Применение агомелатина в получении лекарственных средств, предназначенных для лечения генерализованного тревожного расстройства

012608 Настоящее изобретение относится к применению агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил] ацетамида формулы (I) а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении лекарственных средств, предназначенных для лечения генерализованного тревожного расстройства (Generalized Anxiety Disorder) или GAD. Агомелатин, или N-[2(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет двойную характеристику, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства обеспечивают его активностью в центральной нервной системе и, особенно, при лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости из-за нарушения суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и его применение в терапевтике описано в европейских патентных заявках ЕР 0447285 и ЕР 1564202. В настоящее время заявитель обнаружил, что агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид, а также его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, имеет ценные свойства, позволяющие применять их в лечении генерализованного тревожного расстройства. Характеризующееся значительной и необоснованной тревогой, генерализованное тревожное расстройство отвечает очень хорошо определнным критериям и составляет полностью нозографический объект (300.02-DSM IV-Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook, 4-е издание, American Psychiatric Association). Эта хроническая патология приводит к многочисленным связанным беспокойствам, и в особенности когнитивным дисфункциям, более особенно касательно мышления и ментальных репрезентаций, изменений в мышлении, в суждении и, таким образом, в работоспособности, но это также ведт к источнику психомоторных расстройств неуклюжести, ослабленной способности реагировать или даже неспособности реагировать (Wittchen H.U. и др., Arch Gen Psychiatry, 1994, 51(5), 355-364). Специфичность для этого состояния была определена в другом месте органами здравоохранения Америки и Европы, которые опубликовали руководство для разработки лекарственных средств, особенно заявляя эти показания (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)/EWP/4284/02/London - 20 January 2005Guideline on the clinical investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized AnxietyDisorder). Недавние эпидемиологические исследования показали уровень распространения 5-6% мирового населения для этой патологии и до 10% у женщин старше 40 лет. Поэтому влияние этого патологического состояния важно как с медицинской, так и с экономической точек зрения. В настоящее время не существует полностью удовлетворительного, общепризнанного лечения для генерализованного тревожного расстройства. Бензодиазепины являлись терапией первого ряда в течение долгого времени и вс ещ применяются в некоторых странах. В последнее время рекомендовалось применение молекул, таких как венлафаксин, пароксетин или эсциталопрам. Тем не менее, для этих различных лечений были зарегистрированы многочисленные побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся из них представляют собой седативный эффект, фармакозависимость, взаимодействие с алкоголем и совсем не незначительное влияние на сердечно-сосудистый и/или сексуальный аспекты. С другой стороны, в большинстве случаев прекращение лечения приводит к синдрому прерывания, который неприемлем для пациентов. Таким образом, как подчркнуто в руководстве СРМР, необходима разработка новых способов лечения для этой патологии. Агомелатин, новое химическое вещество с новыми фармакологическими свойствами, показало в контролируемых клинических исследованиях в сравнении с плацебо высокую эффективность в большом депрессивном расстройстве. В настоящее время заявители обнаружили, что агомелатин, благодаря его фармакологическим свойствам, может использоваться при генерализованном тревожном расстройстве. Клиническое исследование, проведнное в сравнении с плацебо на пациентах, страдающих от генерализованного тревожного расстройства, значительно показало, что агомелатин является действительно подходящим лечением для этого расстройства. Более того, кроме наблюдаемой эффективности в лечении генерализованного тревожного расстройства, агомелатин имеет также хороший профиль приемлемости для пациентов: в особенности, агомелатин не имеет обычно связанных побочных эффектов психотропных лекарственных средств. Из числа этих эффектов синдром прерывания, наблюдаемый при прекращении лечения классическими психотропными лекарственными средствами, не наблюдался с агомелатином, который становится предпочтительным способом лечения данной патологии. Данное изобретение соответственно относится к применению агомелатина, а также его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении фармацевтических композиций, предназначенных для лечения генерализованного тревожного расстройства.-1 012608 Предпочтительно, данное изобретение относится к применению агомелатина, полученного в виде кристаллической формы II, описанной в патентной заявке ЕР 1564202, в получении фармацевтических композиций, предназначенных для лечения генерализованного тревожного расстройства. Фармацевтические композиции будут представлены в формах, подходящих для применения пероральным,парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или перлингвальным путм, и в особенности в форме инъекционных препаратов, таблеток, подъязычных таблеток, пилюль, желатиновых капсул, капсул, леденцов,суппозиторий, кремов, мазей, кожных гелей и т.п. Кроме агомелатина и стабилизатора настроения, необязательно связанного с ним, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат один или более наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, любрикантов, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.п. С помощью неограничивающего примера можно отметить: в качестве разбавителей; лактозу, декстрозу, сахарозу, маннитол, сорбит, целлюлозу, глицерин,в качестве любрикантов: кремнезм, тальк, стеариновую кислоту и е магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих агентов: агар-агар, альгиновую кислоту и е натриевую соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путм применения, природой расстройства и любых связанных лечений и находится в интервале от 1 до 50 мг агомелатина в 24 ч. Суточная доза агомелатина буде предпочтительно составлять 25 мг в сутки с возможностью повышения до 50 мг в сутки. Фармацевтическая композиция Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного ингредиента: Данные клинических исследований Клиническое исследование в сравнении с плацебо проводили на 121 пациенте. Указанные 121 пациенты были разделены случайным образом на две параллельные группы и получали или агомелатин в количестве 25 мг в сутки или плацебо. После лечения в течение двух недель, и в случае низкой ответной реакции повышали до 50 мг в сутки в исследовании двойным слепым методом для пациентов, получающих агомелатин с IVRS системой(интерактивная система с речевым ответом). Лечение проводили в течение 12 недель. Эффективность оценили с помощью средств для оценки, рекомендованных органами здравоохранения, таких как Шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat, 1959, 23, 56-62), или Шкала Шихена для оценки нетрудоспособности (International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-95). Профиль приемлемости также оценили. Полученные результаты показали на суммарной оценке в баллах Шкалы Гамильтона, первый критерий для оценки, разницу между группой, получавшей лечение агомелатином, и группой, получавшей плацебо, -3,28 (р=0,040), в соответствии с клинически и статистически достоверным отклонением. Исследование также показало хороший профиль приемлемости для пациентов, и отсутствие синдрома прерывания, когда лечение прекращают. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, а также его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в получении лекарственного средства, предназначенного для лечения генерализованного тревожного расстройства. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что агомелатин получают в виде кристаллической формы II. 3. Применение агомелатина или одного из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения генерализованного тревожного расстройства. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что агомелатин получают в виде кристаллической формы II. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2