Галогенированные производные бензамида

012606 Область изобретения Изобретение относится к галогенированным производным бензамида и, более конкретно, к производным бензамида, характеризующимся более высокой специфичностью к вирусным патогенам и менее разрушительным действием на полезную кишечную микрофлору. Предшествующий уровень техники Известен (2-(ацетолилокси)-N-(5-нитро-2-тиазолил)бензамид, соединение формулы (I), называемый также нитротиазолом, нитазоксанидом или NTZ, который применяют в лечении и предупреждении паразитических инфекций, бактериальных инфекций, грибковых инфекций, диареи и других кишечных расстройств (патенты США 3950351, 4315018 и 5578621), включая лечение трематод (патент США 5856348). Получение NTZ раскрыто в патенте США 3950351. Усовершенствованные фармацевтические композиции для доставки NTZ раскрыты в патентах США 6117894 и 5968961. Был выдвинут постулат, что по отношению к анаэробным бактериям и простейшим NTZ проявляет действие, основанное на восстановлении его нитрогруппы нитроредуктазами и, в частности, на пируватферредоксин-оксидоредуктаза (PFOR)-зависимых реакциях с переносом электронов, которые необходимы для анаэробного энергетического обмена. В настоящее время ничего не известно о возможном действии NTZ на гельминтов, однако ферменты анаэробного переноса электронов рассматриваются в качестве потенциальных мишеней с вовлечением в этот механизм 5-нитрогруппы. Известно, что соединения формулы (II), где один из R1-5 представляет собой -ОН, а остальные из R1-5 представляют собой Н, проявляют противовирусную активность, и известно, что они предназначены для лечения вирусных заболеваний человека, таких как заболевания, вызываемые цитомегаловирусом человека,вирусом ветряной оспы, вирусом Эпштейн-Барра, HSV-I (вирус простого герпеса типа I) и HSV-II (вирус простого герпеса типа II) (патенты США 5886013 и 6020353). Эти соединения, хотя и обладают сильным действием, не избирательны в отношении только вирусных патогенов. Они описаны как имеющие превосходную эффективность против паразитов, бактерий и грибов. На практике с этим связана проблема, а именно: у человека и многих животных в кишечнике содержатся полезные популяции микрофлоры, в основном состоящие из анаэробных бактерий. Пероральное введение широкого спектра соединений, таких как соединения формулы (II), уничтожает бактериальную кишечную флору, что может привести к вторичным осложнениям, включая диарею, требующим дополнительного лечения. Соответственно, существует потребность в терапевтических соединениях, которые в большей степени избирательны в отношении вирусных патогенов. Наиболее предпочтительно, эти соединения должны обладать противовирусной активностью, но по существу не иметь антибактериальной и антипаразитарной активности, по меньшей мере в той степени, которая дает возможность избежать вредных воздействий на полезную кишечную микрофлору при пероральном введении. Эта потребность, и некоторые другие, удовлетворена настоящим изобретением, что станет очевидным для любого специалиста при прочтении следующего ниже описания и примеров. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к противовирусным производным бензамида, которые в большей степени избирательны в отношении вирусных патогенов и, соответственно, оказывают меньшие вредные эффекты на полезную кишечную микрофлору при пероральном введении. В первом аспекте, данное изобретение неожиданно создано путем замещения нитрозаместителя,который до сих пор считался ключом к активности NTZ, на атом галогена. Это замещение может быть осуществлено в любом из известных терапевтически эффективных 2-бензамидо-5-нитротизаолов (где бензольное кольцо может иметь различные заместители). Неожиданно, новые галогенированные соединения сохраняют свои противовирусные свойства, но теряют активность против бактериальной кишечной микрофлоры при пероральном введении. Примеры этих известных 2-бензамидо-5-нитротизаолов, которые являются аналогами соединений по настоящему изобретению, отличающихся только тем, что в соответствии с настоящим изобретением нитрогруппа удалена и замещена на атом галогена, широко представлены в патентах США, ссылки на которые даны выше, и в патенте США 5886013 в частности, описание которых включено в данный-1 012606 документ ссылкой. Настоящее изобретение также охватывает (5-галогено-2-тиазолил)бензамиды формулы (III)R1 представляет собой атом галогена, предпочтительно F, Cl, Br или I, более предпочтительно Br или Cl, наиболее предпочтительно Br, иR2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, C1-C4 алкил, -C1-C4 алкокси, ацилокси(предпочтительно ацетокси или пропионокси), нитро, галоген, -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1C4 алкил, или ароматический радикал (предпочтительно незамещенный или замещенный фенил или бензил), включая соли и гидраты этих соединений. Предпочтительно один из R2-R6 представляет собой гидроксил. Предпочтительно по меньшей мере один из R2-R6 является иным, чем водород, и более предпочтительно по меньшей мере два из R2-R6 являются иными, чем водород. Два соседних R2-R6 вместе могут образовывать бензильное кольцо. Предпочтительно, R2-R6 включают не более одного ацилокси и не более одного галогена. Согласно настоящему изобретению предложены также противовирусные соединения формулы (IV) где R1 представляет собой атом галогена, R8 представляет собой -C(O)R10, где R10 представляет собой -C1-C4 алкил, и R9 представляет собой -C1-C4 алкил или -C1-C4 алкокси, включая соли и гидраты этих соединений. Согласно настоящему изобретению предложены также противовирусные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель. Наконец, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции у субъекта-животного или субъекта-человека, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере одной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество противовирусного соединения формулы (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель. Подробное описание изобретения Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы (III)R1 представляет собой атом галогена, предпочтительно F, Cl, Br или I, более предпочтительно Br или Cl, наиболее предпочтительно Br, иR2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, C1-C4 алкил, -C1-C4 алкокси, ацилокси(предпочтительно ацетокси или пропионокси), нитро, галоген, -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1C4 алкил, или ароматический радикал (предпочтительно фенил или бензил, которые дополнительно могут быть замещенными), включая соли и гидраты этих соединений. Предпочтительно один из R2-R6 представляет собой гидроксил. Предпочтительно по меньшей мере один из R2-R6 является иным, чем водород, и более предпочтительно по меньшей мере два из R2-R6 являются иными, чем водород. Два соседних R2-R6 вместе могут образовывать бензильное кольцо. Предпочтительно, R2-R6 включают не более одного ацилокси и не более одного галогена. Соединения по настоящему изобретению иллюстрируются следующим, не ограничивающим списком: Предпочтительные примеры соединений формулы (III) включают 2-(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4803),2-(гидрокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4819),2-(ацетолилокси)-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4820),2-(ацетолилокси)-5-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4821) и 2-(ацетолилокси)-5-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4822). Было также обнаружено, что соединения с гидроксильным заместителем в орто-положении бензольного кольца имеют высокую эффективность. Таким образом, из вышеперечисленных иллюстративных соединений предпочтительными являются следующие соединения: RM-4819, RM-4826, RM-4827, RM-4831, RM-4832, RM-4833, RM-4834, RM4835, RM-4836, RM-4838, RM-4839, RM-4840. Соединения по изобретению предпочтительно включают соединения формулы (IV):R1 представляет собой атом галогена, предпочтительно F, Cl, Br или I, более предпочтительно Br или Cl, наиболее предпочтительно Br,R8 представляет собой -C(O)R10, где R10 представляет собой -C1-C4 алкил,R10 представляет собой метил, этил, пропил и бутил, включая их изомеры, причем метил предпочтителен, и соответственно заместитель бензамида представляет собой ацетолилокси, иR9 представляет собой -C1-C4 алкил или -C1-C4 алкокси, причем метил и метокси предпочтительны, и метил наиболее предпочтителен. Примеры соединений формулы (IV) включают 2-(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4803),2-(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-хлор-2-тиазолил)бензамид (RM4804) и 2-(ацетолилокси)-3-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (RM4806). Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов в твердых или жидких лекарственных формах или паст или мазей и возможно могут содержать дополнительные активные ингредиенты. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель, который конкретно не ограничен и включает широкое разнообразие носителей, известных-4 012606 специалистам в данной области, включая также увлажнители или диспергирующие агенты (патент США 5578621), производные крахмала (патент США 5578621), эксципиенты и тому подобное. Воплощения в форме таблетки возможно имеют энтеросолюбильную оболочку, т.е. оболочку, которая практически нерастворима в желудочном секрете, но хорошо растворима в кишечных жидкостях. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (III) или (IV), предпочтительно приготовлены в виде препарата для перорального введения и возможно в форме жидкости, например эмульсии или раствора или суспензии в воде или масле, таком как арахисовое масло, или другой жидкости. Препараты на основе неводных мицеллярных растворов могут быть изготовлены способом, раскрытым в патенте США 5169846. Альтернативно, таблетки могут быть изготовлены, например, путем выполнения следующих стадий: влажное гранулирование, сушка и прессование. Пленочное покрытие обычно наносят с использованием органических растворителей. Используемый здесь термин "избирательный противовирусный" означает, что в дозах, эффективных для предупреждения или лечения вирусного заболевания, активность в большей степени является противовирусной, чем антибактериальной, противогрибковой или противопаразитарной, и кишечная флора субъекта не разрушается до уровней, ожидаемых от использования антибиотиков широкого спектра действия. Предпочтительные противовирусные лечебные или профилактические дозировки соединений по настоящему изобретению могут зависеть от массы субъекта и могут быть определены обычным специалистом без лишнего экспериментирования, исходя из следующих далее примеров, которые приведены в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения. Пример 1. Тестирование на противовирусную активность Способы Негепатитные вирусы Культуры клеток и обработки. Клетки НЕр-2 карциномы гортани, клетки почки обезьяны 37RC,МА 104 и VERO, клетки почки собаки Madin-Darby (MDCK) и аденокарциномы молочной железы (А 72) выращивали при 37 С в атмосфере 5% CO2 на среде RPMI (Gibco-lnvitrogen, Carlsbad, CA), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS), 2 мМ глутамина и антибиотиками. Соединения, растворенные в исходном растворе DMSO (диметилсульфоксид) (50 мг/мл) разводили в культуральной среде и добавляли инфицированные клетки сразу после периода абсорбции 1 ч. Соединения выдерживали в этой среде на всем протяжении выполнения эксперимента. В контроли добавляли равные количества разбавителя DMSO. Каждую концентрацию каждого соединения тестировали в двойном повторе, и каждый эксперимент повторяли дважды. Вирусная инфекция и титрование. Использовали следующие вирусы: вирус гриппа А; штамм Пуэрто-Рико (PR8); парамиксовирус(вирус парагриппа): вирус Сендай (SV); рабдовирус: вирус везикулярного стоматита (VSV); ротавирус: обезьяний ротавирус SA-11 (SA-11); вирус простого герпеса типа 1: штамм F1 (HSV-1); коронавирус: штамм собачьего коронавируса S-378 (CCov). Конфлюэнтные клеточные монослои инфицировали вирусом гриппа А (клетки MDCK) или парагриппа SV (клетки 37RC) в течение 1 ч при 37 С при множественности инфицирования (m.o.i.) 5 HAU (гемагглютинирующие единицы)/105 клеток. Альтернативно,кофлюэнтные клеточные монослои инфицировали HSV-1 (клетки НЕр-2), VSV (клетки МА 104), CCoV(клетки А 72) или ротавирусом SA-11 (клетки МА 104) в течение 1 ч при 37 С при m.o.i. 5 PFU (бляшкообразующие единицы)/105 клеток для HSV-1, VSV и CCoV и 1 PFU/105 клеток для SA-11. После периода абсорбции вирусный инокулят удаляли, и клеточные монослои промывали три раза солевым фосфатным буфером (PBS). Клетки выдерживали при 37 С в подходящей культуральной среде, содержащей 2% FCS,в присутствии тестируемого соединения или контрольного разбавителя. Количество вирусов определяли через 24 часа после инфицирования (p.i.) титрованием гемагглютинином (WSN, PR8, SV и SA-11) или анализом на СРЕ 50% (50% цитопатическое действие) (VSV, HSV-1 и CCoV) по стандартным методикамFrazia, S., lanaro, A.Santoro M.G. The IkB kinase is a key factor in triggering Influenza A virus-induced inflammatory cytochine production in airway epithelial cells. J. Biol. Chem. 280, 24127-24134 (2005. Клеточная токсичность. Жизнеспособность клеток определяли анализом конверсии 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5 дифенилтетразолий-бромида (МТТ) в МТТ формазан (Sigma-Aldrich, St Louis, МО). Для МТТ-анализа восстановленный МТТ (формазан) экстрагировали из клеток добавлением 100 мкл кислого изопропанола, содержащего 10% Triton X-100, и поглощение формазана измеряли в ELISA микропланшет-ридере при двух разных длинах волн (540 и 690 нм). Вирус гепатита В. Анализы действия против вируса гепатита В (HBV) и оценку цитотоксичности выполняли в 9 дневном анализе на постоянно продуцирующей HBV клеточной линии гепатобластомы человека, 2.2.15,как описано ранее (Korba, B.E.Gerin, J.L. Use of a standardized cell culture assay to assess activities of-5 012606 Вирус гепатита С. Анализы действия против вируса гепатита С (HCV) и оценку цитотоксичности выполняли в 3 дневном анализе на содержащей репликон HCV клеточной линии гепатобластомы человека, AVA5(Okuse, С, R1naudo, J.A., Farrar, К., Wells, F.Korba, B.E. Enhancement of antiviral activity against hepatitis С virus in vitro by interferon combination therapy. Antivir. Res. 65, 23-34 (2005, как описано ранее (Blight,K.J., Kolykhalov, A.A.Rice, CM. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 290,1972-1974 (2000. Результаты тестирования на противовирусную активность Таблица 1. Активность RM-4803 и RM-4819 против вирусов в клеточной культуре ЕС 50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия вирусной ДНК и РНК (относительно средних уровней в необработанных культурах). CC50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия восстановленного МТТ относительно средних уровней в необработанных культурах. SI (индекс избирательности) = CC50/EC50. Таблица 2. Активность других соединений против парамиксовируса: вируса Сендай в клеточной культуре ЕС 50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия вирусной РНК (относительно средних уровней в необработанных культурах). CC50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия восстановленного МТТ относительно средних уровней в необработанных культурах. SI (индекс избирательности) = CC50/EC50. Таблица 3. Активность соединений против репликации HBV клеточной культуре 2.2.15. Представленные значения ( стандартное отклонение [S.D.]) вычислены линейно-регрессионным анализом с использованием совокупности данных по всем обработанным культурам. S.D. вычислено с использованием стандартной ошибки регрессии, выведенной из линейно-регрессионных анализов (QuattroPro). EC50, ЕС 90 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается соответственно 2-кратная или 10-кратная супрессия ДНК HBV (относительно средних уровней в необработанных куль-6 012606 турах). СС 50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия обратного захвата красителя нейтрального красного относительно средних уровней в необработанных культурах. Значения ЕС 90 использовали для расчета индекса избирательности [S.I.], поскольку для достижения статистической значимости в данной аналитической системе требуется по меньшей мере 3 кратная супрессия уровней HBV. HBV R.I. = промежуточные соединения внутриклеточной репликации ДНК HBV. Значимых цитотоксических эффектов не наблюдалось вплоть до максимальной указанной концентрации. Таблица 4. Активность соединений против репликации вируса гепатита С в клеточной культуре AVA5 Представленные значения ( стандартное отклонение [S.D.]) вычислены линейно-регрессионным анализом с использованием совокупности данных по всем обработанным культурам. S.D. вычислено с использованием стандартной ошибки регрессии, выведенной из линейно-регрессионных анализов (QuattroPro). EC50, EC90 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается соответственно 2-кратная или 10-кратная супрессия ДНК HBV (относительно средних уровней в необработанных культурах). СС 50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия обратного захвата красителя нейтрального красного относительно средних уровней в необработанных культурах. Индекс избирательности = CC50/EC50.Значения для интерферона выражены в "МЕ/мл". Значимых цитотоксических или противовирусных эффектов не наблюдалось вплоть до максимальной указанной концентрации. Пример 2. Тестирование на активность против анаэробных бактерий Методы. Рецентные клинические анаэробные изоляты (с 2000 года до настоящего времени) содержали 40 группы B.fragilis, 26 Prevotella/Porphyromonas, 28 фузобактерий, 16 анаэробных грамположительных кокков, 14 анаэробных грамположительных не спорообразующих палочек и 18 клостридий. Использовали методологию MIC (минимальная ингибирующая концентрация) разведения агара CLSI обогащенным Brucella кровяным агаром и инокулюмом 1105 КОЕ/пятно. Планшеты инкубировали в анаэробной защитной камере при 35 С в течение 48 ч. Результаты. Значения MIC50/MIC90 (мкг/мл) следующие:-7 012606 Результаты показали, что нитазоксанид, тизоксанид обладают сильным действием против всех групп анаэробных бактерий, кроме грамположительных анаэробных палочек, включая лактобациллы(которые в действительности обычно являются микроаэрофилами). Напротив, RM4803 и RM4819 не проявили значительной активности. Пример 3. Противовирусная активность Соединения формулы (IV) по настоящему изобретению проявляют сильную противовирусную активность, что отражено в табл. 5. Значения ЕС 50 (мк/мл) для 2-(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4803), 2(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (RM4804) и 2-(ацетолилокси)-3-метокси-N-(5 бром-2-тиазолил)бензамида (RM4806) в отношении риновируса человека типа 39 (HRV-39) и вирусу гриппа H3N2, тип А, с использованием анализа многократного циклического ингибирования СРЕ на монослоях клеток OH-I Hela и почки собаки Madin Darby (MDCK) измеряли соответственно микроскопическим и спектрофотометрическим методами. Пиродавир и оселтамивир были включены в анализ в качестве положительных контролен. Таблица 5. Активность RM-4803, RM-4804 и RM-4806 против вирусов в клеточных монослоях Пример 4. Избирательная противовирусная активность Вышеуказанные соединения формулы (IV) тестировали стандартными методами на активность против Trichomonas vaginalis, Giardia intestinales и Tripanosoma Brucei. Ни один из 2-(ацетолилокси)-3-метилN-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4803), 2-(ацетолилокси)-3-метил-N-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида(RM4804) и 2-(ацетолилокси)-3-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4806) не проявил антипаразитарной активности против Trichomonas vaginalis, Giardia Intestinales или Tripanosoma Brucei в концентрациях по меньшей мере 50 (мкг/мл). Соответственно, продемонстрировано, что согласно настоящему изобретению могут быть предложены новые соединения, которые в общем характеризуются избирательной противовирусной активностью. В качестве дополнительного преимущества, обнаружено, что вышеуказанные галогенозамещенные бензамиды эффективны против внутриклеточных простейших, включая Cryptosporidium spp., Neosporaspp. и Sarcocystis neurona (RM-4820, RM-4821 и RM-4822). Что касается вышеприведенного описания, считается, что оптимальные композиции и способы по данному изобретению должны быть очевидны специалисту в данной области, и все эквивалентные описанным в материалах заявки соотношения входят в объем настоящего изобретения. Следовательно, все вышеприведенное рассматривается только как иллюстрация основных идей данного изобретения. Кроме того, поскольку множество модификаций и изменений без труда может быть осуществлено специалистами в данной области, нежелательно ограничивать данное изобретение представленным и описанным точным толкованием и проведением эксперимента и, соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты входят в объем данного изобретения.-8 012606 В данном описании сделаны ссылки на некоторые документы, патенты и другие печатные публикации. Сведения, приведенные в каждой из указанных публикаций, в полном объеме включены в данное описание ссылкой на них. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (III) где R1 представляет собой атом галогена и R2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1C4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере один из R2-R6 иной,чем водород. 2. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из R2-R6 представляет собой гидроксил. 3. Соединение по п.2, где по меньшей мере один гидроксил находится в орто-положении. 4. Соединение по п.2, где остальные R2-R6 представляют собой водород. 5. Соединение по п.1, где по меньшей мере два из R2-R6 иные, чем водород. 6. Соединение по п.1, где один из R2-R6 представляет собой гидроксил, а остальные R2-R6 независимо представляют собой водород, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, гдеR7 представляет собой -C1-C4-алкил. 7. Соединение по п.1, где один из R2-R6 представляет собой гидроксил и по меньшей мере один изR2-R6 представляет собой -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил. 8. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Br или Cl. 9. Соединение по п.1, где R2-R6 включают не более одной группы ацетокси или пропионокси. 10. Соединение по п.1, где два соседних R2-R6 вместе образуют бензильное кольцо. 11. Соединение по п.1, где один из R2-R6 представляет собой гидроксил, а остальные из R2-R6 независимо представляют собой водород, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 2-(ацетокси)-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4820); 2-(ацетокси)-5-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4821); 2-(ацетокси)-5-метокси-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4822); 2-(гидрокси)-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4832); 2-(гидрокси)-N-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (RM4848) и соединения формулы (III), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой ацетокси и R3-R6 представляют собой водород. 13. Соединение формулы (III)R4-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси,пропионокси, галоген, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III). 14. Соединение по п.13, где R1 представляет собой Cl или Br. 15. Соединение по п.13, где R8 представляет собой -C(O)R10, где R10 представляет собой метил, этил,пропил или бутил, включая их изомеры. 16. Соединение по п.13, где R3 представляет собой метил или метокси. 17. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей изR3 представляет собой метокси иR4-R6 представляют собой водород. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного агента соединение формулы(III), где R1 представляет собой атом галогена и R2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1C4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере один из R2-R6 иной,чем водород. 19. Способ лечения вирусных инфекций, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента соединение формулы (III) где R1 представляет собой атом галогена;R2-R4 и R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, нитро, галоген, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил; иR5 выбран из водорода, гидроксила, C1-C4-алкила, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, галогена,фенила, бензила или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил, включая соли и гидраты соединений формулы (III), где не более чем один из R2-R6 представляет собой атом галогена. 20. Способ по п.19, где R1 представляет собой атом галогена и R2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или-C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил, где по меньшей мере один из R2-R6 иной, чем водород. 21. Способ по п.19, где R1 представляет собой атом галогена; R2-R4 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил,бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил; R5 независимо представляет собой водород,галоген, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, гдеR7 представляет собой -C1-C4-алкил, и где по меньшей мере два из R2-R6 иные, чем водород, и по меньшей мере один из R2-R6 представляет собой гидроксил, ацетокси или пропионокси. 22. Способ по п.19, где R1 представляет собой атом галогена и R2-R6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил, и где по меньшей мере один из R2-R6 иной, чем водород. 23. Соединение формулы (III) где R1 представляет собой атом галогена;R2-R4 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4 алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил; иR5 представляет собой водород, галоген, гидроксил, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере два из R2-R6 иные, чем водород, не более чем один из R2-R6 представляет собой галоген и по меньшей мере один из R2-R6 представляет собой гидроксил, ацетокси или пропионокси. 24. Соединение по п.23, где по меньшей мере один из R2-R6 представляет собой гидроксил и по меньшей мере один из R2-R4 и R6 представляет собой галоген, нитро, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, аце- 10012606 токси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил или R5 представляет собой галоген, C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R7,где R7 представляет собой -C1-C4-алкил. 25. Соединение по п.23, где по меньшей мере один из R2-R6 представляет собой ацетокси, пропионокси и по меньшей мере один из R2-R4 и R6 представляет собой галоген, нитро, -C1-C4-алкил, -C1-C4 алкокси, гидрокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил; или R5 представляет собой галоген, -C1-C4-алкил, -C1-C4-алкокси, гидрокси, фенил, бензил или -C(O)R7, где R7 представляет собой -C1-C4-алкил. 26. Соединение по п.23, где R1 представляет собой Br или Cl. 27. Соединение по п.23, где два соседних R2-R6 вместе образуют бензильное кольцо. 28. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из 2-(ацетокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4803); 2-(гидрокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4819); 2-гидрокси-3-хлор-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4827); 2-гидрокси-4-хлор-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4838); 2-гидрокси-5-хлор-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4839); 2-гидрокси-5-бром-N-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (RM4840); соединения формулы (III), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой гидроксил, R3 представляет собой метил и R4-R6 представляют собой водород; соединения формулы (III), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой гидроксил, R4 представляет собой метил и R3, R5 и R6 представляют собой водород; и солей и гидратов этих соединений. 29. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из:(1) соединения формулы (III), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой ацетокси, R5 представляет собой метил и R3, R4 и R6 представляют собой водород;(2) соединения формулы (III), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой гидроксил, R5 представляет собой метил и R3, R4 и R6 представляют собой водород; и солей и гидратов этих соединений.