Новые гетероциклические соединения – ингибиторы hsp90 и способы их получения

010160 Область, к которой относится изобретение Изобретение относится к гетероциклическим и родственным соединениям и их широкому применению, например, при ингибировании белка теплового шока 90 (HSP90) и, тем самым, для лечения или предупреждения HSP90-опосредованных заболеваний. Предпосылки создания изобретенияHSP90 представляют собой распространенные белки-шапероны, которые участвуют в фолдинге, активации и сборке большого ряда белков, включая основные белки, участвующие в сигнальной трансдукции, контроле клеточного цикла и транскрипционной регуляции. Исследователи сообщали, что белкишапероны HSP90 ассоциируются с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, киназы семейства Raf-1, EGFR, v-Src, Cdk4, and ErbB-2Chem. 1996, 271, 22030-4). Кроме того, в работах показано, что некоторые шапероны, например HSP70,p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, иммунофилины, р 23 и р 50, могут содействовать HSP90 в его функции (см., например, Caplan, A. Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262-68). Полагают, что анс(з)амициновые антибиотики, например гербимицин А (HA), гелданамицин (GM) и 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG), проявляют свои противораковые свойства при прочном связывании с карманом на N-конце HSP90, тем самым дестабилизируя субстраты, которые обычно взаимодействуют с HSP90 (Stebbins, С. et al. Cell 1997, 89, 239-250). Этот карман является высококонсервативным и имеет слабую гомологию с сайтом АТР-связывания ДНК-гиразы (Stebbins, С. et al., supra; Grenert, J.P. etal. J. Biol. Chem. 1997, 272, 23843-50). Далее, показано, что как ATP, так и ADP связываются с этим карманом с низкой аффинностью и обладают слабой ATP-азной активностью (Proromou, С. et al. Cell 1997,90, 65-75; Panaretou, В. et al. EMBO J. 1998, 17, 4829-36). Исследования in vitro и in vivo показали, что когда ансамицины и другие HSP90 ингибиторы занимают N-концевой карман, функция HSP90 меняется и происходит ингибирование фолдинга белка. Показано, что при высоких концентрациях ансамицины и другие ингибиторы HSP90 предупреждают связывание белковых субстратов с HSP90 (Scheibel, Т.Н. et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T.W. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell,L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328). Также было продемонстрировано, что ансамицины ингибируют ATP-зависимое высвобождение ассоциированных с шаперонами белковых субстратов(Schneider, C.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino et al. J. Biol Chem. 1995, 270, 16580-16587). В каждом случае субстраты деградируют по убиквитинзависимому пути в протеасоме (Schneider, С.L., supra; Sepp-Lorenzino, L., et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell,L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328). Аналогично проходит дестабилизация HSP90 субстрата в опухолях и нетрансформированных клетках, и было показано, что она особенно эффективна на субпопуляции регуляторов передачи сигнала, например таких, как Raf (Schulte, Т.W. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9; Schulte, T.W.,et al. J Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8), ядерные стероидные рецепторы (Segnitz, В.; U. Gehring. J. Biol.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) и некоторые трансмембранные тирозинкиназы (SeppLorenzino, L. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587), такие как EGF рецептор (EGFR) и HER2/Neu(Hartmann, F., et al. Int. J. Cancer 1997, 70, 221-9; Miller, P. et al. Cancer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh,E.G., et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812), CDK4 и мутнатный р 53 (Erlichman et al. Proc. AACR 2001, 42, реферат 4474). Индуцированная ансамицинами потеря этих белков ведет к селективному нарушению некоторых регуляторных путей и в результате приводит к прекращению роста в специфических фазах клеточного цикла (Muise-Heimericks, R.С. et al. J. Biol.Chem. 1998, 273, 29864-72) и к апоптозу и/или дифференцировке обработанных таким образом клеток(Vasilevskaya, A. et al. Cancer Res., 1999, 59, 3935-40). Таким образом, ансамицины являются многообещающими веществами для лечения и/или предупреждения многих типов рака и пролиферативных нарушений и также для применения в качестве обычных антибиотиков. Однако их относительно плохая растворимость затрудняет приготовление из них препаратов и применение, их нелегко синтезировать, и в настоящее время их, по меньшей мере, частично получают ферментацией. Кроме того, дозу ограничивает токсичность ансамицинов в отношении печени. Помимо противораковой и противоопухолегенной активности ингибиторы HSP90 широко применяются для других целей, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, агентов против инфекционных заболеваний, агентов для лечения аутоиммунных заболеваний, агентов для лечения удара, ишемии, рассеянного склероза, сердечных нарушений, нарушений, связанных с центральной нервной системой, и агентов, применяемых для стимуляции регенерации нервной системы (см., например,Rosen et al. WO 02/09696 (PCTVUS01/23640); Degranco et al. WO 99/51223 (PCT/US99/07242); Gold, патент США 6210974 B1; DeFranco et al., патент США 6174875). В литературе имеются сведения, отчасти совпадающие с вышеприведенными, что фибриногенные нарушения, включая, но без ограничения, склеродермию, полимиозит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида, интерстициальный нефрит и фиброз легкого, также можно лечить с применением ингибиторов HSP90 (Strehlow, WO 02/02123 (PCT/US01/20578. Дополнительные сведения о HSP90 модуляции,-1 010160 модуляторах и их применении сообщается в заявках PCT/US03/04283, PCT/US02/35938, PCT/US02/16287,PCT/US02/06518, PCT/US98/09805, PCT/US00/09512, PCT/US01/09512, PCT/US01/23640, PCT/US01/46303,PCT/US01/46304, PCT/US02/06518, PCT/US02/29715, PCT/US02/35069, PCT/US02/35938, PCT/US02/39993,60/293,246, 60/371,668, 60/335,391, 60/128,593, 60/337,919, 60/340,762, 60/359,484 и 60/331,893. Недавно сообщалось о производных пурина, проявляющих HSP90 ингибирующую активность, например, в PCT/US02/35069 и PCT/US02/36075. Пуриновые фрагменты представляют собой хорошо усваиваемые биоизостеры для ряда АТР-зависимых молекулярных мишеней, см. японский патент JP 10025294; патент США 4748177; патент США 4772606; патент США 6369092; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; европейский патент 0178178; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29(1), 3-9; и J. Het.Chem. 1990, 27(5), 1409. Однако о соединениях, обладающих нужной активностью, селективностью и фармацевтическими свойствами, требующимися для эффективного ингибирования HSP90 in vivo, не сообщалось. Следовательно, остается потребность в дополнительных новых и мощных ингибиторахHSP90, которые отвечают необходимым биологическим и фармацевтическим критериям, требующимся для клинических испытаний на людях. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые находят широкое применение, например, для ингибирования HSP90 и лечения и предупреждения заболеваний, зависящих от HSP90. Изобретение включает гетероциклические соединения и родственные аналоги, описанные ниже в формулах IIC, IID. Также в объем настоящего изобретения входят стереоизомерные формы, включая индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, рацемические смеси и диастереомерные смеси, а также полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства этих соединений. Стереоизомеры соединений по данному изобретению можно выделять стандартными методами, такими, например, как фракционная кристаллизация и хроматография на хиральной колонке. Соединения формул II, и родственные аналоги, и соединения, полученные способом по изобретению, и их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства и один или более фармацевтический эксципиент могут использоваться для фармацевтических композиций, в частности, для применения при лечении и/или предупреждении заболеваний, зависящих от HSP90 (HSP90-зависимых заболеваний). Такие фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения формул II или их полиморфной модификации, сольвата, сложного эфира, таутомера, диастереомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, могут быть использованы для лечения человека (индивидуума) с HSP90-опосредованным нарушением.HSP90-опосредованное нарушение относится к нарушению, выбранному из группы воспалительных заболеваний, инфекций, аутоиммунных нарушений, удара, ишемии, сердечных нарушений, неврологических нарушений, пролиферативных нарушений, опухолей, лейкемии, неоплазмы, рака, карцином,метаболических заболеваний и злокачественных заболеваний. Соединения формул II и родственные аналоги могут быть использованы также для лечения человека (индивидуума), имеющего фибриногенное нарушение, например такое, как склеродермия, полимиозит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида, интерстициальный нефрит и фиброз легкого. Лечение может заключаться в комбинированной терапии, заключающейся во введении фармацевтически эффективного количества соединения формул II и родственных аналогов или его полиморфной модификации, сольвата, сложного эфира, таутомера, диастереомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства согласно любому из вышеуказанных аспектов или вариантов изобретения и по меньшей мере одного терапевтического агента, выбранного из группы цитотоксических агентов, антиангиотензивных агентов и антинеопластических агентов. Антинеопластический агент можно выбрать из группы алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антинеопластические ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического ответа и ингибиторы роста, гормональные и/или антигормональные терапевтические агенты и гематопоэтические факторы роста. На практике можно объединять любые из вышеописанных аспектов и вариантов изобретения. Индивидуальные предписываемые соединения, способы и композиции не исключают применение других, неспецифических стадий и агентов, и рядовые специалисты в данной области техники понимают,что обычно можно также включать дополнительные стадии и соединения в объеме различных аспектов и вариантов изобретения. Преимущества изобретения зависят от конкретного аспекта и варианта изобретения и могут включать одно или более преимуществ: простота синтеза и/или состав, растворимость и IC50 по сравнению с имеющимися соединениями того же или других классов ингибиторов HSP90. Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоя-2 010160 щему изобретению, которое при введении его реципиенту способно давать, либо непосредственно, либо опосредованно, соединение по данному изобретению или его фармацевтически активный метаболит или остаток. Особенно предпочтительны производные или пролекарства, которые повышают биодоступность соединений по настоящему изобретению, когда такие соединения вводятся пациенту (например, способствуют тому, что перорально введенное соединение более легко всасывается в кровь), или которые повышают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему)."Фармацевтически приемлемую соль" можно получать для любого соединения по изобретению,имеющего функциональную группу, способную образовывать соль, например кислую или основную функциональную группу. Фармацевтически приемлемые соли могут образовываться из органических или неорганических кислот и оснований. Соединения по изобретению, которые содержат одну или более основных функциональных групп, например амино или алкиламино, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами. Эти соли можно готовить in situ в процессе последнего выделения и очистки соединений по изобретению или отдельной реакцией очищенного соединения по изобретению в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят,гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодит, 2-гидроксиэтансульфонат,лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, накотинат, нитрат, оксалат, пальмоат,пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат,сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундекампат. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для получения солей, применимых в качестве интермедиатов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения. См., например, Berge et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат одну или более кислотных функциональных групп, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этих случаях относится к относительно нетоксическим солям присоединения неорганических и органических оснований к соединениям настоящего изобретения. Эти соли аналогичным образом можно приготовить in situ в процессе последнего выделения и очистки соединений по изобретению или отдельной реакцией очищенного соединения по изобретению в форме свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Представители солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия. Примеры, иллюстрирующие некоторые из таких оснований, которые можно использовать, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, холина гидроксид, карбонат натрия, N+(C1-4 алкил)4 и т.п. Представители органических аминов, пригодных для получения солей присоединения оснований, включают этиламин,диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений по данному описанию. Такой кватернизацией можно получать продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. См., например, Berge et al., supra. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по данному изобретению включают, но без ограничения, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацилпроизводные, N-алкоксипроизводные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, сложные эфиры фосфатов, соли металлов и сложные эфиры сульфонатов. Положения, подходящие для дериватизации соединений по изобретению для создания "пролекарств", включают, но без ограничения, 2-аминозамещенное. Рядовой специалист в данной области техники обладает знаниями и вооружен методами для выполнения этой задачи без утомительного экспериментирования. В уровне технике общеизвестны различные формы пролекарств. Пример таких пролекарств см., например: а) Design of prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985, и Method in Enzymology, Widder, K. et al.,Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; б) Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" в A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; и в) Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. Каждый из документов вводится в данное описание в качестве ссылки. Термин "пролекарство" по данному описанию включает, но без ограничения, следующие группы и комбинации этих групп. Амины, применяемые в качестве пролекарств: Гидроксисоединения в качестве пролекарств: ацилокисиалкиловые сложные эфиры; алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры; алкиловые сложные эфиры; ариловые сложные эфиры; и сложные эфиры, содержащие дисульфидную группу. Термин "алкил", индивидуально или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному насыщенному углеводородному радикалу,содержащему от 1 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 12 углеродных атомов. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,вт-бутил, трет-бутил, трет-амил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п. Термин "циклоалкил" охватывает циклические алкильные радикалы, которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов. Примеры циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил и т.п. "Низший алкил" представляет собой алкил с более короткой цепью, содержащий от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Термин "алкенил", один или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей и от 2 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 18 углеродных атомов. Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным радикалам, которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкенильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов.-4 010160 Термин "алкинил", один или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей и от 1 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 12 углеродных атомов, от 2 до примерно 6 углеродных атомов, а также от 2 до примерно 4 углеродных атомов. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Термин "циклоалкинил" относится к циклическим алкинильным радикалам,которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкинильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов. "Низший алкинил" относится к алкинилу, содержащему от 2 до примерно 6 углеродных атомов. Термины "гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил" включают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные структуры, описанные выше, и содержат один или более скелетных атомов в цепи, выбранных из атомов, отличных от углерода, например из кислорода, азота, серы,фосфора или их комбинаций. Термин "углеродная цепь" охватывает любую алкильную, алкенильную, алкинильную или гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группу, линейную или циклическую, или их комбинацию. Если цепь является частью линкера (связывающей группы) и этот линкер содержит один или более циклов как часть основной цепи, для вычисления длины цепи "цепь" включает только атомы углерода, которые составляют только нижнюю или верхнюю часть данного цикла, но не обе, и, если верхняя и нижняя часть цикла (циклов) не эквивалентны по длине, для определения длины цепи выбирают более короткое расстояние. Если цепь содержит гетероатомы как часть основной цепи, эти атомы не учитываются при вычислении длины углеродной цепи. Выражение "-членный цикл" может охватывать любую циклическую структуру, включая ароматическую, гетероароматическую, алициклическую, гетероциклическую и полициклическую конденсированную циклические системы, описанные ниже. Термин "-членный" предполагает обозначать число скелетных атомов, которые составляют цикл. Так, например, пиридин, пиран и пиримидин являются 6-членными циклами, а пиррол, тетрагидрофуран и тиофен являются 5-членными циклами. Термин "арил", один или в комбинации, относится к необязательно замещенному ароматическому углеродному радикалу из 6 до примерно 20 циклических атомов и включает моноароматические циклы и конденсированный ароматический цикл. Конденсированный ароматический циклический радикал содержит от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является ароматическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированной циклической системе могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Кроме того, термин "арил" включает моноароматический цикл и конденсированные ароматические циклы, содержащие от 6 до примерно 12 углеродных атомов, а также от 6 до примерно 10 углеродных атомов. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенильную, нафтильную, антрильную, хризенильную и бензопиренильную циклические системы. Термин "низший арил" относится к арилу, содержащему от 6 до примерно 10 углеродных атомов в циклической системе, например фенильной и нафтильной циклических системах. Термин "гетероарил" относится к необязательно замещенным ароматическим радикалам, содержащим от примерно 5 до примерно 20 скелетных углеродных атома в циклической системе и в которых 1 или более циклических атомов представляет собой гетероатом, такой как, например, кислород, азот, сера,селен и фосфор. Термин "гетероарил" включает необязательно замещенные гетероарильные радикалы и конденсированные гетероарильные радикалы, содержащие по меньшей мере 1 гетероатом (например, хинолин, бензотиазол). Конденсированный гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, и цикл, с которым происходит связывание, является гетероароматическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированной циклической системе могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин "гетероарил" включает моногетероарилы или конденсированные гетероарилы, содержащие от 5 до примерно 12 циклических атомов, а также от 5 до примерно 10 циклических атомов. Примеры гетероарилов включают,без ограничения, фуранил, бензофуранил, хроменил, пиридил, пирролил, индолил, хинолинил, пиридилN-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазол, бензимидазо, бензоксазолы, бензотиадиазол, бензоксадиазол, бензотриазол, хинолины, изохинолины, индолы,пуринил, индолизинил, тиенил и т.п. и их оксиды. Термин "низший гетероарил" относится к гетероарилу,содержащему от 5 до примерно 10 скелетных атомов в циклической системе, например пиридилу, тиенилу, пиримидилу, пиразинилу, пирролилу или фуранилу. Термин "алициклический", один или в комбинации, относится к необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной циклической системе, содержащей от 3 до примерно 20 циклических атомов. Термин "алициклический" включает моноалициклические и конденсированные алициклические радикалы. Конденсированный алициклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является алициклическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированном алициклическом радикале могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин"алициклический" включает моноалициклические и конденсированные алициклические радикалы, содержащие от 3 до примерно 12 углеродных атомов, а также от 3 до примерно 10 углеродных атомов. Примеры алициклических радикалов включают, без ограничения, циклопропильную, циклопропенильную, циклобутильную, циклопентильную, циклодецильную, циклододецильную, циклопентадиенильную, инданильную и циклооктатетраенильную циклические системы. Термин "низший алициклический (радикал)" относится к алициклическим радикалам, содержащим от 3 до примерно 10 циклических углеродных атомов,например циклопропилу, циклопропенилу, циклобутилу, циклопентилу, декалинилу и циклогексилу. Термин "гетероциклический" относится к необязательно замещенным насыщенному или ненасыщенному неароматическим циклическим радикалам, содержащим от 5 до примерно 20 циклических атомов, где 1 или более атомов в цикле являются гетероатомами, например такими, как кислород, азот, сера и фосфор. Термин "гетероциклический" включает моногетероциклические и конденсированные гетероциклические радикалы. Конденсированный гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является гетероциклическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированном гетероциклическом радикале могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин "гетероциклический" включает моногетероциклические и конденсированные гетероциклические радикалы,содержащие от 5 до примерно 12 скелетных циклических атомов, а также от 5 до примерно 10 скелетных циклических атомов. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, циклопропильную, циклопропенильную, циклобутильную, циклопентильную, тетрагидрофуранил, бензодиазепинил, тетрагидроиндазолеил, дигидрохинолинил и т.п. Термин "низший гетероциклический (радикал)" относится к гетероциклической циклической системе, содержащей от 5 до примерно 10 циклических скелетных атомов, например дигидропиранилу, пирролидинилу, индолилу, пиперидинилу, пиперазинилу и т.п. Термин "алкиларил" или "аралкил", один или в комбинации, относится к арильному радикалу по определению выше, в котором один H атом замещен на алкильный радикал по определению выше, такому как, например, толил, ксилил и т.п. Термин "арилалкил", один или в комбинации, относится к алкильному радикалу по определению выше, в котором один Н атом замещен на арильный радикал по определению выше, например такому,как бензил, 2-фенилэтил и т.п. Термин "гетероарилалкил" относится к алкильному радикалу по определению выше, в котором один Н атом замещен на гетероарильный радикал по определению выше, каждый из этих радикалов может необязательно быть замещенным. Термин "алкокси", один или в комбинации, относится к алкилэфирному (простой эфир) радикалу,алкил-О-, где термин "алкил" определяется выше. Примеры алкокси (алкоксильных) радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вт-бутокси, трет-бутокси и т.п. Термин "арилокси", один или в комбинации, относится к арилэфирному (простой эфир) радикалу,где термин "арил" определяется выше. Примеры арилокси радикалов включают фенокси, бензилокси и т.п. Термин "алкилтио", один или в комбинации, относится к алкилтио радикалу, алкил-S-, где термин"арил" определяется выше. Термин "гетероарилтио" относится к гетероарилтио радикалу, гетероарил-S-, где термин "гетероарил" определяется выше. Термин "ацил" относится к радикалу -C(O)R, где R включает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алициклическую, гетероциклическую группу, арилалкил или гетероарилалкил, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная, алициклическая, гетероциклическая, арилалкильная или гетероарилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными. Термин "ацилокси" относится к сложноэфирной группе -OC(O)R, где R обозначает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алициклическую, гетероциклическую группу, арилалкил или гетероарилалкил, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная, алициклическая, гетероциклическая, арилалкильная или гетероарилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными. Термин "карбоновые сложные эфиры (карбоксиэфиры)" относится к -C(O)OR, где R обозначает алкил, арил или арилалкил, где алкильная, арильная и арилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными. Термин "карбоксиамидо" относится к группе где каждый из R и R' независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, арила, гетероарила, алициклической, гетероциклической группы, арилалкила и гетероарилалкила, где алкильная, арильная, гетероарильная,алициклическая, гетероциклическая или арилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными. Термин "оксо" относится к =O. Термин "галоген" включает F, Cl, Br и I.-6 010160 Термины "галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси" включают алкильные,алкенильные, алкинильные и алкокси-структуры, описанные выше, замещенные 1 или более атомов фтора, хлора, брома или йода или их комбинациями. Термины "пергалогеналкил, пергалогеналкилокси и пергалогенацил" относятся к алкильному, алкилокси и ацильному радикалам, описанным выше, в которых все Н атомы замещены на атомы фтора,хлора, брома или йода или их комбинации. Термины "циклоалкил, арилакил, арил, гетероарил, ациклический, гетероциклический, алкил, алкинил, алкенил, галогеналкил и гетероалкил" включают необязательно замещенные циклоалкильную, арилалкильную, арильную, гетероарильную, ациклическую, гетероциклическую, алкильную, алкинильную,алкенильную, галогеналкильную и гетероалкильную группы. Термин "алкиламино" относится к группе -NHR, где R независимо выбирают из алкила. Термин "диалкиламино" относится к группе -NRR', где R и R' независимо выбирают из алкилов. Термин "сульфид" относится к атому серы, ковалентно связанному с 2 атомами; формальная степень окисления указанного атома серы (II). Термин "тиоэфир" можно использовать взаимозаменяемо с термином "сульфид". Термин "сульфоксид" относится к атому серы, ковалентно связанному с 3 атомами, из которых по меньшей мере один является атомом кислорода; формальная степень окисления (состояние окисления) указанного атома серы составляет (IV). Термин "сульфон"относится к атому серы, ковалентно связанному с 4 атомами, из которых по меньшей мере два являются атомами кислорода; формальная степень окисления (состояние окисления) указанного атома серы составляет (VI). Термины "возможный, необязательный" или "возможно, необязательно" означают, что описываемое затем событие или обстоятельство не обязательно происходит и что описание включает примеры,когда событие или обстоятельство происходит, и примеры, в которых оно не происходит. Например,"арил, необязательно (возможно) моно- или дизамещенный алкилом" ("арил, возможно, (необязательно) имеющий один или два алкильных заместителя") означает, что алкил может, но необязательно, присутствовать или один или два алкила могут присутствовать, и описание включает ситуации, когда арил замещен одним или двумя алкилами, и ситуации, когда арил не замещен алкилом."Возможно (необязательно) замещенные" группы могут быть замещенными или незамещенными. Заместители "необязательно (возможно) замещенной" группы могут включать, без ограничения, один или более заместителей, независимо выбранных из следующих групп или их обозначений: низший алкил,низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероарил, алициклическая группа, гетероциклическая группа, арилалкил, гетероарилалкил, низший алкокси, низший арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, диарилалкиламино, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, оксо, окса, карбонил (-С(О, карбоксиэфиры(-C(O)OR), карбоксамидо (-C(O)NH2), карбокси, ацилокси, -Н, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SH, -ОН, -С(O)CH3,пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидин, пиридинил, тиофен, фуранил, индол,индазол, сложные эфиры, амиды, фосфонаты, фосфорная кислота, фосфаты, фосфорамиды, сульфонаты,сульфоны, сульфаты, сульфонамиды, карбаматы, мочевины, тиомочевины, тиоамиды, тиоалкилы. Необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СН 2 СН 3), полностью замещенной(например, -CF2CF3), монозамещенной (например, -CH2CH2F) или замещенной в степени между полностью замещенной и монозамещенной (например, -CH2CF3). Термин "пиридин-1-окси" также означает "пиридин-N-окси". Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в энантиомерной и диастереомерной формах. Предполагается, что объем настоящего изобретения охватывает все изомеры сами по себе (per se), а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров). Кроме того, возможно применение общеизвестных методов для разделения различных форм, и некоторые варианты изобретения могут быть очищенными или обогащенными данным энантиомером или диастереомером."Фармакологическая композиция" относится к смеси одного или более соединений по данному описанию или их фармацевтически приемлемых солей с другими химическими компонентами, такими как фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Целью фармакологической композиции является упростить введение соединения в организм. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" по данному описанию означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель,разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспорте агента по изобретению от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не наносить ущерба пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза;(2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные,такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и свечные воски; (9) мас-7 010160 ла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло и соевое масло;(10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферизующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) непирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксические совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Физиологически приемлемый носитель не вызывает заметного раздражения в организме и не отменяет биологической активности и свойств введенного соединения."Эксципиент" относится к инертному веществу, добавляемому к фармакологической композиции для того, чтобы упростить прием соединения. Примеры эксципиентов включают, но без ограничения,карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы, производные целлюлозы, желатин,растительные масла и полиэтиленгликоли."Фармацевтически приемлемое количество" означает количество, способное обеспечить терапевтический и/или профилактический эффект. Конкретная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта, естественно, в каждом случае определяется конкретными обстоятельствами, включая, например, конкретное вводимое соединение, способ применения, состояния, которое следует лечить, и конкретного больного. Типичная суточная доза (вводимая в виде однократной дозы или раздельных доз) содержит уровень дозы примерно от 0,01 мг активного соединения по изобретению до 50-100 мг/кг веса тела. Предпочтительная суточная доза составляет около 0,05-20 мг/кг и идеально около 0,1-10 мг/кг. Еще следует определить факторы, такие как скорость клиренса, период полужизни и максимальная переносимая доза (MTD), но рядовой специалист в данной области техники может их определить обычными методами. В некоторых вариантах способа предпочтительным терапевтическим эффектом является ингибирование до некоторой степени роста клеток, характерного для пролиферативного заболевания, например рака молочной железы. Также терапевтический эффект обычно, но не обязательно, до некоторой степени ослабляет один или более симптомов, отличных от роста клеток или размера клеточной массы. Терапевтический эффект может включать, например, один или более из нижеприведенных пунктов: 1) снижение числа клеток; 2) снижение размера клеток; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени,предпочтительно прекращение) инфильтрации клеток в периферические органы, например, в случае метастазирования при раке; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, предпочтительно прекращение) метастазирования опухоли; 4) ингибирование до некоторой степени роста клеток и/или 5) ослабление до некоторой степени одного или более симптомов, ассоциированных с нарушением. Применяемый в данном описании термин IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения, при котором достигается 5% ингибирование максимального ответа в анализе по измерению такого ответа. В некоторых вариантах способа величина IC50 соединения по изобретению может быть больше для нормальных клеток, чем для клеток, проявляющих пролиферативное нарушение, например клеток рака молочной железы. Величина зависит от проводимого анализа. Под термином "стандартный" подразумевается позитивный или негативный контроль. Негативный контроль в контексте уровней экспрессии YER2 обозначает, например, образец (выборку), содержащий количество HER2 белка, коррелирующее с нормальной клеткой. Негативный контроль может также включать образец (выборку), не содержащий белок HER2. Напротив, позитивный контроль не содержитHER2 белка, предпочтительно количества, которое коррелирует со сверхэкспрессией, обнаруживаемого при пролиферативных нарушениях, например при раке молочной железы. Контроль может быть образцом клеток или тканей или еще содержит очищенный лиганд (или лиганд отсутствует), иммобилизованный или другим образом связанный. В некоторых вариантах изобретения один или более контролей может быть в виде диагностического "щупа". Под "селективным нацеливанием" подразумевается большее влияние одного типа клеток, нежели другого, например, в случае клеток с высоким уровнем по сравнению с относительно низким или нормальным уровнем HER2.II. Соединения по изобретению. В. Соединения формулы II. Другой вариант изобретения включает соединения формулы IIC или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает галоген или низший алкил;R5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей,гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла,алициклическая группа имеет 3-5 заместителей,гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила,алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9,-NO2, -NR8R10, фосфоната и фосфоновой кислоты;R8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -C(O)R9;R10, независимо, обозначает водород или низший алкил;R11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;R12 обозначает водород или низший алкил; при условии, что когда R5 обозначает арил, R5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении; когда R5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген; когда R5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных sp3 углеродных атомов в цикле; когда R5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных sp3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином. В другом варианте изобретение охватывает соединения формулы IID, представляющие собой соединения IID, в которых R4 обозначает -СН 2-, или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает галоген или низший алкил;R5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей,гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла,алициклическая группа имеет 3-5 заместителей,гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила,алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9,-NO2, -NR8R10, фосфоната и фосфоновой кислоты;R8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -C(O)R9;R10, независимо, обозначает водород или низший алкил;R11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил; при условии, что когда R5 обозначает арил, R5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении; когда R5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген; когда R5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных sp3 углеродных атомов в цикле; когда R5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещен-9 010160 ных sp3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином. В одном варианте изобретения охватываются соединения формулы ID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает галоген или метил; и R обозначает -NHR8, где R8 обозначает водород или -C(O)R9. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,где R1 обозначает галоген. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,где R2 обозначает -NH2, a R3 обозначает водород. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает галоген; R2 обозначает -NH2; R3 обозначает водород; R5 обозначает арил или гетероарил,где каждая из указанных арильной и гетероарильной групп является моноциклической или бициклической, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем,если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает фенил, имеющий 3-5 заместителей. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, гдеR1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает пиридил, имеющий 3-5 заместителей. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,где R1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает 1-оксипиридил (N-оксипиридил),имеющий 3-5 заместителей. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,каждая из арильной, гетероарильной, алициклической или гетероциклической групп является моноциклической или бициклической. Следует понимать, что любые из вышеприведенных вариантов изобретения можно объединять, если это осуществимо и уместно. В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы IID или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,полученные по способу, включающему реакцию соединения формулы Y с соединением формулы Z, гдеY представлен любой из нижеприведенных формул:R5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей,гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла,алициклическая группа имеет 3-5 заместителей,гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила,алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -N3, -SR8,-OR8, -CN, -C(O)R9,-NO2, -NR8R10, фосфоната и фосфоновой кислоты;R8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -C(O)R9;R10, независимо, обозначает водород или низший алкил;R11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;R12, независимо, обозначает водород или низший алкил;R21 обозначает галоген, низший алкил или ОН;R25 обозначает галоген или -ОН;R2 обозначает -NH2, -ОН или галоген; при условии, что когда R5 обозначает арил, R5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении; когда R5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген; когда R5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных sp3 углеродных атомов в цикле; или когда R5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных sp3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином. В одном варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств R5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, возможно моно- или бициклический. В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарствR4 обозначает -CH2-. В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств L1 обозначает -Cl, -Br или NH2; R5 обозначает арил или гетероарил, где арильная группа замещена 4-5 заместителями. В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарствY обозначает замещенный пурин. В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств реакцию проводят в растворителе, включающем растворитель, выбранный из группы ДМФА, ТГФ и ДМСО. В другом варианте получения соединений способом по изобретению или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств реакцию проводят в растворителе, содержащем ДМФА. Соединения для применения в способе лечения или их полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль и пролекарство являются ингибиторами HSP90 и соответствуют формуле IIC где R1 обозначает галоген, -OR11, -SR11, -NHR8, водород или низший алкил;R5 обозначает алкил, арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, все они, возможно, замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим арилом,низшим алициклическим радикалом, арилалкилом, арилокси, арилоксиалкилом, алкоксиалкилом, пергалогеналкилом, пергалогеналкилокси, пергалогенацилом, -N3, -SR8,-OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2 или -NR8R10;R8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -C(O)R9;R10, независимо, обозначает водород или низший алкил;R11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;R12 обозначает водород или низший алкил; при условии, чтоR4R5 не является рибозой или ее производным или углеводом (сахаром) или его производным;R4R5 не является фосфонатом или фосфоновой кислотой или замещенными фосфонатом или фосфоновой кислотой; и когда R4 обозначает -(CH2)n, где n=0, 1 или 2, тогда R4 и R5 не связаны простой эфирной связью.- 11010160 В одном варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R3 обозначает водород, галоген или -CN; R5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, все они, возможно, замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим арилом, низшим алициклическим радикалом, арилалкилом, арилокси, арилоксиалкилом, алкоксиалкилом,пергалогеналкилом, пергалогеналкилокси, пергалогенацилом, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10,фосфонатом или фосфоновой кислотой. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарствR1 обозначает галоген или метил; R2 обозначает -NH2; и R3 обозначает водород. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R4 обозначает -CH2-. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R1 обозначает галоген; R2 обозначает -NH2; R3 обозначает водород; R4 обозначает -СН 2-; R5 обозначает арил и гетероарил, арильные и гетероарильные группы являются моноциклическими или бициклическими, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает фенил, содержащий 3-5 заместителей. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает пиридил, содержащий 3-5 заместителей. В другом варианте соединений формулы IIC для способа по изобретению R1 обозначает хлор или бром; R2 обозначает -NH2; и R5 обозначает 1-оксипиридил (N-оксипиридил), содержащий 3-5 заместителей. Следует понимать, что любые вышеописанные варианты произведения можно объединять, если это осуществимо и уместно. Иллюстрирующие примеры соединений по изобретению на основе формулы IIC приведены в табл. 2. Соответствующие пролекарства, которые можно использовать, включают, но без ограничения, пролекарства, перечисленные в разделе Определения. Таблица 2 Примеры соединений по изобретению формулы IICIII. Синтез соединений по изобретению. Синтез соединений по настоящему изобретению может быть выполнен различными методами, известными в технике, включая методы, описанные, например, Montgomery, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 15-24;Gillespie, опубликованная заявка РСТ WO 02/055521; Matsuda, японский патент 10025294 А 2, 1998; Hans,патент США 5110818, 1992 и опубликованная заявка США 2003/0078413. Синтез некоторых вариантов соединений по изобретению иллюстрируется. Способ применим к другим группам ("подрод") соединений.A. Синтез соединений и родственных аналогов. Соединения и родственные аналоги по настоящему изобретению можно синтезировать различными известными из уровня техники методами.B. Синтез соединений формулы II (имидазолопиридинов и аминопуринов) и родственных аналогов. Соединения формулы II можно синтезировать различными известными в технике способами. Общая стратегия синтеза аминопуринов (формулы IIC и IID) представлена на схеме 11. Другие представители соединений формулы II также можно синтезировать этим способом. Следует отдавать отчет, что также можно применять другие способы. Схема 11 Исходные или интермедиаты формулы 2 могут существовать в таутомерных формах, как показано- 23010160 на фиг. 4. В данном описании без различия применяются обе формы. Соединения формулы IIC (см. схему 12) можно синтезировать из продажного гетероцикла 2 в качестве исходного, например соединения формулы 2, где R6 обозначает -Cl, -Br или -ОН, R7 обозначает -NH2 и R8 обозначает -Н, выпускаются фирмами Aldrich, AlfaAesar и т.д. Соответственно, соединения формулы 2 можно алкилировать в присутствии основания, такого как K2CO3, NaH, CS2CO3, DBU и т.д., в присутствии/в отсутствие галогенида, такого как NaI, KI, (Bu)3NI и т.д., и в полярном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДМСО и т.д, с применением электрофилов, таких как L1-R4-R5, где -L1 обозначает уходящую группу. Уходящие группы включают, но без ограничения, например, галоген, трифлат, тозилат,мезилат и т.д. См. Kasibhatla, опубликованная заявка РСТ WO 03/037860. Соединения Формулы I, где R1 обозначает -ОН, можно превращать в галогениды обычными способами с помощью POCl3, POBr3 и т.д. в присутствии/в отсутствие основания, такого как Et3N, N,N-диэтиланилин, (i-pr)2NEt и т.д., в полярных растворителях, таких как CH3CN, CH2Cl2 и т.д. Соединения формулы IIC, где R1 обозначает -OR11, -SR11 или -NHR8, где R11 обозначает алкил, R8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -C(O)R9, где R9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -NR10R10 или -OR11, где R10 независимо обозначает водород или низший алкил,можно получать из соединений формулы IIC, где R1 обозначает галоген, по реакции с HOR11, HSR11 илиNH2R8 в присутствии основания, такого как K2CO3 или NaH, и полярного растворителя, такого как ДМФА или ТГФ. Соединение формулы IIC, где R8 обозначает -C(O)R9, можно получать простым ацилированием, когда R1 обозначает гидроксил. Соединение формулы IIC, где R1 обозначает алкил, можно получать из соединений формулы II, где 1R5, особенно в тех случаях, когда он обозначает арил или гетероарил, при необходимости можно дополнительно модифицировать, например, галогенированием, нитрованием, конденсацией с участием галогена в присутствии палладия, алкилированием/ацилированием по Фриделю-Крафтсу и т.д. или эти модификации можно осуществлять перед алкилированием, см. Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Гетероароматические циклы можно также окислять до их соответствующих N-оксидов с помощью различных окислителей, таких как Н 2 О 2, O3, МСРВА и т.д., в полярных растворителях, таких как CH2Cl2,CHCl3, CF3COOH и т.д. См. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, глава 19. Соединения формулы IIC, где R3 обозначает галоген, можно получать из соединений формулы 1 или 2 с применением галогенирующих агентов, таких как Br2, NBS, NCS, NIS и т.д., в полярных растворителях, таких как ДМФА, вода или соответствующий буферный раствор. См. Herdewijn, J. Med. Chem. 1995, 38, 3838. Или же соединения формулы 2, где R8 обозначает йод, можно также получать по известным в литературе методикам, например Burger, J. Org. Chem. 2000, 65, 7825. Эти соединения при необходимости можно далее модифицировать; например, если R3 обозначает -N3 или -CN, реакцией с азидом,таким как NaN3, LiN3 и т.д., или цианидом, таким как KCN или NaCN, в полярных растворителях, таких как ДМФА, ДМСО. См. Halbfmger, J. Med. Chem. 1999, 42, 1625; Jacobson, J. Med. Chem. 1999, 42, 5325. Соединения формулы IIC можно также получать из замещенных пиримидинов формулы 5 (см. схему 13). Так, реакцией продажных соединений формулы 5, где R16 обозначает водород или -NO2 (см. J.EtOH, BuOH и т.д., в присутствии органических оснований, таких как Et3N, (i-pr)3NEt и т.д., с последующим нитрозированием (когда R16=-H) азотистой кислотой, а затем восстановлением дитионатом натрия или Zn/HCOOH и т.д. соединений формулы 6 (R16=-NO или -NO2) получают соединения формулы 6, гдеR16 обозначает -NH2. Конденсацией соединений формулы 6, где R16 обозначает -NH2, в стандартных условиях, например, с триэтилхлорформиатом, муравьиной кислотой, цианогенбромидом и т.д, как описано в J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircar, патент США 4748177, 1988; и Dang, международная заявкаWO 98/39344, с последующей реакцией с POCl3 получают соединения формулы II, схема 13. При необходимости эти соединения формулы IIC можно дополнительно модифицировать. Аналогично, соединения формулы IIC можно также синтезировать из соединения формулы 7, 2 амино-4,6-дихлорпиримидина, см. схему 14. Схема 14 Реакцией соединения формулы 7 с NH2-R4-R5 в растворителях, таких как EtOH, BuOH и т.д., в присутствии органических оснований, таких как Et3N, (i-pr)2NEt и т.д., с последующей реакцией с солью диазония, полученной из 4-хлоранилина и NaNO2 в водн. HCl, получают соединение формулы 8, где R16 обозначает азо-(4-хлорбензол). Восстановлением азосоединения цинком в уксусной кислоте получают соединения формулы 8, где R16 обозначает -NH2 (см. Meier, патент США 5204353 (1993. Конденсацией этих соединений обычными методами, например, с триэтилортоформиатом, муравьиной кислотой, цианогенбромидом и т.д., как описано в J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircar, патент США 4748177, 1988; и Dang, международная заявка WO 98/39344, с последующей реакцией с POCl3 получают соединения формулы IIC,схема 14. При необходимости эти соединения формулы IIC можно дополнительно модифицировать. Аналогично, соединения формулы 8, где R16 обозначает NH2, можно получать из продажного 2,5 диамино-4,6-дигидроксипиримидина, как описано у Daluge, патент США 5917042 (1999), см. схему 15. Схема 15- 25010160 Соединения формулы IIC можно также получать из замещенных имидазолов, как показано на схеме 16. Так, соединения формулы 4, где R14 обозначает NH2, R13 обозначает C(O)NH2 и R15 обозначает Н,можно алкилировать в присутствии основания, такого как KOH, NaOH, K2CO3, NaH, Cs2CO3, DBU и т.д.,в присутствии/в отсутствие галогенида, такого как NaI, KI, (Bu)3NI и т.д., в полярном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДМСО и т.д., с использованием электрофилов, таких как L1-R4-R5, где L1 обозначает уходящую группу. Уходящие группы включают, но без ограничения, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и т.д., при этом получают соединения формулы 10. Замыкание цикла можно осуществлять многими методами, описанными в литературе, см. Alhede, J. Org. Chem., 1991, 2139 и приведенные там ссылки, при этом образуются гуанины формулы II, где R1 обозначает ОН. Эти соединения можно превращать в соединения формулы II, где R1 обозначает Cl, используя POCl3, как описано выше. Удобно эти стадии проводить через образование соединений формулы II, как показано на схеме 16. Или же мы можем также строить эти циклические системы 2-аминопиримидинов, исходя из соединений формулы 4,где R14 обозначает -ОН или галогенид, R13 обозначает -C(O)OEt и R15 обозначает -Н, реакцией с гидрохлоридом гуанидина, как описано в Chowdhury, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300. Получение электрофилов L-R4-R5, где L1 обозначает уходящую группу, и нуклеофилов NH2-R4-R5 Синтез электрофила бензильного типа. Электрофилы бензильного типа (фиг. 2, см. выше) можно получать, как описано выше в разделеIII.А.2.2.1, используя различные описанные в литературе способы, см. Jerry March, Advanced OrganicChemistry, 4 edition; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New York. Например,соединение, где L1 обозначает Br, можно получать восстановлением с последующим галогенированием производных бензойной кислоты или альдегида. Эти бензильные производные можно также получать бензильным окислением или бензильным галогенированием. Дополнительную модификацию бензильного цикла можно осуществлять ранее или позже получения соответствующих аминов, где L1 обозначаетNH2, из соединений, где L1 обозначает уходящую группу, такую как хлорид, бромид, тозилат, мезилат и т.д., по реакции с аммиаком. Синтез электрофила пиридилметильного типа. Электрофилы пиридилметильного типа можно получать многими способами, описанными в литературе, включая способы, указанные в разделе III.А.2.2.2. Дальнейшую модификацию пиридильного (пиридинового) цикла можно осуществлять после алкилирования пурина, см. схему 16. Схема 17 Также исходные или интермедиаты формулы II могут существовать в таутомерных формах, как показано на фиг. 5, и в данном патенте без различия применяются обе формы.IV. Фармацевтические композиции, дозировка и способы применения. Гетероциклы формул II, их родственные аналоги и их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства могут применяться для лечения и/или предупреждения заболеваний, зависящих от HSP90, например нарушений, таких как воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар,ишемия, сердечные нарушения, неврологические нарушения, фибриногенные нарушения, пролиферативные нарушения, опухоли, лейкемии, неоплазмы, рак, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания. Фибриногенные нарушения включают, но без ограничения, склеродермию,полимиозит, системную красную волчанку ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида,интерстициальный нефрит и фиброз легкого. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формул II или его и их полиморфную модификацию, сольват, сложный эфир, таутомер, диастереомер, энантиомер, его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство по любому вышеприведенному аспекту и варианту и один или более фармацевтических эксципиентов, описаны ниже. Рядовой специалист в данной области техники знаком с методами приготовления и введения препаратов, которые можно применять в отношении соединений и способов по изобретению, например обсуждаемыми в книгах Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (последнее издание),Pergamon; и Remington's Pharmaceutical Sciences (последнее издание), Mack Publishing Co., Easton, PA. Соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, можно вводить индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, в фармацевтической композиции в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Соединения- 26010160 можно вводить перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, подкожный, ректальный и топический (местный) способы введения. Например, терапевтические или фармацевтические композиции можно вводить местно в область,которую необходимо лечить. Это можно осуществлять, например, но без ограничения, местной инфузией при хирургической операции, топическим применением, например, с помощью крема, мази, инъекции,катетера или имплантата, причем указанный имплантат приготовлен, например, из пористого, непористого или студенистого материала, включая мембраны, такие как кремниевые эластичные мембраны, или волокон. Введение можно также осуществлять непосредственной инъекцией в место (или бывшее место) опухоли или в опухолевую или предопухолевую ткань. Кроме того, соединения или композиции по изобретению можно доставлять в везикулах, например в липосомах (см., например, Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp. 353-365, 1989). Соединения или фармацевтические композиции можно также доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте изобретения можно использовать насос (см., Sefton, 1987, CRCCrit. Ref. Biomed. Eng. 14:22; Buchwald et al. Surgery, 1980, 88, 507; Saudeck et al. N. Engl. J. Med. 1989,327 (574). Кроме того, систему с контролируемым высвобождением можно помещать близ терапевтического агента (см. Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, 2, 115-118). Фармацевтические композиции могут также содержать активный ингредиент в форме, пригодной для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предполагаемые для (пер)орального применения, можно приготовить любым известным в уровне технике способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов вкуса или запаха, красителей и консервантов, для создания фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксцепиентами, пригодными для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и способствующие измельчению вещества,такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкросскармелоза, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийская камедь,и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или покрыты оболочкой известными методами с целью замаскировать вкус лекарства или предупредить измельчение или всасывание в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода времени. Например, если это подходит, в качестве водорастворимого маскирующего вкус материала можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу или в качестве пролонгирующего действие материала можно использовать этилцеллюлозу или ацетат-бутират целлюлозы. Препараты для (пер)орального применения могут также быть в виде твердых желатиновых капсул,в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Водные суспензии содержат активный материал в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты являются суспендирующими агентами, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами могут являться природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными (высшими) алифатическими спиртами, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбит, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гекситангидридов, например моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более корригентов вкуса и запаха и один или более подсластитель, такой как сахароза, сахарин или аспартам. Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведенные выше, и корригенты вкуса и запаха можно добавлять для создания приятного на вкус препарата. Эти композиции можно сохранять, добавляя антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.- 27010160 Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий путем прибавления воды, включают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом,суспендирующим агентом и одним или более консервантов. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже приводились выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты вкуса и запаха и красители, также могут присутствовать. Эти композиции могут сохраняться при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Соединения или фармацевтические композиции могут быть также в виде масловодяных (масло-вводе) эмульсий. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин сои, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, образованные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиэтиленоксидсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители, корригенты вкуса и запаха, консерванты и антиоксиданты. Сиропы и эликсиры можно приготовить с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать вещество, снижающее раздражение,консервант, корригент вкуса и запаха и красители и антиоксидант. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильного инъецируемого водного раствора. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный инъецируемый раствор может также представлять собой инъецируемую микроэмульсию масла в воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент можно сначала растворять в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают, получая микроэмульсию. Инъецируемые растворы или микроэмульсии можно вводить в кровоток пациента местной болюсной инъекцией. Или же лучше вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы сохранять постоянную концентрацию соединения по изобретению в кровотоке. Чтобы сохранять такую постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUS модель 5400. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эту суспензию можно приготовить известными в уровне техники способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, указанные выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой инъецируемый раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения по настоящему изобретению, применяемые в способе по настоящему изобретению,можно также вводить в форме суппозиториев для ректального применения лекарства. Эти композиции можно приготовить смешением ингибиторов с подходящим не раздражающим эксципиентом, твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, плавящимся в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. Для топического применения можно использовать кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение по изобретению или его композицию. По данному описанию топическое применение может включать жидкости для полоскания и промывания рта. Соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, можно вводить интраназально с помощью топического применения подходящих интраназальных носителей и устройств для доставки,или трансдермальным способом, используя трансдермальные кожные пластыри, хорошо известные рядовому специалисту в данной области техники. По схеме приема лекарства при применении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, естественно, является скорее непрерывным, нежели прерывистым (интермиттирующим) Способы, соединения по настоящему изобретению и композиции можно также применять в сочетании с общеизвестными терапевтическим агентами, которые выбирают вследствие их конкретной полезности в отношении состояния, претерпевающего лечение. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с общеизвестными противораковыми и цитотоксическими агентами. Кроме того, способы и соединения по настоящему изобретению могут также применяться в комбинации с другими ингибиторами участков пути передачи сигнала, который связывает фактор роста рецепторов клеточной поверхности с сигналами ядра, инициируя клеточную пролиферацию.- 28010160 Способы по настоящему изобретению могут также применяться с другими агентами, которые ингибируют ангиогенез и, тем самым, ингибируют рост и инвазивность опухолевых клеток, в том числе, но без ограничения, ингибиторы VEGF рецепторов, включая рибозимы и антисмысловые ингибиторы, нацеленные на VEGF рецепторы, ангиостатин и эндостатин. Примеры антинеопластических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями и способами по настоящему изобретению, включают, в целом и в зависимости от ситуации, соединения,принимая во внимание факторы, такие как состояние здоровья, вес и возраст. При комбинированном применении, при котором соединение не является единственным активным ингредиентом, можно вводить меньшие количества соединения и добиваться при этом терапевтического или профилактического эффекта. Предпочтительно, когда фармацевтический препарат находится в виде разовой (стандартной) дозы. В такой форме препарат делят на разовые дозы, содержащие подходящие количества активного компонента, например эффективное количество для достижения заданной цели. Действительная применяемая доза может варьироваться в зависимости от требований пациента и тяжести подвергающегося лечению состояния. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации находится в компетенции специалиста в данной области техники. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Затем дозу понемногу повышают до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. Для удобства при желании общую суточную дозу можно делить и вводить порциями в течение суток. Количество и частоту введения соединений по настоящему изобретению и композиций в случае применения других химиотерапевтических агентов и/или лучевой терапии регулируют по усмотрению лечащего клинического врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и габариты пациента, а также тяжесть заболевания. Химиотерапевтический агент и/или лучевая терапия могут применяться в соответствии с терапевтическими протоколами, общеизвестными в уровне техники. Для специалиста в данной области техники очевидно, что применение химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии может варьироваться в зависимости от подвергающегося лечению заболевания и известного действия терапевтического агента и/или лучевой терапии на данное заболевание. Также, с учетом знаний опытного клинициста, терапевтические протоколы (например, доза и частота введения) могут меняться в соответствии с наблюдаемым действием вводимых терапевтических агентов (т.е. антинеопластического агента или лучевой терапии) на пациента и в соответствии с наблюдаемой реакцией заболевания на вводимые терапевтические агенты. Также, в целом, соединения по изобретению не обязательно вводить в той же фармацевтической композиции, что и химиотерапевтический агент, и можно, вследствие различных физических и химических характеристик, вводить различным способом. Например, соединения/композиции можно вводить перорально для выработки и поддержания его подходящих уровней, тогда как химиотерапевтический агент можно вводить внутривенно. Определение способа введения и целесообразности введения, где возможно, в той же самой фармацевтической композиции находится в компетенции опытного клинициста. Начальное введение можно осуществлять в соответствии с известными в уровне техники признанными протоколами, а затем, учитывая наблюдаемый эффект, дозу, способы введения и частоту введения опытный клиницист может модифицировать. Конкретный выбор соединения (и, при необходимости, химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии) зависит от диагноза лечащего врача и его мнения о состоянии пациента и соответствующего протокола лечения. Соединения/композиции по изобретению (и, когда это целесообразно, химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию) можно применять согласованно (например, одновременно, практически одновременно или по тому же протоколу лечения) или последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и действительного выбора химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии, применяемых в сочетании (например, в соответствии с одним протоколом лечения) с соединением/композицией. При комбинированном применении и использовании соединение/композицию и химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию не обязательно применять одновременно, или практически одновременно, и начальный порядок применения соединения/композиции и химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии может не иметь значения. Так, можно вводить сначала соединения/композиции по изобретению, а затем химиотерапевтический агент и/или проводить лучевую терапию; или сначала можно вводить химиотерапевтический агент и/или проводить лучевую терапию, а затем вводить соединения/композиции по данному изобретению. Такое чередующееся введение можно повторять в ходе протокола лечения. После оценки заболевания, подвергающегося лечению, и состояния пациента определение порядка введения и кратности введений каждого терапевтического агента в ходе терапевтического протокола находится в полной компетенции опытного врача. Например, химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию можно применять вначале, особенно если это цитотоксический агент, а затем лечение продолжают, вводя соединения/композиции по изобретению, с последующим, если это найдено целесообразным, применением химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии, и так до выполне- 29010160 ния терапевтического протокола. Так, применяя опыт и знания, практикующий врач может модифицировать каждый протокол применения соединения/композиции для лечения в соответствии с нуждами конкретного пациента, по мере течения заболевания. Лечащий клиницист при оценке, действительно ли вводимые дозы являются эффективными при лечении, принимает во внимание общее самочувствие пациента, а также более определенные признаки,такие как ослабление симптомов заболевания, ингибирование роста опухоли, действительное сокращение опухоли или ингибирование метастазов. Размер опухоли можно определять стандартными способами, такими как радиологические исследования, например CAT или MRI сканирование, последовательные измерения можно использовать для оценки, действительно ли рост опухоли замедляется или даже реверсирует или нет. Ослабление симптомов заболевания, таких как боль, и улучшение общего состояния также можно использовать для суждения об эффективности лечения.V. Анализы определения HSP90 связывания и последующий (downstream) эффект. Для проверки действия соединений по изобретению на HSP90 проводят различные анализы in vitro и in vivo. Анализы конкурентного связывания HSP90 и функциональные анализы можно проводить, как известно в уровне техники о замене (вытеснении) в соединениях по изобретению. Gliosis et al. ChemistryBiology 2001, 8, 289-299, описывают несколько известных способов, которыми это можно сделать. Например, анализы конкурентного связывания с применением, например, гелданамицина или 17-AAG в качестве конкурентного ингибитора связывания HSP90 можно использовать для определения относительной аффинности соединений по изобретению к HSP90 с помощью иммобилизации интересующего соединения или другого конкурентного ингибитора на геле или твердой матрице, преинкубации HSP90 с другим ингибитором, прохождения преинкубированной смеси через гель или матрицу, а затем измерения количества HSP90, которое удерживается на геле или матрице. Последующие (даунстрим) эффекты можно также оценивать, исходя из известного действия ингибирования HSP90 на функцию и стабильность различных стероидных рецепторов и белков передачи сигнала, включая, например, Raf1 и HER2. Соединения по настоящему изобретению индуцируют расщепление этих молекул в зависимости от дозы (эффект дозы), что можно измерять обычными методами. Ингибирование HSP90 также приводит к апрегуляции HSP90 и родственных белков-шаперонов, что также можно измерять. Антипролиферативную активность на различных линиях опухолевых клеток также можно измерять, как и морфологическую и функциональную дифференцировку, связанную с HSP90 ингибированием. В уровне техники известно множество различного типа способов определения концентрации белка и измерения или прогнозирования уровня белков в клетках и в образцах жидкости. Непрямые методы включают гибридизацию и амплификацию нуклеиновых кислот и с применением, например, полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эти методы известны специалисту в данной области техники и обсуждаются,например, Sambrook, FritschManiatis Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring HarborLaboratory, Cold Spring Harbor, NY., 1989; Ausubel, et al. Current Protocols in Molecular Biology, John WileySons, NY, 1994, и, конкретно о количественном определении, обнаружении и относительной активности HER2/Neu в образцах пациентов, например, в патентах США 4699877, 4918162, 4968603 и 5846749. Ниже дано краткое обсуждение двух характерных методов, которые можно использовать. Определение, действительно ли клетки сверхэкспрессируют или содержат повышенные уровниHER2, можно осуществить общеизвестными методами, такими как иммуноблоттинг, радиоиммуноанализы, Вестерн-блоттинг, иммунопреципитация, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и модифицированные варианты методов, в которых используются антитела против HER2. Например, экспрессию HER2 в раковых клетках молочной железы можно определить с применением иммуногистохимического анализа, такого как Dako Hercep тест (Dako Corp., Carpinteria, СА). Hercep тест представляет собой анализ окрашивания антитела, предназначенного для обнаружения сверхэкспрессии HER2 в образцах опухолевой ткани. Этот конкретный анализ позволяет разделить экспрессию HER2 на четыре уровня: 0, 1, 2 и 3, причем 3 представляет собой наивысший уровень экспрессии HER2. Точность расчетов можно повысить, применяя Автоматизированную Систему Клеточной Визуализации, Automated CellularImaging System (ACIS), как описано, например, Press, M. et al. Modern Pathology 2000, 13, 225A. Антитела, поликлональные или моноклональные, можно получать из промышленных источников или можно получать общеизвестными методами, например, как описано в Harlow et al. Antibodies: ALaboratory Manual, 2nd ed; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988. Сверхэкспрессию HER2 можно также определить на уровне нуклеиновых кислот, так как сообщается о точной корреляции между сверхэкспрессией белка HER2 и амплификацией гена, который кодирует его. Одним способом тестирования является тестирование с применением RT-PCR. Последовательности геномной и кДНК для HER2 известны. С помощью стандартных общеизвестных методов можно получить специфические ДНК праймеры, а затем использовать их для амплификации матрицы, уже существующей в клетке. Такой пример описан Kurokawa et al. Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894. ПЦР может быть стандартизована таким образом, чтобы между нормальными и аномальными клетками наблюдалось количественное различие. Для количественного определения и/или сравнения уровней нуклеиновой ки- 30