Распыляемые в виде аэрозоля суспензионные композиции с tg 227ea или tg 134a в качестве пропеллента

013428 Настоящее изобретение относится к композициям со сжатым газом для дозированных аэрозолей, в которых лекарственное вещество суспендировано в TG 227 еа (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропане) или TG 134 а (1,1,1,2-тетрафторэтане) в качестве пропеллента, а также к их применению для приготовления лекарственного средства. Предлагаемые в изобретении композиции преимущественно представляют собой композиции для аэрозольной ингаляции. Уровень техники С начала публичной дискуссии о наличии у определенных фторхлоруглеводородов истощающего озоновый слой Земли потенциала ведутся интенсивные работы по поиску альтернативных пропеллентов для фармацевтических дозированных аэрозолей. С начала 1990-х годов известно о возможности использования пропеллента TG 227 еа или TG 134 а в качестве подобного альтернативного пропеллента для аэрозолей. При создании изобретения неожиданно было установлено, что композиции с пропеллентом TG 227 еа или TG 134a и с суспендированными в нем частицами действующего вещества можно стабилизировать, если пропеллент или смесь пропеллентов содержит определенное количество воды. Подробное описание изобретения В предлагаемых в изобретении композициях с пропеллентом в качестве него используют TG 227 еа и/или TG 134 а, необязательно, в смеси с одним или несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2,CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан. Согласно изобретению предпочтительны те суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только TG 227 еа или только TG 134 а. При использовании в предлагаемых в изобретении суспензионных композициях смеси из пропеллентов TG 227 еа и TG 134 а массовое соотношение, в котором могут использоваться оба этих пропеллента, выбирается произвольно при условии обязательного наличия пропеллента TG 227 еа. При использовании указанных пропеллентов в смесях с одним или несколькими другими пропеллентами, выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир,CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, на долю такого другого пропеллента предпочтительно должно приходиться менее 60%, более предпочтительно менее 40%, особенно предпочтительно менее 30%. В качестве действующих веществ в предлагаемых в изобретении суспензионных композициях предпочтительно использовать те действующие вещества, частицы которых содержат в своей структуре во внедренном в нее или связанном с ней виде одну или несколько молекул воды. При этом вода может присутствовать не только в физически смешанном с частицами действующего вещества виде. В предпочтительном варианте под частицами действующего вещества подразумеваются кристаллы, а под водой подразумевается кристаллизационная вода или координационно связанная либо химически связанная иным образом вода, как, например, в гидратах. Эта форма внедрения воды ниже называется также химически связанной водой. В подобных случаях вода обычно влияет также на кристаллическую структуру молекулы действующего вещества. В предпочтительном варианте в предлагаемых в изобретении суспензионных композициях используют ингаляционно эффективные соединения, и, следовательно, предлагаемые в изобретении суспензионные композиции предназначены преимущественно для ингаляции. В этом отношении особенно предпочтительно применение лекарственных веществ, выбранных из группы, включающей антихолинергические средства, бетамиметики, стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы IV (PDE IV), антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR-киназы, противоаллергические средства,производные алкалоидов спорыньи, триптаны, CGRP-антагонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы V(PDE V), а также комбинации подобных действующих веществ, например комбинации из бетамиметиков и антихолинергических средств или комбинации из бета-миметиков и противоаллергических средств. При использовании комбинаций действующих веществ по меньшей мере одно из них содержит химически связанную воду. Предпочтительно использовать содержащие антихолинергические средства действующие вещества в виде монопрепаратов или в виде комбинированных препаратов. Ниже приведены конкретные примеры биологически активных компонентов или их солей. Применяемые антихолинергические средства предпочтительно выбирать из группы, включающей тиотропийбромид, окситропийбромид, флутропийбромид, ипратропийбромид, соли гликопиррония,троспийхлорид, толтеродин, метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор 2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты,метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9 карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобро-1 013428 мид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9 метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты,метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9 метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен 9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9 карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их сольватов и/или гидратов. Применяемые бета-миметики предпочтительно выбирать из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин,ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот,сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-6-[2-гидрокси 2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1 бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1 бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н 1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,5 гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5 трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2(трет-бутиламино)этанол, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно,в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов. Применяемые стероиды предпочтительно выбирать из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, RPR-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6,9 дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил 3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и этипреднол-дихлорацетат(BNP-166), необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. Применяемые ингибиторы PDE IV предпочтительно выбирать из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12281 (GW-842470), N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид,NCS-613,пумафентин,(-)n-[(4R,10bS)-9-этокси-l,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2 метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-цианоS-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1 ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (S)-(-)-этил-[4-(3 циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, CDP840, Вау-198004, D-4418, PD168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM58997, Z-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов. Применяемые антагонисты LTD4 предпочтительно выбирать из группы, включающей монтелукаст,1-R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту, пранлукаст, за-2 013428 фирлукаст, [2-2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, МСС 847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также, необязательно, в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. Применяемые ингибиторы EGFR-киназы предпочтительно выбирать из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран 3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2 бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2 метоксиэтокси)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-этоксихинолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен 1-ил]амино-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2 бутен-1-ил]амино-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5 диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]аминохиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-этокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-амино-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4 илокси)-7-этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(пиперидин-1 ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил) этил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтил-амино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин 4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. Под кислотно-аддитивными солями, которые перечисленные выше соединения способны при опре-3 013428 деленных условиях образовывать с фармакологически совместимыми кислотами, подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-n-толуолсульфонат, предпочтительны среди которых гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. В качестве противоаллергических средств могут использоваться динатрийкромогликат и недокромил. В качестве производных алкалоидов спорыньи могут использоваться дигидроэрготамин и эрготамин. Для ингаляции используются лекарственные средства с указанными выше действующими веществами, а также их солями, сложными эфирами и комбинациями из таких действующих веществ, солей и сложных эфиров. На долю суспендированного лекарственного вещества в готовой лекарственной форме приходится от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,005 до 3%, прежде всего от 0,01 до 2%. Поверхностно-активные вещества добавляют в количествах от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,05 до 5%, прежде всего от 0,05 до 3% (указанные в процентах данные представляют собой массовые проценты (мас.%. При использовании моногидрата ипратропийбромида содержание ипратропия в предлагаемых в изобретении суспензиях предпочтительно должно составлять от 0,001 до 1%, прежде всего от 0,005 до 0,5%. Особенно предпочтительны согласно изобретению суспензии с содержанием ипратропия от 0,01 до 0,1%. При использовании салбутамола и его солей содержание салбутамола в предлагаемых в изобретении суспензиях предпочтительно должно составлять от 0,005 до 5%, прежде всего от 0,025 до 2,5%. Особенно предпочтительны согласно изобретению суспензии с содержанием салбутамола от 0,05 до 1%. При использовании моногидрата тиотропийбромида содержание тиотропия в предлагаемых в изобретении суспензиях предпочтительно должно составлять от 0,001 до 1%, прежде всего от 0,0012 до 0,8%. Особенно предпочтительны согласно изобретению суспензии с содержанием тиотропия от 0,002 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,008 до 0,4%. Под всеми действующими веществами, например тиотропием или ипратропием, в каждом случае подразумевается свободный аммониевый катион. Предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент суспензии в одном из вариантов отличаются тем, что они содержат тиотропий или ипратропий в виде кристаллических моногидратов. В соответствии с этим настоящее изобретение в предпочтительном варианте относится к суспензиям, которые содержат кристаллический моногидрат тиотропийбромида или моногидрат ипратропийбромида. При использовании моногидрата тиотропийбромида особый интерес представляют суспензии, которые содержат кристаллический моногидрат тиотропийбромида в количестве от 0,001 до 0,62%, более предпочтительно от 0,002 до 0,5%, особенно предпочтительно от 0,002 до 0,06%. В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные всегда представляют собой массовые проценты (мас.%). При указании массовых долей тиотропия в массовых процентах соответствующие значения для кристаллического моногидрата тиотропийбромида, применение которого предпочтительно согласно настоящему изобретению, получают умножением на коэффициент пересчета,равный 1,2495. Сказанное аналогичным образом относится и к ипратропию. При использовании безводных пропеллентов к ним согласно изобретению примешивают небольшое количество воды. Вместе с тем согласно изобретению возможно использование и содержащих воду пропеллентов, которые при этом при их применении должны содержать определенное количество воды. Такая добавленная, соответственно присутствующая вода отлична в готовой суспензионной композиции от воды, которая присутствует в одном из действующих веществ или во вспомогательных веществах в химически связанном виде. Подобная не связанная химически вода согласно настоящему изобретению обозначается также как свободная вода для ее отграничения от молекулярно, соответственно химически связанной с действующим веществом воды. При создании изобретения было установлено, что при слишком малом относительном содержании воды происходит изменение суспендированных частиц действующего вещества. С другой стороны, было установлено также, что и при слишком высоком содержании воды происходит изменение размеров частиц действующего вещества. Оптимальное же содержание воды можно определять индивидуально для каждого действующего вещества. При этом было установлено, что в общем случае количество воды в пропелленте TG 227 еа или в его смеси с пропеллентами из группы, включающей пропан, бутан, пентан,диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, предпочтительно должно составлять от 10 до 1000 ч./млн, более предпочтительно от 50 до 500 ч./млн, наиболее предпочтительно от 100 до 450 ч./млн. В случае содержащих моногидрат ипратропийбромида композиций с пропеллентом TG 227 еа наиболее предпочтительное содержание воды в композиции составляет от 20 до 500 ч./млн, прежде всего от 50 до 350 ч./млн.-4 013428 При использовании моногидрата тиотропийбромида предпочтительное содержание воды в композиции сопоставимо по величине с содержанием воды в композиции с моногидратом ипратропийбромида. При этом наиболее предпочтительное содержание воды в композиции с моногидратом тиотропийбромида составляет от 50 до 230 ч./млн. При создании изобретения было установлено далее, что количество воды в пропелленте TG 134 а или в его смеси с пропеллентами из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир,CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, предпочтительно должно составлять от 30 до 4000 ч./млн, более предпочтительно от 150 до 2000 ч./млн, наиболее предпочтительно от 350 до 1700 ч./млн. В случае содержащих моногидрат ипратропийбромида композиций с пропеллентом TG 134 а наиболее предпочтительное содержание воды в композиции составляет от 70 до 1800 ч./млн, прежде всего от 180 до 1300 ч./млн. При использовании моногидрата тиотропийбромида предпочтительное содержание воды в композиции сопоставимо по величине с содержанием воды в композиции с ипратропийбромидом. При этом наиболее предпочтительное содержание воды в композиции с моногидратом тиотропийбромида составляет от 180 до 900 ч./млн. При использовании же смесей из пропеллентов TG 134 а и TG 227 еа предпочтительное содержание воды определяется соотношением между обоими этими пропеллентами в их смеси. Согласно изобретению к пропеллентам или к готовым суспензиям для аэрозольного распыления воду предпочтительно добавлять в указанных количествах в тех случаях, когда пропеллент, смесь пропеллентов или композиция не содержит никакую иную воду (свободную воду), кроме как химически связанную с действующим веществом воду. При этом с технологической точки зрения либо сначала можно добавлять воду к пропелленту еще до приготовления лекарственной суспензии, либо сначала можно приготавливать лекарственную суспензию с безводным пропеллентом или смесью пропеллентов,а затем примешивать к ней воду в соответствующем количестве. Данные в ч./млн представляют собой значения, указываемые в пересчете на сжиженный пропеллент. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "суспензия" используется также понятие "суспензионная композиция". Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными и взаимозаменяемыми. В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно суспензионных композиций, могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностноактивные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80,мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, олеилолеат, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блок-сополимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата. При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам,бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту,соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота. При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно до 0,0005 до 0,1%, особенно предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а наиболее предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбиратьиз группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол,бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Den-5 013428tomint, аспартам и эфирные масла (например, коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать, например, мяту перечную или Dentomint. Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащееся в них действующее вещество должно быть представлено в высокодисперсной форме. Для этого действующее вещество либо подвергают размолу (микронизируют), либо непосредственно получают в высокодисперсной форме другими технологическими, в принципе известными из уровня техники методами (например, осаждением, распылительной сушкой). Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующего вещества после его микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества должны лежать в указанном выше интервале значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества должны лежать в указанных выше интервалах значений. При создании изобретения неожиданно было установлено, что возможно также приготавливать суспензии, которые наряду с указанными пропеллентами содержат только действующее вещество, соответственно действующие вещества и не содержат никаких других добавок. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только действующее вещество, соответственно действующие вещества без каких-либо дополнительных добавок. Предлагаемые в изобретении суспензии можно приготавливать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензионной композиции смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученную суспензию расфасовывают в соответствующие емкости (сменные баллончики). Для введения описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом. Настоящее изобретение относится также к емкостям (например, сменным баллончикам), которые оснащены соответствующим клапаном, который перед применением кондиционируют для приведения к норме содержания в нем воды. Такие емкости могут использоваться в соответствующем ингаляторе и содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (например, сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники. С учетом фармацевтической эффективности антихолинергических средств настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для приготовления вводимого в организм путем ингаляции или назально лекарственного средства, предпочтительно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект. В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), муковисцидоза, кистозного фиброза, а также системных заболеваний, таких как боль, мигрень, артериальная гипертония, нарушения эрекции. Ниже настоящее изобретение более подробно рассмотрено на примерах, которые лишь иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем. Примеры композиций Композиции из примеров 1-8 содержат воду в количестве предпочтительно от 50 до 300 ч./млн. Композиция из примера 9 может содержать воду в количестве от 200 до 1000 ч./млн. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Содержащая пропеллент суспензия для аэрозольного распыления, содержащая частицы действующего вещества с химически связанной водой и по меньшей мере 85 мас.% пропеллента TG 227 еа или пропеллента TG 134 а либо их смеси или пропеллента TG 227 еа и/или пропеллента TG 134 а в смеси по меньшей мере с одним другим пропеллентом, выбранным из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, отличающаяся тем,что она наряду с химически связанной с действующим веществом водой содержит дополнительную свободную воду, где действующее вещество выбрано из антихолинергического средства, и где в случае использования пропеллента TG 227 еа количество воды составляет от 10 до 1000 ч./млн, и где в случае использования пропеллента TG 134 а количество воды составляет от 180 до 900 ч./млн. 2. Суспензия для аэрозольного распыления по п.1, отличающаяся тем, что антихолинергическое средство это соли ипратропия или соли тиотропия. 3. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что антихолинергическое средство это ипратропийбромид или тиотропийбромид. 4. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что антихолинергическое средство это моногидрат ипратропийбромид или моногидрат тиотропийбромид. 5. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она содержит кристаллические частицы действующего вещества, связывающие воду в виде кристаллизационной воды, гидрата или комплекса. 6. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что содержание действующего вещества составляет от 0,001 до 5%. 7. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что содержание действующего вещества составляет от 0,002 до 3%. 8. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что содержание действующего вещества составляет от 0,002 до 2%. 9. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она в качестве других компонентов содержит поверхностно-активные вещества, адъюванты, антиокислители и/или вкусовые вещества. 10. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она в качестве поверхностно-активных веществ содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат,глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, олеилолеат, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блок-сополимеры,природное масло, этанол и изопропанол. 11. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она в качестве адъювантов содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту,азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. 12. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она в качестве антиокислителей содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы,включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат. 13. Суспензия для аэрозольного распыления по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем,что она помимо действующего вещества, воды и пропеллента или пропеллентов не содержит никаких других компонентов. 14. Применение суспензии для аэрозольного распыления по одному из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, предпочтительно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или при необходимости назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что к указанным заболеваниям относятся заболевания-8 013428 дыхательных путей, прежде всего астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз или кистозный фиброз. 16. Применение по одному из пп.1-14, отличающееся тем, что указанным заболеванием является системное заболевание, предпочтительно боль, мигрень, артериальная гипертония или нарушение эрекции. 17. Способ приготовления суспензии для аэрозольного распыления по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что для приготовления суспензии для аэрозольного распыления используют содержащий воду пропеллент или содержащую воду смесь пропеллентов. 18. Способ приготовления суспензии для аэрозольного распыления по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что с использованием безводного пропеллента или безводной смеси пропеллентов приготавливают суспензию для аэрозольного распыления и затем к ней примешивают воду.