько схем синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Также представлены способы применения соединений, композиций, наборов и промышленных изделий в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления соединения, композиции, наборы и промышленные изделия применяют для ингибирования DPP-IV. В другом варианте осуществления соединения, композиции, наборы и промышленные изделия применяют для лечения болезненного состояния, на которое DPP-IV оказывает влияние, которое приводит к патологии и/или симптоматике болезненного состояния. В другом варианте осуществления соединение вводят пациенту, у которого активность DPP-IV изменена, предпочтительно понижена. В другом варианте осуществления пациенту вводят пролекарство соединения, которое превращается в соединение in vivo, где оно ингибирует DPP-IV. В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования DPP-IV, который включает контактирование DPP-IV с соединением в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования DPP-IV, который включает введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением для ингибирования DPP-IV invivo. В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования DPP-IV, который включает введение пациенту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует DPP-IV in vivo. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть первым или вторым соединениями. В другом варианте осуществления представлен терапевтический способ, который включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования пролиферации клеток, который включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования пролиферации клеток у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления представлен способ лечения состояния у пациента, которое опосредуется DPP-IV или которое, как известно, лечится ингибиторами DPP-IV, включающий введение па-3 013427 циенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления представлен способ применения соединения в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного средства для применения при лечении болезненного состояния, которое, как известно, опосредуется DPP-IV или которое, как известно, лечится ингибиторами DPP-IV. В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором DPP-IV оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором DPP-IV оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает: введение пациенту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, так что второе соединение присутствует в организме пациента в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть первым или вторым соединениями. В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором DPP-IV оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает: введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту таким образом, чтобы соединение присутствовало в организме пациента в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. В другом варианте осуществления представлен способ лечения пролиферативного заболевания клеток, включающий обработку клеток соединением в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с антипролиферативным агентом, где клетки обрабатывают соединением в соответствии с настоящим изобретением до, одновременно и/или после того, как клетки обработают антипролиферативным агентом, где способ назван в данном описании как комбинированная терапия. Следует отметить, что лечение одним агентом перед введением другого обозначено как последовательная терапия, даже если агенты вводят вместе. Следует отметить, что комбинированная терапия включает случаи, когда агенты вводят друг за другом до или после (последовательная терапия), а также когда агенты вводят одновременно. Примеры заболеваний, которые можно лечить введением соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, состояния, опосредованные DPP-IV, в частности, диабет, более конкретно, сахарный диабет 2 типа, диабетическую дислипидемию, состояния нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), состояния нарушенных уровней глюкозы в плазме натощак(IFG), метаболический ацидоз, кетоз, регулирование аппетита, ожирение, регулирование высвобождения иммунодепрессантов или цитокина, аутоиммунные заболевания, такие как воспаление кишечника, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, СПИД, рак (профилактика метастазов, например, опухолей груди и простаты в легкие), дерматологические заболевания, такие как псориаз и плоский лишай, лечение бесплодия у женщин, остеопороз, контрацепцию мужчин и неврологические заболевания. Относительно всех представленных выше вариантов отмечено, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например,гидраты) соединений, независимо от того, определены ли такие ионизированные формы и сольваты, так как они хорошо известны в данной области для введения фармацевтических агентов в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить, что если не указана конкретная стереохимия, перечисление соединений охватывает все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры в зависимости от количества хиральных центров), независимо от того, присутствует ли соединения в виде отдельного изомера или смеси изомеров. Далее, если не указано иное, перечисление соединений охватывает все возможные резонансные формы и таутомеры. Относительно формулы изобретения, выражение соединение, включающее формулу охватывает соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы и сольваты, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если не указано конкретно в конкретном пункте формулы изобретения. Также следует отметить, что могут вводиться пролекарства, которые изменяются in vivo и становятся соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Различные способы применения соединений в соответствии с настоящим изобретением, независимо от того, определено ли введение пролекарства, охватывают введение пролекарства, которое превращается in vivo в соединение в соответствии с настоящим изобретением. Также следует отметить, что определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть изменены in vivo до ингибирования DPP-IV и, таким образом, могут сами по себе быть пролекарствами для других соединений. Такие пролекарства для других соединений могут сами по себе обладать или не обладать ингибирующей активностью по отношению к DPP-IV. Краткое описание фигур На чертеже представлена ленточная диаграмма структуры DPP-IV с выделением вторичных структурных элементов белка. Определения Если не указано иное, представленные ниже термины, используемые в описании и формуле изобре-4 013427 тения, имеют указанные ниже значения в целях данной заявки. Алициклический означает группу, включающую неароматическую кольцевую структуру. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алициклические группы также могут необязательно содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы или окислены, и атомы серы могут быть необязательно окислены. Примеры алициклических групп включают, но не ограничиваются ими, группы с C3-С 8 кольцами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен. Алифатический означает группу, характеризующуюся прямой или разветвленной цепью, состоящей из атомов углерода, и может быть насыщена или частично ненасыщенна, с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алкенил, представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода, имеющую по крайней мере одну двойную связь между соседними атомами углерода. Обычно используют СXалкенил и СX-Yалкенил, где X и Y означает количество атомов углерода в цепи. Например, С 2-6 алкенил включает алкенилы, которые имеют цепь из от 2 до 6 атомов углерода. Алкокси означает кислородную группу, имеющую алкильный заместитель. Алкоксигруппы в соответствии с настоящим изобретением могут быть необязательно замещены. Алкил, представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, имеющий цепь атомов углерода, необязательно содержащую атомы кислорода (см. оксаалкил) или азота (см. аминоалкил) между атомами углерода. Обычно используют СХалкил и СХ-Y алкил, где X и Y означает количество атомов углерода в цепи. Например, C1-6 алкил включает алкилы,которые имеют цепь из от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2 метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и подобные). Алкил, представленный в составе других радикалов (например, таких как арилалкил, гетероарилалкил), означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное количество атомов углерода или, если атомы не указаны, означает связь (например, (C1-10)арил(C1-3)алкил включает бензил, фенетил, 1 фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и подобные). Алкилен, если не указано иное, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Обычно используют СХалкилен и СХ-Y алкилен, где X и Y означает количество атомов углерода в цепи. Например, C1-6 алкилен включает метилен (-СН 2-), этилен(-СН 2 СН 2-), триметилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2-бутенилен (-СН 2 СН=СНСН 2-), 2-метилтетраметилен(-СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-), пентаметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и подобные. Алкилиден означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, соединенный с основной молекулой двойной связью. Обычно используют СХалкилиден и СХ-Y алкилиден, где X и Y означает количество атомов углерода в цепи. Например, C1-6 алкилиден включает метилен (=СН 2), этилиден (=СНСН 3), изопропилиден (=С(СН 3)2), пропилиден (=СНСН 2 СН 3), аллилиден (=СН-СН=СН 2) и подобные. Алкинил, представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь атомов углерода, имеющую по крайней мере одну тройную связь между соседними атомами углерода. Обычно используют СХалкинил и СХ-Y алкинил, где X и Y означает количество атомов углерода в цепи. Например, С 2-6 алкинил включает алкинилы, которые имеют цепь из от 2 до 6 атомов углерода. Амино означает азотную группу, имеющую два других заместителя, где атом водорода или углерода присоединен к атому азота. Например, характерные аминогруппы включают -NH2-, -NHCH3,-N(CH3)2, -NHC1-3 алкил, -N(С 1-3 алкил)2 и подобные. Если не указано иное, соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и подобные. Аминоалкил означает алкил, такой как определено выше, за исключением того, что один или более замещенный или незамещенный атом азота (-N-) расположен между атомами углерода алкила. Например, (С 2-6)аминоалкил относится к цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и один или более атом азота, расположенный между атомами углерода. Животное включает человека, млекопитающих, отличных от человека (например, собак, кошек,кроликов, коров, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и подобных) и не млекопитающих (например, птиц и подобных). Ароматический означает группу, в которой составляющие ее атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе являются sp2 гибридизированными и общее количество пи-электронов равно 4n+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомы кольца являются только атомами углерода или могут включать атомы углерода и неуглерода (см. гетероарил).-5 013427 Арил означает моноциклическую или полициклическую систему колец, где каждое кольцо является ароматическим или, будучи конденсированным с одним или более кольцами, образует ароматическую систему колец. Если один или более атомов кольца не является углеродом (например, N, S), арил является гетероарилом. Обычно используют СХарил и СХ-Yарил, где X и Y означает количество атомов углерода в кольце. Бициклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец. Бициклоарил означает бициклическую систему колец, в которой кольца связаны одинарной связью или конденсированы, и по крайней мере одно из колец, составляющих систему, является ароматическим. Обычно используют СХбициклоарил и СХ-Yбициклоарил, где X и Y означает количество атомов углерода в бициклической кольцевой системе, и непосредственно присоединены к кольцу. Мостиковое кольцо в данном описании относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с получением соединения, имеющего бициклическую структуру, где два атома кольца, общие для обоих колец, не связаны непосредственно друг с другом. Неисключительные примеры общих соединений,имеющих мостиковое кольцо, включают борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и подобные. Одно или оба кольца бициклической системы также могут содержать гетероатомы. Карбамоил означает радикал -ОС(О)NRaRb, где Ra и Rb каждый независимо является двумя дополнительными заместителями, где атом водорода или углерода присоединен к атому азота. Карбоцикл означает кольцо, состоящее из атомов углерода. Производное карбоциклического кетона означает карбоциклическое производное, в котором кольцо содержит группу -СО-. Карбонил означает радикал -СО-. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть замещен множеством заместителей с получением различных карбонильных групп, включая кислоты, галоидангидриды кислот, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны. Карбокси означает радикал -СО 2-. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие карбоксигруппы, могут включать их защищенные производные, например,где атом кислорода замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и подобные. Циано означает радикал -CN. Циклоалкил означает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную. моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец. Обычно используют CXциклоалкил и CX-Yциклоалкил, где X и Y означает количество атомов углерода в кольцевой системе. Например, C3-10 циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и подобные. Циклоалкилен означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую систему колец. Обычно используют СХциклоалкилен и СХ-Yциклоалкилен,где X и Y означает количество атомов углерода в кольцевой системе. Заболевание конкретно включает любое нездоровое состояние животного или его части, и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано, или может произойти вследствие, медицинской или ветеринарной терапии, применяемой к животному, например, побочные эффекты такой терапии. Конденсированное кольцо в данном описании означает кольцо, которое связано с другим кольцом с получением соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Неисключительные примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран,бензофуран, хинолин и подобные. Соединения, имеющие конденсированные кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и так далее. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Галоид-замещенный алкил, в качестве отдельной группы или части большей группы, означает алкил замещенный одним или более атомами галогена, где указанные термины, такие как определено в данном описании. Галоид-замещенный алкил включает галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкилпергалоидалкил и подобные (например, галоид-замещенный (C1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил и подобные). Гетероатом относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются ими, азот, кислород и серу. Гетероатомная группа означает группу, в которой атом, посредством которого группа присоединена, не является углеродом. Примеры гетероатомных групп включают -N=, -NRc-, -N+(O-)=, -O-, -S- или-S(О)2-, где Rc является заместителем. Гетеробициклоалкил означает бициклоалкил, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов кольца являются гетероатомами. Например, гетеро(С 9-12)бициклоалкил-6 013427 в данном описании включает, но не ограничивается ими, 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2 азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и подобные. Гетероциклоалкилен означает циклоалкилен, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов углерода кольца заменены гетероатомом. Гетероарил означает циклическую ароматическую группу, имеющую пять или шесть атомов в кольце, где по крайней мере один атом кольца является гетероатомом, и оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы, и атомы серы могут быть необязательно окислены. Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением включают,но не ограничиваются ими, полученные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола,1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарил также включает, но не ограничивается ими, бициклические или трициклические кольца, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, включающей арильное кольцо, циклоалкильное кольцо,циклоалкенильное кольцо и другие моноциклические гетероарильные или гетероциклоалкильные кольца. Такие бициклические или трициклические гетероарилы включают, но не ограничиваются ими, производные бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-c]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2-а]пиридина,хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5 а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-c]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-c]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина,пирроло[1,2-b]пиридазина,пирроло[1,2-c]пиримидина,пирроло[1,2 а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина,феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2 а]индола и 2(1 Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле либо через саму гетероарильную группу, либо через арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклоалкильную группу, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением могут быть замещены или не замещены. Гетеробициклоарил означает бициклоарил, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов кольца являются гетероатомами. Например, гетеро(С 4-10)бициклоарил в данном описании включает, но не ограничивается ими, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и подобные. Гетероциклоалкил означает циклоалкил, такой как определено в данном описании, при условии,что один или более атомов, образующих кольцо, являются гетероатомами, выбранными, независимо, изN, О или S. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4 пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4 диоксанил и подобные. Гидрокси означает радикал -ОН. Производное иминокетона означает производное, содержащее группу -C(NR)-, где R является атомом водорода или углерода, присоединенным к азоту. Изомеры означают любое соединение, имеющее идентичную молекулярную формулу, но отличающееся по природе или последовательности связей его атомов, или по расположению его атомов в пространстве. Изомеры, отличающееся расположением их атомов в пространстве, обозначены как стереоизомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, обозначены как диастереомеры, и стереоизомеры, которые являются не налагаемыми зеркальными отражениями,обозначены как энантиомеры или, иногда, оптические изомеры. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, обозначен как хиральный центр. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм обозначена как рацемическая смесь. Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2n-1 энантиомерные пары, где n является числом хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать как в виде индивидуального диастереомера, так и в виде смеси диастереомеров, обозначенной диастереомерная смесь. Если имеется один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютной конфигурацией называется расположение в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами R- и S-последовательности по Cahn, Ingold и Prelog. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. "Advanced Organic Chemistry" 4th edition, March, Jerry, JohnWileySons, New York, 1992). Нитро означает радикал -NO2.-7 013427 Оксаалкил означает алкил, такой как определено выше, за исключением того, что один или более атом кислорода (-O-) расположен между атомами углерода алкила. Например, (C2-6)оксаалкил относится к цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и один или более атомов кислорода, расположенных между атомами углерода. Оксоалкил означает алкил, замещенный карбонильной группой. Карбонильная группа может быть альдегидом, кетоном, сложным эфиром, амидом, кислотой или хлорангидридом. Фармацевтически приемлемый означает продукт, используемый для получения фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен и ни биологически, ни каким-либо другим образом не является нежелательным, и включает такие продукты, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтики. Фармацевтически приемлемые соли означают соли ингибиторов в соответствии с настоящим изобретением, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемым фармакологическим действием. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3 гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут быть получены с кислотными протонами, способными взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтантоламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Пролекарство означает соединение, которое превращается in vivo метаболически в ингибитор в соответствии с настоящим изобретением. Пролекарство само по себе может обладать или может не обладать ингибирующей активностью по отношению к DPP-IV. Например, ингибитор, содержащий гидроксигруппу, может вводиться в виде сложного эфира, который в процессе гидролиза in vivo превращается в гидрокси соединение. Подходящие сложные эфиры, которые могут быть превращены in vivo в гидрокси соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, дип-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и подобные. Аналогично, ингибитор, содержащий аминогруппу, может вводиться в виде амида, который превращается гидролизом in vivo в аминосоединение. Защищенные производные означает производные ингибиторов, в которых реакционноспособная группа или группы блокированы защитными группами. Защищенные производные полезны при получении ингибиторов или сами по себе могут быть активными в качестве ингибиторов. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,John WileySons, Inc. 1999. Замещенный или незамещенный означает, что данная группа может содержать только водородные заместители в пределах доступной валентности (незамещенная) или может также содержать один или более заместителей, отличных от водорода, в пределах доступной валентности (замещенная), которые не определены конкретным наименованием данной группы. Например, изопропил является примером этиленовой группы, которая замещена -CH3. В общем, отличным от водорода заместителем может быть любой заместитель, который может быть связан с атомом данной группы, которая определена как замещенная. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, альдегидную, алициклическую, алифатическую, алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, амино, аминоалкильную,ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоциклильную,карбоксильную, карбонильную группу, циклоалкильную, циклоалкиленовую, сложноэфирную, галогеновую, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную,гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетонную, кетонную, нитро, оксаалкильную и оксаалкильную группы, каждая из которых может быть необязательно замещена или является незамещенной. Сульфинил означает радикал -SO-. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных сульфинильных групп, включая сульфи-8 013427 новые кислоты, сульфинамиды, сложные эфиры сульфинила и сульфоксиды. Сульфонил означает радикал -SO2-. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сложные эфиры сульфоната и сульфоны. Терапевтически эффективное количество означает такое количество, которое при введении животному для лечения заболевания, является достаточным для проведения такого лечения заболевания. Тиокарбонил означает радикал -CS-. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, сложные тиоэфиры и тиокетоны. Лечение или лечить означает любое введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и включает:(1) профилактику возникновения заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не имеет или не выказывает патологию или симптоматику заболевания,(2) ингибирование заболевания у животного, которое имеет или выказывает патологию или симптоматику заболевания (например, остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики),или(3) облегчение заболевания у животного, которое имеет или выказывает патологию или симптоматику заболевания (например, реверсирование патологии и/или симптоматики). Относительно всех представленных в данном описании определений следует отметить, что определения должны пониматься как раскрытые в смысле того, что могут быть добавлены другие заместители,не определенные в них. Следовательно C1 алкил означает, что имеется один атом углерода, но не означает, какие заместители имеются на атоме углерода. Следовательно, C1 алкил включает метил (т.е. -CH3), а также -RaRbRc, где Ra, Rb и Rc каждый может независимо быть водородом или любым другим заместителем, где атом, присоединенный к атому углерода, является гетероатомом или циано. Следовательно, CF3,CH2OH и CH2CN, например, все являются C1 алкилами. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, наборам и промышленным изделиям, которые могут применяться для ингибирования дипептидилпептидаз IV (далее обозначенных какDPP-IV, ЕС.3.4.14.5 также известна как DPP4, DP4, DAP-IV, белок 2, образующий комплекс с аденозиндеаминазой, связывающий аденозиндеаминазу белок (ADAbp) представляет собой 766 остаток, 240 кДа белок, который является высоко специфической мембрано-связанной неклассической серинаминопептидазой. DPP-IV имеет сериноподобный механизм протеазной активности, отщепляя дипептиды от аминоконца пептидов с пролином или аланином в предпоследнем положении. Кроме того, медленное высвобождение дипептидов типа X-Gly или X-Ser описано для некоторых природных пептидов. DPP-IV в основном экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках множества различных тканей(кишечник, печень, легкие, почки и плацента), а также найдена в жидкостях организма. DPP-IV также экспрессируется в циркулирующих Т-лимфоцитах и, как было показано, является синонимичной антигену поверхности клеток CD-26. Дикая форма DPP-IV полной длины описана в GenBank Accession NumberDPP-IV является членом S9 семейства серинпротеаз, более конкретно, S9B семейства. Другие члены семейства S9 включают, но не ограничиваются ими: Подсемейство S9A: дипептидилпептидаза; олигопептидаза В (ЕС 3.4.21.83); олигопептидаза В; пролилолигопептидаза (ЕС 3.4.21.26); Подсемейство S9B: дипептидиламинопептидаза А; дипептидиламинопептидаза В; дипептидилпептидаза IV (ЕС 3.4.14.5); дипептидилпептидаза V; подъединица активирующего фибробласт белка альфа; сепраза; Подсемейство S9C: ациламиноацилпептидаза (ЕС 3.4.19.1). Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут обладать ингибирующей активностью в отношении других членов семейства S9 и, таким образом, могут применяться по отношению к болезненным состояниям, связанным с такими другими членами семейства. 1. Кристаллическая структура DPP-IV В Syrrx, Inc. (San Diego, California) недавно установили кристаллическую структуру DPP-IV. Знание кристаллической структуры используют в качестве ориентира для создания ингибиторов DPP-IV, представленных в данном описании. На фиг. 1 представлена ленточная диаграмма структуры DPP-IV, с выделением вторичных структурных элементов белка. DPP-IV представляет собой молекулу цилиндрической формы с приблизительной высотой 70 и диаметром 60. Каталитическая триада DPP-IV (Ser642, Asp720 и His752) проиллюстрирована в центре фигуры в виде шариков и палочек. Триада аминокислот расположена в домене-9 013427 пептидазы или каталитическом домене DPP-IV. Каталитический домен ковалентно связан с закрученным доменом. Каталитический домен DPP-IV включает остатки 1-67 и 511-778. Каталитический домен DPP-IV принимает характерный изгиб / гидролазы. Сердцевина этого домена содержит складку с 8 звеньями, где все звенья параллельны за исключением одного. -Складка значительно скручена и фланкирована тремя -спиралями с одной стороны и пятью -спиралями с другой. Топология структуры представляет собой 1, 2, -1 х, 2 х и (1x) (J.S. Richardson: The anatomy and taxonomy of proteinstructure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084). Было идентифицировано количество остатков,которые определяют форму и характеристики заряда активного сайта. Знание этих остатков является важным фактором при создании ингибиторов DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением. 2. Ингибиторы DPP-IV В одном варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающиеR2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (C3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил (С 1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(С 1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу,сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным;L является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащиеR2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)- 10013427 циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(С 1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;L является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель L. В одном варианте из указанных выше вариантов осуществления ингибиторы DPP-IV включают соединения, где 1, 2 или 3 атома L, обеспечивающие разделение, состоят из атомов углерода. В другом варианте, 1, 2 или 3 атома L, обеспечивающие разделение, выбирают из группы линкеров, включающих по крайней мере один атом кислорода или по крайней мере один атом азота. В еще одном варианте, L отделяет X от атома кольца одним атомом. В одном конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления L выбирают из группы,включающей -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -С(О)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2-С(O)СН 2-, -С(O)СН 2 СН 2-,-СН 2 СН 2 С(O)-, -O-, -ОСН 2-, -CH2O-, -СН 2 ОСН 2-, -ОСН 2 СН 2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-,-CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-,-C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NCH(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-,-CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S- и -CH2SC(O)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления L выбирают из группы, включающей -СН 2-, -С(О)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2-С(O)СН 2-, -С(O)СН 2 СН 2- и -СН 2 СН 2 С(O)-,каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления -L-X, взятые вместе,выбирают из группы, включающей-(СН 2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащиеR2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (C3-12)циклоалкил, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (C9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(C4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель X. Что касается конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным (С 3-7)циклоалкилом. Согласно каждому из представленных выше вариантов, в настоящем изобретении представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным (С 3-7)гетероциклоалкилом, или где X является замещенным или незамещенным арилом.- 12013427 Далее согласно каждому из представленных выше вариантов в настоящем изобретении представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным фенилом, или в которых X является замещенным или незамещенным гетероарилом. В другом варианте указанных выше вариантов осуществления, X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца. Согласно представленным выше вариантам представлены соединения, где X является кольцом,имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца, выбранный из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил,(С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(С 1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, циано, нитро, галоген, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления X является замещенным или незамещенным галоидфенилом или дигалоидфенилом. В еще одном варианте X является замещенным или незамещенным галоидарилом, галоидгетероарилом, дигалоидарилом и дигалоидгетероарилом. Согласно указанным выше вариантам, X выбирают из группы, включающей (2-циано)фенил; (3 циано)фенил; (2-гидрокси)фенил; (3-гидрокси)фенил; (2-алкенил)фенил; (3-алкенил)фенил; (2 алкинил)фенил; (3-алкинил)фенил; (2-метокси)фенил; (3-метокси)фенил; (2-нитро)фенил; (3 нитро)фенил; (2-карбокси)фенил; (3-карбокси)фенил; (2-карбоксамидо)фенил; (3-карбоксамидо)фенил;(3 гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным. Относительно указанных выше конкретных вариантов, настоящее изобретение также включает соединения, где X выбирают из группы, включающейR23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,тио, циано, CF3, нитро, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (C9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил,алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном из вариантов представленных выше соединений X выбирают из группы, включающейt равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.- 13013427 В другом из вариантов представленных выше соединений X выбирают из группы, включающейs равно 0, 1, 2 или 3; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном из конкретных вариантов указанных выше соединений, R7 независимо выбирают из группы, включающей -циано, -метокси, -нитро, -карбокси, -сульфонамидо, -тетразолил, -аминометил,-гидроксиметил, -фенил, -галоген, -CONH2, -CONH(C1-7)алкил, -CO2(С 1-7)алкил, -NH2, -ОН,-(C1-5)алкил,-алкенил, -алкинил, (C1-5)циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающиеR2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(С 1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано, и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо; каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретениемn равно 1, 2 или 3; М является N или CR4; каждый из Т, U, V, W и Y независимо является азотом или CR16, при условии, что не более двух из Т, U, V, W и Y являются азотом;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(С 1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано, и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и каждый R16 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащиеR1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(С 1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(С 1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную- 15013427 группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным;L является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающиеR1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;L является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель L: В одном варианте настоящего изобретения, предложены соединения, где 1, 2 или 3 атома L, обеспечивающие разделение, состоят из атомов углерода. В другом варианте, 1, 2 или 3 атома L, обеспечивающие разделение, выбирают из группы линкеров, включающих по крайней мере один атом кислорода или по крайней мере один атом азота. В еще одном варианте L отделяет X от атома кольца одним атомом.- 16013427 В одном конкретном варианте указанных выше вариантов L выбирают из группы, включающей-СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -С(О)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2-С(O)СН 2-, -С(O)СН 2 СН 2-,-СН 2 СН 2 С(O)-, -O-, -ОСН 2-, -CH2O-, -СН 2 ОСН 2-, -ОСН 2 СН 2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-,-CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-,-C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NCH(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-,-CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S- и -CH2SC(O)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте указанных выше вариантов L выбирают из группы, включающей-СН 2-, -С(О)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2-С(O)СН 2-, -С(O)СН 2 СН 2- и -СН 2 СН 2 С(O)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном конкретном варианте представленных выше соединений -L-X, взятые вместе, выбирают из группы, включающей-(СН 2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающиеR1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(C3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель X. Согласно представленным выше вариантам в настоящем изобретении представлены соединения,где X является замещенным или незамещенным (С 3-7)циклоалкилом. В другом конкретном варианте настоящего изобретения X является замещенным или незамещенным (С 3-7)гетероциклоалкилом, X является замещенным или незамещенным арилом, X является замещенным или незамещенным фенилом. В других конкретных вариантах X является замещенным или незамещенным гетероарилом. В другом варианте указанных выше соединений, X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца. В одном из вариантов представленных выше соединенийX является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца, выбранный из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, циано, нитро, галоген, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте X является замещенным или незамещенным галоидфенилом или дигалоидфенилом. В еще одном конкретном варианте представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным галоидарилом, галоидгетероарилом, дигалоидарилом и дигалоидгетероарилом. Согласно указанным выше вариантам, в настоящем изобретении представлены соединения, где X выбирают из группы, включающей (2-циано)фенил; (3-циано)фенил; (2-гидрокси)фенил; (3 гидрокси)фенил; (2-алкенил)фенил; (3-алкенил)фенил; (2-алкинил)фенил; (3-алкинил)фенил; (2-метокси)фенил; (3-метокси)фенил; (2-нитро)фенил; (3-нитро)фенил; (2-карбокси)фенил; (3-карбокси)фенил;(2 арил)фенил; (3-арил)фенил; (2-гетероарил)фенил; (3-гетероарил)фенил; 2-бром-5-фторфенил; 2-хлор-5 фторфенил; 2-циано-5-фторфенил; 2,5-дихлорфенил; 2,5-дифторфенил; 2,5-дибромфенил; 2-бром-3,5 дифторфенил; 2-хлор-3,5-дифторфенил; 2,3,5-трифторфенил; 2,3,5,6-тетрафторфенил; 2-бром-3,5,6 трифторфенил; 2-хлор-3,5,6-трифторфенил; 2-циано-3,5-дифторфенил; 2-циано-3,5,6-трифторфенил; (2 гетероциклоалкил)фенил и (3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном из вариантов указанных выше соединений X выбирают из группы, включающейR23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,тио, циано, CF3, нитро, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил,алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте представленных выше соединений X выбирают из группы, включающейt равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще одном варианте X выбирают из группы, включающейs равно 0, 1, 2 или 3; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном из конкретных вариантов указанных выше соединений, R7 независимо выбирают из группы, включающей -циано, -метокси, -нитро, -карбокси, -сульфонамидо, -тетразолил, -аминометил,-гидроксиметил, -фенил, -галоген, -CONH2, -CONH(C1-7)алкил, -CO2(C1-7)алкил, -NH2, -ОН, -(С 1-5)алкил,-алкенил, -алкинил, (С 1-5)циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающиеR1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,- 19013427 циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано, и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо; каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащие член, выбранный из группы, включающейQ1 и Q2, каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, CS, SO, SO2 и C=NR9; каждый из Т, U, V, W и Y независимо является азотом или CR16, при условии, что не более двух из Т, U, V, W и Y являются азотом;R1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(С 1-5)алкил, (C9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца; каждый R5 и R6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (C1-10)алкил, замещенный или незамещенный (C1-10)алкокси, циано и галоген, или R5 и R6, взятые вместе, образуют кольцо;R9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил,арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и каждый R16 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель R3. Согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления в настоящем изобретении представлены соединения, где R3 выбирают из группы, включающей амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца. Далее согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления в настоящем изобретении также представлены соединения, где R3 включает формулу где R10 и R11, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(С 1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил,гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R10 и R11, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, каждое из которых замещено или является незамещенным. Согласно другому варианту каждого из указанных выше вариантов осуществления, R3 является замещенным или незамещенным 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцом, где R3 является замещенным или незамещенным 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным циклоалкилом, или где R3 является замещенным или незамещенным 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклоалкилом. В другом варианте указанный выше R3 является замещенным или незамещенным арилом, или R3 является замещенным или незамещенным гетероарилом. В одном из конкретных вариантов указанных выше вариантов осуществления, R3 выбирают из группы, включающей где р равно 0-12, и каждый R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил,арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте указанных выше вариантов осуществления R3 выбирают из группы,включающей где r равно 0-13, и каждый R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген,пергалоид(C1-10)алкил, CF3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Согласно каждому из представленных выше вариантов осуществления ингибиторы DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением могут включать соединения, где R3 является замещенным или незамещенным гетероарилом, выбранным из группы, включающей фуран, тиофен, пиррол, пиразол, триазол,изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин,бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, имидазол, бензимидазол, индол, изоиндол,хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, нафтиридин, пиридопиридин, хиноксалин, фталазин и бензотиазол, каждый из которых замещен или является незамещенным. Далее согласно указанным выше вариантам осуществления R3 может быть выбран из группы, включающей (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте R3 является замещенным или незамещенным (С 3-7)циклоалкильным кольцом, имеющим О,- 21013427N(O), N, S, SO, SO2 или карбонильную группу в кольце. Согласно каждому из представленных выше вариантов осуществления R3 также может быть замещен таким образом, что R3 содержит заместитель, выбранный из группы, включающей первичной, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце, и гетероарил, содержащий атом азота в кольце. В конкретных вариантах настоящего изобретения R3 включает основный атом азота, который способен взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты в активном сайте остатка белка. В одном из вариантов, основный азот R3 отделен от атома кольца, к которому присоединен R3, 1-5 атомами. В другом варианте основный атом азота является частью первичного, вторичного или третичного амина. В еще одном варианте основный атом азота является атомом азота кольца гетероциклоалкила или гетероарила. В одном из вариантов каждого из представленных выше вариантов настоящего изобретения R3 включает основный атом азота, который способен взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты остатка в активном сайте DP-4 и, таким образом, вносит вклад в аффинность связывания соединения с DP-4. Основываясь на со-кристаллических структурах, полученных авторами настоящего изобретения, похоже, что наблюдаемое взаимодействие между основным азотным заместителем и карбоновой кислотой происходит за счет водородной связи или за счет образования солевого мостика. Основный азот группы R3 в этом варианте, который обеспечивает желаемое взаимодействие боковой цепи карбоновой кислоты, обычно не присоединен непосредственно к атому кольца, к которому присоединен R3. В этом случае, основный азот может рассматриваться как заместитель всей R3 группы. Например, если R3 является 3-аминопиперидинил-1-илом, основным азотом является 3-аминогруппа, а не атом азота пиперидинового кольца. Таким образом, R3 может рассматриваться как замещенное пиперидиновое кольцо, дополнительно включающее амин в качестве основного азотного заместителя. В конкретном варианте, основный азот группы R3 необязательно отделен от атома кольца, к которому присоединен R3, 1-5 атомами. Группа основного атома азота группы R3 необязательно может быть выбрана из группы, включающей первичный, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце,гетероарил, содержащий атом азота в кольце, а также другие азотсодержащие группы, в которых азот способен действовать как основание Льюиса. Очевидно, что кроме групп, содержащих основный азот,другие основания Льюиса, такие как кислород с основными одиночными парами, могут быть способны взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты остатка в активном сайте DP-4. Следует отметить, что в определенных вариантах осуществления R3 может быть дополнительно замещен одним или более заместителями R8. Также следует отметить, что по крайней мере один из заместителей R8 может содержать основный атом азота, способный к взаимодействию с боковой цепью карбоновой кислоты. В этом случае R8 необязательно может содержать группу, выбранную из группы, включающей первичный, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце, гетероарил, содержащий атом азота в кольце, а также другие азотсодержащие группы, в которых азот может действовать как основание Льюиса. Конкретные примеры групп с основным азотом согласно данным вариантам включают, но не ограничиваются ими, -NH2, -NH(C1-5 алкил), -N(C1-5 алкил)2, пиперазин, имидазол и пиридин. Дополнительные конкретные R3 группы, которые содержат основный азот, включают, но не ограничиваются ими, 3 аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 3-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс-1-ил, 3 аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, R-3-аминопиперидин-1-ил, R-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, 3 аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен. Согласно конкретным вариантам по крайней мере один R8 включает основный атом азота, способный взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты в активном сайте остатка белка. В другом конкретном варианте, основный атом азота образует часть первичного, вторичного или третичного амина. В другом варианте указанных выше соединений, основным атомом азота является атом азота кольца гетероциклоалкила, содержащего атом азота в кольце, или гетероарила, содержащего атом азота в кольце. В одном из вариантов каждого из вариантов осуществления настоящего изобретения по крайней мере один R8 является первичным, вторичным или третичным амином. В другом варианте по крайней мере один R8 является замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, содержащим атом азота в кольце, или замещенным или незамещенным гетероарилом, содержащим атом азота в кольце. В еще одном конкретном варианте по крайней мере один R8 выбирают из группы, включающей -NH2, -NH(С 1-5 алкил), -N(С 1-5 алкил)2, пиперазин, имидазол и пиридин. Согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления R3 выбирают из группы, включающей 3-аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 3-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3 метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс- 22013427 1-ил, 3-аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3 аминопирролидин-1-ил,R-3-аминопиперидин-1-ил,R-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил,3 аминоциклогекс-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В одном из конкретных вариантов по крайней мере один из Q1 и Q2 является СО. В другом варианте указанных выше соединений Q1 и Q2 являются СО. Заместитель М. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлены соединения, где М является азотом. В другом конкретном варианте М является CR4, где R4 выбирают из группы, включающейR23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,тио, циано, CF3, нитро, (C1-10)алкил, (C3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил,алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлены соединения, где М является где u равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый R18 независимо выбирают из группы, включающей галоген,пергалоид(C1-10)алкил, CF3, (C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу,иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще одном варианте представлены соединения, где М является CR4, где R4 выбирают из группы,включающей где s равно 0, 1, 2 или 3; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,(C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместители R5 и R6. В конкретных вариантах настоящего изобретения представлены соединения, где R5 и R6 являются водородом. В другом варианте R5 и R6, взятые вместе, образуют кольца. В еще одном варианте по крайней мере один из R5 и R6 является галогеном, таким как фтор. В другом варианте настоящего изобретения представлены соединения, где по крайней мере один изR5 и R6 является замещенным или незамещенным -(C1-8)алкиленR13, где R13 выбирают из группы, включающей (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 4-12)циклоалкил, (C6-12)арил, гетеро(С 5-12)арил, (С 9-12)бициклоалкил,гетеро(C9-12)бициклоалкил, (С 9-12)бициклоарил и гетеро(С 4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным.- 23013427 В другом конкретном варианте указанных выше соединений, R5 и R6 являются водородом, m равно 1 или 2, и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3,циано, нитро, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил,арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Что касается конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, представлены соединения, где два R7 взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного конденсированного или мостикового кольца. В еще одном конкретном варианте представлены соединения, где n равно 1, 2 или 3; и R5 и R6 являются водородом. В еще одном варианте n равно 1 или 2; R3 выбирают из группы, включающей амино,алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, и замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо; и R5 и R6 являются водородом. В одном конкретном варианте указанных выше соединений R5 и R6 являются водородом и R7 является 2-циано. В другом варианте указанного выше соединения n равно 1. В еще одном конкретном варианте указанных выше соединений n равно 1, 2 или 3; R5 и R6 являются водородом; и R3 выбирают из группы, включающей (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил и гетеро(С 4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным. Согласно конкретному варианту указанных выше соединений n равно 1, 2 или 3; R5 и R6 являются водородом; и каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил,алкенил, алкинил, CF3, циано, нитро, гидрокси, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Заместитель R7. В конкретных вариантах указанных выше вариантов представлены соединения, где два R7 взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца. В другом конкретном варианте два R7 взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного мостикового кольца. Согласно конкретным вариантам указанных выше соединений, два из Т, U, V, W и Y взяты вместе и замещены в пределах доступной валентности с образованием замещенного или незамещенного кольца,конденсированного или мостикового, с кольцом, образованным Т, U, V, W и Y. Заместитель R2. Согласно каждому из представленных выше вариантов, в настоящем изобретении представлены соединения, где R2 является замещенным или незамещенным (C1-10)алкилом. В другом варианте R2 является замещенным или незамещенным (C1-4)алкилом. В еще одном варианте R2 является -Y-Z, где Y является линкером, обеспечивающим разделение 1, 2 или 3 атомами между Z и кольцом, к которому присоединенY, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и Z является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси,алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще одном варианте R2 выбирают из группы, включающей где А является S, О или NR24; В является CR23 или N; R23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино, тио, циано, CF3, нитро, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(C8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси,арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил,арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; иR24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 8-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил, гетероарил,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил,алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.- 24013427 В еще одном варианте R2 выбирают из группы, включающей где t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый R18 независимо выбирают из группы, включающей галоген,пергалоид(C1-10)алкил, CF3, (C1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу,иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. Конкретные примеры ингибиторов DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением включают,но не ограничиваются ими: 2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил; 2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-йодбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 2-6-[азепан-3-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил (14); 2-6-[3-аминоазепан-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3, 4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 2-6-[3-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 6-3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]тиофен-3-карбонитрил; метиловый эфир 3-4-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Нпиримидин-1-илметилбензойной кислоты; 3-4-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензойную кислоту; 6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион;(R)-2-6-(3-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2 Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил и 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]-4 фторбензонитрил. Конкретные примеры ингибиторов DPP-IV в соответствии с настоящим изобретением также вклю- 25013427 чают: 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-йодбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-3-метил-1 Н-пиримидин-2,4-дион; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензонитрил; 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Нпиримидин-1-илметил]бензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин 1-илметилбензонитрил; 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин 1-илметилбензонитрил; 6-3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметил]тиофен-3-карбонитрил; метиловый эфир 3-4-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Нпиримидин-1-илметилбензойной кислоты; 3-4-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2 Н-пиримидин-1 илметилбензойную кислоту; 6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1 Н-пиримидин-2,4-дион и 2-[6-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]-4 фторбензонитрил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения в виде смеси стереоизомеров. В еще одном варианте в настоящем изобретении представлены соединения в виде одного стереоизомера. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение в качестве активного ингредиента. В еще одном варианте, в настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, где композиции представляют собой твердые формы, адаптированные для перорального введения. В еще одном конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, где композиция является таблеткой. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, где композиция является жидкой композицией, адаптированной для перорального введения. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция,где композиция является жидкой композицией, адаптированной для парентерального введения. В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением, где композиция адаптирована для введения способом, выбранным из группы, включающей пероральный, парентеральный, внутрибрюшинный, внутривенный, внутриартериальный, чрезкожный, подъязычный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомальный, путем ингаляции, вагинальный, внутриглазной, местный (например, посредством катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, внутрисуставный или интратекальный. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен набор, содержащий соединение в соответствии с настоящим изобретением и инструкции, которые включают один или более видов информации, выбранной из группы, включающей указание болезненного состояния, при котором вводится соединение, информацию о хранении соединения, информацию по дозированию и инструкции по введению соединения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен набор,который содержит соединение в многократнойдозированной форме.- 26013427 В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие,включающее соединение в соответствии с настоящим изобретением и упаковочные материалы. В другом варианте упаковочный материал включает контейнер для хранения соединения. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие, в котором контейнер имеет этикетку, на которой указана одна или более групп из группы, включающей указание болезненного состояния, при котором вводится соединение, информацию о хранении соединения, информацию по дозированию и инструкции по введению композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие,где промышленное изделие включает соединение в многократной дозированной форме. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибированияDPP-IV, включающий контактирование DPP-IV с соединением в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибированияDPP-IV, включающий введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением для ингибирования DPP-IV in vivo. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибированияDPP-IV, включающий введение пациенту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, так что второе соединение ингибирует DPP-IV in vivo, где второе соединение является соединением в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен терапевтический способ,включающий введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения болезненных состояний, при которых DPP-IV обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, где способ включает введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения заболевания, где заболеванием является диабет I или II типа. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения аутоиммунного заболевания, такого как, но, не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, псориаз и рассеянный склероз, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака,где подвергаемым лечению раком является колоректальный рак, простаты, груди, щитовидной железы,кожи, легких или головы и шеи. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния,характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции ВИЧ у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния,характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние представляет собой побочный эффект химиотерапии или радиационной терапии. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния,характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние является результатом почечной недостаточности. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния,характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние является результатом расстройства костного мозга. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния,характеризуемого симптомами иммунодефицита, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ получения пи- 27013427 римидиндиона формулыR2 является водородом или выбран из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил,гетероарил(C1-5)алкил, (C9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил(C1-5)алкил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;R3 выбирают из группы, включающей пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу,каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6 или 7-членные кольца;R4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, амино,циано, тио, (C1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил,карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;L является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; где способ включает стадии:(i) взаимодействия соединения формулы АL является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому L присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; иX выбирают из группы, включающей (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил, амино,арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу,циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; в условиях, достаточных для получения соединения формулы C(ii) взаимодействия соединения формулы С с соединением формулы D где LG' является уходящей группой; в условиях, достаточных для получения соединения формулы Е(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, сульфонил(C1-3)алкил, сульфинил(C1-3)алкил, имино(C1-3)алкил,амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и(iii) взаимодействия соединения формулы E с соединением формулы R3-H в условиях, достаточных для получения пиримидиндиона. В одном из вариантов продукт пиримидиндиона далее превращают в кислотно-аддитивную соль. В конкретных вариантах, кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей ацетат, цитрат,гидрохлорид, L-лактат, сукцинат, сульфат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, бензоат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, пропионат, гидробромат, гидройодат, R-манделат и L-тартрат. В другом варианте каждого из указанных выше вариантов осуществления и их вариантов Hal выбирают из группы, включающей Br, Cl и F в соединении формулы А. В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов уходящую группуLG выбирают из группы, включающей Br, Cl и I. В другом варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов стадия (ii) также включает добавление основания. В конкретных вариантах основанием является карбонат калия. В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, продукт E очищают перед стадией (iii). В конкретном варианте, очистку продукта E проводят промывкой растворителем и/или хроматографией. В другом варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов R3-H представляет собой вторичный амин или гидрохлорид амина. В конкретном варианте R3-H выбирают из группы,включающей где р равно 0-12, и каждый R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(C1-10)алкил, CF3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил,арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или моно- или дигидрохлорида. В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, стадия (iii) также включает очистку продукта промыванием продукта одним или более органическими растворителями или смесями растворителей и/или колоночной хроматографией. В дополнительном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, L выбирают из группы, включающей -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -С(О)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2 С(O)СН 2-, -С(O)СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 С(O)-, -O-, -ОСН 2-, -CH2O-, -СН 2 ОСН 2-, -ОСН 2 СН 2-, -CH2CH2O-,-N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-,- 29013427-C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NCH(O)-, -CH2C(O)NH-,-NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-,-C(O)CH2S- и -CH2SC(O)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В конкретном варианте L выбирают из группы, включающей -СН 2-, -С(O)-, -СН 2 С(O)-, -С(O)СН 2-, -СН 2-С(О)СН 2-, С(O)СН 2 СН 2- и -СН 2 СН 2 С(O)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, -L-X, взятые вместе, выбирают из группы, включающей-(СН 2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще дополнительном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов М является СН и R3 включает формулу где R10 и R11, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(C1-10)алкил, амино, (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, арил(C1-10)алкил, гетероарил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил, гетеро(С 4-12)бициклоарил, карбонил(C1-3)алкил, тиокарбонил(C1-3)алкил, арил,гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R10 и R11, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, каждое из которых замещено или является незамещенным. В еще одном варианте М является СН и R3 выбирают из группы, включающей 3 аминопиперидинил-1-ил,3-аминометилпирролидин-1-ил,2-аминоазетидин-1-ил,3-амино-3 метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс 1-ил, 3-аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3 аминопирролидин-1-ил,R-3-аминопиперидин-l-ил,R-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил,3 аминоциклогекс-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В еще одном варианте М является СН и R2 является замещенным или незамещенным (C1-10)ал- 30