Новые гетероциклические ингибиторы nf-kb

012607 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III), или их соли, или их физиологически функциональному производному, или их стереоизомеру для применения в качестве лекарственного средства. Соединения по изобретению исключительно полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с патологией и гиперпролиферацией клеток млекопитающих, в особенности человека. В частности, они полезны для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией T-клеток. Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим для лечения заболеваний, которые можно лечить путем модуляции клеточных каскадов у эукариот, например рака, иммунологических или воспалительных заболеваний и вирусных инфекций; и к дополнительным способам получения этих соединений и их применению. Настоящее изобретение относится также к способам применения таких соединений при лечении расстройств, ассоциированных с каскадом NF-В, таких как иммунологические и онкологические заболевания, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Гомеостаз Т-клеток является критическим для поддержания иммунной толерантности. Дефекты гомеостаза Т-клеток могут привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунные заболевания включают широкий спектр клинически различных форм, имеющих, однако, одинаковую этиологию, неправильный,направленный против собственного организма иммунный ответ. Такой иммунный ответ также может быть следствием трансплантации органа. На основании данных предполагается, что при аутоиммунных заболеваниях первичную роль играет Т-клеточная реактивность. Измерение пролиферативных ответов в T-лимфоцитах представляет собой широко применяемый метод измерения иммунной компетентности (Killestein J. et al. J. Neuroimmunol. 133, 217-24, 2002). Авторы изобретения использовали нерадиоактивную технику для измерения T-клеточной пролиферации in vitro (Messele T. et al. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692, 2000). Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из человеческой крови, полученной от добровольных доноров. МКПК выделяли путем центрифугирования в системе ACCUSPIN, используя растворHISTOPAQUE. МКПК стимулировали фитогемагглютинином (PHA) и пролиферацию клеток измеряли колориметрическим методом с включением бромуридина, используя набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) фирмы Roche. Регуляция иммунного ответа контролируется различными сигнальными путями, такими как сигналы рецепторов Т-клеток или рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) (Chen G. et al. Science 296, 16341635, 2002). Для дальнейшей характеристики назначения соединений, которые, как было обнаружено авторами изобретения, активны в анализе пролиферации Т-клеток, авторы изобретения тестировали соединения на их способность ингибировать человеческую протеосому. Наибольшей нейтральной протеолитической активностью в цитозоле и ядре обладает 20S протеосома (700 кДа), частица с множественной пептидазной активностью. Непрерывный оборот клеточных белков по убиквитин-протеосомным путям используется иммунной системой для отслеживания присутствия патологических внутриклеточных белков (Dantuma N.P. et al. Nat. Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43;Goldberg A.L. et al. Nature 357, 375, 1993). Убиквитин-протеосомный путь играет важнейшую роль в регуляции активности NF-В, являясь ответственным за деградацию ингибитора IB-. Для того чтобы быть подвергнутым разрушению в протеосоме, IB- должен сначала быть подвергнут селективному фосфорилированию по сериновым фрагментам 32 и 36, а затем убиквитинизации (Chen Z.J. et al. Cell 84, 853-862, 1996; Brown K. et al. Science 267, 1485, 1995). Транскрипционный фактор NF-В регулирует транскрипцию важного набора генов, участвующих в воспалительных ответах (Baeuerle P.A. et al. Cell 81, 1, 13-20, 1996). Ингибиторы протеосомы блокируют деградацию IB- и активацию NF-B (Traeckner et al. EMBO J. 13, 5433, 1994). Патенты, описывающие ингибиторы протеосомы, представлены в обзорах (Adams J. et al. Ann. Rev.Med. Chem. 31, 279-288, 1996) и в патентах US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666. Одно такое соединение, названное Velcade (бортезомиб), было одобрено для лечения множественной миеломы (Paramore A.et al. Nature Reviews, 2, 611, 2003). В данном изобретении авторы описывают новые химические соединения с активностью ингибирования протеосомы.NF-В (ядерный фактор-В) является эукариотическим транскрипционным фактором Rel-семейства, находящимся в цитоплазме в неактивном комплексе в форме гомо- или гетеродимера. Преимущественно он существует как гетеродимер, состоящий из субъединиц р 50 и р 65, связанных с ингибиторными белками семейства IB, обычно IB- (D. Thanos et al., Cell 80, 529, 1995). NF-В активируется в ответ на различные раздражители, среди которых воспалительные цитокины, УФ-радиация, форболовые эфиры,бактериальные и вирусные инфекции. Стимуляция вызывает высвобождение NF-В из IB вследствие фосфорилирования и последующей деградации белка IB- (P.A. Baeuerle et al., Annu. Rev. Immunol 12,141, 1995) посредством протеосомы. После высвобождения NF-В перемещается в ядро, где он связыва-1 012607 ется с ДНК на специфических В-сайтах и индуцирует транскрипцию различных генов, кодирующих белки, которые участвуют в контроле иммунных и воспалительных ответов, в первую очередь интерлейкины, фактор некроза опухолей TNF-, NO-синтазу и циклооксигеназу II типа (S. Grimm et al., J. Biochem. 290, 297, 1993). Соответственно, считается, что NF-В представляет собой ранний медиатор иммунных и воспалительных ответов, и он участвует в контроле клеточной пролиферации и в патогенезе различных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (H. Beker et al., Clin. Exp. Immunol. 99,325, 1995), ишемия (A. Salminen et al., Biochem. Biophys. Res. Соmm. 212, 939, 1995), артериосклероз(A.S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649,1996), а также в патогенезе СПИДа. Ингибирование NF-В-опосредованной генной транскрипции может достигаться путем ингибирования фосфорилирования ингибиторного белка IB, ингибирования деградации IB, ингибирования ядерной транслокации NF-В (р 50/р 65), ингибирования связывания NF-В-ДНК или NF-Вопосредованной транскрипции ДНК (J.C. Epinat et al., Oncogene 18, 6896, 1999). Существует несколько соединений, про которые известно, что они ингибируют NF-В-опосредованную активацию транскрипции. Несколько различных натуральных продуктов, таких как фениловый эфир кофейной кислоты (1) (K. Natarajan et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA, 93, 9090, 1996), капсаицин(2) (S. Singh et al., J. Immunol. 157, 4412, 1996) и N-ацетилцистеин (3) (R. Pinkus et al., J. Biol Chem. 271,13422, 1996), проявили способность блокировать активацию NF-В (фиг. 1). Было показано, что фениловый эфир кофейной кислоты блокирует NF-В активацию TNF-, форболовым эфиром, церамидом, перекисью водорода. Это соединение не производило эффекта на TNF-индуцированную деградацию IB,но предотвращало транслокацию субъединицы р 65 NF-кВ в ядро. Капсаицин блокировал TNF- и опосредованную форболом активацию NF-В. Это соединение также блокировало деградацию IB- и, таким образом, ядерную транслокацию NF-B. Геленалин (4), натуральный сесквитерпеновый продукт, как было показано, ингибировал активность NF-В путем селективного алкилирования остатка цистеина субъединицы р 65 фактора NF-В (G.Lyss et al., J. Biol Chem. 273, 33508, 1998 и P. Rungeler et al., Bioorg. Med. Chem. 7, 2343, 1999) (фиг. 2). Однако геленалин не ингибировал ни деградацию IB, ни транслокацию NF-В. Лактацистин (5), также натуральный продукт, ингибирует оба вида протеосомы, 20S и 26S (G. Fenteany et al., Science 268, 726,1995) (фиг. 2). 26S протеосома участвует в деградации фосфорилированного IB. Это соединение обладает ингибирующей активностью по отношению к трипсиноподобным, химотрипсиноподобным и пептидилглутамилпептидным гидролизующим активностям. Несколько синтетических соединений, таких как дитиокарбамат пирролидина (6), никотинамид (7)-2 012607 и 3-хлорпрокаинамид (8), как было показано, могут быть ингибиторами транскрипционной активацииNF-В (R.W. Pero et al., Mo. Cell. Biochem. 193, 119, 1999) (фиг. 3). Эти соединения блокировали липополисахарид-индуцированную выработку TNF- у мышей дозозависимым образом. Однако точный центр активации этих соединений не определен.Celgene (Signal) представила новый класс хиназолинпирроловых производных (9), которые достоверно являются очень сильными ингибиторами (до 8 нмоль/л) NF-В-опосредованной активации транскрипции (M.S.S. Palanki, Curr. Med. Chem. 9, 219, 2002). В WO 2001068648 был заявлен ряд -карболинов с показателями IC50 до 150 нмоль/л для соединения 10, которое блокировало TNF-индуцированное фосфорилирование и деградацию IB В клеткахHeLa (фиг. 5). Тот же класс соединений был исследован Millennium Pharmaceuticals Inc. (А.В. Rabson,D. Weissmann, Clin. Cancer Res. 11, 2, 2005). В заявке WO 04066996 раскрыт новый класс соединений на основе имидазолидина (11), которые показывают 88%-ное ингибирование NF-В при концентрации 1 мкМ, с показателем IC50 0,3 мкМ (фиг. 6). В настоящее время существуют лишь неудовлетворительные способы лечения в этой области и поэтому до сих пор велика потребность в новых терапевтических агентах, ингибирующих каскад NF-B. Новые соединения, описанные здесь, представляют собой новую группу низкомолекулярных ингибиторов, показывающих превосходное ингибирование каскада NF-B. Задача настоящего изобретения решается путем предложения объектов по независимым пунктам формулы изобретения. Дополнительные преимущественные признаки, аспекты и детали по изобретению следуют из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, графических материалов и примеров-3 012607 настоящей заявки. Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (III), или его соли, или физиологически функциональному производному, или его стереоизомеруRb независимо представляет собой H, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-C(O)NR7R8, -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4, -NR4'-CO-галогеноалкил, -NO2,-NR4'-SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероцикл, алкил, циклоалкил,алкиламино, алкокси, алкилтио, -O(СН 2)р[O(СН 2)р]qOCH3, -С(NR4")NR4'бензимидазолил, -С(NR4)NR4'бензтиазолил, -C(NR4)NR4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино,галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;R7, R7', R8 независимо представляют собой H, -NH-арил, гетероарил, алкиларил или арил; А представляет собой СО;R2' представляет собой H, алкил, -C(O)NR2, -C(O)Rb, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил,гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, алкиларил или арил; р имеет значение от 1 до 6;q имеет значение от 1 до 6;R9 независимо представляет собой H, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -C(O)NR7R8, -SO2NR4',4' 5'R4', R4, R5' независимо представляют собой H, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкиларил или арил,где алкильная группа, если не определено иное, означает линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную, линейную или разветвленную С 2-С 6-алкенильную или линейную или разветвленную С 2-С 6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями R9, где R9 является таким, как определено выше; гетероцикл означает гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу; циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольце могут быть замещены группой R9, как она определена выше; гетероциклоалкильная группа означает группу, выбранную из групп морфолин-4-ил, пиперазинил,1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азокан-1-ил; алкоксигруппа означает О-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше; группа алкилтио означает S-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,-4 012607 как определено выше; галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-N- или группу HO-алкил-NH-, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкиламиногруппа означает группу HN-алкил или N-диалкил, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеногруппа представляет собой фтор, хлор, бром или йод; арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или более заместителями R9, где R9 является таким, как определено выше; гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N, S, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом и гетероциклическая группа или конденсированное кольцо оба могут быть независимо замещены одним или более заместителями R9, где R9 является таким, как определено выше; алкиларильная или арилалкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше,которая связана с арильным фрагментом, как он определен выше, посредством одинарной связи, где присоединение к центральной группировке происходит через алкильную часть или арильную часть. Предпочтительно R1 представляет собой COR7. Предпочтительно R2 и R3 представляют собой H; А представляет собой СО; А представляет собой СО; r равен 1 и X представляет собой О или S, Z представляет собой N, R1 представляет собой COR7, гдеR7 представляет собой возможно замещенный фенил и R5 представляет собой C(NR7)NR7'R8, где R8 представляет собой гетероциклоалкил. Соединение по изобретению может представлять собой 2-(2-трифторметоксибензоиламино)тиазол 4-карбоновой кислоты (1 Н-бензимидазол-2-ил)амид, или его соль, или физиологически функциональное производное, или его стереоизомер. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток. Настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы,содержащей сердце, мозг, периферическую конечность, почки, печень, селезенку и легкие, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическую ишемию конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь диффузных телец Леви, боковой амиотрофический склероз, удар, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Хантингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера. Далее настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных протозойными инвазиями человека и животных, бактериями, вирусами или белковыми агентами. Предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита,очаговой алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, красного плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, чешуйчатого лишая, псориаза волосистой части головы,каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции,аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующего пемфигоида слизистой оболочки, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистой оболочки, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, локализованного нейродермита, простой почесухи, узловатой почесухи, острой почесухи, IgA-линейного дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи,лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы,-5 012607 фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции "трансплантат против хозяина", акне, розовых угрей, рубцевания, келоидов, витилиго, старческого кератоза, гиперкератоза типа эпидермолитического гиперкератоза, персистирующего лентикулярного гиперкератоза, волосяного кератоза и ихтиоза. Заболевание также может быть выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей. Соединения формулы (III) могут быть получены различными способами. Одна из возможностей синтеза соединений формулы (III) (см. схему 1) включает в себя стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) при классических условиях реакции сочетания амидов, например о-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), iPr2NEt, диметилформамид (ДМФ), от 0C до комнатной температуры (к.т.) с получением промежуточного соединения(VII). Другой альтернативой для этой стадии может служить взаимодействие соединения (V) с соответствующим хлорангидридом (VI) с получением (VII). На второй стадии соединение (VII) омыляют раствором 1 M NaOH с получением ожидаемой кислоты (VIII) с почти количественным выходом. Эта стадия может также быть осуществлена в кислотных условиях. Наконец, еще одна стадия сочетания амидов(с первичными или вторичными аминами), идентичная стадии 1, описанной выше, завершает синтез соединений типа (III). Схема 1. Синтез соединений формулы (III). Соединения формулы (III), используемые в соответствии с изобретением, могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами или щелочами. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничений нетоксичные неорганические или органические соли, такие как ацетат, полученный из уксусной кислоты; аконитат, полученный из аконитовой кислоты; аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты; бензоат, полученный из бензойной кислоты; циннамат, полученный из коричной кислоты; цитрат, полученный из лимонной кислоты; эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты; энантат, полученный из гептановой кислоты; формиат, полученный из муравьиной кислоты; фумарат, полученный из фумаровой кислоты; глутамат, полученный из глутаминовой кислоты; гликолат,полученный из гликолевой кислоты; хлорид, полученный из соляной кислоты; бромид, полученный из бромисто-водородной кислоты; лактат, полученный из молочной кислоты; малеат, полученный из малеиновой кислоты; малонат, полученный из малоновой кислоты; манделат, полученный из миндальной кислоты; метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты; нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты; нитрат, полученный из азотной кислоты; перхлорат, полученный из перхлорной кислоты; фосфат, полученный из фосфорной кислоты; фталат, полученный из фталевой кислоты; салицилат, полученный из салициловой кислоты; сорбат, полученный из сорбиновой кислоты; стеарат, полученный из стеариновой кислоты; сукцинат, полученный из янтарной кислоты; сульфат, полученный из серной кислоты; тартрат, полученный из винной кислоты; толуол-пара-сульфат, полученный из пара-толуол-сульфоновой кислоты и другие. Такие соли могут быть получены способами,известными специалисту в данной области и описанными в уровне техники. Другие соли, такие как оксалат, полученный из щавелевой кислоты, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут рассматриваться как промежуточные соединения для получения соединений формулы (III), или их фармацевтически приемлемой соли, или их физиологически функционального производного, или их стереоизомера. Термин физиологически функциональное производное, используемый здесь, относится к соединениям, которые сами не являются фармацевтически активными (пролекарства), но которые преобразуются в их фармацевтически активную форму in vivo, то есть в субъекте, которому это соединение вводят. Соединения по изобретению и получаемые из них лекарственные средства подходят в основном для лечения нарушений клеточной пролиферации, для лечения или профилактики иммунологических заболеваний и состояний (например, воспалительных заболеваний, нейроиммунологических заболеваний,аутоиммунных заболеваний или других).-6 012607 Соединения по настоящему изобретению подходят также для лечения заболеваний, вызванных злокачественной клеточной пролиферацией, такой как все формы солидных опухолей, лейкемии и лимфомы. Поэтому соединения по изобретению и получаемые из них лекарственные средства в целом подходят для регуляции клеточной активации, клеточной пролиферации, клеточной выживаемости, клеточной дифференцировки, клеточного цикла, созревания клетки и гибели клетки или для того, чтобы вызвать системные изменения в метаболизме, такие как изменения сахарного, липидного или белкового метаболизма. Они могут также быть использованы для поддержания образования клеточной популяции, включая рост и генерацию клеток крови (кроветворный эффект) после истощения или разрушения клеток,вызванного, например, токсичными веществами, радиацией, иммунотерапией, дефектами роста, неполноценным питанием, нарушением всасывания, иммунным дисрегулированием, анемией и т.п., или для обеспечения терапевтического контроля за воспроизведением и разрушением тканей и терапевтической модификации поддержания клеток и тканей, а также гомеостаза клеток крови. Данные заболевания и состояния включают, но не ограничены ими, рак, такой как рак крови (например, лейкемия, лимфома, миелома) или солидные опухоли (например, рак груди, простаты, печени,мочевого пузыря, легкого, пищевода, желудка, кишечника, мочеполовой, желудочно-кишечного тракта,кожи, поджелудочной железы, мозга, матки, толстой кишки, головы и шеи, рак шейки матки и яичников,меланома, астроцитома, мелкоклеточный рак легкого, глиома, базальноклеточная плоскоклеточная карцинома, саркомы, такие как саркома Капоши и остеосаркома), или соединения могут применяться для лечения заболеваний, которые можно лечить или облегчать ингибированием одной или нескольких киназ и/или фосфатаз. Лечение в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как полное или частичное излечивание заболевания либо облегчение или прекращение прогрессирования данного заболевания. Патогенными для животных и человека простейшими являются предпочтительно внутриклеточно активные паразиты типа phylum Apicomplexa или Sarcomastigophora, особенно Trypanosoma, Plasmodia,Leishmania, Babesia и Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia и Trichomonadia. Эти активные вещества или соответствующие лекарственные средства особенно подходят для лечения тропической малярии, вызванной Plasmodium falciparum, трехдневной малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, и для лечения четырехдневной малярии, вызванной Plasmodium malariae. Они также подходят для лечения токсоплазмоза, вызванного Toxoplasma gondii, кокцидиоза, вызванного, например, Isospora belli, кишечного саркоспоридиоза, вызванного Sarcocystis suihominis, дизентерии, вызванной Entamoeba histolytica, криптоспоридиоза, вызванного Cryptosporidium parvum, болезни Шагаса,вызванной Trypanosoma cruzi, сонной болезни, вызванной Trypanosoma brucei rhodesiense или gambiense,кожной и висцеральной, а также других форм лейшманиоза. Они также подходят для лечения животных,инфицированных патогенными простейшими, такими как Theileria parva, патоген, вызывающий тейлериоз крупного рогатого скота; Trypanosoma congolense congolense или Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, патогены, вызывающие болезнь Нагана у крупного рогатого скота в Африке; Trypanosoma brucei evansi, патоген, вызывающий трипаносомоз; Babesia bigemina, патоген, вызывающий техасскую лихорадку крупного рогатого скота и буйволов; Babesia bovis, патоген, вызывающий бабезиоз у крупного рогатого скота, а также бабезиоз у собак, кошек и овец; Sarcocystis ovicanis и ovifelis, патогены,вызывающие саркоцистоз у овец, крупного рогатого скота и свиней; Cryptosporidia, патоген, вызывающий криптоспоридиоз у крупного рогатого скота и птицы; видами Eimeria и Isospora, патогены, вызывающие кокцидиоз у кроликов, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и птицы, в особенности у кур и индюков. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют, в частности, для лечения инфекций кокцидиоза или малярии или для приготовления лекарственного средства или кормового продукта для лечения данных заболеваний. Это лечение может быть профилактическим или терапевтическим. При лечении малярии соединения по настоящему изобретению можно объединять с другими противомалярийными средствами. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, вызванных, среди прочего, бактериями и вирусами, включая оппортунистические инфекции у млекопитающих, включая человека. Указанный способ включает введение млекопитающему количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (III) и/или его фармацевтически приемлемых солей, эффективного для предотвращения и/или лечения указанных инфекционных заболеваний и/или оппортунистических инфекций. Инфекционные заболевания могут быть выбраны из группы, содержащей СПИД, заболевание, вызванное альвеолярным эхинококком (AHD, эхинококкоз), амбиаз (заражение Entamoeba histolytica), ангиостронгилидоз, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз (заражение Babesia), заражение балантидиями (балантидиоз), байлисаскаридоз (аскарида енота), бильгарциоз (шистосомоз), заражение Blastocystis hominis(бластомикоз), боррелиоз, ботулизм, внезапную диарею неизвестного происхождения (Brainerd Diarrhea),бруцеллез, губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), кандидиаз, капилляриоз (заражение Capillaria), синдром хронической усталости (CFS), болезнь Шагаса (южноамериканский трипаносомоз), вирус ветряной оспы, заражение Chlamydia pneumoniae, холеру, синдром хронической усталости, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), клонорхоз (заражение Clonorchis), анкилостомоз (заражение(огуречный цепень у собак и кошек), вирус геморрагической лихорадки Эбола, эхинококкоз (заражение альвеолярным эхинококком), энцефалит, заражение Entomoeba coli, заражение Entomoeba dispar, заражение Entomoeba hartmanni, заражение Entomoeba histolytica (амбиаз), заражение Entomoeba polecki, энтеробиоз (заражение острицами), энтеровирусная инфекция (Non-Polio), инфекцию вируса ЭпштейнаБарра; инфекцию, вызванную Escherichia coli; инфекции, распространяющиеся через пищеварительный тракт; заболевание ног и рта, грибковый дерматит, гастроэнтерит, А-стрептококковые заболевания, Встрептококковые заболевания; заболевания, вызванные стафилококковыми инфекциями (Staphylococcusaureus и другими видами Staphylococcus); заболевания, вызванные инфекциями Pseudomonas aeruginosa и другими видами Pseudomonas; заражение Burkholderia cepacia; болезнь Гансена (лепра), хантавирусный легочный синдром, заражение головными вшами (педикулез), инфекция, вызванная Helicobacter pylori; гематологическое заболевание, инфекцию вируса Хендра, гепатит, опоясывающий лишай, ВИЧинфекцию, эрлихиоз человека, инфекцию вируса парагриппа человека, грипп, изоспороз (заражение Isospora), лихорадку Ласса, лейшманиоз, инфекционную болезнь кала-азар (заражение Leishmania, Kalaazar), лепру, вши (нательные, головные, лобковые), болезнь Лайма, геморрагическую лихорадку Марбург, цистицеркоз, менингит; заболевания, передаваемые комарами; заражение комплексом Mycobacterium avium (MAC); заражение Naegleria; нозокомиальные инфекции, непатогенную интестинальную амебную инфекцию, онхоцеркоз ("речная слепота"), описторхоз (заражение Opisthorcis), парвовирусную инфекцию, чуму, пневмоцистную пневмонию (PCP), полиомиелит, ку-лихорадку, бешенство, инфекцию респираторно-синцитиального вируса (RSV), ревматическую лихорадку, лихорадку Рифт-Валли, речную слепоту (онхоцеркоз), ротавирусную инфекцию, заражение нематодами, сальмонеллез, заражение Salmonella Enteritidis, чесотку, шигеллез, опоясывающий лишай, сонную болезнь, натуральную оспу, стрептококковую инфекцию, тениидоз (заражение Taenia), столбняк, синдром токсического шока, туберкулез,язвенную болезнь, кокцидиоидомикоз; заражение Vibrio parahaemolyticus; заражение Vibrio vulnificus; вирусную геморрагическую лихорадку, бородавки, передающиеся через воду инфекционные заболевания, заражение вирусом западного Нила (энцефалит Западного Нила), коклюш, желтую лихорадку. Соединения формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены животным,предпочтительно млекопитающим, и в частности человеку, собакам и курам в качестве лекарственных средств как таковых, в смесях с другим лекарственным средством или в форме фармацевтических препаратов, допускающих энтеральное или парентеральное применение, и которые, являясь активным компонентом, содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (III) или их соли в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и добавкам. Соединения формулы (III) могут также быть введены в форме их солей, получаемых путем взаимодействия соответствующих соединений с физиологически приемлемыми кислотами и щелочами. Приготовление лекарственных средств, содержащих соединения формулы (III), в соответствии с данным изобретением и их применение может быть осуществлено в соответствии с хорошо известными фармацевтическими способами. Хотя соединения формулы (III) по данному изобретению для применения в терапии могут быть введены в форме химического соединения как такового, предпочтительно вводить активный ингредиент,возможно, в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним вспомогательным веществом/наполнителем, носителем, буфером, разбавителем и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли данных соединений могут быть безводными или сольватированными. В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены лекарственные средства, включающие соединения формулы (III) по данному изобретению, или их фармацевтически приемлемую соль,или физиологически функциональное производное, или их стереоизомер вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для их реципиента. Лекарственное средство по данному изобретению может иметь форму, подходящую для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального, трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожные, подкожные, внутримышечные, внутрибрюшные, внутривенные, внутриартериальные, внутрицеребральные, внутриглазные инъекции или инфузии) введения или иметь форму, подходящую для введения с помощью ингаляции или инсуффляции,включая введение порошков и жидкого аэрозоля, или при помощи систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем указанные матрицы могут иметь форму профилированных изделий, например пленок или микрокапсул. Соединения по данному изобретению вместе с общепринятым вспомогательным веществом, носи-8 012607 телем или разбавителем могут быть приготовлены в виде лекарственного средства и его стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошок и гранулы, и жидкости, в частности водные и безводные растворы, суспензии, эмульсии,эликсиры и капсулы, наполненные тем же, для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального введения. Такие лекарственные средства и его стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с или без дополнительных активных соединений или компонентов, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента соответственно предписанному диапазону ежесуточной дозы, которую следует применять. Используемое в соответствии с данным изобретением соединение может быть введено в различных пероральных и парентеральных стандартных лекарственных формах. Для специалистов данной области будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут включать в качестве активного компонента любое соединение формулы (III) по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер. Для приготовления лекарственного средства из соединений формулы (III) фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, драже, капсулы, крахмальные капсулы,суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в соответствующих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза,пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин препарат предполагает включение композиции активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, формирующего капсулу, в которой активный компонент с или без носителей окружен носителем, который находится, таким образом, в ассоциации с ним. Это также применимо и к крахмальным капсулам и лекарственным леденцам. Таблетки, порошки, капсулы, гранулы, крахмальные капсулы и лекарственные леденцы могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения. Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, например смесь глицерида жирной кислоты или масло какао, и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, как при смешивании. Расплавленную гомогенную смесь разливают затем в формы подходящих размеров, оставляют охлаждаться и тем самым затвердевать. Композиции, подходящие для вагинального применения,могут быть представлены пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенами или спреями, содержащими в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые для этого предназначены и известны из уровня техники. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены как растворы в водном растворе полиэтиленгликоля. Соединения формулы (III) по настоящему изобретению могут, таким образом, быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции, или продолжительной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузий малого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или другими хорошо известными суспендирующими агентами. Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для преобразования в препараты в жидкой форме для перорального применения перед использованием. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители,диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.-9 012607 В одном из воплощений настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно или посредством комбинации обоих способов. В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно. Это снижает возможные побочные эффекты, и необходимое действие распространяется только на пораженные участки. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство было изготовлено в форме мази, геля, пластыря,эмульсии, лосьона, пены, крема на основе смешанной фазы или амфифильной эмульсионной системы(масло/вода-вода/смешанная масляная фаза), липосомы, трансферсомы, пасты или порошка. Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и в основном будут содержать один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель. Композиции, подходящие для местного применения в полости рта, включают лекарственные леденцы, которые содержат активный агент со вкусовой основой, обычно сахарозой, аравийской камедью или трагакантом; пастилки, которые содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, которые содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Растворы и суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью общепринятых средств,например флаконом-капельницей, пипеткой или с помощью спрея. Композиции могут существовать в форме, включающей разовую дозу или многократные дозы. В случае применения флакона-капельницы или пипетки пациенту вводят подходящий предписанный объем раствора или суспензии. В случае применения спрея процесс осуществляют, например, при помощи автоматического дозировочного пульверизатора. Введение в дыхательный тракт может также быть осуществлено посредством аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом,таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода, или другим подходящим газом. Для удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может контролироваться установкой измерительного клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут существовать в форме сухого порошка, например порошковой смеси данного соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал,производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Порошковый носитель подходящим образом будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в виде стандартной лекарственной формы, например капсул или картриджей из, например, желатина, или блистерных упаковок, порошок из которых может быть введен посредством ингалятора. В композициях, предназначенных для введения в дыхательный тракт, включающих интраназальные композиции, соединение будет иметь малый размер частиц, например порядка 5 мкм и менее. Такой размер частиц может быть получен методами, известными из уровня техники, например путем микронизации. При желании могут быть получены композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента. Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на унифицированные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такой как таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или лекарственный леденец, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упаковке. Таблетки и капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывные инфузии являются предпочтительными композициями. Дополнительные подробности по методике изготовления композиции и введения представлены в последнем выпуске Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.). Фармацевтические композиции могут также содержать два или более соединений формулы (III) или их фармакологически приемлемых солей, а также других терапевтически активных веществ. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде отдельного соединения или в комбинации с другими активными соединениями, например, с уже известными лекарственными средствами, предназначенными для лечения вышеупомянутых заболеваний, причем в последнем случае отмечается благоприятный дополнительный усиливающий эффект. Подходящие для введения количества лекарственного средства могут варьировать от 5 до 500 мг. Для изготовления фармацевтических препаратов могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические или органические эксципиенты. Для получения драже, таблеток, таблеток, по- 10012607 крытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и так далее. Эксципиенты для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или отвердевшие масла и так далее. Подходящие эксципиенты для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, сахарозу, инвертный сахар,глюкозу, полиолы и так далее. Подходящие эксципиенты для получения растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла. Дозу можно варьировать в широких пределах и ее следует подбирать в зависимости от индивидуальных условий в каждом конкретном случае. Адекватная дозировка для вышеуказанного применения варьирует в зависимости от способа введения, от подлежащего лечению конкретного состояния и желаемого эффекта. Как правило, однако, удовлетворительные результаты проявляются при дозировке в диапазоне от около 1 до 100 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. В целом подходящая дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, может находиться в диапазоне от около 10 мг до 3 г/сут, вводимых однократно, раздельными дозами 2-4 раза в сутки или при использовании формы длительного высвобождения. Как правило, суточная доза, составляющая приблизительно от 10 мг до 5000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг, на человека является подходящей в случае перорального введения. В случае других форм введения суточная доза находится в подобном диапазоне. Для местной доставки в зависимости от проницаемости кожи, типа и тяжести заболевания и в зависимости от типа препарата и частоты приема различных концентраций активных соединений в лекарственном средстве может быть достаточно, чтобы добиться терапевтического эффекта при местном применении. Предпочтительно, чтобы концентрация активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или физиологически функционального производного, или его стереоизомера в лекарственном средстве по данному изобретению находилась в диапазоне между 1 мкмоль/л и 100 ммоль/л. Следующие примеры и фигуры включены для демонстрации предпочтительных воплощений данного изобретения. Специалисты данной области должны учитывать, что методика, раскрытая в последующих примерах, представляет собой методику, открытую изобретателями для обеспечения хорошего функционирования изобретения на практике и, таким образом, представляет собой предпочтительные способы для его применения. Тем не менее, в свете описания настоящего изобретения специалистам данной области необходимо учитывать, что возможны многие изменения в специфических воплощениях,которые были раскрыты, не отступая от изобретательской сущности и объема, как это представлено в прилагаемой формуле изобретения. Все цитируемые ссылки включены в описание путем ссылки. Примеры. Сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); к.т. - комнатная температура; t- трет-третичный. ЯМР-спектры: Avance 300 МГц фирмы Bruker. Спектры записывали при 300 МГц (1 Н-ЯМР), соответственно, при использовании пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта(ДМСО-D6, H = 2,49; CD3OD, H = 3,31; CDCl3, H= 7,26; CD3CN, H= 1,93; (CD3)2CO, H =2,05). Аналитическая ЖХ/МС-ИЭ (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): 2 система управления растворителями фирмы Waters 600, 50 мкл байпас проб. Колонка: Chromolith Speed ROD RP18 е (фирмы Merck, Дармштадт, Германия), 504,6 мм, с фильтром предварительной очистки 2 мкм (Merck). Элюент A, H2O + 0,1% HCO2H; элюент В, MeCN. Градиент: от 5% В до 100% В в пределах 5 мин; скорость потока: 3 мл/мин. Waters LCZ - отдельный квадрупольный массспектрометр с источником электрораспыления. Метод MC: MS 8 мин PM-80-800-20B; метод сканирования положительных/отрицательных ионов: m/z 80 - 800 в 1 с; капилляр: 3,5 кВ; коническое напряжение: 20 В; мультипликатор напряжения: 400 В; температура пробы и десольватационного газа: 120 и 350C соответственно. Абсорбционный детектор фирмы Waters 2487 Dual , установленный на 254 нм. Препаративная ВЭЖХ-МС: система управления растворителями фирмы Waters 600 с препаративными головками насоса. 2000 мкл или 5000 мкл - байпас проб. Колонка: Waters X-Terra RP18, 7 мкм,19150 мм с предохранительным картриджем X-Terra RP18, 7 мкм, 1910 мм; используемым при скорости потока 20 мл/мин или YMC ODS-A, 120 , 40150 мм с предохранительным картриджем X-TerraRP18, 7 мкм, 1910 мм; используемым при скорости потока 50 мл/мин. Система растворителей: MeCN H2O - HCO2H 80:20:0,05 (об:об:об). Элюент A, H2O + 0,1% НСО 2 Н; элюент В, MeCN. Различные линейные градиенты от 5 до 100% элюента В, адаптированные для пробы. Впрыскиваемый объем: 500 мкл 2000 мкл в зависимости от пробы. Waters ZQ - отдельный квадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. Метод сканирования положительных/отрицательных ионов: m/z 80 - 800 в 1 с; капилляр: 3,5 или 3,0 кВ; коническое напряжение: 20 В; мультипликатор напряжения: 400 В; температура пробы и десольватационного газа: 120 и 350C соответственно. Коллектор фракции II фирмы Waters с масс-управляемым отбором фракций. Детектор Waters 996 на базе фотодиодных матриц. Синтез трет-бутилового эфира 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.Moно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 экв., 21,8 ммоль) растворяли в инертных условиях в 35 мл безводного N,N-диметилформамида. Затем добавляли О,N-диметил- 11012607 гидроксиламингидрохлорид (1,03 экв., 22,5 ммоль), моногидрат бензотриазол-1-ола (1,03 экв., 22,5 ммоль) и триэтиламин (1,5 экв., 32,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0C, добавляли в течение 10 мин N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,0 экв., 21,8 ммоль) и смесь энергично перемешивали при 0C в течение 1 ч и при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 400 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 100 мл 1 M лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и дважды 100 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали дистилляцией с выходом 80%. Синтез трет-бутилового эфира 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 16,4 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Этот раствор добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии аланата лития (3,0 экв., 49,6 ммоль) в 70 мл безводного тетрагидрофурана при -50C. Во время добавления смеси поддерживали температуру -50C, а затем смесь оставляли нагреваться до 0C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до -78 С и осторожно гасили 100 мл 1 M лимонной кислоты. Смесь нагревали до к.т. и разбавляли 400 мл этилацетата. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза 70 мл этилацетата. Объединенные органические слои экстрагировали 3 раза 100 мл 1 M лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и 2 раза 100 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали дистилляцией с выходом 85%. Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 13 ммоль) растворяли в инертных условиях в 40 мл толуола. К этому раствору добавляли гидрохлорид этилового эфира Lцистеина (1,6 экв., 21 ммоль) и триэтиламин (1,6 экв., 21 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Образовавшуюся воду удаляли с помощью насадки Дина-Старка. Растворитель удаляли, а остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 50 мл 1 M лимонной кислоты, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза 50 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле,используя градиент петролейного эфира/этилацетата (РЕ/ЕА) 4:1. Выход: 75%. Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. тpeт-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 8,7 ммоль) растворяли в 160 мл толуола в инертных условиях. К этому раствору добавляли МnO2 (15,0 экв., 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70C при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрующий агент промывали 3 раза 30 мл толуола и этилацетата. Объединенные органические слои дистиллировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент дихлорметана (ДХМ)/МеОН 95:5. Выход: 30%. С-терминальная функционализация. тpeт-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв.,2,9 ммоль) растворяли в атмосфере инертного газа в 40 мл диоксана. При перемешивании в течение 10 мин добавляли по каплям 1,5 мл водного 2 Н NaOH. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь нейтрализовали 2 Н HCl и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 10 мл 1 M лимонной кислоты и водой, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Выход: 95%. трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в инертных условиях в безводном диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил- или алкиламин (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илN,N,N',N'-тетраметилурония (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 M лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили надMgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент ДХМ/МеОН 95:5. Выход: 40-80%.N-защищенный субстрат обрабатывали в инертных условиях 4 M HCl/диоксаном (конц. 0,03 ммоль субстрата в 1 мл HCl/диоксана) и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме с получением соли HCl свободного амина без дополнительной очистки. Свободное аминосоединение (1 экв.) растворяли в инертных условиях в безводном диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил- или алкилкарбоновую кислоту (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (2 экв.) в данной последовательности и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстраги- 12012607 ровали 3 раза 1 M лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили надMgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент ДХМ/МеОН 95:5. Выход: 40-80%. Общий синтез соединений типа (III). Методика синтеза соединений типа (III). 7,310-4 моль производного бензойной кислоты (VI) растворяли в 5 мл диметилформамида (ДМФ) и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв.HBTU и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли фильтрацией, а остаток повторно растворяли в 5 мл диоксана и обрабатывали 0,5 мл 1 M раствора NaOH. После завершения реакции рН понижали до 1-2 с использованием 1 M раствора HCl и осажденный продукт (VII) фильтровали и сушили в вакууме. На следующей стадии промежуточное соединение (VII) растворяли в 3 мл ДМФ и добавляли 1 экв. основания Хюнига,перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв.HBTU и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. аминокомпонента, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли фильтрацией, а неочищенный продукт повторно растворяли в 10 мл этилацетата, промывали дважды 10 мл лимонной кислоты (1 M раствор), 10 мл насыщ. раствора NaHCO3 и 10 мл воды. Органическую фазу затем упаривали и остаток сушили над MgSO4. Растворитель удаляли и конечную очистку проводили путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше. В качестве второго варианта первой стадии соответствующее хлорангидридное производное соединения (VI) может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты (1:1), используя 1,1 экв. основания Хюнига. Примеры соединений формулы (III) по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются следующими: