Производные 3-(сульфонамидоэтил)индола, предназначенные для использования в качестве миметиков глюкокортикоидов при лечении воспалительных, аллергических и пролиферативных заболеваний

011095 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к миметикам или лигандам глюкокортикоидов, способам получения таких соединений, их использованию в фармацевтических композициях и их применению для модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора, лечения заболеваний или болезненных состояний, связанных с функционированием глюкокортикоидного рецептора, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и к другим видам применения. Предшествующий уровень техники Глюкокортикоиды, класс кортикостероидов, представляют собой эндогенные гормоны, оказывающие значительное воздействие на иммунную систему и многие системы органов. Они подавляют ряд иммунных и воспалительных функций посредством ингибирования воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 (интерлейкин), ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО (фактор некроза опухоли), посредством ингибирования метаболитов арахидоновой кислоты, включая простагландины и лейкотриены, снижения количестваT-лимфоцитов и снижения экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках (P.J. Barnes, Clin.Sci., 1998, vol. 94, p. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, vol. 14, p. 436-441). В дополнение к этим воздействиям глюкокортикоиды стимулируют продуцирование глюкозы в печени и катаболизм белков, принимают участие в установлении электролитного и водного баланса, снижают абсорбцию кальция и ингибируют функционирование остеобластов. Наличие противовоспалительной и иммуносупрессорной активности у эндогенных глюкокортикоидов способствовало развитию исследований синтетических производных глюкокортикоидов, которые включают дексаметазон, преднизон и преднизолон (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding andR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, p. 35-54). Как было обнаружено, эти соединения могут широко использоваться для лечения воспалительных, иммунных и аллергических нарушений и расстройств,включая ревматические заболевания, такие как ревматоидный артрит, юношеский артрит и анкилозирующий спондилит; дерматологические заболевания, включающие псориаз и пемфигус; аллергические нарушения и расстройства, включающие аллергический ринит, атопический дерматит и контактный дерматит; легочные состояния, включающие астму и хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ), и для лечения других иммунных и воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, системная эритематозная волчанка, аутоиммунный хронический активный гепатит, остеоартрит, тендинит и бурсит (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding, R.J. Flowers (eds.), Boston:Birkhauser, 2001, p. 161-174). Эти соединения также используют для предотвращения отторжения при трансплатации органов. К сожалению, необходимому терапевтическому эффекту глюкокортикоидов сопутствует ряд нежелательных побочных эффектов, некоторые из которых могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Такие побочные эффекты включают изменения жидкостного и электролитного баланса, отек, прибавление веса, гипертензию, мышечную слабость, развитие или обострение сахарного диабета и остеопороз. Таким образом, имеется особая необходимость в соединениях, которые обладали бы меньшими побочными эффектами, но сохраняли бы сильное противовоспалительное действие, что особенно необходимо для лечения хронических заболеваний. На клеточном уровне медиатором воздействия глюкокортикоидов служит глюкокортикоидный рецептор (R.H. Oakley, J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding, R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser,2001, p. 55-80). Глюкокортикоидный рецептор является представителем класса структурно родственных внутриклеточных рецепторов, которые при взаимодействии с лигандом могут выполнять функцию фактора транскрипции, влияющего на экспрессию генов (R.M. Evans, Science, 1988, 240, p. 889-895). Другие представители семейства стероидных рецепторов включают рецепторы минералокортикоида, прогестерона, эстрогена и андрогена. В дополнение к указанным выше эффектам глюкокортикоидов гормоны,которые воздействуют на это семейство рецепторов, обладают значительным влиянием на гомеостаз в организме, метаболизм минеральных веществ, реакцию на стресс и формирование половых признаков(Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, включено в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки для более полной характеристики предшествующего уровня техники). Предложен молекулярный механизм, который объясняет полезное противовоспалительное действие и наличие нежелательных побочных эффектов (например, S. Heck et al., EMBO J., 1994, vol. 17, p. 40874095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, p. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev.,1998, vol. 8, p. 532-538). Как полагают, множество метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов является следствием процесса, называемого трансактивацией. В процессе трансактивации за транслокацией связанного с лигандом глюкокортикоидного рецептора к ядрам следует связывание с элементами отклика на глюкокортикоид (GREs - сокр. от англ. glucocorticoid response elements) в промотирующей области генов, связанных с проявлением побочного эффекта, например, таких как фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK - сокр. от англ. phosphoenolpyruvate carboxy kinase), в случае повышенного продуцирования глюкозы. Результатом является повышение скорости транскрипции этих генов,что, как полагают, приводит в конечном счете к наблюдаемым побочным эффектам. Полагают, что противовоспалительное действие является следствием протекания процесса, называемого трансрепрессией.-1 011095 Как правило, трансрепрессия представляет собой процесс, независимый от связывания с ДНК, что является результатом ингибирования каскадов реакций, медиаторами которых являются NF-B и AP-1, приводящий к регулированию в обратном направлении многих воспалительных и иммунных медиаторов. В дополнение к этому отмечают, что ряд наблюдающихся побочных эффектов может быть следствием перекрещивающейся реакционной способности доступных в определенный момент глюкокортикоидов и других стероидных рецепторов, в частности рецепторов минералкортикоида и прогестерона. Таким образом, может быть возможным обнаружение таких лигандов глюкокортикоидного рецептора, которые высокоселективны и после связывания могут разъединить протекание каскадов реакций трансактивации и трансрепрессии, что позволит получить терапевтические агенты с меньшими побочными эффектами. Описана система методик анализа, используемых для оценки воздействия на трансактивацию и трансрепрессию (например, см. C.M. Bamberger, H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl. 3), p. 6-9). Селективность по отношению к глюкокортикоидному рецептору может быть установлена сравнением сродства связывания с глюкокортикоидным рецептором по сравнению со сродством связывания с другими рецепторами семейства стероидных рецепторов, включая указанные выше рецепторы. Глюкокортикоиды также стимулируют продуцирование глюкозы в печени при протекании процесса, называемого глюконеогенезом, полагают, что медиаторами этого процесса являются акты трансактивации. Повышенное продуцирование глюкозы может приводить к обострению диабета типа II, поэтому соединение, селективно ингибирующее продуцирование глюкозы, медиатором которого является глюкокортикоид, может быть в этом случае терапевтически полезным (J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997,272, p. 31475-31481). Новые лиганды глюкокортикоидного рецептора были описаны в научной и патентной литературе. Например, в опубликованной заявке PCT WO 99/33786 раскрыты производные трифенилпропанамида,которые могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний. В опубликованной заявкеPCT WO 00/66522 описаны нестероидные соединения в качестве селективных модуляторов глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть полезны для лечения метаболических и воспалительных заболеваний. В опубликованной заявке PCT WO 99/41256 описаны тетрациклические модуляторы глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть полезны для лечения иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний. В патенте US5688810 описаны различные нестероидные соединения в качестве модуляторов глюкокортикоидного и других стероидных рецепторов. В опубликованной заявке PCTWO 99/63976 описаны нестероидные глюкокортикоидные антагонисты, селективные в отношении воздействия на печень, обладающие потенциальной возможностью использования для лечения диабета. В опубликованной заявке PCT WO 00/32584 раскрыты нестероидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью с разделением проявлений противовоспалительного и метаболического эффектов. В опубликованной заявке PCT WO 98/54159 описаны нестероидные циклически замещенные ациланилиды со смешанной гестагенной и андрогенной активностью. В патенте US 4880839 описаны ациланилиды, обладающие активностью в отношении наступления или сохранения беременности, а в заявке EP 253503 раскрыты ациланилиды с антиандрогенными свойствами. В опубликованной заявкеPCT WO 97/27852 описаны амиды, которые являются ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы. Как было установлено, соединения, которые взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором при проведении исследования связывания, могут быть агонистами или антагонистами. Свойства агониста, проявляемые соединением, могут быть оценены при проведении исследования трансактивации или трансрепрессии, описанных выше. Принимая во внимание эффективность, которую проявляют доступные глюкокортикоидные лекарственные средства в отношении воспалительных и иммунных заболеваний, и учитывая соответствующие побочные эффекты, сохраняется необходимость в создании новых агонистов глюкокортикоидного рецептора, обладающих селективностью в отношении других членов семейства стероидных рецепторов и различной трансактивационной и трансрепрессионной активностью. Альтернативно может быть обнаружено, что соединения обладают антагонистической активностью. Как указывалось выше, глюкокортикоиды стимулируют продуцирование глюкозы в печени. Повышенное продуцирование глюкозы, индуцированное избытком глюкокортикоида, может обострить протекание диабета или инициировать латентный диабет. Таким образом, лиганд глюкокортикоидного рецептора,который, как обнаружено, является антагонистом, может быть полезен в том числе и для лечения или профилактики диабета. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы-2 011095 в которой R1 означает водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C5 алкила, C2-C5 алкенила,C2-C5 алкинила, гидрокси, галогена или оксо;R2 представляет собой группу C1-C5 алкил, карбоцикл, арил или гетероарил, каждая из которых необязательно замещена группами-заместителями в количестве от 1 до 5, где каждая группа-заместитель радикала R2 независимо представляет собой C1-C5 алкил,C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, C1-C5 алкокси,C2-C5 алкенилокси, C2-C5 алкинилокси, арилокси, ацил, C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алканоилокси,аминокарбонил,C1-C5 алкиламинокарбонил,C1-C5 диалкиламинокарбонил,аминокарбонилокси,C1-C5 алкиламинокарбонилокси, C1-C5 диалкиламинокарбонилокси, C1-C5 алканоиламино, C1-C5 алкоксикарбониламино,C1-C5 алкилсульфониламино,C1-C5 алкиламиносульфонил,C1-C5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом или арилом; или уреидо, где любой атом азота необязательно независимо замещен C1-C5 алкилом; или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; каждая группа-заместитель радикала R2 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом;R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C5 алкил, C2-C5 алкенил,C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, C1-C5 алкокси, C2-C5 алкенилокси,C2-C5 алкинилокси, арилокси, ацил, C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алканоилокси, аминокарбонил,C1-C5 алкиламинокарбонил, C1-C5 диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, C1-C5 алкиламинокарбонилокси, C1-C5 диалкиламинокарбонилокси, C1-C5 алканоиламино, C1-C5 алкоксикарбониламино,C1-C5 алкилсульфониламино, C1-C5 алкиламиносульфонил, C1-C5 диалкиламиносульфонил, галоген,гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро, или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом; или уреидо, где любой атом азота необязательно независимо замещен C1-C5 алкилом; или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона;R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 независимо представляет собой C1-C5 алкил,C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, C1-C5 алкокси,C2-C5 алкенилокси, C2-C5 алкинилокси, арилокси, ацил, C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алканоилокси,C1-C5 диалкиламинокарбонил,аминокарбонилокси,аминокарбонил,C1-C5 алкиламинокарбонил,C1-C5 алкиламинокарбонилокси, C1-C5 диалкиламинокарбонилокси, C1-C5 алканоиламино, C1-C5 алкоксикарбониламино, C1-C5 алкилсульфониламино, C1-C5 алкиламиносульфонил, C1-C5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро, или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом; или уреидо, где любой атом азота необязательно независимо замещен C1-C5 алкилом; или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано, амино или трифторметила;R9 и R10, каждый, представляет собой водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R9 и R10 независимо представляет собой C1-C5 алкил,C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, C1-C5 алкокси,C2-C5 алкенилокси, C2-C5 алкинилокси, арилокси, ацил, C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алканоилокси,аминокарбонил,C1-C5 алкиламинокарбонил,C1-C5 диалкиламинокарбонил,аминокарбонилокси,C1-C5 алкиламинокарбонилокси, C1-C5 диалкиламинокарбонилокси, C1-C5 алканоиламино, C1-C5 алкоксикарбониламино,C1-C5 алкилсульфониламино,C1-C5 алкиламиносульфонил,C1-C5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро, или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом; или уреидо, где любой атом азота необязательно независимо замещен C1-C5 алкилом; или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; каждая группа-заместитель радикала R9 и R10 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано, амино или трифторметила;X означает группу CH2, необязательно замещенную одной или двумя группами-заместителями илиNH группу, необязательно замещенную одной группой-заместителем, если отсутствует необязательно присутствующая связь с X, или X означает группу CH, необязательно замещенную одной группойзаместителем или N, если отсутствует необязательно присутствующая связь с X; иY представляет собой группу CH2, необязательно замещенную одной или двумя группамизаместителями, или группу NH, необязательно замещенную одной группой-заместителем, если отсутствует необязательно присутствующая связь с Y, или представляет собой группу CH, необязательно замещенную одной группой-заместителем или N, если отсутствует необязательно присутствующая связь с Y,каждая группа-заместитель групп X и Y независимо представляет собой C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси,галоген, гидрокси, оксо, циано, амино, или трифторметил; каждая пунктирная линия представляет необязательно присутствующую связь при условии, что в соединении формулы (I) имеется одна необязательно присутствующая связь или нет такой необязательно присутствующей связи,или таутомеру, пролекарству, сольвату или соли этих соединений. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которойR1 означает водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C5 алкила, C2-C5 алкенила, C2-C5 алкинила,гидрокси, галогена или оксо;R2 представляет собой группу C1-C5 алкил, фенил, нафтил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 5, где каждая группа-заместитель радикала R2 независимо представляет собой C1-C5 алкил, C2-C5 алкенил,C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, фенил, нафтил, гетероарил, C1-C5 алкокси,C2-C5 алкенилокси, C2-C5 алкинилокси, арилокси, трифторметил, трифторметокси, галоген или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом или арилом, илиC1-C5 алкилтио; каждая группа-заместитель радикала R2 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано, или амино, где атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен C1-C5 алкилом;R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C5 алкил, C2-C5 алкенил,C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C1-C5 алкокси, C2-C5 алкенилокси, C2-C5 алкинилокси, арилокси, ацил,C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона;R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 независимо представляет собой C1-C5 алкил,C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, арил, галоген, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано, амино или трифторметила;R9 и R10, каждый, представляет собой водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R9 и R10 независимо представляет собой C1-C5 алкил,C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, C3-C8 циклоалкил, арил, галоген, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио или C1-C5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; каждая группа-заместитель радикала R9 и R10 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, галогена, гидрокси,оксо, циано, амино или трифторметила,или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которойR2 означает фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R2 независимо представляет собой C1-C5 алкил или галоген; каждая группа-заместитель радикала R2 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C5 алкила;R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или галоген;R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C5 алкил, каждый из которых необязательно замещен группами-заместителями в количестве от 1 до 3, где каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 независимо означает C1-C5 алкил; каждая группа-заместитель радикала R7 и R8 необязательно независимо замещена группами-4 011095 заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-C3 алкила; иR9 и R10, каждый, означают водород,или таутомеру, пролекарству, сольвату или соли этого соединения. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I), в которой по меньшей мере один, два или три радикала R1, R2, R7, R8, R9 или R10 представляют собойC1-C5 алкил, либо таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где каждая группа-заместитель радикала R2 необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из метила, метокси, хлора, брома или диметиламино, либо таутомер,пролекарство, сольват или соль таких соединений. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I), в которой имеется группа C1-C5 алкил, фенил, нафтил, 2-тиофен или 3-тиофен группа, либо таутомер, пролекарство, сольват или соль такого соединения. Важный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где X означает группу NH и Y означает группу CH, либо к таутомеру, пролекарству, сольвату или соли такого соединения. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которой X и Y являются незамещенными, или оба X и Y означают группы CH или CH2, или оба X и Y означают N или группу NH, или один из X и Y означает группу CH или CH2, а другой из X и Y означает N или группу NH, либо таутомер, пролекарство, сольват или соль таких соединений. Следующие соединения являются характерными представителями соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению. Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя следующие соединения:N-[2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метилэтил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамид; 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1H-индол-3-ил)этил]бензолсульфонамид и 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(7-метил-1H-индол-3-ил)этил]бензолсульфонамид либо таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения. Более предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя следующие соединения:N-[2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метилэтил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамид и 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1H-индол-3-ил)этил]бензолсульфонамид либо таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения. Настоящее изобретение также представляет способ получения соединения формулы (I)X и Y являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, способ включает взаимодействие аминоэтилгетероцикла формулы (II) с сульфонилгалогенидом формулы (III) в присутствии подходящего основания с получением при этом соединения формулы (I) Настоящее изобретение также представляет способ получения соединения формулы (I) в которой каждый из радикалов R1, R8 и R9 представляет собой Н и R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X и Y являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения,способ включает в себя:(а) взаимодействие альдегида формулы (V) с нитросоединением формулы (VI) в присутствии ацетата аммония и уксусной кислоты с получением при этом нитроалкена формулы (VII)(б) восстановление нитроалкена формулы (VII) подходящим восстанавливающим агентом с получением при этом промежуточного соединения формулы (II)(в) взаимодействие промежуточного соединения формулы (II) с сульфонилгалогенидом формулы(III) в присутствии подходящего основания с получением при этом соединения формулы (I) В соответствии с другим вариантом соединения согласно настоящему изобретению вводят в состав фармацевтических композиций, включающих эффективное количество, предпочтительно фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель. Настоящее изобретение также относится к способу модулирования функции глюкокортикоидного рецептора у пациента, способ включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является глюкокортикоидный рецептор, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения. Дополнительно настоящее изобретение также включает способ лечения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, включающей диабет типа II, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, артериосклероз, неврологические заболевания, опухоли надпочечников и гипофиза и глаукому, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения заболевание, характеризующееся протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, выбирают из следующей группы:(ii) ревматические заболевания или аутоиммунные заболевания или заболевания суставов;(xvi) заболевания, связанные с трансплантацией органов или тканей, и заболевания, связанные с отторжением трансплантата (реакция трансплантат против хозяина);(xix) боль воспалительного генеза. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения заболевание, характеризующееся протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, выбирают из следующей группы: диабет типа I, остеоартрит, синдром Гайена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, атеросклероз, реперфузионные повреждения, заболевания, связанные с резорбцией кости, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, множественные повреждения органов вследствие травмы,острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом и трансфузией гранулоцитов.- 27011095 Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или болезненных состояний, указанных выше, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способы включают последовательное или одновременное введение пациенту:(а) эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения и(б) фармацевтически приемлемого глюкокортикоида. Настоящее изобретение дополнительно представляет способ анализа функционирования глюкокортикоидного рецептора в исследуемом образце, этот способ включает:(а) контактирование образца с выбранным количеством соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения и(б) детектирование количества соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, связанного с глюкокортикоидными рецепторами в исследуемом образце. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения в соединение согласно настоящему изобретению либо в таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения вводят метку, используя детектируемый маркер, выбранный из следующего ряда: радиоактивная метка, флуоресцентная метка, хемилюминесцентная метка, хромофор и спиновая метка. Настоящее изобретение также относится к способу построения карты распределения глюкокортикоидного рецептора в образце или в организме пациента, способ включает:(а) контактирование образца или введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, имеющего детектируемую метку;(б) детектирование распределения в пространстве и количества соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, содержащего детектируемую метку и связанного с глюкокортикоидными рецепторами в исследуемом образце или в организме пациента с использованием средств для получения карты распределения; и(в) построение карты пространственного распределения и количества соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения,содержащего детектируемый маркер, связанный с глюкокортикоидными рецепторами в образце. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения построение карты распределения осуществляют методом, выбранным из радиосцинтиграфии, построения распределения в пространстве методом ядерного магнитного резонанса (метод ЯМР), компьютерной томографии(КТ-сканирование) или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Настоящее изобретение также позволяет получить набор для диагностического исследованияin vitro функционирования глюкокортикоидного рецептора в образце, набор включает:(а) диагностически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению либо таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения и(б) инструкции по использованию диагностического набора. Используемые термины и условные обозначения Термины, которым не дано специальное толкование в настоящем описании, используются в том обычном значении, в котором их применяет специалист в данной области техники с учетом раскрытия изобретения и контекста. При использовании в описании и в прилагаемой формуле изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют указанное значение и используются указанные ниже условные обозначения. А. Химическая номенклатура, термины и условные обозначения. Для групп, радикалов или фрагментов, указанных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед названием группы, например C1-C10 алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низшая" в отношении любой углеродсодержащей группы означает группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, в соответствии с типом группы (т. е. циклическая группа должна содержать по меньшей мере 3 атома, для того чтобы построить кольцо). Как правило, в отношении групп, включающих две или более подгруппы, группа, указанная последней, представляет собой точку присоединения радикала, например "алкиларил" означает моновалентный радикал формулы Alk-Ar-, в то время как"арилалкил" означает моновалентный радикал формулы Ar-Alk- (где Alk представляет собой алкильную группу и Ar означает арильную группу). Кроме того, предполагается использование термина, обозначающего моновалентный радикал, для обозначения бивалентного радикала в том случае, когда бивалентный радикал может быть построен соответствующим образом, и наоборот. Если не указано иное, для всех формул и групп предполагаются и используются общепринятые значения терминов, причем атомы находятся в валентном состоянии, обеспечивающем стабильность соединения. Термины "алкил" или "алкильная группа" означают насыщенный алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил),н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и подобные им группы. Для них может быть использо- 28011095 вано условное обозначение "Alk". Термины "алкенил" или "алкенильная группа" означают алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил,октенил, деценил и подобные им группы. Термины "алкинил" или "алкинильная группа" означают алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил,децинил и подобные им группы. Термины "алкилен" или "алкиленовая группа" означают насыщенный алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное количество атомов углерода. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, являются такие группы,как метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы они могут быть обозначены как -(алкил)-. Термины "алкенилен" или "алкениленовая группа" означают алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное количество атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этенилен, пропенилен, н-бутенилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы они могут быть обозначены как-(алкиленил)-. Термины "алкинилен" или "алкиниленовая группа" означают алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этинилен, пропинилен, н-бутинилен, 2-бутинилен, 3-метилбутинилен, н-пентинилен,гептинилен, октинилен, децинилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы такие группы могут быть обозначены как -(алкинил)-. Термины "алкокси" или "алкоксигруппа" означают моновалентный радикал формулы AlkO-, в которой Alk означает алкильную группу. Примерами, иллюстрирующими использование этих терминов,служат группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и подобные им группы. Термины "арилокси", "арилоксигруппа" означают моновалентный радикал формулы ArO-, где Ar представляет собой арил. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как фенокси, нафтокси и подобные им группы. Термины "алкилкарбонил", "алкилкарбонильная группа", "алканоил" или "алканоильная группа" означают моновалентный радикал формулы AlkC(O)-, где Alk означает алкил или водород. Термины "арилкарбонил", "арилкарбонильная группа", "ароил" или "ароильная группа" означают моновалентный радикал формулы ArC(O)-, где Ar означает арил. Термины "ацил" или "ацильная группа" означают моновалентный радикал формулы RC(O)-, где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда, включающего водород или органический заместитель. Примеры таких заместителей включают алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил и подобные им группы. Указанные группы включают алкилкарбонильные группы и арилкарбонильные группы. Термины "ациламино" или "ациламиногруппа" означают моновалентный радикал формулыRC(O)N(R)-, в которой каждый радикал R представляет собой заместитель, выбранный из водорода или группы-заместителя. Термины "алкоксикарбонил" или "алкоксикарбонильная группа" означают моновалентный радикал формулы AlkO-C(O)-, где Alk означает алкил. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и подобные им группы. Термины "арилоксикарбонил" или "арилоксикарбонильная группа" означают моновалентный радикал формулы ArO-C(O)-, где Ar означает арил. Термины "алкилкарбонилокси", или "группа алкилкарбонилокси", или "алканоилокси", или "группа алканоилокси" означают моновалентный радикал формулы AlkC(O)O-, в которой Alk означает алкил. Термины "арилкарбонилокси", или "арилкарбонилоксигруппа", или "ароилокси", или "группа ароилокси" означают моновалентный радикал формулы ArC(O)O-, в которой Ar означает арил. Термины "алкиламинокарбонилокси" или "алкиламинокарбонилоксигруппа" означают моновалентный радикал формулы R2NC(O)O-, в которой каждый R независимо представляет собой водород или низший алкил. Термин "алкоксикарбониламино" или "алкоксикарбониламиногруппа" означают моновалентный радикал формулы ROC(O)NH-, в которой R означает низший алкил. Термины "алкилкарбониламино" или "группа алкилкарбониламино", или "алканоиламино" или "ал- 29011095 каноиламиногруппа" означают моновалентный радикал формулы AlkC(O)NH-, в которой Alk означает алкил. Примеры алкилкарбониламиногрупп включают ацетамидо(CH3C(O)NH-). Термины "алкиламинокарбонилокси" или "группа алкиламинокарбонилокси" означают моновалентный радикал формулы AlkNHC(O)O-, в которой Alk означает алкил. Термины "амино" или "аминогруппа" означают группу -NH2. Термины "алкиламино" или "алкиламиногруппа" означают моновалентный радикал формулы(Alk)NH-, в которой Alk означает алкил. Примеры алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино,пропиламино, бутиламино, трет-бутиламино и подобные им группы. Термины "диалкиламино" или "диалкиламиногруппа" означают моновалентный радикал формулы(Alk)(Alk)N-, где каждый Alk независимо представляет собой алкил. Примеры диалкиламиногрупп включают диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилпропиламино и подобные им группы. Термины "замещенный амино" или "замещенная аминогруппа" означают моновалентный радикал формулы -NR2, где каждый радикал R независимо представляет собой заместитель, выбранный из водорода или определенных заместителей (но где оба радикала R не могут быть водородом). Примеры заместителей включают алкил, алканоил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил,гетероарилалкил и подобные им группы. Термины "алкоксикарбониламино" или "группа алкоксикарбониламино" означают моновалентный радикал формулы AlkOC(O)NH-, где Alk представляет собой алкил. Термины "уреидо" или "группа уреидо" означают моновалентный радикал формулы R2NC(O)NH-, в которой каждый радикал R независимо представляет собой водород или алкил. Термины "галоген" или "группа галоген" означают группу фтор, хлор, бром или йод. Термин "галоген" при указании заместителя означает, что один или более атомов водорода группы заменены галогеном. Термины "галогеналкил" или "галогеналкильная группа" означают насыщенный алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, в котором один или более атомов водорода независимо заменены атомами галогена. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как хлорметил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропил,2-иодбутил, 1-хлор-2-бром-3-фторпентил и подобные им группы. Термины "сульфанил", "сульфанильная группа", "тиоэфир" или "тиоэфирная группа" означают бивалентный радикал формулы -S-. Термины "алкилтио" или "группа алкилтио" означают моновалентный радикал формулы AlkS-, гдеAlk означает алкил. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы,как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и подобные им группы. Термины "арилтио" или "арилтиогруппа" означают моновалентный радикал формулы ArS-, в которой Ar означает арил. Термины "сульфинил", "сульфинильная группа", "тионил" или "тионильная группа" означают бивалентный радикал формулы -SO-. Термины "сульфонил" или "сульфонильная группа" означают бивалентный радикал формулы -SO2-. Термины "сульфониламино" или "сульфониламиногруппа" означают бивалентный радикал формулы -SO2NR-, в которой R представляет собой водород или группу-заместитель. Термины "аминосульфонил" или "аминосульфонильная группа" означают моновалентный радикал формулы NR2SO2-, в которой каждый R независимо представляет собой водород или группузаместитель. Термины "карбоцикл" или "карбоциклическая группа" означают стабильный алифатический 3-15-членный моноциклический или полициклический моновалентный или бивалентный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное или соединенное мостиком кольцо (кольца), предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, карбоцикл может быть присоединен к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и в случае замещения может быть замещенным любой подходящий атом углерода, если это приводит к получению стабильной структуры. Термин включает циклоалкил (включая спироциклоалкил), циклоалкилен,циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкинил и циклоалкинилен и подобные им группы. Термины "циклоалкил" или "циклоалкильная группа" означают стабильный алифатический насыщенный 3-15-членный моноциклический или полициклический моновалентный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо(а) или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, норборнанил,- 30