Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента дипептидилпептидазы

012701 Предшествующий уровень техники Диабет относится к заболеванию, вызываемому большим количеством факторов, и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией, наблюдаемой в состоянии натощак или после введения глюкозы во время проведения пробы на толерантность к глюкозе. Устойчивая или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной заболеваемостью и смертностью. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан как прямо, так и косвенно с альтерациями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового обмена и другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Следовательно, пациенты с сахарным диабетом типа 2 подвержены особенно высокому риску осложнений, связанных с крупными и мелкими кровеносными сосудами, включая коронарную болезнь сердца, удар, заболевание периферийных сосудов, гипертонию, нефропатию, невропатию и ретинопатию. Поэтому для клинической терапии и лечения сахарного диабета крайне необходим терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного обмена и гипертонии. Существует две общепризнанные формы диабета. При диабете типа 1, или инсулинзависимом сахарном диабете (IDDM), у пациентов вырабатывается мало инсулина или в общем случае инсулин, гормон, регулирующий утилизацию глюкозы, не вырабатывается. При диабете типа 2, или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM), уровни инсулина в плазме пациентов по сравнению с субъектами, не страдающими диабетом, часто такие же или даже выше; однако у таких пациентов развивается резистентность к инсулину, обладающему стимулирующим влиянием на метаболизм глюкозы и липидов в основных, восприимчивых к инсулину тканях, которые представляют мышечную, печеночную и жировую ткани, а уровни инсулина в плазме, несмотря на то, что они повышены, недостаточны для преодоления явно выраженной резистентности к инсулину. Резистентность к инсулину обусловлена, в первую очередь, не уменьшением числа инсулиновых рецепторов, а дефектом, связанным с инсулиновым рецептором после его связывания с инсулином, который еще не объяснен. Такая резистентность к восприимчивости инсулина приводит к недостаточной инсулиновой активации поглощения, окисления и отложения глюкозы в мышцах и неадекватному инсулиновому подавлению липолиза в жировой ткани и выработки глюкозы, а также секреции в печени. Применяемые в настоящее время способы лечения диабета типа 2, которые за много лет существенно не изменились, имеют известные ограничения. Несмотря на то, что физическая нагрузка и уменьшение потребляемых с пищей калорий разительно улучшают состояние больных диабетом, мало кто согласен с таким лечением из-за хорошо укоренившегося сидячего образа жизни и избыточного потребления пищевых продуктов, особенно продуктов, содержащих высокие количества насыщенных жиров. Повышение уровня инсулина в плазме путем введения производных сульфонилмочевины (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют -клетки поджелудочной железы к выделению большего количества инсулина, и/или путем инъекции инсулина, когда производные сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными, может приводить к концентрациям инсулина, достаточно высоким для стимулирования тех самых резистентных к инсулину тканей. Однако в результате введения инсулина или стимуляторов секреции инсулина (производные сульфонилмочевины или меглитинид) уровни глюкозы в плазме могут стать опасно низкими, а из-за равномерного повышения уровней инсулина в плазме уровень резистентности к инсулину может повышаться. Бигуаниды повышают восприимчивость к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако два бигуанида, фенформин и метформин, могут вызывать молочный ацидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет меньше побочных эффектов, чем фенформин, и часто прописывается для лечения диабета типа 2. Глитазоны (например, 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) относятся к ранее описанному классу соединений, потенциально способных улучшать многие симптомы диабета типа 2. В некоторых моделях диабета типа 2 у животных такие агенты существенно повышают восприимчивость мышечной, печеночной и жировой ткани к инсулину, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без появления гипогликемии. Имеющиеся в настоящее время в продаже глитазоны являются агонистами рецептора, активированного пероксисомным пролифератором (PPAR), прежде всего подтипа гамма-PPAR. Как полагают, гамма-агонизм PPAR отвечает за улучшенную восприимчивость к инсулину,которая наблюдается с глитазонами. Более новые агонисты PPAR, которые испытываются для лечения диабета типа II, являются агонистами подтипа альфа, гамма или дельта или их комбинацией, и во многих случаях химически отличаются от глитазонов (то есть, они не являются тиазолидиндионами). Некоторые из глитазонов, такие как троглитазон, обладают серьезными побочными эффектами (например, вызывают интоксикацию печени). В настоящее время изучаются дополнительные способы лечения заболевания. Введенные недавно или все еще развивающиеся новые биохимические подходы включают лечение ингибиторами альфаглюкозидазы (например, акарбозой) и ингибиторами (протеин-тирозин) фосфатазы-1 В (РТР-1 В). В качестве лекарственных средств исследуются соединения, являющиеся ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV (DP-IV или DPP-IV), которые также можно применять для лечения диабета, и в частности, диабета типа 2. См., например, следующие публикации: заявки WO 97/40832, WO 98/19998, патент США 5939560; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163-1166 (1996); и Bioorg. Med.Chem. Lett., 6(22), 2745-2748 (1996). Применение ингибиторов DP-IV для лечения диабета типа 2 основа-1 012701 но на том факте, что DP-IV in vivo легко инактивирует глюкагон, подобный пептиду-1 (GLP-1) и полипептиду, угнетающему секрецию желудка (GIP). GLP-1 и GIP являются инкретинами и вырабатываются после потребления пищи. Инкретины стимулируют выработку инсулина. Ингибирование DP-IV приводит к уменьшению инактивации инкретинов, а это, в свою очередь, приводит к повышению эффективности инкретинов при стимулировании продуцирования инсулина поджелудочной железой. Поэтому ингибирование DP-IV приводит к повышению уровня сывороточного инсулина. Так как инкретины вырабатываются в организме преимущественно только после употребления пищи, ингибирование DP-IV, как ожидается, в промежутки времени между принятием пищи не будет увеличивать уровень инсулина, который может приводить к чрезмерно низкому сахару в крови (гипогликемии). Ингибирование DP-IV, как ожидается, будет повышать инсулин без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с применением стимуляторов секреции инсулина. У ингибиторов DP-IV также есть другие обсуждаемые здесь терапевтические применения. До настоящего времени ингибиторы DP-IV широко не изучались, в частности, в отношении других заболеваний, отличных от диабета. Для того, чтобы найти улучшенные ингибиторы DP-IV для лечения диабета и потенциально других заболеваний и состояний, необходимы новые соединения. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-IV (ингибиторы DP-IV) для лечения или профилактики заболеваний,в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-IV, таких как диабет и, в частности, диабет типа 2. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений; (2) метформин, и (3) фармацевтически приемлемый носитель. Другое воплощение настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, где (1) указанным соединением является или его фармацевтически приемлемая соль,(2) вторым соединением является росиглитазон или пиоглитазон, и композиция включает (3) фармацевтически приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. В твердой форме соли могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых, органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные полимеры, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы,прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Представленные фармацевтические композиции применимы для ингибирования фермента дипептидилпептидазы-IV. Настоящие композиции предназначены для млекопитающего, предпочтительно человека, мужчины или женщины, нуждающегося в ингибировании активности фермента дипептидилпептидазы-IV. Применяемый термин композиция включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, также как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при сочетании-2 012701 определенных ингредиентов в определенных количествах. Такой термин, относящийся к фармацевтической композиции, включает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы),являющийся носителем, также как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при сочетании, образовании комплексов или агрегации любых двух или более ингредиентов, или при диссоциации одного или более ингредиентов, или при других видах реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, изготовленную путем смешения соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под фармацевтически приемлемым понимается носитель, разбавитель или наполнитель, который совместим с другими ингредиентами композиции и не наносит вреда реципиенту. Фермент дипептидилпептидаза-IV (DP-IV) является протеином клеточной поверхности, который вовлечен в биологические функции широкого диапазона. Он широко распределен в тканях (кишечник,почки, печень, поджелудочная железа, плацента, тимус, селезенка, эпителиоциты, васкулярный эндотелий, лимфоидные и миелоидные клетки, сыворотка) и имеет разные уровни экспрессии в тканях и клетках разных типов. DP-IV идентична маркеру CD26 активации Т-клеток и может расщеплять ряд иммунорегуляторных, эндокринных и неврологических пептидов in vitro. Можно предположить потенциальное участие такой пептидазы в протекании ряда заболеваний человека или других видов. Соответственно обсуждаемые фармацевтические композиции применимы для способа профилактики или лечения следующих заболеваний, расстройств и состояний. Диабет типа 2 и родственные расстройства: хорошо известно, что инкретины GLP-1 и GIP быстро инактивируются DP-IV in vivo. Изучение мышей, дефицитных по DP-IV(-/-), и предварительные клинические испытания указывают, что ингибирование DP-IV повышает устойчивые концентрации GLP-1 и GIP,приводя к улучшению переносимости глюкозы. По аналогии с GLP-1 и GIP, вероятно, что другие пептиды семейства глюкагона, включенные в регуляцию глюкозы, также инактивируются DP-IV (например,РАСАР, глюкагон). Инактивация таких пептидов DP-IV может также играть роль в гомеостазе глюкозы. Поэтому фармацевтические композиции настоящего изобретения применяются для лечения диабета типа II и лечения и предотвращения многочисленных состояний, которыми диабет типа II часто сопровождается, включая метаболический синдром X, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию. Ожирение, обсуждаемое ниже, является другим состоянием, часто обнаруживаемым при диабете типа II, которое может давать реакцию на лечение композициями данного изобретения. Следующие заболевания, расстройства и состояния связаны с диабетом типа 2 и, следовательно,при лечении с помощью фармацевтических композиций данного изобретения их можно лечить, контролировать или в некоторых случаях предупреждать: (1) гипергликемия, (2) низкая переносимость глюкозы, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) расстройства липидного обмена, (6) дислипидемия,(7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкие уровни HDL, (11) высокие уровни LDL, (12) атеросклероз и его последствия, (13) васкулярный рестеноз, (14) синдром раздраженной толстой кишки, (15) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) ожирение брюшной полости, (19) нейродегенеративное заболевание, (20) ретинопатия, (21) нефропатия, (22) невропатия, (23) синдром X, (24) овариальный гиперандрогенизм (синдром поликистоза яичников) и другие расстройства, где составляющим компонентом является резистентность к инсулину. Ожирение: фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения ожирения. Такое лечение основано на наблюдаемом ингибирующем влиянии GLP-1 и GLP-2 на всасывание пищи и опорожнение желудка. Экзогенное введение GLP-1 существенно уменьшает всасывание пищи и замедляет опорожнение желудка у человека (Am.J.Physiol. 277, R910-R916, 1999). ICVвведение GLP-1 крысам и мышам также значительно влияет на всасывание пищи (Nature Medicine 2,1254-1258 (1996. У мышей GLP-lR(-/-) такого ингибирования всасывания съеденной пищи не наблюдается, что указывает на то, что данные эффекты опосредованы рецепторами GLP-1 мозга. По аналогии сGLP-1 вероятно, что GLP-2 также регулируется DP-IV. ICV-введение GLP-2 также ингибирует всасывание пищи, аналогично эффектам, наблюдаемым для GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807, 2000). Дефицит гормона роста: фармацевтические композиции можно применять для лечения дефицита гормона роста, исходя из гипотезы, что рилизинг-фактор гормона роста (GRF), пептид, стимулирующий высвобождение гормона роста из передней доли гипофиза, расщепляется ферментом DP-IV in vivo (WO 00/56297). Следующие данные свидетельствуют, что GRF является эндогенным субстратом: (1) GRF эффективно расщепляется in vitro с образованием неактивного продукта GRF[3-44] (BBA 1122, 147-153(1992; (2) GRF быстро разлагается в плазме до GRF[3-44]; указанные явления можно предотвращать воздействием ингибитора DP-IV дипротина А; и (3) GRF[3-44] обнаруживают в плазме трансгенных свиней с человеческим GRF (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989. Следовательно, ингибиторы DP-IV можно применять для того же спектра симптомов, которые обсуждаются для стимуляторов секреции гормона роста. Повреждение кишечника: потенциальное применение фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы DP-IV, для лечения повреждения кишечника подсказано результатами исследований, указы-3 012701 вающих, что глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2), вероятный эндогенный субстрат для DP-IV, может вызывать трофическое воздействие на кишечный эпителий (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000. Введение GLP-2 приводит к увеличению массы тонкой кишки у грызунов и смягчает повреждение кишечника в моделях колита и энтерита у грызунов. Иммунодепрессия: ингибирование DP-IV посредством фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы DP-IV, можно применять для модуляции иммунной реакции, основываясь на исследованиях причастности фермента DP-IV к активации Т-клеток и к процессингу хемокинов, и на эффективности ингибиторов DP-IV в моделях заболевания in vivo. ВИЧ-инфекция: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции или СПИДа, потому что ряд хемокинов, которые ингибируют проникновение ВИЧ-клеток, являются потенциальными субстратами для DP-IV (Immunology Today 20, 367-375 (1999. В случае альфа-SDF-1 расщепление уменьшает противовирусную активность (PNAS 95, 6331-6 (1998. Таким образом, при ингибировании DP-IV можно ожидать стабилизации альфа-SDF-1 для уменьшения инвазивной способности ВИЧ. Гемопоэз: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения или предотвращения гемопоэза, потому что DP-IV может быть вовлечен в гемопоэз. ИнгибиторDP-IV, Val-Boro-Pro, стимулировал гемопоэз в модели нейтропении мышей, индуцированной циклофосфамидом (WO 99/56753). Нейронные расстройства: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения или предотвращения различных нейронных или психиатрических расстройств,потому что ряд пептидов, вовлеченных в различные нейронные процессы, расщепляется DP-IV in vitro. Следовательно, ингибитор DP-IV может обладать терапевтическим преимуществом при лечении нейронных расстройств. Инвазия (прорастание) опухоли и метастазов: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения или предотвращения инвазии опухоли и метастазов, потому что во время трансформации нормальных клеток в злокачественный фенотип наблюдается увеличение или уменьшение экспрессии некоторых эктопептидаз, включая DP-IV (J. Exp. Med. 190, 301-305(1999. Повышение и понижение уровня таких протеинов, по-видимому, является специфичным в отношении различных типов тканей и клеток. Например, наблюдается повышенная экспрессия CD26/DP-IV при Т-клеточной лимфоме, Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, при карциномах щитовидной железы клеточного происхождения, базально-клеточных карциномах и карциномах молочной железы. Таким образом, фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы DP-IV можно применять в лечении таких карцином. Доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН): фармацевтические композиции,включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, так как у пациентов с ВРН отмечается повышенная активность DP-IV в ткани простаты (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992. Подвижность сперматозоидов/контрацепция мужчины: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для изменения подвижности сперматозоидов и для контрацепции мужчины, так как в семенной жидкости важные для подвижности сперматозоида простатосомы,органеллы, производимые простатой, обладают сверхвысокими уровнями активности DP-IV (Eur. J. Clin.Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992. Гингивит: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения гингивита, так как в некоторых исследованиях, устанавливающих связь с тяжестью периодонтального заболевания, обнаружена активность DP-IV в десневой жидкости, находящейся в десневой борозде (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992. Остеопороз: фармацевтические композиции, включающие ингибиторы DP-IV, можно применять для лечения или профилактики остеопороза, так как в остеобластах присутствуют GIP-рецепторы. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять для лечения или предупреждения одного или более следующих состояний или заболеваний: (1) гипергликемия, (2) низкая переносимость глюкозы, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) расстройства липидного обмена,(6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкие уровни HDL, (11) высокие уровни LDL, (12) атеросклероз и его последствия, (13) васкулярный рестеноз,(14) синдром раздраженной толстой кишки, (15) воспаление кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) ожирение брюшной полости, (19) нейродегенеративное заболевание, (20) ретинопатия, (21) нефропатия, (22) невропатия, (23) синдром X, (24) овариальный гиперандрогинизм (синдром поликистоза яичников), (25) диабет типа 2, (26) дефицит гормона роста, (27) нейтропения, (28) нейронные расстройства, (29) метастазирующая опухоль, (30) доброкачественная гипертрофия предстательной железы, (32) гингивит, (33) гипертония, (34) остеопороз и другие состояния, которые можно лечить или предупреждать путем ингибирования DP-IV. Предпочтительна фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, со-4 012701 держащей другие лекарственные средства и соединение формулы I. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые кроме соединения формулы I содержат другой активный ингредиент. Примеры других активных ингредиентов, которые можно вводить в сочетании с соединением формулы I, причем их можно вводить либо отдельно, либо в составе той же самой фармацевтической композиции, включают, сенсибилизаторы инсулина, включая (i) агонисты PPAR, такие как глитазоны (например, пиоглитазон, росиглитазон) и (ii) бигуаниды, такие как метформин. Фармацевтические композиции для введения соединений настоящего изобретения можно представлять в общепринятой стандартной лекарственной форме и получить любым из известных в фармацевтике способов. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае фармацевтические композиции получают путем унифицированного и однородного объединения активного ингредиента с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем, или с тем и другим, и затем, в случае необходимости, придания продукту формы требуемого состава. Активное целевое соединение включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном, чтобы оказать требуемое действие на процесс заболевания или состояние, связанное с заболеванием. Применяемый здесь термин композиция означает продукт,содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, также как любой продукт, который получается прямо или косвенно от комбинации определенных ингредиентов, взятых в определенных количествах. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, можно получать в форме, подходящей для перорального применения, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, дисперсии порошков или гранул, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить согласно любому способу, известному в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей,корригентов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить очень хорошие фармацевтические и аппетитные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза,фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или акация, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или их можно покрыть известными способами, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом поддерживать их действие более длительный период. Например, для увеличения периода дезинтеграции и абсорбции можно применять такие материалы, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. В соответствии с методиками, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, можно также получить осмотические терапевтические таблетки с покрытием для контролируемого высвобождения. Препаративные формы для перорального применения можно также представить в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть представлены встречающимся в природе фосфатидом, например, лецитином,или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один консервант или более, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один краситель или более, один корригент или более и один подсластитель или более, такой как сахароза или сахарин. Масляные суспензии можно получить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель,например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как упомянутые выше, и корригенты, чтобы обеспечить приемлемый препарат для перорального приема. Такие композиции можно сохранять при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая-5 012701 кислота. В дисперсных порошках и гранулах, подходящих для получения водной суспензии при добавлении к ним воды, активный ингредиент смешивают с диспергатором или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты уже перечислены выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, корригенты и красители. Фармацевтические композиции изобретения можно также получать в виде эмульсий масло в воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, например, вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут стать встречающиеся в природе камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например, фосфатиды сои, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, получаемые из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации упомянутых частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и корригенты. Сиропы и эликсиры можно изготавливать с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препаративные формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, корригенты и красители. Фармацевтические композиции можно получать в форме стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекции. Такую суспензию можно приготовить согласно известным способам, применяя подходящие диспергаторы или смачивающие агенты и суспендирующие агенты, упомянутые выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых связующих и растворителей, которые можно применять, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для такой цели можно применять любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешения лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавится в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Для местного применения используются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. (С целью такого применения местное применение должно включать жидкости для полоскания рта и горла.) Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также включать другие терапевтически активные соединения, как здесь отмечалось, которые обычно применяются при лечении упомянутых выше патологических состояний. Для лечения или предотвращения состояний, при которых требуется ингибирование активности фермента дипептидилпептидазы-IV, подходящий уровень дозировки обычно составляет приблизительно от 0,01 до 500 мг/кг массы пациента в день, при этом препарат можно вводить в виде разовых или многократных доз. Предпочтительный уровень дозировки составляет приблизительно от 0,1 до 250 мг/кг в день; более предпочтительный - приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день, или приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг в день. В пределах такого диапазона дозировка может составлять от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг в день. Для перорального приема композиции получают предпочтительно в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0,600,0, 750,0, 800,0, 900,0, и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической коррекции дозировки для пациента, подвергаемого лечению. При лечении или профилактике сахарного диабета и/или гипергликемии или гипертриглицеридемии или других заболеваний, для которых предназначены фармацевтические композиции настоящего изобретения, удовлетворительные результаты обычно получают, когда соединения настоящего изобретения вводят ежедневно при дозе приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг массы животного, препарат предпочтительно дают в виде разовой суточной дозы или в виде дозы, разделенной на два-шесть приемов в день,или в форме пролонгированного высвобождения лекарственного средства. Для самых больших млекопитающих общая суточная доза составляет приблизительно от 1,0 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 50 мг. Для взрослого человека массой 70 кг общая суточная доза обычно составляет приблизительно от 7 до 350 мг. Для получения оптимальной терапевтической реакции указанный режим приема можно откорректировать. или его фармацевтически приемлемая соль,(2) второе соединение, которым является метформин; и или его фармацевтически приемлемая соль,(2) второе соединение, которым является росиглитазон или пиоглитазон; и