Непептидильные ингибиторы vla-4-зависимого связывания клеток, применяемые при лечении воспалительных, аутоимунных и респираторных заболеваний

1 Ссылка на совместно рассматриваемые заявки В настоящем описании делается ссылка на совместно рассматриваемую заявку на патент США, серийный 09/403846 (досье патентного поверенногоPC 10112B), зарегистрированную 26 октября 1999, которая является частично продолженной заявкой США, серийный 09/338832 (досье патентного поверенногоPC 10112A), зарегистрированной 23 июня 1999; которая является предварительной заявкой США, серийный 60/091180 (досье патентного поверенногоPC 10112), зарегистрированной 30 июня 1998, и в отношении которой в настоящее время поступил отказ; далее ссылка делается на соответствующую международную заявкуPCT/IB 99/00973 (досье патентного поверенногоPC 10112 А РСТ), зарегистрированную 31 мая 1999, и опубликованную как документ WO 00/00477 6 января 2000 г. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются непептидными по структуре и обладают активностью как сильнодействующие ингибиторы связывания самого позднего антигена-4 (VLA-4; 1; CD49d/CD29) с белками, такими как молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), HepII/IIICS домен(регион CS-1) фибронектина и остеопонтина. В качестве таковых они применяются для ингибирования клеточной адгезии и следующих за ней или связанных с ней патогенных процессов,опосредованных VLA-4. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут применяться при лечении многих воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний, в частности астмы. Предпосылки создания изобретения Одним из наиболее значимых фундаментальных процессов, необходимых для нормальной защиты хозяйской клетки, является регулированный выход лейкоцитов из сосудистой системы. Указанная система предназначена для того, чтобы позволять осуществлять нормальную циркуляцию лейкоцитов, а также, поскольку она позволяет осуществлять быструю экстравазацию лейкоцитов в сайтах повреждения,представляет собой один из центральных механизмов патогенеза воспалительных, респираторных и аутоиммунных заболеваний млекопитающих. Клеточная адгезия является ключевым фактором в этом процессе, и он особенно релевантен настоящему изобретению в том, что касается связывания по типу клетка/клетка и клетка/матрица гематопоэтических клеток, содержащих VLA-4.VLA-4 относится к суперсемейству макромолекулярных рецепторов на поверхности клетки, называемых интегринами, которые представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из -субъединицы и -субъединицы (Hemler, Ann. Rev.Immunol., 8, p. 365, 1990). Были идентифицированы восемнадцать различных -субъединиц,обозначенных как 1-2, L, М, X, D, LRI,IIB,V и Е; а также восемь различных субъединиц, обозначенных как 1-8. Каждая молекула интегрина может быть подразделена на суперсемейства на основе типа ее - и субъединиц.41 интегрин VLA-4 представляет собой интегрин, конститутивно экспрессируемый всеми лейкоцитами (то есть моноцитами, лимфоцитами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками и макрофагами), за исключением полиморфноядерных лейкоцитов. Связывание указанного интегрина с одним из его лигандов сопряжено с реализацией множества функций по клеточной адгезии и активации (Hemler, Ann.and Exp. Allergy, 25, p. 1128, 1995; Huhtala et al.,J. Cell. Biol., 129, p. 867, 1995). В частности, он является рецептором для цитокин-индуцибельного белка на поверхности эндотелиальной клетки, известного как молекула-1 адгезии сосудистой клетки (VCAM-1), для альтернативно расщепляемых форм внеклеточного матричного белка фибронектина (ФН), содержащего доменGehlsen et al., Science, 24, p. 1228, 1988), для внеклеточного матричного белка остеопонтина(Bayless K.I. et al., J. Cell. Science, 111, p. 11651174, 1998). Важность VLA-4 для адгезивных взаимодействий клеток была установлена при использовании специфичных антагонистов моноклональных антител (mAb) к -субъединицеVLA-4-зависимой клеточной адегзии предотвращают или подавляют множество воспалительных, респираторных и аутоиммунных патологических состояний (Chisholm et al., Eur. J.Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112, p. 287, 1997; Fryer et al., J. Clin. Invest. 99, p. 2036,1997). Кроме того, на животных моделях после лечения синтетическим пептидом CS-1 или малой молекулой пептидного ингибитора VLA-4 было получено подтверждение того, что указанные патологические процессы могут подавляться агентами, отличными от антител (Ferguson et 3 Описание достигнутого уровня техники Выше отмечены исследования по антагонистам mAb и пептида VLA-4. При изучении сайта связывания для 41 было показано, что лимфоидные клетки могут связываться с двумя разными сайтами на фибронектине (Bernardi etal., J. Cell. Biol., 105, p. 489, 1987). Один радикал указанной активности по связыванию клеток был ранее идентифицирован как трипептид ArgGly-Asp (RGD), который связывается с интегрином 51 (VLA-5). Впоследствии была определена минимальная аминокислотная последовательность, необходимая для связывания и для антагонизации активности VLA-4 на лейкоцитах с альтернативно расщепляемым сайтом на фибронектине (Humphries et al.f J. Biol. Chem., 266,p. 6886, 1987; Garcia-Pardo et al., J. Immunol. 144,p. 3361, 1990; Komoriya et al., J. Biol. Chem., 266,p. 15075, 1991). Было обнаружено, что связывающий VLA-4 домен в CS-1 регионе фибронектина (ФН) включает октапептид: Glu-Ile-LeuAsp-Val-Pro-Ser-Thr, а также два перекрывающихся пентапептида Glu-Ile-Leu-Asp-Val и LeuAsp-Val-Pro-Ser. Все указанные пептиды ингибируют ФН-зависимую клеточную адгезию, что ранее рассматривалось как указание на то, что минимальная аминокислотная последовательность, необходимая для ингибирования, представляет собой Leu-Asp-Val (LDV). Фактически было определено, что минимальная ингибирующая последовательность LDV также эффективна по способности к связыванию активированной формы VLA-4, как и CS-1 фрагмент полной длины (Wayner et al., J. Cell. Biol., 116, p. 489, 1992). Считается, что различные интегрины связываются с внеклеточными матричными белками в сайте узнавания Arg-Gly-Asp (RGD). Получены циклические пептиды на основе RGD, которые, как было показано, способны ингибировать связывание с ФН и 41 и 51 (Nowlin etal., J. Cell. Chem., 268, p. 20352, 1993; PCT/US 91/04862) даже в том случае, когда первичная узнаваемая последовательность на ФН для 41 представляет собой LDV. Циклический пептид может быть отображен формулой (0.0.1) где ТРrо обозначает 4-тиопролин. Другие пептидные ингибиторы VLA-4 рассмотрены в документе WO 95/15973 (Arrhenius,et al., "CS-1 Peptidomimetics"), права на который принадлежат Cytel Corporation, и указанный документ связан с приведенными ниже двумя патентами США. Репрезентативные соединения указанного типа могут быть представлены в виде пептида формулы (0.0.2)N-фенилацетил-Leu-Аар-Phe-NCy3 (0.0.2), где NCy3 выбран в том числе из морфолинамидо, тиоморфолинамидо, 4-(тиадиоксо) пиперидинамидо и D-2-(карбоксамид) пирролидинами 004673Corporation Другие работы Аррениуса с соавт. (Arrhenius et al), включающие циклические пептидомиметики CS-1, описаны в документе WO 96/06108, принадлежащем Cytel Corporation,который связан с указанным ниже патентом США.WO 96/06108, US 5869448 Cytel Corporation Группа Аррениуса также обнаружила непептидные ингибиторы VLA-4-зависимого связывания клеток, которые приведены в документе WO 98/42656 (Не et al.). Описанные в указанном документе ингибиторы имеют общую формулу (0.0.3) Типичный ингибитор описывается формулой (0.0.4) Трипептид Leu-ASp-Val был использован как ядро группы ингибиторов VLA-4-зависимой адгезии клеток, описанных в документе WO 96/22966 (Adams et al.), права на который принадлежат компании Biogen Inc. Указанные ингибиторы могут быть описаны формулой (0.0.5):R2 может обозначать Н; R3 может обозначать изобутил; и R14 может обозначать 1,3 бензодиоксол-5-ил. Пример типичного ингибитора указанного типа имеет формулу (0.0.6) Группа Адамса (Adams et al.) также обнаружила полупептидные ингибиторы клеточной адгезии для лечения воспалительного и аутоиммунного заболевания, описанные в документеWO 97/03094 (Lin et al.). Указанные ингибиторы могут быть описаны формулой (0.0.7) цепь, и X может обозначать ОН. Типичный ингибитор указанного типа показан в виде формулы (0.0.8) Группа Адамса также подтвердила в документе WO 98/04247 (Zheng et al.,) тот факт, что существующие соединения с ингибирующей в отношении IIb/IIIa интегрина активностью, могут быть превращены в ингибиторы VLA-4, и что указанные ингибиторы IIb/IIIa могут быть получены при объединении уникальной структуры VLA-4 интегрина с детерминантой специфичности IIb/IIIa. Указанные ингибиторы клеточной адгезии могут рассматриваться как соединения, включающие соединения формулы АВ, где А включает детерминанту специфичностиVLA-4, которая не вносит какого-либо существенного вклада в ингибирующую активностьIIb/IIIa, и В представляет скелет интегрина, полученный из ингибитора IIb/IIIa. Описана также трехмерная фармакофорная модель соединения,обладающего ингибирующей активностью в отношении VLA-4. Репрезентативные примеры полученных таким образом ингибиторов охватывают соединения формул (0.0.9) и (0.0.10)al.), который относится к трехмерной фармакофорной модели соединения с ингибирующей активностью в отношении VLA-4, которая включает все характерные особенности, определяемые таблицей толерантности и трехмерной структурой, задаваемой координатами х, у и z. Приведенное ниже соединение, которое является репрезентативным для рассматриваемых соединений, может быть описано формулой Другой тип ингибитора VLA-4-зависимой адгезии клеток, который описан в документеTyrosine Derivatives"), может быть представлен формулой (0.0.12) где R1 обозначает необязательно замещенный алкил или ароматическую группу, X2 обозначает-S(=O)2- и R7 обозначает необязательно замещенную алкильную или арильную группу. Соединение, типичное для указанного типа ингибитора, может быть описано формулой (0.0.13) Группа Хэда (Head) обнаружила также родственную группу ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток, описанных в документе WO 99/37618 (Head et al., "PhenylalanineDerivatives Useful As Pharmaceutical Agents"),которые имеют общую формулу (0.0.14) где L1 обозначает линкерный атом или группу,А обозначает цепь -[C(R7)(R8)]p-Y-[C(R9)(R10)]q-,L2 обозначает линкерную группу, выбранную из-С(=O)N(R11)-. Пример указанного типа ингибиторов включает соединение формулы (0.0.15) Другая близкая группа ингибиторов VLA4, которая была открыта группой Хэда, описана в документе WO 99/37618 (Head et al., "NovelPhenylalanine Derivatives Useful As Integrin Antagonists") и имеет общую формулу (0.0.16) 7 Репрезентативный пример указанных ингибирующих соединений описывается формулой (0.0.17) Еще одна родственная группа обнаруженных группой Хэда соединений, которые являются ингибиторами VLA-4-зависимой адгезии клеток, описана в WO 99/43642 (Head et al.,"Phenylalanine Derivatives As Inhibitors of Alpha4Integrin") как соединение общей формулы 8 где R1 обозначает алкил, арил, циклоалкил, гетероциклический радикал или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; R2 определяется аналогично R1 и может объединяться с ним и группой -S(=O)2- c образованием необязательно замещенной гетероциклической группы; R3 определяется аналогичноR1 и необязательно вместе с атомом азота, соединенным с R2, и атомом углерода, соединенным с R3, образует необязательно замещенную гетероциклическую группу; R7 обозначает-Н или алкил, Аr обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, и R5' обозначает -O-Z-NR8R8' или -O-Z-R12, где Z обозначает-С(=O) или -S(=O)2, R8 и R8' обозначают -Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал или R8 и R8' могут объединяться с образованием необязательно замещенного гетероцикла и R12 обозначает необязательно замещенный гетероцикл. Репрезентативный пример указанных выше ингибиторов VLA-4 включает соединения формулы (0.0.21) Описанные ингибиторы указанного типа иллюстрируются формулой (0.0.19) Более ранние работы по обнаружению ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток были также проведены Плейссом и Торсеттом с соавт. (Pleiss and Thorsett), и указанные ингибиторы описаны, например, в документе WO 96/01544 (Thorsett et al., "Inhibitors of LeukocyteAdhesion"), права на который принадлежатAthena Neurosciences Inc. Указанные соединения включают те ингибиторы, которые блокируют опосредованную VLA-4 клеточную адгезию и могут использоваться для лечения множества воспалительных заболеваний, особенно воспалительных заболеваний мозга. Непептидные, т.е. малые молекулы ингибиторов VLA-4 были также обнаружены группой Плейсса и Торсетта (Pleiss and Thorsett) и были описаны, например, в документе WO 99/06390 (Thorsett, "Carbamoyloxy CompoundsVLA-4"), права на который принадлежат AthenaNeurosciences, Inc. Ингибиторы указанного типа могут быть описаны общей формулой (0.0.20)Pleiss "Alpha-9 Integrin Antagonists and Antiinflammatory Compositions thereof."), права на который принадлежат Athena Neurosciences, Inc.,описано применение указанных выше в контексте WO 99/06390 ингибирующих соединений в способах лечения заболеваний, которые включают связывание -9 интегрина, особенно адгезию макрофагов или нейтрофилов. Указанные заболевания, поддающиеся такому лечению,включают гиперчувствительность и окклюзию,которые имеют место при хронической астме,пролиферацию гладкомышечных клеток при атеросклерозе, окклюзию сосудов после ангиопластики, фиброз и рубцевидное поражение клубочков, возникающее при болезни почек,стеноз аорты, гипертрофию синовиальных мембран при ревматоидном артрите, а также воспаление и рубцевание, возникающие при прогрессировании язвенного колита и болезни Крона. Группа Торсетта и Плейсса обнаружила группу ингибиторов VLA-4, описанную в документе WO 99/06431 (Thorsett et al., "SubstitutedPhenylalanin Type Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4"), права на который принадлежат Athena Neurosciences, Inc. и American Home Products Corporation. Указанные ингибиторы могут быть описаны общей формулой (0.0.22) где R1, R2, R3, R7 и Аr имеют, по существу,те же значения, что и в случае описанного выше документа WO 99/06390; R5 обозначает необязательно замещенный член, выбранный из группы, включающей -NHC(=O)R; алкоксиарил,арил, гетероарил, -NRR', алкокси-NRR', алкенил, алкинил, арилокси, гетероарилокси, алкоксигетероциклический радикал, О-гетероциклический радикал, тетразолил, -NRS(=O)2 алкил,алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино,алкокси,амидин,-C(=O)NRR';(N-формилгетероциклил) и алкил-С(=O)NHгетероциклил. Соединения, которые иллюстрируют раскрытые типы ингибиторов VLA-4, описываются формулой (0.0.23)VLA-4"), права на который принадлежат AthenaCorporation. Ингибирующие соединения указанного типа описываются общей формулойWO 99/06390, WO 99/06431 и WO 99/06432; X обозначает -Н, -ОН, ациламино, -С(=О)ОН, необязательно замещенный алкил, алкокси, арил,арилокси, арилоксиарил, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксиарил, карбоксигетероарил, карбоксигетероциклический радикал и циклоалкил. Описанный в предыдущем абзаце тип ингибитора VLA-4 может быть проиллюстрирован соединением формулы (0.0.27) Родственная группа ингибиторных соединений, обнаруженных также группой Плейсса и Торсетта, (Thorsett and Pleiss), описана в документе WО 99/06432 (Thorsett et al., "DipeptideAdhesion Mediated by VLA-4"), права на который принадлежат Athena Neurosciences, Inc. иAmerican Home Products Corporation. Ингибирующие соединения указанного типа описываются общей формулой (0.0.24)-ALK-X или =CH-Y, где X и Y охватывают множество групп, в числе которых все могут быть необязательно замещены. Пример указанного типа ингибитора VLA4 представляет соединение формулы (0.0.25) Еще одна серия ингибиторов VLA-4, которая была обнаружена группой Торсетта и Плейсса (Thorsett and Pleiss), описана в документе WO 99/06434 (Ashwell et al., "4-AminoPhenylalanine Type Compounds Which InhibitLeukocyte Adhesion Mediated by VLA-4"), права на который принадлежат Athena Neurosciences,Inc. и American Home Products Corporation. Ингибирующие соединения указанного типа описываются общей формулой (0.0.28)WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432 и WO 99/06433; R обозначает -Н, алкил или арил, X обозначает О, S или NR, и Y обозначает NRR' или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен большим множеством групп. Другой тип ингибитора VLA-4 может быть проиллюстрирован соединением формулы Другая родственная группа ингибиторных соединений, которые описаны группой Торсетта и Плейсса (Thorsett and Pleiss), описана в документе WO 99/06433 (Dappen et al., "Compounds 11 Еще одна серия ингибиторов VLA-4,структурно близких к указанным группам ингибиторов VLA-4, которая была обнаружена группой Торсетта и Плейсса (Thorsett and Pleiss),описана в документе WO 99/06435 (Thorsett etal., "Dipeptide Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4"), права на который принадлежат кампании Athena Neurosciences, Inc. и American Home Products Corporation. Ингибирующие соединения указанного типа описываются общей формулой (0.0.30)WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432; WO 99/06433 и WO 99/06434; R5 имеет, по существу,то же значение, что и описанное выше в отношении WO 99/06432 и R4 обозначает -Н или необязательно замещенный алкил, циклоалкил,арил, гетероарил, гетроциклический радикал, R1 и R2 могут быть объединены вместе, или R2 и R3 могут быть объединены вместе, или R3 и R4 могут быть объединены вместе с образованием циклоалкильной или гетероалкильной групп. Тип указанного VLA-4 ингибитора может быть проиллюстрирован соединением формулы Еще одна группа структурно близких ингибиторов VLA-4-зависимой адгезии клеток,которая была обнаружена группой Торсетта и Плейсса (Thorsett and Pleiss), описана в документе WO 99/06436 (Thorsett et al., "BenzylMediated by VLA-4"), права на который принадлежат Athena Neurosciences, Inc. и AmericanHome Products Corporation. Ингибирующие соединения указанного типа описываются общей формулой (0.0.32) где R1, R2, R3 и R7 имеют, по существу, те же самые значения, что и описанные выше в отношении WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432; WO 99/06433 и WO 99/06434, и Аr обозначает арил или гетероарил. Указанный тип ингибитора VLA-4 может быть проиллюстрирован соединением формулы (0.0.33) В дальнейшем рассматриваются соединения, структурно близкие к описанным в документах WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432; WO 99/06433 и WO 99/06434; WO 99/06435 и WO 99/06436; но отличающиеся от них комплексом условий, обозначенных в документе WO 99/06437 (Thorsett et al., "SulfonylatedAdhesion Mediated by VLA-4"). Три таких соединения ингибирующего характера представлены соединениями формулы (0.0.34)-(0.0.36) Группа Стилца и Венера (Stilz and Wehner) обнаружила другой класс соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении VLA-4-опосредованной адгезии клеток. Указанные ингибирующие соединения описаны,например, в документе ЕР 842 943 (Stilz et al.,"5-Ring Heterocycles As Inhibitors of LeukocyteAdhesion and As VLA-4 Antagonists"), права на который принадлежат компании Hoechst AG, и указанные соединения могут быть описаны общей формулой (0.0.37): где R обозначает 4-амидофенил, 4-гуанидинофенил, 4-аминометилфенил, 3-аминопропил или 3-гуанидинопропил; R1 обозначает метил или бензил, R2 обозначает -Н, метил, этил, необязательно замещенный бензил или нафтилметил;R3 обозначает моно-, ди- или трипептид; R4 обозначает -Н, метил или бутил; R5 обозначает -Н,алкил, циклоалкил или необязательно замещенный арил. Репрезентативное соединение, укладывающееся в рамки описываемого класса ингибиторов VLA-4, имеет формулу (0.0.38) Группа Стилца и Венера (Stilz and Wehner) обнаружила также ингибиторы, структурно близкие к соединениям, описанным в документе ЕР 842 943, которые были описаны в документе ЕР 842 944 (Stilz et al., "Heterocycles As Inhibitors of Leukocyte Adhesion and As Antagonists ofVLA-4"). Указанные соединения могут быть описаны общей формулой (0.0.39): где R4 обозначает метил или 4-R3-фенил, где R3 обозначает 4,5-дигидроимидазол-2-ил или-C(=O)NH2; R2 обозначает необязательно замещенный фенил, пиридил или нафтил и R4 обозначает -Н, этил, н-бутил или изобутил. Примеры указанного типа ингибитора включают соединения формулы (0.0.40) Другие ингибирующие соединения, структурно близкие к тем, что были описаны в документе ЕР 842 944, описаны в документе ЕР 842 945 (Stilz et al.) и могут быть охарактеризованы общей формулой (0.0.41)Leukocyte Adhesion"), права на который принадлежат Hoechst Marion Roussel DeutschlandGmBH. Соединения указанного типа описываются общей формулой (0.0.43): где А обозначает необязательно замещенный алкилен, алкенилен, фенилен, фенилалкилен или алкиленфенил; L и М обозначают связь или-CH(R7)- или -C(=CHR7)-, где R7 обозначает необязательно замещенный алкил, фенил, фурил,тиенил, пирролил, индазолил или пиридинил; R' обозначает -Н, циклоалкил, необязательно замещенный алкил, арил, гетероциклил, -C(=O)R6 или -SO2R6, где R6 обозначает -H, циклоалкил,необязательно замещенный алкил, арил или гетероциклил; R2 обозначает -NH2, -C(=O)NH2 или-С(=О)ОН; R3 обозначает -Н, алкил, необязательно замещенный арил или гетероциклил и R5 обозначает -С(=О)ОН, тетразолил, -SO3H или-SO2NH2. Типичный ингибитор VLA-4, укладывающийся в рамки описанного выше класса соединений, иллюстрируется формулой (0.0.44)-NН 2 С(=О)NН или -NH2C(=O)NHCH2, и R2 обозначает необязательно замещенный фенил. Репрезентативное соединение, укладывающееся в рамки описываемого класса ингибиторов, представляет собой соединение формулы (0.0.42) Другая группа ингибирующих соединений,близких по структуре к указанным выше соединениям, была открыта группой Стилца и Венера(Stilz and Wehner) и описана в документе ЕР 918 059 (Wehner et al., "Substituted Imidazoline Derivatives with VLA-4 Antagonists Activity"). Указанная группа может быть проиллюстрирована общей формулой (0.0.45): где R обозначает метил или фенил, R1 обозначает трет-бутил, пропил, изопропил, бензил, циклогексил или необязательно замещенный фенил; обозначает адамантил,-СН(СН 3)R3 необязательно замещенный СН 2 С(=O)ОН,-СН(фенил)СН 2 С(=O)ОН или -СН(фенил)С(=O) ОН и R4 обозначает -Н или изобутил. Примером соединения, которое иллюстрирует указанный класс ингибиторов VLA-4, является соединение формулы (0.0.46) Близкая группа ингибиторов, открытых группой Чена, описана в документе WO 99/10313 (Chen et al.), права на который принадлежат F. Hoffmann-La Roche AG, и указанная группа может быть проиллюстрирована в виде общих формул (0.0.50) и (0.0.51): где имеется два подкласса соединений, описанных выше для случая формул (0.0.47) и (0.0.48). Далее три R-группы присоединены к амидному линкеру с образованием четвертичного центра. Соединение, характерное для указанного класса ингибиторов VLA-4, относится к соединению формулы (0.0.52): ЕР 918 059 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH Еще один класс ингибиторов VLA-4, который был открыт группой Чена с соавторами,описан, например, в WO 99/10312 (Chen et al.,"Novel N-Aroylphenylalanine Derivatives As Integrin Antagonists"), права на который принадлежат F. Hoffmann-La Roche AG. Ингибиторные соединения указанного класса могут быть описаны в виде общих формул (0.0.47) и (0.0.48): где имеется два подкласса соединений в зависимости от различной природы А-колец, как указано выше. Кроме того, А и В кольца могут быть замещены различными гетероциклами, при этом ортозамещенное В-кольцо является предпочтительным. Репрезентативный пример соединения, укладывающегося в рамки указанного класса ингибиторов, включает соединение формулы Еще один класс ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток был обнаружен Хагманном с соавт. (Hagmann) и описан в документе WO 98/53814 (Burette and Hagmann "Heterocyclic Amide Compounds As Cell Adhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc. Указанный класс соединений может быть проиллюстрирован общей формулой (0.0.53): где X обозначает -С(=О)ОН или изостер кислоты; Y обозначает -С(=O) или -S(=O)2; R1 - R8 выбраны из множества известных заместителей; и А, В и Z выбраны таким образом, чтобы были охвачены гетероциклы разных типов и размеров колец. Пример соединения, которое является 17 репрезентативным для данного класса ингибиторов VLA-4, включает соединение формулы 18 где Rb и R1 - R7 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул(0.0.55) и (0.0.56). Репрезентативный пример ингибитора, укладывающийся в рамки указанного выше класса, включает соединение формулы (0.0.59) Другой класс структурно родственных ингибирующих соединений, открытых группой Хагманна, описан в документе WO 98/53817(Durette et al., "Biarylalkanoic Acids As Cell Adhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc., при этом указанный класс соединений может быть проиллюстрирован общими формулами (0.0.55) и где X, Y, и R1-R7 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формулы(0.0.53), за исключением того, что R2 и R3 могут объединяться вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S и N; и Rb обозначает необязательно замещенный алкил, алкенил,алкинил, арилалкил или гетероарилалкил. Репрезентативный пример соединения, укладывающегося в рамки указанного класса ингибиторов VLA-4, включает соединение формулы Еще один класс VLA-4 ингибиторов, близких по структуре описанным выше соединениям, был обнаружен группой Хагманна и раскрыт в документе WO 99/20272 (Delaszlo, "AzapeptideAcids As Cell Adhesion Inhibitors"). Указанный класс ингибиторов может быть проиллюстрирована общей формулой (0.0.60): где m и n имеют значение от 0 до 2; X, Y и R1-R6 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул (0.0.55) и (0.0.56). Репрезентативные ингибирующие соединения,укладывающиеся в рамки указанного выше класса, включают соединения формул (0.0.61) и Другой класс ингибирующих соединений,открытых группой Хагманна, которые близки по структуре тем, что были описаны в предыдущем параграфе, раскрыт в документе WO 98/53818 (Durette et al., "Sulfonamides As CellAdhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc. Указанные соединения могут быть описаны в виде общих формул (0.0.57) и (0.0.58): Другой класс ингибиторов VLA-4 зависимой клеточной адгезии, открытый группой Хагманна, описан в документе WO 98/25685Sclerosis"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc. Соединения указанного класса могут быть проиллюстрированы общей формулой (0.0.63) где X обозначает связь или замещенный атом углерода, Z обозначает -С(=О)ОН или изостер кислоты; L обозначает -С(=О)-, -S(=O)2-; R1-R5 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул (0.0.55) и (0.0.56). Типичный ингибитор VLA-4 указанного выше класса включает соединение формулы (0.0.64) 20 документе WO 99/26922 (Chang et al., "Substituted Pirrole Derivatives As Cell Adhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компанииMerckCo., Inc. Указанный класс ингибиторов иллюстрируется общей формулой (0.0.69) Другой класс ингибиторов VLA-4, близких по структуре описанным выше соединениям,раскрывается в документе WО 98/26615 (Changet al., "Cyclic Amino Acids As Cell Adhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc. Ингибирующие соединения указанного класса могут быть проиллюстрированы общей формулой (0.0.65) где R указывает размер кольца и X, Y и R1-R7 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул (0.0.55) и (0.0.56). Пример ингибирующего соединения указанного выше класса включает соединение формулы где Y и R1-R7 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул(0.0.55) и (0.0.56), и X и Z имеют те же значения, что были определены выше для формулы(0.0.63), за исключением того, что указанные значения имеют обратный характер, поскольку-X-Z- в формуле (0.0.63) было изменено на -ZX- в формуле (0.0.69). Пример ингибирующих соединений, укладывающихся в рамки данного класса, иллюстрируется формулой Был описан класс ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток, которые отличаются от раскрытых в указанном выше документе WO 98/53814, только по концевой аминокислоте,которая представляет собой -аминокислоту. Соответственно, может быть сделана ссылка на общую формулу (0.0.53), приведенную выше. Указанные аминокислоты были раскрыты документе WO 98/26921 (Durette et al., "Substituted Alanine Derivatives As Cell Adhesion Inhibitors"),права на который принадлежат компании MerckCo., Inc. Указанный класс соединений может быть проиллюстрирован формулами (0.0.67) и Другой класс ингибирующих в отношенииDerivatives"), права на который принадлежат компании MerckCo., Inc., и может быть проиллюстрирован общей формулой (0.0.71): где L, X, Z и R1-R6 имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формул (0.0.55) и (0.0.56). Аr обозначает 1,4 замещенную арильную или гетероарильную группу. Типичное соединение, укладывающееся в рамки указанного класса ингибиторов VLA-4,иллюстрируется формулой (0.0.72) Другой класс ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток, близкий по структуре к описанным выше ингибиторам, был обнаружен группой Хагманна (Hagmann) и раскрыт в Другая группа открыла новый класс антагонистов VLA-4, который был описан Ваттанасином и фон Маттом в документе WO 99/37605(Wattanasin and Von Matt "VLA-4 Antagonists"),права на который принадлежат компании Novartis. Ингибиторные соединения указанного нового класса могут быть проиллюстрированы формулой (0.0.73)-С(=О)ОН или изостер кислоты; и R1 - R4 обозначают множество различных обычных заместителей. Репрезентативный пример ингибиторовVLA-4 указанного класса проиллюстрирован формулой (0.0.74) Другая группа открыла новый класс соединений, ингибирующих VLA-4-зависимую адгезию клеток, который был описан Астлесом с соавторами в документе WO 99/23063 (AstlesTreatment of Various Disease States Including Inflammation, Arthritis, and Atherosclerosis"), права на который принадлежат компании RhonePoulenc Rorer Ltd. Указанный класс ингибиторов VLA-4 может быть представлен общей формулой (0.0.75): где X1, X2 и X3 обозначают -N- или -CR-; Аr1 обозначает арил или гетероарил; L2 обозначает необязательно замещенный алкиленовый линкер; Y обозначает карбокси, биоизостер кислоты или -C(=O)NRR и R1 обозначает -Н, галоген,-ОН, низший алкил или низший алкокси. Репрезентативный пример ингибиторного соединения, укладывающегося в рамки описываемого класса, может быть проиллюстрирован формулой (0.0.76) Другой класс ингибиторов VLA-4, близких по структуре тем, что были только что описаны выше, раскрыт в документе WО 99/33789 (ArtlesVLA-4 Antagonists") , права на который принадлежат Rhone-Poulenc Rorer Ltd. Представители указанного класса ингибиторов могут быть представлены общей формулой (0.0.77): где X1, X2 и Y имеют, по существу, те же значения, что были определены выше для формулы(0.0.75). R4 обозначает арил или гетероарил или необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил. Репрезентативный пример ингибиторного соединения, укладывающийся в рамки описываемого класса может быть проиллюстрирован формулой (0.0.78) Другая группа также открыла новый класс ингибиторов VLA-4-зависимой адгезии клеток,который был описан Лоблом с соавт. в документе WO 96/40781 (Lobl et al., "Cyclic Peptide Inhibitors of 1 and 2 Integrin-Mediated Adhesion"),права на который принадлежат Tanabe SeiyakuCo., Ltd. Указанные ингибиторы представляют собой циклические пептиды, содержащие свободную кислоту.WO 96/40781 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Другой класс ингибиторов VLA-4, открытый той же группой, был описан в документеWO 98/58902 (Lobl et al., "Inhibitors of 14 Mediated Cell Adhesion"), права на который принадлежат компании Tanabe Seiyaku Co., Ltd. и компании Upjohn Company. Представители указанного класса, ингибиторов могут быть проиллюстрированы общей формулой (0.0.79): где R1 обозначает кислоту или амид, X обозначает фенил и Z обозначает амид или метиленовый эфир. Репрезентативный пример ингибиторного соединения указанного класса может быть представлен формулой (0.0.80) 23 Другой класс ингибиторов VLA-4, открытых той же группой, описан в документе WO 99/36393 (Sircar et al., "Inhibitors of 4 MediatedCell Adhesion"), права на который принадлежат компании Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Представители указанного класса ингибиторов могут быть охарактеризованы общей формулой (0.0.81): где R1-R6, за исключением R4, выбираются из множества различных обычных заместителей;R4 обозначает кислоту, изостер кислоты или амид; А обозначает арил или гетероарил, Q обозначает связь, -С(=О)- или замещенный алкилен,n имеет значение от 0 до 2 и W обозначает -О-, S-, -СН=СН- или -N=CH-. Репрезентативный представитель указанного класса ингибиторовVLA-4 может быть проиллюстрирован формулой (0.0.82) Еще одной группой исследователей также был открыт новый класс ингибиторов VLA-4 зависимой адгезии клеток, который описан в документе WO 96/00581 (Kogan et al., "Process toVCAM-1 or Fibronectin"), права на который принадлежат компании Texas Biotechnology Corporation. Указанный класс антагонистов VLA-4 включает циклические пептиды, содержащие от 5 до 13 остатков, полученных после расщепления пептида CS1, и также содержащие свободную кислоту.WO 96/00581 Texas Biotechnology Corporation И еще одной группой исследователей также был открыт новый класс антагонистов VLA4, который описан в документе WO 96/20216(Dutta, "Fibronectin Adhesion Inhibitors"), права на который принадлежат компании Zeneca Limited. Указанный класс антагонистов VLA-4 включает циклические пептиды, которые содержат свободную кислоту.WO 96/20216 Zeneca Limited Родственный класс антагонистов VLA-4,открытый той же группой исследователей, описан в документе WO 97/02289 (Dutta, "CyclicTetrapeptide Dimers Useful As Fibronectin Inhibitors"), права на который принадлежат компанииVLA-4 включает димерные циклические пептиды, в которых пептид 1 и пептид 2, независимо представляющие тетрапептид, расположены 24 вплотную друг к другу в параллельной или антипараллельной ориентации по отношению к линкерным группам L1 и L2.WO 97/02289 Zeneca Limited Другой родственный класс антагонистовVLA-4, открытый той же группой исследователей, описан в документе WO 97/49731 (Dutta,"Cyclic Octapeptide Derivatives That Are IntegrinAntagonists"), права на который принадлежат компании Zeneca Limited. Указанный класс антагонистов VLA-4 включает различные циклические октапептиды, содержащие свободную кислоту.WO 97/49731 Zeneca Limited Той же группой исследователей был открыт класс непептидных антагонистов VLA-4,который описан в документе WO 99/24398(Brittain and Johnstone, "Chemical Compounds"),права на который принадлежат компанииZeneca Limited. Представители указанного класса могут быть представлены основной формулой (0.0.83) где Y обозначает -О-, -S- или -S(=O)2-; R1 обозначает уреидо; R11 обозначает кислоту или изостер кислоты и m обозначает 0 или 1, причем когда m обозначает 0, то n обозначает число от 1 до 4, и когда m обозначает 1, то n обозначает 0. Репрезентативный представитель указанного класса антагонистов VLA-4 иллюстрируется формулой (0.0.84) Ни в одной из обсуждавшихся выше ссылок не описаны и не предлагаются соединения согласно настоящему изобретению. Несмотря на указанные выше достижения в изучении ингибиторов VLA-4-опосредованной адгезии клеток, специалистам в данной области хорошо известны свойственные им недостатки,связанные с тем, что петидные ингибиторы плохо всасываются, слабо растворяются и подвергаются метаболизации in vivo (как при системном поступлении, так и при локальном введении непосредственно в легкие), что снижает их возможность существенно влиять на течение воспалительных, респираторных или аутоиммуных заболеваний. Те антагонисты VLA-4 из числа описанных выше, которые имеют непептидную приро 25 ду, то есть рассматриваются как малые молекулы, могут не обладать тем действием, которое оказывают пептидные средства и которое обсуждалось выше. Однако, что касается известных в технике малых молекул, то, как это было подробно описано выше, до сих пор не установлена их способность осуществлять высокую активность желательного характера в сочетании с низким уровнем нежелательных побочных эффектов, а также при наличии подходящего для работы фармакокинетического профиля и профиля адсорбции, что могло бы позволить применять такие соединения в качестве приемлемых терапевтических средств для лечения обсуждавшихся выше заболеваний и состояний. В этой связи, в данной области техники все еще имеется потребность в разработке непептидильных или полупептидильных терапевтических средств, которые могли бы оказывать эффективное лечебное или профилактическое воздействие в отношении таких патологических состояний. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к композициям, которые ингибируют VLA-4-зависимую адгезию клеток у млекопитающих. Настоящее изобретение относится, таким образом,к соединению формулы (1.0.0.) или его фармацевтически приемлемым солям и другим пролекарственным производным, где А обозначает (C1-С 6)алкил, циклоалкил,арил, гетероарил и гетероциклил, определенные выше, причем указанные алкил, циклоал, арил,гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены от 0 до 3 R9; или обозначает представителя, выбранного из группы, состоящей из следующих радикалов: A1-NHC(=O)NHA2-, A1-NHC(=O)O-А 2-, А 1-ОС(=O)NH-A2-, A1NHSO2NH-A2-, A1-NHC(=O)-A2-, A1-C(=O)NHA2-, A1-NHSO2-A2-, A1-SO2NH-A2-, A1-(CH2)r-A2, A1-CH(R1)-O-A2-, A1-(CH2)rO-A2-, A1O(CH2)rA2-, Al-(CH2)rNH-A2-, A1-NH(CH2)r-A2- и A1(CH2)rS (=O)q-A2-, где А 1 и А 2, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород,арил,(C1-C6)алкил,(С 2-С 6)алкенил,(С 2 С 6)алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил, причем указанные арильная, алкильная,циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклильная группа замещены от 0 до 3 R9; В независимо выбран из группы, включающей следующие соединения: где символ указывает точку присоединения группы, обозначаемой каждой группой формулы от (1.1.0) до (1.1.23), к группе "CR2R3" в формуле (1.0.0); и символ "-" указывает точку присоединения группы, обозначаемой каждой группой формулы от (1.1.0) до (1.1.23) к группе"Е" в формуле (1.0.0); и каждая из формул от(1.1.10), (1.1.17) и (1.1.23), может быть необязательно замещена R9; Е обозначает прямую связь; -О-; -NR10-;k обозначает целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2;m обозначает целое число, независимо выбранное из 0 и 1;n обозначает целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2;p обозначает целое число, независимо выбранное из 0 и 1, при условии, что р должно быть выбрано как 1, когда В выбран в виде групы формулы от (1.1.0) до (1.1.11);q обозначает целое число, независимо выбиранное из 0, 1 и 2;r обозначает целое число, независимо выбиранное из 0, 1 и 2;R2 и R3 определены, каждый, как указано выше, или они могут быть объединены вместе,как указано ниже, или один из них объединен сR4 как указано ниже, и в этом случае второй заместитель представляет собой водород или метил;R2 или R3 объединены вместе с R4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены с образованием гетероарильной или гетероциклильной группы, определенной в настоящем описании, замещенной от 0 до 3 R13;R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил,необязательно замещенный R13, или R4 может вместе либо с R2, либо с R3 образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;R5 и R8 обозначают, независимо, водород,(C1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил,CF3, арил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклил, при этом указанные алкил, алкенил,алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил замещены от 0 до 3 R13;R9, гетероарил, замещенный от 0 до 3 R8, циклоалкил, замещенный от 0 до 3 R9, или R7 может вместе с R8 образовывать циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или R7 может вместе с R11 образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;R11 и R12 независимо обозначают водород,(C1-С 6)алкил, гидрокси, циано, (C1-C6)алкокси,NR6C(=O)R5, NR6SO2R5, NR6R5, CF3, F, арил,гетероциклил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкокси, или R11 может вместе с R12 образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;R13 независимо выбран из группы, включающей галоген, CF3, (C1-С 6)алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, циано, (C1-C6) алкокси, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 3-С 6)циклоалкокси, (С 2-С 6)алкинил, (С 2-С 6)алкенил, -NR6R5,-C(=O)NR5R6, SO2R5, C(=O)R5, NR5SO2R6,NR5C(=O)R6, С(=O)NR5SO2R6, NR5C(=O)OR6 иSO2NR6R5. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению, описанных выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного(ых) соединения(ий), причем количество присутствующего(их) указанного(ых) соединения(ий) эффективно для предупреждения, ингибирования, подавления или снижения адгезии клеток и следующих за ней или связанных с ней патогенных процессов, опосредованных впоследствии VLA-4. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые помимо соединения по настоящему изобретению содержат также одно или несколько терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей, по существу, из противовоспалительных кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств,бронходилататоров,противоастматических средств и иммуносупрессоров. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики воспалительных, аутоиммунных или респираторных заболеваний ингибированием клеточной адгезии и следующих за ней или ассоциированных с ней патогенных процессов, опосредованных впоследствии VLA-4, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться при лечении многих воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний, которые включают, не ограничиваясь приведенным списком, астму, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартрит,воспалительные заболевания кишечника, псориаз, реакцию отторжения после пересадки органов, атеросклероз и другие заболевания, опосредованные или связанные с действием VLA-4. 29 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют адгезию клеток и следующие за ней патогенные процессы,опосредованные VLA-4. Указанные соединения,которые в этой связи могут использоваться при лечении многих воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний, представлены формулой (1.0.0): Для соединений формулы (1.0.0) концевая группа, которая идентифицирована как А, может принимать значения, включающие алкил,циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил,замещенный от 0 до 3 R9, или могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих радикалов: A1-NHC(=O)NH-A2-, A1-NHC(=O)OA2-, A1-OC(=O)NH-A2-, A1-NHSO2NH-A2-, A1NHC(=O)-A2-, А 1-С(=O)NH-А 2-, A1NHSO2-A2-,A1-SO2NH-A2-, A1-(CH2)rO-A2-, A1-O(CH2)r-A2-,A1-(CH2) r-A2, где А 1 и А 2, каждый независимо,выбран из группы, включающей водород, арил,алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил, при этом указанная арильная, алкильная, алкенильная, циклоалкильная,гетероарильная или гетероциклильная группа замещена от 0 до 3 R9. Термин "алкил" в контексте определения"А", а также в других контекстах настоящего описания, и независимо от того, используется он один или в сочетании, относится к линейноцепочечному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему указанное количество атомов углерода, обычно от 1 до 6, но чаще от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Термин "циклоалкил" в контексте определения "А", а также в других контекстах настоящего описания и независимо от того, используется он один или в сочетании, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, циклопропил,циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "арил" в контексте определения"А", а также в других контекстах настоящего описания относится к карбоциклической ароматической группе, которая представляет собой член, выбранный из группы, включащей по существу фенил, нафтил, инденил, инданил и флуоренил. Однако, когда "А" обозначает арил,предпочтительно, чтобы это был фенил. Термин "гетероарил" в контексте определения "А", а также в других контекстах настоящего описания относится к гетероциклической 30 ароматической группе, которая представляет собой член, выбранный из группы, состоящей по существу из фурила, тиенила, пирролила,оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, имидазолинила, пиразолила,пиразолинила, оксадиазолила, тиадиазолила,триазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, триазинила, пиранила, паратиазинила,индолила,изоиндолила,3Hиндолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3 дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1Hиндазолила, бензимидазолила, бензоксазолила,бензтиазолила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, 4 Н-хинолизинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8 нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и пиразоло[1,5-с]триазинила. Предпочтительно, однако, чтобы в том случае, когда "А" обозначает "гетероарил", он представлял собой фурил, тиенил, пирролил,оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил,пиридил, пиримидинил, индолил, бензо[b] фуранил, бензимидазолил или хинолинил. Более предпочтительно "А" представляет собой пиридил. Термины "гетероциклический" и "гетероциклил" в контексте определения "А", а также в других контекстах настоящего описания оба относятся к неароматическому 3-10-членному карбоциклическому кольцу, в котором по меньшей мере один из атомов углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из N, О илиS. Предпочтительно присутствие двух или, еще более предпочтительно, одного гетероатома, за исключением, что в случае азота может присутствовать максимум четыре гетероатома N. Гетероциклильная группа может включать один или два конденсированных кольца и также может включать кольцо, конденсированное с арилом. В предпочтительном варианте термин "гетероциклил" относится к представителю, выбранному из группы, включающей по существу оксиранил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и бензодиоксолан, особенно 1,3-бензодиоксол-5-ил. Предпочтительно, однако, чтобы в том случае, когда "А" обозначает гетероциклил, он представлял собой пирролидинил, пиперидинил,пиперазинил или морфолинил. В том случае, когда "А" определяется как группа, выбранная из указанных выше алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп, указанная группа может быть замещена от 0 до 3 R9. Выбор значения "О" просто обозначает, что заместитель отсутствует и замещение является необязательным. В том случае, когда замещение имеется,предпочтительно наличие двух заместителей, и еще более предпочтительно наличие только одного заместителя. 31 В том случае, когда используется заместитель R9, указанный заместитель независимо выбран из группы, включающей по существу галоген, (C1-C6)алкил, (C1-С 6)алкокси, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 3-С 6)циклоалкокси, циано, гидрокси,C(=O)R5, C(O)NR5R6, NR5R6, NR5SO2R6, CF3,OCF3, SO2NR5R6, C(=O)OR5, в том случае, когда=S; в том случае, когда R9 присоединяется к атому серы, указанный R9 может обозначать =O; при этом R5 и R6 определены в описании. Предпочтительно, однако, когда имеется всего один заместитель и указанным заместителем являетсяF, Cl, ОН, метил, метокси, циклогексил, ацетил,циклопропилокси или F3C-. Термин "алкокси" в контексте определения заместителей "R9" на группе "А", а также в других контекстах настоящего описания, независимо от того, используется он один или в сочетании, относится к алкильному эфирному радикалу, где термин "алкил" был определен выше. Примеры приемлемых алкильных эфирных радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "циклоалкокси" в контексте определения заместителей "R9" на группе "А", а также в других контекстах настоящего описания,независимо от того, используется он один или в сочетании, относится к циклоалкильному эфирному радикалу, где термин "циклоалкил" определен выше. Примеры приемлемых цикдоалкокси-радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси. Предпочтительным вариантом "А" является такой двухвалентный радикал, который обозначает представителя, выбранного из группы,включащей следующие радикалы: A1-NHC(=O)NH-A2-, A1-NHSO2-A2-, А 1-SО 2NH-А 2-, A1(CH2)r-A2-, A1-CH(R1)-O-A2-, A1-(CH2)rO-A2-, A1O(CH2)r-A2-, A1-(CH2)rNH-A2-, A1-NH(CH2)r-A2 и А 1-(СН 2)rS(=O)q-A2-, где А 1 и А 2, каждый независимо, выбран из группы, включащей водород, арил, (C1-С 6)алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил, причем указанная арильная,алкильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклильная группа замещена от 0 до 3 R9. Алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа, которая соединяется с одной или с обеими сторонами уреидо-радикала, выбрана в соответствии с указанными выше определениями, в соответствии с которыми имеется от 0 до 3 заместителей R9. Предпочтительно, чтобы арильная группа ковалентно соединялась с обеими сторонами уреидо-радикала, и также предпочтительно, чтобы указанная арильная группа была фенилом. Наи 004673 32 более предпочтительно, чтобы указанная фенильная группа имела единственный заместитель, который представляет собой предпочтительно F, Cl, метил, метокси или F3C-. Примеры предпочтительных вариантов "А" показаны в виде группы формул от (4.0.0) до (4.0.11): Радикалом соединений формулы (1.0.), который непосредственно соседствует с радикалом "А", является прямая связь или метиленовый или этиленовый соединительный элемент,где n = 0, 1 или 2, соответственно. Предпочтительно, чтобы n = 1 и чтобы присутствовал метиленовый мостик. Соответственно, в контексте указанных выше предпочтений для значения радикала "А" и с учетом добавления метиленового мостика, следующие наиболее предпочтительные концы, которые включают радикал "А",могут быть описаны следующей ниже группой формул от (4.1.0) до (4.1.23):(С 3-С 14)карбоциклического кольца, замещенного от 0 до 3 R13, гетероциклильного кольца, определенного в настоящем описании, замещенного от 0 до 3 R13, (C1-С 6)алкил-OR5, замещенного от 0 до 3 R13, (C1-С 6)aлкил-SR5, замещенного от 0 до 3 R13, (C1-С 6)алкил-SO2R5, замещенного от 0 до 3 R13, гетероарильного кольца, определенного в настоящем описании, замещенного от 0 до 3 R13 и арильного кольца, определенного в настоящем описании, замещенного от 0 до 3 R13,R2 и R3 могут быть также объединены вместе, в соответствии с необязательным определениемR2 и R3, и в этом случае они образуют циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, замещенное от 0 до 3 R13. Так, например, в том случае, когда R2 и R3, взятые вместе, образуют спироциклическую циклопропильную, циклобутильную или циклопентильную группу, полученные соединения согласно настоящему изобретению будут включать группы, соответствующие тем, что указаны в группе формулы от Другая предпочтительная подгруппа соединений согласно настоящему изобретению включает те из них, которые образуются в том случае, когда R2 или R3 вместе с R4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклильную группу, определенную в настоящем описании. Указанная гетероарильная или гетероциклильная группа может быть в свою очередь замещена от 0 до 3 R13. В соответствии с указанными выше условиями, в том случае, когда R2 или R3 объединяются с R4, другие группы должны представлять собой водород или метил. Указанная подгруппа может быть описана приведенной ниже группой формулы(1.3.0): Далее следует также отметить группу структурной формулы, в которой предпочтительный метиленовый мостик также предпочтительно присоединяется к N,N'-дифенилуреидогруппе в пара-положении относительно точки присоединения двухвалентной уреидогруппы к фенильной группе. Радикал "Y" в формуле (1.0.0) может обозначать -С(=О)-, -C(=S)- или -S(=O)2-. В целом,однако, наиболее предпочтительно, чтобы "Y" представлял собой карбонильную группу, то есть, чтобы "Y" обозначал группу -С(=O)-. Следующий радикал соединений формулы(1.0.0) представляет собой группу -NR4CR2R3-. где символ указывает на точку присоединения группы, описываемой группой формулы указывает на точку присоединения группы,описываемой группой формулы (1.3.0), к "В" в формуле (1.0.0), определяемой группой формулы от (1.1.0) до (1.1.22). Заместитель "R2/3" указывает на наличие либо заместителя R2, либо заместителя R3. Они оба могут не присутство 35 вать в том случае, когда один или другой заместитель уже был выбран для объединения с R4 с образованием гетероарильной или гетероциклильной группы группой формулы (1.3.0), описанной ниже: Следует понимать, что в том случае, когда присутствует R2 или R3, указанная группа будет представлять собой водород, алкил или метил. Соответственно,подгруппа группы(1.3.0), включает, не ограничиваясь ими, те варианты, которые описываются группой формулы от (1.3.1) до (1.3.20): где символ указывает на точку присоединения группы, описываемой каждой из группы формулы от (1.3.1) до (1.3.20) к группе "Y" в формуле (1.0.0), и символ указывает на точку присоединения группы, описываемой каждой из группы формулы от (1.3.1) до (1.3.20) к группе "Е" в формуле (1.0.0). В том, что касается необязательного заместителя R13, который может присутствовать на R2 и R3 заместителях радикала В, R13 отсутствует в том случае, когда выбран параметр 0. Предпочтительно, чтобы R13 или отсутствовал,или присутствовал в виде единичного заместителя, выбранного из галогена, CF3, (C1-С 6)алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, циано, (С 1-С 6)алкокси, системы (С 3-С 14) карбоциклического кольца, (С 3-С 6)циклоалкокси, (С 2-С 6)алкинила, (С 2-С 6)алкенила, -NR6R5,-C(=O)NR5R6, SO2R5, C(=O)R5, NR5SO2R6,NR5C(=O)R6, С(=O)NR5SO2R6, NR5C(=O)OR6 иSO2NR5. Но в том, что касается необязательного заместителя R13, а также оставшейся части настоящего описания, термин "алкинил", один или в сочетании, относится к линейно-цепочечному 36 или разветвленному алкинильному радикалу,содержащему от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и др. Относительно определения R13 следует указать, что термин "алкенил", один или в сочетании, относится к линейно-цепочечному или разветвленному алкенильному радикалу, содержащему от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4,атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, этенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Еи Z-бутенил, Е- и Z-изобутенил и Е- и Zпентенил. Термин "система (С 3-С 14) карбоциклического кольца" в контексте определения R2 и R3,а также в других контекстах настоящего описания, используемый отдельно или в сочетании,относится к циклоалкильным или циклоалкенильным группам, состоящим из одного, двух или трех конденсированных колец, содержащих в целом от трех до четырнадцати атомов углерода. Термин "циклоалкил", в свою очередь,относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и др. Термин "циклоалкенил", с другой стороны, относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, не ограничиваясь приведенным списком, циклопентенил, циклогексенил и циклопентадиенил. В том случае, когда присутствуют два или три конденсированных кольца, одно из колец может представлять собой систему циклоалкильного кольца, тогда как другие одно или два кольца могут представлять собой системы циклоалкенильных колец. Предпочтительно в том случае, когда R2 и 3R обозначают водород, чтобы другой заместитель был выбран из группы, включающей, по существу, водород, метил, этил, пропил, бутил и изобутил; гидроксиметил, метоксиметил; аллил,пропенил, Е- и Z-изобутенил и Е- и Z-пентенил; циклопропилметил, циклопентилметил и циклогексилметил; циклогексенилметил, бензил, бензилоксиметил и феноксиметил; 2-(метилтио) этил; 3-(гидроксипропилтио)метил; 2-(метилсульфонил)этил; 4-(ацетиламино)бутил; 4-(метилсульфониламино)бутил и 4-(этоксикарбониламино)бутил. Следующий радикал группы "В" соединений формулы (1.0.0) представляет собой одну из наиболее важных частей молекулы и является ключевым элементом в обеспечении неожидан 37 но хороших биологических свойств, которыми обладают соединения согласно настоящему изобретению. Группа "В" включает представителя, выбранного из группы, включающей, по существу, группу формулы от (1.1.0) до (1.1.22): где символ указывает точку присоединения группы, описываемой каждой из группы формулы от (1.1.0) до (1.1.22) к группе "CR2R3" в формуле (1.0.0), и символ указывает на точку присоединения группы, описываемой каждой из группы формулы от (1.1.0) до (1.1.22) к группе"Е" в формуле (1.0.0). Все указанные выше группы формулы от(1.1.0) до (1.1.22) включительно иллюстрируются как фрагменты описанным выше способом,тогда как точки присоединения на любом конце конкретного фрагмента указываются символами и . В указанных выше группах формулы, определяющих радикал "В" в соединениях формулы (1.0.0), группа X может обозначать кислород,серу (q = 0) и серу, к которой присоединены два атома кислорода (q = 2), например, сульфонил или NH (R10 = водород), или азот, который замещен (R10=(C1-С 6)алкил, (С 3-С 6) циклоалкил,гетероциклил, гетероарил или арил). Однако предпочтительно, чтобы X был просто кислородом, серой или NH. 38 В соединениях формулы (1.0.0) радикалы,присоединяющиеся к В, представляют собой оставшиеся структурные элементы, которые могут быть описаны группой формулы (1.4.0): Следует прежде всего отметить, что группа, описываемая группой формулы (1.4.0), непосредственно присоединяется к радикалу В в целом соединении формулы (1.0.0). Е обозначает одинарную связь, кислород, -NR10-, -СН=СНили -CR11R12-. В том случае, когда используют заместитель R10, указанный заместитель выбран независимо из группы, включающей по существу водород, C(=O)R5, (C1-С 6)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил или SO2R6. В том случае, когда используют заместители R11 и R12, указанные заместители независимо выбраны из группы, включающей по существу водород, (C1-С 6)алкил, гидрокси, (C1-С 6) алкокси, NR6COR5, NR6SO2R5, NR6R5, CF3, F,арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкокси. R11 может быть объединен вместе с R12 с образованием циклоалкильного или гетероциклильного кольца. R5 и R6 обозначают независимо водород, (C1-С 6)алкил, CF3, арил,циклоалкил, гетероарил или гетероциклил. Группы (C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкокси, арил,гетероциклил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкокси уже были детально определены выше. В контексте характера указанных групп, предпочтительно, чтобы R11 и R12 были независимо выбраны из группы, включающей метил, этил,пропил, бутил, изобутил, метокси, циклопропокси, циклопропил, фенил, морфолинил, пиперидинил и пиридил. В некоторых соединениях согласно настоящему изобретению, представленных выше группой формулы (1.4.0), за группой Е следует необязательный метильный мостик: (-СН 2-)m,где m обозначает целое число, выбираемое независимо из 0 и 1. Следующий радикал формулы (1.0.0) представлен группой "-(CR7R8)P-", где "р" выбирают из целых чисел 0 и 1, при условии, что "р" должно быть выбрано со значением 1, когда "В" выбран в виде группы формулы от (1.1.0) до(1.1.11). Заместитель R7 выбран из группы, включающей (C1-С 6)алкил, гидрокси, (C1-С 6)алкокси,NHC(=O)R5, NHSO2R5, NR6R5, F, CF3, OCF3,арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил; или R7 может в сочетании с R8 образовывать циклоалкильное или гетероциклильное кольцо. Заместитель R8 выбран из водорода, F, (C1-С 6) алкила или (C1-С 6)алкокси. 39 Концевым радикалом формулы (1.0.0) является группа "-C(=O)OR", в которой R обозначает водород. Радикал, описываемый группой формулы(1.4.0) включает, не ограничиваясь приведенным перечнем, варианты, которые описываются группой формулы от (1.4.1) до (1.4.20): В область настоящего изобретения включены фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (1.0.0). Выражение"фармацевтически приемлемое производное" в контексте настоящего описания обозначает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (1.0.0). В область настоящего изобретения также включено любое другое соединение, которое при введении в организм пациента способно непосредственно или опосредованно давать соединение формулы (1.0.0). Такие соединения известны как пролекарства, и множество известных процедур позволяет получать такие пролекарственные формы соединений формулы (1.0.0). Термин "пациент", используемый как выше, так и в дальнейшем в настоящем описании,относится к млекопитающим, включая человека. И в том случае, когда используется термин"клетка", указанный термин относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека,если особо не оговорено иное. В область настоящего изобретения также включены метаболиты или остаточные фрагменты соединений формулы (1.0.0), которые обладают биологической активностью, посредством которой они способны ингибировать адгезию клеток и следующие за ней или связанные с ней патогенные процессы, опосредованные через VLA-4. После осуществления синтеза ингибирующая активность и специфичность в отношении VLA-4 соединений формулы (1.0.0) 40 согласно настоящему изобретению могут быть определены с помощью тестов in vitro и in vivo,которые подробно описаны ниже. Желательная биологическая активность соединений формулы (1.0.0) может быть также улучшена посредством навешивания на них соответствующих функциональных групп, которые действуют в направлении повышения имеющихся биологических свойств соединения,улучшения селективности соединения в отношении имеющейся биологической активности или добавления к имеющейся биологической активности других дополнительных видов биологической активности. Такие модификации известны в технике и включают те из них, которые повышают уровень биологической проникаемости в желаемую биологическую систему,например, в кровь, лимфатическую систему и центральную нервную систему, улучшают доступность при пероральном введении, увеличивают растворимость с тем, чтобы позволить осуществлять введение инъекцией, приводят к изменению метаболизма и изменению скорости экскреции соединения формулы (1.0.0). Другие химические и биологические термины, встречающиеся в определениях, данных выше и используемых далее по тексту настоящей спецификации, известны специалистам в данной области. Указываемые в описании значения предпочтительной и более предпочтительной длины цепи радикалов относится ко всем таким сочетаниям по всему тексту. Ниже, в соответствии с приведенным выше определением некоторых предпочтительных подклассов и более предпочтительных подклассов соединений формулы (1.0.0), для целей дальнейшего пояснения настоящего изобретения дано перечисление предпочтительных и более предпочтительных видов. Соединения, которые включают группу формулы (1.1.0): 3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил] пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-2-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-4,5 дигидрооксазол-5-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[2-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5 дигидрооксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-5 илпропионовая кислота; 41 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(2-[метил 4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин 1-илацетиламино]метил-4,5-дигидрооксазол 5-ил)пропионовая кислота; 2-метил-3-[2-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-2-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]-4,5-дигидротиазол-5-ил пропионовая кислота; 2-метил-3-(2-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-4,5-дигидрооксазол 5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(2-1-[(4-феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил-4,5 дигидрооксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[2-(1-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-5 ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4-метил-4,5-дигидрооксазол-5-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидротиазол-5-илпропионовая кислота; 3-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидро-3 Н-имидазол-4-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-5-ил пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.1): 3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил] пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-2-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-4,5 дигидрооксазол-4-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[2-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5 дигидрооксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил ме 004673 42 тиламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-4-ил пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(2-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)пропионовая кислота; 2-метил-3-[2-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]-ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил пропионовая кислота; 2-метил-3-(2-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-4,5-дигидрооксазол 4-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(2-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил 4,5-дигидрооксазол-4-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[2-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил] пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4 ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино) метил]-4,5-дигидротиазол-4-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-4-ил пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.2): 3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-5 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 3-метилбутил)оксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-2-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил] оксазол-5-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[2-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-5-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(2-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пипери 43 дин-1-илацетил)амино]метилоксазол-5-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[2-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-5-ил] пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиазол-5-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(2-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(2-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2 илоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[2-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)оксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)оксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино) метил]-4-метилоксазол-5-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] тиазол-5-илпропионовая кислота; 3-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-3 Н-имидазол-4-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-5-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.3): 3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-4 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-2-[1-(метил-[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]оксазол-4-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[2-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]оксазол-4-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(2-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилоксазол-4 ил)пропионовая кислота; 44 2-метил-3-[2-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-4-ил] пропионовая кислота; 2-формиламино-3-2-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиазол-4-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(2-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илоксазол-4-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(2-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил оксазол-4-ил) пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[2-(1-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилпиролидин-2-ил)оксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[2-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)оксазол-4-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метилоксазол-4-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-2-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] тиазол-4-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-2-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-4-илпропионовая кислота; 3-[2-(1-[4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфенил]ацетилпирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[2-(1-[3-фтор-4-(3-метоксибензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)тиазол-5-ил] пропионовая кислота; 3-[2-(1-[3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[2-(1-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-(2-1-[(4-бензилокси-3-хлорфенил)ацетил]-3-метилпирролидин-2-илтиазол-5-ил)пропионовая кислота; 3-[2-(1-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]ацетил-3-метилпирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-(2-1-[(4-бензилоксифенил)ацетил]-3-метилпирролидин-2-илтиазол-5-ил)пропионовая кислота; 3-(2-1-[(4-бензилоксифенил)ацетил]пирролидин-2-илтиазол-5-ил)пропионовая кислота и 3-(2-1-[(4-бензилоксифенил)ацетил]пирролидин-2-илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.4): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-2-метилпропионовая кислота; 45 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил] пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-4,5 дигидроизоксазол-5-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[3-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5 дигидроизоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]-4,5-дигидроизоксазол-5 илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(3-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-метил-3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-3-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]-4,5-дигидроизотиазол-5 илпропионовая кислота; 2-метил-3-(3-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(3-1-[(4-феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил-4,5 дигидроизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[3-(1-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил] пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидроизотиазол-5-илпропионовая кислота; 3-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-3,4-дигидро-2 Н-пиразол-3-илпропионовая кислота и 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.5): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5 004673 46 дигидропиразол-1-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)-4,5-дигидропиразол-1 ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-4,5 дигидропиразол-1-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[3-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5 дигидропиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(3-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метил-4,5-дигидропиразол-1-ил)пропионовая кислота; 2-метил-3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[1-(бифенил-4-илацетил)пиролидин-2-ил]-4,5-дигидропиразол-1-ил пропионовая кислота; 2-метил-3-(3-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-4,5-дигидропиразол 1-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(3-1-[(4-феноксиметилфенил)ацетил]пиролидин-2-ил-4,5 дигидропиразол-1-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[3-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидропиразол-1-ил] пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-4,5-дигидропиразол-1-ил] пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метил-4,5-дигидропиразол-1-илпропионовая кислота; 2-формиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4,5-дигидропиразол-1-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]-4,5-дигидропиразол-1-ил пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.6): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)изоксазол 5-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 47 3-метилбутил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил] изоксазол-5-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[3-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]изоксазол-5-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(3-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилизоксазол-5-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил] пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]изотиазол-5-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(3-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(3-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2 илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[3-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-4-метилизоксазол-5-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] изотиазол-5-илпропионовая кислота; 3-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-2 Н-пиразол-3-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]изоксазол-5-илпропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(пиридин-2-илметокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-(3-1-[(6-бензилоксипиридин-3-ил)ацетил]пирролидин-2-илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 50 3-[3-(1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(2-фторбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(2-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(3-метилбензилокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(4-метилбензилокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси)фенил] ацетилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-(3-3-метил-1-[2-(4-феноксифенил)ацетиламино]бутилизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-[3-(1-бензоилпирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропионовая кислота; 3-(3-1-[(4-бензилокси-3-метоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота; 3-(5-1-[(4-бензилоксифенил)ацетил]пирролидин-2-ил-2 Н-пиразол-3-ил)пропионовая кислота и 3-(3-1-[3-(2-метилбензилокси)бензоил] пирролидин-2-илизоксазол-5-ил)пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.7): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)пиразол-1 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил-[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]пиразол-1-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[3-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(3-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пипере 51 дин-1-илацетил)амино]метилпиразол-1-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)пиразол-1-ил] пропионовая кислота; 2-формиламино-3-3-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]пиразол-1-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(3-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илпиразол-1-ил)пропиновая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(3-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2 илпиразол-1-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[3-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метилпиразол-1-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] пиразол-1-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]пиразол-1-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.8): 3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-2 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 3-метилбутил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-4-[1-(метил-[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]оксазол-2-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[4-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-4-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-2-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(4-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилоксазол-2-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[4-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил] пропионовая кислота; 52 2-формиламино-3-4-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиазол-2-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(4-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илоксазол-2-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(4-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил оксазол-2-ил) пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[4-(1-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метилоксазол-2-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] тиазол-2-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-4-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-2-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-1 Н-имидазол-2-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.9): 3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)имидазол-1 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)имидазол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 3-метилбутил)имидазол-1-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-4-[1-(метил-[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]имидазол-1-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[4-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)имидазол-1-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(4-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилимидазол-1-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[4-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)имидазол-1-ил] пропионовая кислота; 2-формиламино-3-4-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]имидазол-1-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(4-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илимидазол-1-ил)пропионовая кислота; 53 2-бензолсульфониламино-3-(4-1-[(4 фенилоксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2 илимидазол-1-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[4-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)имидазол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)имидазол-1-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метилимидазол-1-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] имидазол-1-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-4-[([3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]имидазол-1-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.10): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 3-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил][1,2,4] оксадиазол-5-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[3-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)[1,2,4] оксадиазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-3-[([3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-[1,2,4]оксадиазол-5-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(3-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пропионовая кисота; 2-метил-3-[3-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-3-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил][1,2,4]тиадиазол-5-ил пропионовая кислота; 2-метил-3-(3-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5 ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(3-1-[(4-феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил[1,2,4] оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота;[1,2,4]тиадиазол-5-илпропионовая кислота; 3-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)-фенил]ацетилметиламино)метил]-2 Н-[1,2,4]триазол-3-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-[1,2,4]оксадиазол-5-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.11): 3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)[1,2,4] триазол-1-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)[1,2,4]триазол-1-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[3-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)[1,2,4]триазол-1-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-3-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил][1,2,4]триазол-1-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-3-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]-[1,2,4]триазол-1-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.12): 3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)тиофен-2 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[4-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)фуран-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)тиофен-2-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-4-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-1 Нпиррол-2-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[4-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)тиофен 2-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(4-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилфуран-2-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[4-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-2 ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-4-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиофен-2-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(4-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-1 Н-пиррол-2-ил) пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(4-1-[(4-феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил фуран-2-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[4-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)тиофен-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[4-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-2-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)ме 004673 56 тил]-5-метил-1 Н-пиррол-2-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-4-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]тиофен-2-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-4-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]фуран-2-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.13) 3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)тиофен-3 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)фуран-3-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 3-метилбутил)тиофен-3-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-5-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-1 Нпиррол-3-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[5-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)тиофен 3-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(5-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилфуран-3-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[5-(1-[4-(2-метилбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-3 ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-5-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиофен-3-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(5-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-1 Н-пиррол-3-ил) пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(5-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил фуран-3-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[5-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)тиофен-3-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-3-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-2-метил-1 Н-пиррол-3-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино) метил]тиофен-3-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-5-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]фуран-3-илпропионовая кислота. 57 Соединения, включающие группу формулы (1.1.14): 3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)тиофен-2 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)фуран-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(1-2-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)тиофен-2-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-5-[1-(метил[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]-1 Нпиррол-2-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[5-(1-[6-(3-о-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)тиофен 2-ил]пропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(5-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилфуран-2-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[5-(1-[4-(2-метилбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-2 ил]пропионовая кислота; 2-формиламино-3-5-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиофен-2-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(5-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил-1 Н-пиррол-2-ил) пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(5-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил фуран-2-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[5-(1-[3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил пирролидин-2-ил)тиофен-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)-1 Н-пиррол-2-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-2-метил-1 Н-пиррол-2-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]тиофен-2-ил пропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-5-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]фуран-2-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.15): 3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)изоксазол 3-ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)изоксазол-3-ил]пропионовая кислота;-2 Н-пиразол-5-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-5-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]изоксазол-3-илпропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.16): 3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-2 ил]-2-метилпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3 о-толилуреидо)фенил]ацетиламино-3-метилбутил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(1-2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино 59 3-метилбутил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2,2-дифтор-3-5-[1-(метил-[6-(3-о-толилуреидо)пиридин-3-ил]ацетиламино)этил]оксазол-2-илпропионовая кислота; 2,2-диметил-3-[5-(1-[6-(3-фенилуреидо) пиридин-3-ил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-аллилоксикарбониламино-3-5-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-2-илпропионовая кислота; 2-(бутан-1-сульфониламино)-3-(5-[метил(4-[3-(3-метилпиридин-2-ил)уреидо]пиперидин-1-илацетил)амино]метилоксазол-2-ил) пропионовая кислота; 2-метил-3-[5-(1-[4-(2-метилбензилокси) фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил] пропионовая кислота; 2-формиламино-3-5-[1-(бифенил-4-илацетил)пирролидин-2-ил]тиазол-2-илпропионовая кислота; 2-метил-3-(5-1-[(4-о-толилоксифенил) ацетил]пирролидин-2-илоксазол-2-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-(5-1-[(4 феноксиметилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил оксазол-2-ил)пропионовая кислота; 2-бензолсульфониламино-3-[5-(1-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-метансульфониламино-3-[5-(3-метил-1[5-(3-о-толилуреидо)пиридин-2-ил]ацетил пирролидин-2-ил)оксазол-2-ил]пропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил]-5-метилоксазол-2-илпропионовая кислота; 2-ацетиламино-3-5-[([3-метокси-4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетилметиламино)метил] тиазол-2-илпропионовая кислота; 2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-5-[([3 метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил метиламино)метил]оксазол-2-илпропионовая кислота и 2-ацетиламино-3-[5-(2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламинометил)-1 Н-имидазол-2 ил]пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.17): 3-(5-1-[(4-бензилокси-3-метоксифенил) ацетил]пирролидин-2-ил[1,3,4]тиадиазол-2-ил) пропионовая кислота; 3-[5-(1-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]ацетилпирролидин-2-ил)[1,3,4]тиадиазол-2-ил] пропионовая кислота и 3-(5-1-[(4-бензилоксифенил)ацетил]пирролидин-2-ил[1,3,4]тиадиазол-2 ил)пропионовая кислота. Соединения, включающие группу формулы (1.1.18), (1.1.19) и (1.1.20):