Ингибирующие вич 1,2,4-триазины

010379 Настоящее изобретение относится к производным 1,2,4-триазинам, способным ингибировать репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Изобретение также относится к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению упомянутых соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Соединения, структурно родственные настоящим соединениям, описаны в данной области техники. В работах Huaxue Xuebao (1987), 45(2), 185-190, и J. Chem. Soc, Perkin Transactions 1. Organic and Bioorganic Chemistry (1972-1999) (1982), 5, 1251-1254, описан синтез производных 1,2,4-триазина.WO 00/27828, WO 01/85700, ЕР 834507, WO 99/50256 раскрывают триазины, обладающие активностью ингибировать репликацию HIV. Известны также пиримидины, проявляющие ингибирующую активность в отношении репликацииHIV (WO 01/85700, ЕР 1002795, ЕР 1270560, ЕР 945443, WO 99/50250, WO 03/16306). В WO 02/078708 описаны производные пиразинонов, обладающие активностью ингибировать репликацию HIV. Соединения согласно данному изобретению отличаются от известных соединений по структуре,фармакологической активности и/или фармакологической эффективности. Соединения согласно данному изобретению проявляют высокую активность при ингибировании репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности, они проявляют высокую активность при ингибировании репликации мутантных штаммов, особенно штаммов ВИЧ, резистентных к одному или нескольким лекарственным препаратам, т.е. штаммов, которые приобрели резистентность к одному или нескольким известным лекарственным препаратам NNRTI (ненуклеозидные лекарственные препараты, ингибирующие обратную транскриптазу). Настоящее изобретение относится к соединениям формулы его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, в которых -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет двухвалентный радикал формулы-b1=b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулыn равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -a1=a2-a3=a4-представляет собой (а-1), n может также быть равно 4;m равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -b1=b2-b3=b4-представляет собой (b-1), m может также быть равно 4;C1-6 алкоксиC1-6 алкилкарбонил, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; каждый из R2 независимо представляет собой гидрокси; галоген; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или-C(=O)R6; С 3-7 циклоалкил; С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано илиR2a представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C1-6 алкил; галоген; C1-6 алкокси, в котором C1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C (=O)-R16; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкил,замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С (=O)C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилоксиC1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)С 1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)-С 1-4 алкил; R7 или -X3-R7;R3 представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C1-6 алкил; галоген; C1-6 алкокси, в котором С 1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16; С 1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С (=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкилоксиС 1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C17 6 алкила или R ; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил,замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С (=O)-NR9R10, -С (=O) -С 1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)-С 1-4 алкил; R7 или -X3-R7;R4 представляет собой галоген; гидрокси; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 3-7 циклоалкил; C1-6 алкилокси; циано; нитро; полигалогенC1-6 алкил; полигалогенC1-6 алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди (С 1-4 алкил)аминокарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил;R6 представляет собой С 1-4 алкил, амино, моно- или ди (С 1-4 алкил) амино или полигалогенС 1-4 алкил;R7 представляет собой моноциклический, бициклический: или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди (C1-6 алкил) аминоC1-6 алкила, формила, С 1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR8), R7a, -X3-R7a или R7a-С 1-4 алкила;R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно- или ди (С 1-6 алкил) аминоС 1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR8);R8 представляет собой водород, С 1-4 алкил, арил или арилС 1-4 алкил; каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород; гидрокси; C1-6 алкил; С 1-6 алкокси; С 1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди (C1-6 алкил)амино; моно-или ди (C1-6 алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, в котором каждая из вышеупомянутых C1-6 алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкокси, карбоксила, С 1-6 алкилоксикарбонила,циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4 алкил) амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, C(=NH)R6, R7; илиR9 и R10 могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулыR12 представляет собой водород или С 1-4 алкил; каждый из R13 и R14 независимо представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;R15 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;R16 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7;p равно 1 или 2; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С 1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди (C1-6 алкил) аминоC1-6 алкила, С 1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкилокси, C1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила,полигалогенС 1-6 алкокси, аминокарбонила, R7 или -X3-R7; при условии, что следующие соединения этиловый эфир 3,5-бис[(4-метилфенил)амино]-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты; этиловый эфир 3,5-бис[(4-нитрофенил)амино]-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты;N,N'-бис[(4-хлорфенил)-6-фтор-1,2,4-триазин-3,5-диамин; исключены. Настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и имеющего формулуN-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или его стереохимически изомерной формы, в которых -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой двухвалентный радикал формулы-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулыn равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой (а-1), n может также быть равно 4;m равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -b1=b2-b3=b4-представляет собой (b-1), m может также быть равно 4;R1 представляет собой водород; арил; формил; С 1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкил; С 1-6 алкоксикарбонил; С 1-6 алкил, замещенный формилом, С 1-6 алкилкарбонил, С 1-6 алкилоксикарбонил, С 1-6 алкилкарбонилокси; С 1-6 алкоксиС 1-6 алкилкарбонил, замеценный С 1-6 алкилоксикарбонилом; каждый из R2 независимо представляет собой гидрокси; галоген; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена,циано или -C(=O)R6; С 3-7 циклоалкил; С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкинил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 1-6 алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди (С 1-6 алкил) амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)pR6; -NH-S (=O)pR6; -C(=O)R6;R2a представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С 1-6 алкил; галоген; С 1-6 алкокси, в котором С 1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16; С 1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 1-6 алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила илиR7; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -C(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С (=O)-NR9R10, -СR3 представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C1-6 алкил; галоген; C1-6 алкокси, в котором C1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16; С 1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С (=O)-С 1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)C1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8) -С 1-4 алкил; R7 или -X3-R7; Х 3 представляет собой -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -Х 2-С 1-4 алкандиил-, -С 1-4 алкандиил-Х 2 а-; -С 1-4 алкандиил-Х 2b-С 1-4 алкандиил, -C(=N-OR8) -С 1-4 алкандиил-; при этом Х 2 а представляет собой -NH-NH-, -N=N-; -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)p-; a Х 2b представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;R4 представляет собой галоген; гидрокси; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R6; С 3-7 циклоалкил; С 1-6 алкилокси; циано; нитро; полигалогенС 1-6 алкил; полигалогенC1-6 алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди (С 1-4 алкил) аминокарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино или R7;R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-6 алкил) аминоС 1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR8), R7a, -X3-R7a или R7a-C1-4 алкила;R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С 1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди (С 1-6 алкил) аминоC1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 диклоалкила, С 1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR8);R8 представляет собой водород, C1-4 алкил, арил или арилС 1-4 алкил; каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород; гидрокси; C1-6 алкил; С 1-6 алкокси; С 1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди (С 1-6 алкил)амино; моно-или ди (C1-6 алкил) аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, в котором каждая из вышеупомянутых C1-6 алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкокси, гидроксиC1-6 алкокси, карбоксила, С 1-6 алкилоксикарбонила, циано,амино, имино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; илиR9 и R10 могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулыR12 представляет собой водород или С 1-4 алкил; каждый из R13 и R14 независимо представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;R15 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;R16 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7; р равно 1 или 2; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С 1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила,полигалогенC1-6 алкокси, аминокарбонила, R7 или -X3-R7. В описании С 1-4 алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радика-5 010379 лы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил,пропил, 1-метилэтил, бутил; С 1-6 алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, указанная для C1-4 алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.; С 2-6 алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; C1-4 алкандиил включает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2 этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; С 3-7 циклоалкил является родственным циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу; C2-6 алкенил включает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, включающих двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил,пентенил, гексенил и т.п.; C1-6 алкинил включает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, включающих тройную связь, такие как этинил, пропинил,бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода и упомянутая кольцевая система включает только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не представляет собой ароматическую кольцевую систему; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода; термин ароматический хорошо известен специалисту в данной области техники и означает циклически сопряженные системы, включающие 4n + 2 электрона, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. электронами (правило Hckel); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, при этом упомянутая кольцевая система включает только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, а также по меньшей мере одну двойную связь при условии, что кольцевая система не представляет собой ароматическую кольцевую систему; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4 тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4 а,9,9 а,10-октагидроантраценил и т.п. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов включают фенил, нафталинил, антраценил. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов включают тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил,тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов включают пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3 бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов включают азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил,пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопири-6 010379 дил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил,тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил,тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил,изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил,имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. Как упомянуто выше, компонент (=O) образует карбонильный остаток, если он присоединен к атому углерода; сульфоксидный остаток, если он присоединен к атому серы, и сульфонильный остаток, если два из упомянутых компонентов присоединены к атому серы. Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. В описании полигалогенметил как группа или часть группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности,метил с одним или более атомов фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенС 1-4 алкил или полигалогенС 1-6 алкил как группа или часть группы определяется моно- или полигалогензамещеннымC1-4 алкилом или C1-6 алкилом, например группы, определенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п. В том случае, если более одного атома галогена присоединено к алкилгруппе в рамках определения полигалогенметила, полигалогенС 1-4 алкила или полигалогенC1-6 алкила, они могут быть одинаковыми или различными. Подразумевается, что термин гетероцикл в определении R7 или R7a означает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил. Если не указано иначе, карбоцикл или гетероцикл в определении R7 или R7a может быть присоединен к остатку молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой углерод или гетероатом. Таким образом, например, если гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2 имидазолил, 4-имидазолил и т.п.; либо когда карбоцикл представляет собой нафталинил, это может быть 1-нафталинил, 2-нафталинил и т.п. Если одна переменная (например, R7, Х 2) встречается в любой составляющей больше одного раза,каждое определение является независимым. Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть прикреплена к любому из подходящих кольцевых атомов. Соли соединений формулы (I), предназначенные для терапевтического использования, включают такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут найти применение, например,при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того,являются ли они фармацевтически приемлемыми или неприемлемыми, входят в объем настоящего изобретения. Вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные формы соли, способные образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть легко получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например гидрогалогенные кислоты, например хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2 гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2 гидроксибензойная и т.п. кислоты. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в свободноосновную форму. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные, нетоксичные соли металлов или аминные соли присоединения путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин,этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре бутиламиновых изомера, соли диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина,морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина,а также соли с аминокислотами, такие как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевая форма-7 010379 может быть превращена путем обработки кислотой в свободнокислотную форму. Термин соль присоединения также относится к гидратам и формам присоединения растворителя,способным образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты,алкоголяты и т.п. Вышеупомянутый термин четвертичный амин относится к четвертичным солям аммония, способным образовывать соединения формулы (I), в результате взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалоид, арилгалоид или арилалкилгалоид, например метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемой группой, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин включает положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор,бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов третичного азота окисляют до так называемого N-оксида. Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I) и их N-оксиды, соли присоединения,четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут иметь один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Вышеупомянутый термин стереохимически изомерные формы относится ко всем возможным стереоизомерическим формам, которые могут иметь соединения формулы (I) и их N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или указано иначе, химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом упомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из, по существу, свободных отдельных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, т.е. связанных с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и, наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (Е), то это означает, что соединение, по существу, свободно от (Z) изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е (entgegen) или Z (zusammen)-стереохимию при упомянутой двойной связи. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области техники. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) явно подпадают под объем данного изобретения. Некоторые из соединений формулы (I) могут также иметь таутомерные формы. Предполагается, что такие формы, хотя и не будучи отраженными достаточно определенно в вышеприведенной формуле,входят в объем настоящего изобретения. Во всех дальнейших случаях подразумевается, что термин соединения формулы (I) также относится к их N-оксидным формам, их солям, их четвертичным аминам и их стереохимически изомерным формам. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Во всех предыдущих или дальнейших случаях упоминания о том, что каждый из заместителей может быть независимо выбран из перечня множества определений, таких как, например, для R9 и R10 подразумеваются все химически возможные сочетания или сочетания, обеспечивающие химически стабильные молекулы. Интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых -а 1=а 2-а 3=а 4 представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1). Также интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n и Х 1 имеют вышеуказанные значения.R2a предпочтительно представляет собой циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом. Другой интересной группой соединений являются те соединения формулы (I) или (I'), в которых-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулы (b-1). Следующей интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие фор-8 010379 мулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых -а 1=а 2-а 3=а 4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n и X1 имеют вышеуказанные значения. Другой интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n и X1 имеют вышеуказанные значения.R2a предпочтительно представляет собой циано, аминокарбонил, С 1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6 алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом. Интересным вариантом являются те соединения формул (I), (I'), (I") или (I"'), в которых по меньшей мере один из m или n не равен 0. Другой интересный вариант включает те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых R1, R2a, R3, R4, R5 и X1 имеют вышеуказанные значения. Также интересный вариант включает те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых R1, R2, R2a, R3, R5 и Х 1 имеют вышеуказанные значения. Также особенными являются те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или (I'), которые удовлетворяют одному или, по возможности, нескольким из следующих условий:a) m равно 1, 2 или 3, в частности 2 или 3, более конкретно 2, еще более конкретно m равно 2, а два упомянутых заместителя R4 находятся в позициях 2 и 6 (орто-позиция) по отношению к остатку X1;c) m равно 0, a R3 представляет собой циано или аминокарбонил;f) n равно 1, 2 или 3, в частности - 2 или 3, более конкретно 2, еще более конкретно n равно 2, а два упомянутых заместителя R2 находятся в позициях 2 и 6 (орто-позиция) по отношению к линкеру NR1;g) n равно 2, a R2a представляет собой циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;h) R2a представляет собой циано, аминокарбонил, С 1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом, или С 2-6 алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом; в частности, циано;(=O)-R16; С 1-6 алкил,замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкилоксиC1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-9 010379NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=О)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила илиR7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -X3-R7. Другой вариант включает те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или (I'), в которых R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; С 2-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; C1-6 алкил, замещенный галогеном, NR9R10, -С(=O)NR9aR10, -С(=O)-C1-6 алкилом или R7; С 1-6 алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила илиR7; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила илиR7; C2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -X3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6 алкил; C1-6 алкокси; С 1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкоксикарбонил; амино; моно- или ди (C1-6 алкил) амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, -CH(=NR11) или R7, в котором каждая из вышеупомянутых C1-6 алкилгрупп в определении R9a может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a может быть объединен с R10 для получения двухвалентного или трехвалентного радикала вышеупомянутой формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7). Также предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или (I'), в которых R1 представляет собой водород. Также интересная группа соединений включает те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или(I'), к которым применимы одно или более из следующих ограничений:d) R2a или R2 представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, С 1-6 алкилокси, С 1-6 алкил, С 1-6 алкил, замещенный циано или С 2-6 алкенилом, замещенным циано;f) R3 представляет собой С 1-6 алкил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4 алкил)аминокарбонил; С 1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С 2-6 алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом, или моно- или ди(C1-4 алкил)аминокарбонилом, или -С(=O) -NR9R10, где R9 и R10 объединены вместе; галоген; C1-6 алкокси, необязательно замещенный циано;g) m равно 0, a R3 представляет собой циано или аминокарбонил;h) m равно 2, a R4 представляет собой C1-6 алкил, галоген, С 1-6 алкокси, C1-6 алкил, замещенный циано; в частности, упомянутые заместители R4 находятся в позициях 2 и 6 по отношению к линкеру X1. Также интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или (I'), в которых n равно 0, R2a представляет собой циано, m равно 2, a R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный циано. Также интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) или (I'), в которых n равно 2, R3 представляет собой циано, m равно 0, a R2a представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный циано. Вообще, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), в котором W1 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как,например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, камфарсульфокислота, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например 2-пропанол.NR1, представленные формулой (I-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии POCl3 и, необяза- 10010379 тельно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-ди-н-пропилпропанамин. Соединения формулы (I), в которых Х 1 представляет собой О, представленные формулой (I-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI), в котором W2 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2 СО 3 или трет-бутоксид калия (KО t-Bu), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-b) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии POCl3, подходящего основания, такого как, например, K2 СО 3 или трет-бутоксид калия (KО t-Bu), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники реакциями превращения групп. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы согласно известным в данной области техники методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Такая реакция N-оксидирования, как правило, может быть осуществлена путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбоперекисная кислота или галогензамещенная бензолкарбоперекисная кислота, например, 3-хлорбензокарбоперекисная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутил гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты,например, этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси таких растворителей. Соединения формулы (I), в которых R2, R2a, R3 или R4 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный аминокарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R2, R2a, R3 или R4 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный циано, взаимодействием с POCl3. Соединения формулы (I), в которых m равно нулю, могут быть превращены в соединение формулы(I), в котором m не равно нулю, a R4 представляет собой галоген, взаимодействием с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, N-хлорсукцинимид или N-борсукцинимид, или их сочетанием, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота. Соединения формулы (I), в которых R3 представляет собой галоген, могут быть превращены в соединение формулы (1), в котором R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-С(=O)-С 1-6 алкила или R7, взаимодействием с соответствующим С 2-6 алкеном, замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,Nдиэтилэтанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии три- 11010379 фенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), в которых R2a представляет собой галоген, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R2a представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-С (=O)-C1-6 алкила или R7, взаимодействием с соответствующим С 2-6 алкеном, замененным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,Nдиэтил-этанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), в которых R1 представляет собой C1-6 алкоксикарбонил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота. Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в соответствии с настоящим изобретением могут включать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы упомянутых соединений и упомянутых промежуточных соединений могут быть получены с применением методики, известной в данной области техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими способами, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей вначале превращением упомянутых рацемических смесей при помощи подходящих расщепляющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением упомянутых смесей диастереомерных солей или соединений при помощи, например, селективной кристаллизации или хроматографических способов, например жидкостной хроматографии и т.п.; и, наконец, превращением упомянутых разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов при условии, что корректирующие реакции являются стереоспецифическими. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными коммерчески доступными соединениями либо могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники. Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII), в котором W1 имеет вышеупомянутые значения, с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и,необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Na2CO3. Промежуточные соединения формулы (VIII), в которых W1 представляет собой хлор и R5 представляет собой хлор, имеющие формулу (VIII-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с POCl3 и PCl5 в присутствии подходящего основания, такого как, например,N,N-диэтиланилин. Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены взаимодействием 1,2,4-триазин-3,5 Промежуточные соединения формулы (III) или (V), в которых R1 представляет собой водород и представленные формулами (III-а) и (V-a), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) или (XII) с подходящим восстановителем, таким как Fe, в присутствии NH4Cl и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, H2O и спирт, например метанол и т.п. Промежуточные соединения формулы (III-а) или (V-a), в которых R2a, соответственно R3, представляет собой C2-6 алкил, замещенный циано, и представленные формулами (III-а-1) и (V-a-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI-а) , соответственно (XII-а), с Pd/C в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п. Промежуточные соединения формул (III), (V) или (VII), в которых R2a, соответственно R3, представляют собой галоген, упомянутые промежуточные соединения, представленные формулами (III-b),(V-b) и (VII-а), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III), соответственно (V) или (VII), в котором R2a, соответственно R3, представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный -С(=O)-NR9R10,при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (III-c), (V-c) и (VII-b), взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как,например, CH3-CN. Промежуточные соединения формул (III-с) , (V-c) и (VII-b) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формул (III-f), (V-f) и (VII-c) с Н-NR9R10 В присутствии оксалилхлорида и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, CH2Cl2 и тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формул (II-f), (V-f) и (VII-c) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-а) с Н-С 2-6 алкенил-С(=O)-ОН в присутствии Промежуточные соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-a) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III), соответственно (V) или (VII), в котором R2a, соответственно R3,представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный CN, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (III-g), (V-g) и (VII-d), взаимодействием с Н-С 2-6 алкенил-CN в присутствии Промежуточные соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-a) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III-b)', (V-b)' и (VII-a)' взаимодействием с трибутил(1 этоксиэтенил)станнаном в присутствии Pd(OAc)2, Р(о-Tol)3, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3-CN. Промежуточные соединения формул (III-b)', (V-b)' и (VII-а)' могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III-g-1), (V-g-1) и (VII-d-1) взаимодействием с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOCH3, и подходящего растворителя,такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII'), в котором W3 представляет собой подходящую отщепляемую группу,такую как, например, галоген, например хлор, с H-NR9R10 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтилэфир и тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формул (III-b) и (V-b) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III-d), соответственно (V-d), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Na3PO4 и подходящего растворителя, такого как, например, толуол. Промежуточные соединения формулы (III-d) могут быть дополнительно превращены в промежуточное соединение формулы (III-е), соответственно (V-e), взаимодействием с NaCl в присутст- 16010379 вии подходящего растворителя, такого как, например, H2O и диметилсульфоксид. Промежуточные соединения формулы (XI) или (XII), в котором R2a, соответственно R3, представляет собой циановинил, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (XI-b) и (XII-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV), соответственно (XVI), с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOCH3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XI) или (XII), в котором R2a, соответственно R3, представляет собой -С(СН 3) =CH-CN, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами(XI-c) и (XII-c), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV), соответственно (XVI'), с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как,например, NaOCH3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формул (XV) и (XVI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII), соответственно (XVIII), с подходящим окислителем, таким как,например, MnO2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные соединения формул (XVII) и (XVIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIX), соответственно (XX), с NaBH4 в присутствии этилхлорформиата, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формул (XI) и (XII), в которых R2a, соответственно R3, представляют собой гидрокси, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (XI-d), соответственно (XII-d), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), соответственно(XII), в котором R2a, соответственно R3, представляют собой С 1-6 алкилокси, в котором С 1-6 алкил может быть необязательно замещен циано, при этом упомянутый R2a, соответственно R3, представлены Р, а упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (XI-е) , соответственно (XII-е), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XXI), в котором W4 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., в присутствии NaI,подходящего основания, такого как, например, K2 СО 3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные соединения формул (XI) и (XII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII), соответственно (XXIII), с NaNO3 в присутствии CH3SO3H. Промежуточные соединения формулы (IV), в которых R представляет собой водород, соответственно С 1-6 алкил, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (IV-a), соответственно (IV-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV) с этилглиоксалатом, соответственно С 1-6 алкилпируватом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Промежуточные соединения формулы (IV-a) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (IV), в котором R5 представляет собой бром, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (IV-с), взаимодействием с Br2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид. Промежуточные соединения формулы (IV-с) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VI), в котором R5 и W2 представляют собой хлор, при этом упомянутое промежуточное соединение представлены формулой (IV-a), взаимодействием с POCl3. Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, N,N-диметилформамид и спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XXV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) с CH3I в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные соединения формулы (XXVI), в которых R1 представляет собой водород, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (XXVI-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVII) с аммиаком в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединения формул (I), (I'), (I"), (I"'), (I) и (I') обладают антиретровирусными свойствами (способностью ингибировать обратную транскриптазу), в частности ВИЧ (вирус иммунодефицита человека),который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицирует клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальные функции, в частности, координацию иммунной системы. В результате у инфицированного пациента происходит постоянное снижение количества клеток Т-4, которые, кроме того, ведут себя анормально. Следовательно, система иммунной защиты неспособна противостоять инфекциям и новообразованиям,поэтому ВИЧ-инфицированный объект обычно погибает в результате оппортунистических инфекций,таких как пневмония, или в результате различных видов рака. Другие состояния, ассоциируемые с ВИЧинфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы,характеризуемую прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к деменции и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. ВИЧ-инфекция также ассоциируется с периферической нейропатией, прогрессирующей генерализованной лимфоденопатией (PGL) и СПИДассоциированным комплексом (ARC). Настоящие соединения также проявляют активность по отношению к резистентным ко (многим) лекарственным препаратам штаммам ВИЧ, конкретно, резистентным ко многим лекарственным препаратам штаммам ВИЧ-1, еще более конкретно, настоящие соединения проявляют активность против штаммов ВИЧ, особенно штаммов ВИЧ-1, которые приобрели резистентность по отношению к одному или более известным в данной области техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от настоящих соединений и известные специалисту в данной области техники, в частности, коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Настоящие соединения также проявляют невысокую связывающую аффинность или не проявляют никакой упомянутой активности по отношению к -1 кислому гликопротеину человека; -1 кислый гликопротеин человека не влияет или слабо влияет на анти-ВИЧ активность настоящих соединений. Благодаря своим антиретровирусным свойствам, в частности, своим анти-ВИЧ свойствам, особенно своей анти-ВИЧ-1 активности, соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть использованы для лечения особей, инфицированных ВИЧ, и для профилактики упомянутых инфекций. В целом,соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано обратной транскриптазой фермента или зависит от нее. Состояния, которые могут быть подвергнуты профилактике или лечению соединениями согласно настоящему изобретению, особенно состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), про- 20010379 грессирующую генерализованную лимфоденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, опосредованная ВИЧ деменция и рассеянный склероз. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть использованы как лекарственные препараты против вышеупомянутых состояний. Такое применение в качестве лекарственного препарата или способа лечения включает введение инфицированным ВИЧ субъектам количества, эффективного для контроля состояний, ассоциируемых с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекций. Ввиду полезности соединений формулы (I) разработан способ лечения теплокровных животных,включая людей, страдающих от вирусных инфекций, или способ профилактики вирусных инфекций,особенно ВИЧ-инфекций, у теплокровных животных, включая людей. Упомянутый способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или его возможной стереоизомерной формы, теплокровным животным, включая людей. Настоящее изобретение также относится к составам для лечения вирусных инфекций, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения согласно настоящему изобретению или их любая подгруппа могут быть получены в виде различных фармацевтических форм, предназначенных для введения. В качестве подходящих составов могут быть упомянуты все составы, обычно используемые для системного введения лекарственных препаратов. Для получения фармацевтических составов согласно данному изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от желаемой формы введения препарата до однородной смеси. Такие фармацевтические составы предпочтительно имеют вид стандартных лекарственных форм, подходящих, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или парентеральных инъекций. Например, для получения составов в виде лекарственной формы, предназначенной для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например вода, гликоли,масла, спирты и т.п., при получении жидких составов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; либо твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, расщепляющие агенты и т.п. при получении порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы являются самыми предпочтительными разовыми лекарственными формами для перорального введения, поэтому для их получения, безусловно, применяют твердые фармацевтические композиции. Носитель для составов,предназначенных для парентерального введения, обычно включает стерильную воду, по меньшей мере большая его часть, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, при этом могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также могут быть получены составы в твердом виде, предназначенные для превращения, непосредственно перед использованием, в жидкие составы. В составах, предназначенных для чрескожного введения, носитель необязательно включает усиливающий проникновение агент и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, при этом упомянутые добавки не наносят существенного вреда коже. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или оказаться полезными для получения желаемых составов. Упомянутые составы могут быть введены различными способами, например в виде трансдермальной накладки, в виде пятен, в виде мази. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены путем ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, используемых в данной области техники для введения подобным способом. Таким образом, в целом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции,подходит для введения настоящих соединений. Для улучшения растворимости соединений формулы (I) в составы могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящие циклодекстрины включают -, -, циклодекстрины либо их простые эфиры или смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп глюкозных остатков замещены С 1-6 алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированным -CD; гидроксиС 1-6 алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС 1-6 алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С 1-6 алкилкарбонилом, в частности, ацетилом. В качестве комплексообразующих и/или солюби- 21010379 лизирующих агентов особенно следует упомянуть -CD, произвольно метилированный -CD, 2,6 диметилCD,2-гидроксиэтилСВ,2-гидроксиэтилCD,2-гидроксипропилCD и(2 карбоксиметокси)пропилCD, в частности, 2-гидроксипропилCD (2-HPCD). Термин смешанный простой эфир относится к производным циклодекстрина, в которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Среднее молярное замещение (M.S.) используют как меру среднего количества молей звеньев алкокси на моль глюкозных остатков. Средняя степень замещения (D.S.) означает среднее количество замещенных гидроксилов на звено глюкозных остатков. Величины M.S. и D.S. могут быть определены различными аналитическими способами, такими как ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), массспектроскопия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа для одного конкретного производного циклодекстрина могут быть получены несколько различных величин. При использовании масс-спектроскопии M.S. предпочтительно составляет от 0,125 до 10, а D.S. - от 0,125 до 3. Другие подходящие составы для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или более подходящих,фармацевтически приемлемых, растворимых в воде полимеров. Используемый в дальнейшем термин твердая дисперсия относится к системе в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающей по меньшей мере два компонента, при использовании соединения формулы (I) и растворимого в воде полимера, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах (при включении дополнительных фармацевтически приемлемых формулирующих агентов, общеизвестных в данной области техники, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). Если упомянутая дисперсия компонентов такова, что система является полностью химически и физически однородной и гомогенной или однофазной, согласно определению термодинамики, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что их компоненты обычно легко биодоступны для организмов, в которые их вводят. Такое преимущество можно, вероятно, объяснить легкостью, с которой упомянутые твердые растворы способны образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения объясняется, по меньшей мере, частично тем фактом, что энергия, необходимая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, необходимая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Термин твердая дисперсия также относится к дисперсиям, вся масса которых менее гомогенна,чем твердые растворы. Вся масса таких дисперсий не является химически и физически равномерной либо она включает более одной фазы. Например, термин твердая дисперсия также относится к системе,имеющей домены или небольшие участки, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) либо аморфный, микрокристаллический или кристаллический растворимый в воде полимер, либо оба соединения диспергированы более или менее равномерно в другой фазе,включающей растворимый в воде полимер или соединение формулы (I), либо твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и растворимый в воде полимер. Упомянутые домены представляют собой участки в твердой дисперсии, определенно отличающиеся каким-либо физическим признаком, небольшие по размеру и равномерно и произвольно распределенные во всей массе твердой дисперсии. Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включая экструзию из расплава,сушку распылением и упаривание раствора. Способ упаривания раствора включает следующие стадии:a) растворение соединения формулы (I) и растворимого в воде полимера в соответствующем растворителе, необязательно, при повышенных температурах;b) нагревание раствора, полученного согласно п.а), необязательно, в вакууме, до выпаривания растворителя. Раствор может быть также разлит по большой поверхности, образуя тонкую пленку, и из него может быть выпарен растворитель. При сушке распылением два компонента растворяют в соответствующем растворителе, а затем полученный раствор распыляют через головку распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из полученных капель при повышенных температурах. Предпочтительным способом получения упомянутых дисперсий является способ экструзии из расплава, включающий следующие стадии:a) смешивание соединения формулы (I) и соответствующего растворимого в воде полимера;b) необязательное добавление добавок к полученной таким образом смеси;c) нагревание и перемешивание полученной таким образом смеси до получения гомогенного расплава;d) выдавливание полученного таким образом расплава через одну или несколько головок;e) охлаждение расплава до его затвердения.- 22010379 Термины расплав и плавление имеют широкое толкование. Упомянутые термины не только означают переход из твердого состояния в жидкое состояние, но могут также относиться и к переходу в стеклообразное состояние или каучукообразное состояние, при котором один компонент смеси способен более или менее гомогенно внедриться в другой компонент. В конкретных случаях один компонент плавится, а другой компонент (другие компоненты) растворяется в расплаве, образуя раствор, который после охлаждения способен образовывать твердый раствор, обладающий лучшей растворимостью. После получения твердых дисперсий согласно вышеприведенному описанию полученные продукты могут быть необязательно подвергнуты размалыванию и просеиванию. Твердая дисперсия может быть размолота или измельчена до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и наиболее предпочтительно менее 125 мкм. Из частиц, полученных согласно вышеприведенному описанию, затем при помощи известных способов могут быть приготовлены фармацевтические лекарственные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы. Подразумевается, что специалист в данной области техники способен оптимизировать параметры описанного выше способа получения твердой дисперсии, такие как наиболее подходящий растворитель,рабочая температура, вид используемого устройства, скорость сушки распылением, скорость прохождения через экструдер с плавлением. Растворимые в воде полимеры в частицах представляют собой полимеры, имеющие кажущуюся вязкость при растворении при температуре 20 С в водном растворе при 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПас,более предпочтительно от 1 до 700 мПас и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПас. Например, подходящие растворимые в воде полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз,карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или щелочной металл и его аммониевые соли, ирландские мхи, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливинилспирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, сочетания поливинилспирта и поливинилпирролидона, оксида полиалкилена и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы. Как описано в WO 97/18839, в качестве растворимого в воде полимера при получении вышеупомянутых частиц может быть также использован один или более циклодекстринов. Указанные циклодекстрины включают известные в данной области техники фармацевтически приемлемые, незамещенные и замещенные циклодекстрины, более конкретно, -, - или -циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные. Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Кроме того, замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С 1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом, карбоксиС 1-6 алкилом или С 1-6 алкоксикарбонилС 1-6 алкилом, или смесями простых эфиров. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С 1-3 алкилом, гидроксиС 2-4 алкилом или карбоксиС 1-2 алкилом или более, в частности, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Как описано в Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, pp. 577-578 by M. Nogradi (1984), особенно применимыми являются простые эфиры -циклодекстрина, например диметилциклодекстрин, и простые полиэфиры, примерами которых являются гидроксипропил -циклодекстрин и гидроксиэтил циклодекстрин. Таким простым алкиловым эфиром может быть простой метиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропил циклодекстрин может быть, к примеру, получен в результате взаимодействия между -циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь величину MS приблизительно от 0,125 до 10, например приблизительно от 0,3 до 3. Другой вид замещенных циклодестринов включает сульфобутилциклодекстрины. Отношение соединения формулы (I) к растворимому в воде полимеру может широко варьироваться. Например, соотношение может составлять от 1/100 до 100/1. Интерес представляет интервал отношений соединений формулы (I) к циклодекстрину приблизительно от 1/10 до 10/1. Больший интерес представляет интервал отношений приблизительно от 1/5 до 5/1. Целесообразным может также оказаться получение соединений формулы (I) в виде наночастиц,включающим модификатор поверхности, абсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Применимыми модификаторами поверхности являются такие модификаторы, которые физически сцепляются с поверхностью со- 23010379 единения формулы (I), но не связываются химически с упомянутым соединением. Подходящие модификаторы поверхности могут быть предпочтительно выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических формообразующих веществ. Такие формообразующие вещества включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества. Очередной интересный способ получения соединений формулы (I) включает фармацевтический состав, в котором соединения формулы (I) введены в гидрофильные полимеры, и нанесение такой смеси в виде пленочного покрытия на множество небольших шариков, что приводит к получению состава, который может быть легко приготовлен и который подходит для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Упомянутые шарики включают центральное, закругленное или сферическое ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединение формулы (I), и, необязательно, изолирующий слой. Материалы, подходящие для использования в качестве ядер в шариках, могут быть самыми различными, при условии, что упомянутые материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды, а также их производные. Особенно целесообразно изготовление вышеупомянутых фармацевтических составов в виде стандартных лекарственных форм с целью облегчения введения и обеспечения равномерности дозы. Используемый здесь термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве разовых доз, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытием), капсулы, пилюли,упаковки с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их разделенные части. Специалисты по лечению ВИЧ-инфекции способны определить эффективное суточное количество,исходя из представленных здесь результатов тестов. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество составляет от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Нужная доза может быть введена в виде двух, трех, четырех или более разделенных доз через соответствующие интервалы на протяжении суток. Указанные разделенные дозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих, например, от 1 до 100 мг, в частности, от 5 до 200 мг, активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), подвергаемого лечению конкретного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент. Кроме того, очевидно, что упомянутое эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно данному изобретению. Поэтому вышеупомянутые эффективные суточные диапазоны количеств являются всего лишь ориентировочными и не должны никоим образом ограничивать объем или использование данного изобретения. Настоящие соединения формулы (I) могут применяться по отдельности или в сочетании с другими терапевтическими агентами такими как антивирусные препараты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они также могут применяться по отдельности или в сочетании с другими профилактическими агентами для предотвращения вирусных инфекций. Настоящие соединения могут быть использованы в вакцинах и способах защиты особей против вирусных инфекций в течение длительного периода времени. Соединения могут быть использованы в подобных вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями согласно данному изобретению, или вместе с другими антивирусными агентами способом, соответствующим традиционному использованию ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, настоящие соединения могут быть соединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, традиционно используемыми в вакцинах и вводимыми в профилактически эффективных количествах с целью защиты особей от ВИЧ-инфекции в течение длительного периода времени. Сочетание одного или более дополнительных антиретровирусных соединений и соединения формулы (I) также может быть использовано в качестве лекарственного препарата. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (b) одно или более дополнительных антиретровирусных соединений в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования для лечения анти-ВИЧ. Различные лекарственные препараты могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Упомянутые другие антиретровирусные соединения могут представлять собой известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран(декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрий фосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'-деокситимидин, AZT), диданозин (2', 3'дидеоксиинозин; ddI), залцитабин (дидеоксицитидин, ddC) или ламивутидин (2'-3'-дидеокси-3'тиацитидин, 3 ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, d4T), абакавир и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Hдипиридо-[3,2-b:2',3'-е] [1, 4]диазепин-6-он), эфавиренз, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и т.п.; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.: соединения типа TIBO (тетрагидроимидазо[4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепин-2(1H)-он и тион), например, (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5 метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-jk] [1,4]бензодиазепин-2(1H)-тион; соединения типа -АРА(-анилинофенилацетамид), например, -[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ингибиторы ТАТ, например RO-5-3335 или ингибиторы REV и т.п.; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир(АВТ-378), нелфинавир, ампенавир, ТМС-126, BMS-232632, VX-175 и т.п.; ингибиторы слияния, например Т-20, Т-1249 и т.п.; антагонисты рецептора CXCR4, например, AMD-3100 и т.п.; ингибиторы вирусной интегразы; нуклеотидоподобные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.; рибонуклеотидные ингибиторы редуктазы, например гидроксимочевина и т.п. В результате введения соединений согласно настоящему изобретению с другими антивирусными агентами, нацеленными на различные этапы вирусного жизненного цикла, терапевтическое действие таких соединений может быть усилено. Описанные выше виды комбинированной терапии оказывают синергическое действие по ингибированию репликации ВИЧ, поскольку каждый компонент комбинации действует на другом сайте репликации ВИЧ. Применение таких комбинаций может снизить дозу конкретного известного антивирусного агента, используемого для получения желательного терапевтического или профилактического действия по сравнению с тем случаем, когда агент вводят в виде монотерапии. Такие комбинации способны снизить или устранить побочное действие известных, применяемых по отдельности антиретровирусных агентов без изменения их антивирусной активности. Такие комбинации снижают потенциал сопротивления применяемым по отдельности агентам, одновременно сводя к минимуму любую ассоциируемую с ними токсичность. Такие комбинации также способны повышать эффективность известного агента без повышения связанной с ним токсичности. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в сочетании с иммуномодулирующими агентами, например левамизол, бропиримин, антитело альфа-интерферона против человека, альфа-интерферон, интерлейкин 2, метионинэнкефалин, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли, налтрексон и т.п; антибиотиками, например пентамидина изетиорат и т.п.; холинергическими агентами, например такрин, ривастигмин, донепезил, галантамин и т.п.; блокаторами каналов NMDA,например мемантин, с целью профилактики или лечения инфекций и заболеваний или симптомов заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекциями, такими как СПИД и ARC, например деменция. Соединение формулы (I) также может быть соединено с другим соединением формулы (I). Несмотря на то что настоящее изобретение сфокусировано на применении настоящих соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций, настоящие соединения могут быть также использованы в качестве ингибирующих агентов для других вирусов, обязательные этапы жизненного цикла которых зависят от подобных обратных транскриптаз. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Экспериментальная часть В дальнейшем сокращение ДМСО означает диметилсульфоксид, ТФУ означает трифторуксусная кислота, ДМФ означает N,N-диметилформамид, а ТГФ означает тетрагидрофуран. А. Получение промежуточных соединений Пример А 1. а) Получение промежуточного соединения 1NH3 (50 мл). Реакционную смесь помещают в холодильник и отфильтровывают, промывают метанолом и ЕТ 2 О (2 х) и сушат при пониженном давлении при температуре 35 С. Выход: 9,99 г (90,9%) промежуточного соединения 1.b) Получение промежуточного соединения 2 К промежуточному соединению 1 (9,99 г) добавляют CH3I (3,87 мл) и ацетон (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней. Реакционную смесь помещают в холодильник на 2 ч, а затем фильтруют. Фильтрат промывают ацетоном и сушат. Выход: 17,03 г (95,3%) промежуточного соедине- 25010379 ния 2. с) Получение промежуточного соединения 3 К промежуточному соединению 2 (17,03 г) добавляют гидразингидрат (3,11 мл) и метанол (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при температуре 20 С в сосуде с выходом для газа. Выход: промежуточное соединение 3. Реакционную смесь используют на следующей реакционной стадии, описанной в А 2.а) и b). Пример А 2 а) Получение промежуточного соединения 4 К двум третям (2/3) реакционной смеси, полученной в A1.c), добавляют 50% этилглиоксалат в толуоле (14,11 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 20 С в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток сушат в глубоком вакууме. Добавляют ДМФ (150 мл) и реакционную смесь нагревают при 80 С в течение ночи. ДМФ выпаривают и остаток сушат в глубоком вакууме. Остаток перемешивают в метаноле (150 мл) и на ночь помещают в холодильник. Осадок фильтруют. Выход: 1,80 г (23,7%) промежуточного соединения 4.b) Получение промежуточного соединения 5 К одной трети (1/3) реакционной смеси, полученной в A1.c), добавляют метилпируват (3,22 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 20 С в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток сушат в глубоком вакууме. Добавляют ДМФ (150 мл) и смесь нагревают при температуре 80 С в течение ночи. ДМФ выпаривают и осадок сушат в глубоком вакууме. Остаток перемешивают в метаноле(75 мл) и помещают на ночь в холодильник. Осадок отфильтровывают. Выход: 1,60 г (39,6%) промежуточного соединения 5. Пример A3 а) Получение промежуточного соединения 6 В колбу в атмосфере аргона добавляют промежуточное соединение 4 (0,00469 мол), ДМСО (25 мл),Br2 (0,00704 мол) и Et3N (0,00704 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают, получая 0,30 г промежуточного соединения 6. Твердое вещество сушат при температуре 75 С в течение 16 ч при давлении 200 мм Hg.b) Получение промежуточного соединения 7 В сосуд, работающий под давлением аргона, добавляют промежуточное соединение 6 (0,000616 мол) и POCl3 (6 мл). Смесь нагревают на масляной бане при температуре 110 С в течение 30 мин, охлаждают, выливают на лед, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Выход: 0,14 г промежуточного соединения 7. Твердое вещество сушат под давлением 200 мм Hg в течение 3 дней при комнатной температуре. Пример А 4 а) Получение промежуточного соединения 8 3,5-Диметилбензолацетонитрил (3,0 г) растворяют в MeSO3H (10 мл) и охлаждают до 0 С. Одной порцией добавляют NaNO3 (1,76 г) при 0 С. Через 2 ч реакционную смесь выливают в ледяную Н 2 О при энергичном перемешивании. Продукт экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным воднымNaHCO3 (2 х), сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4 и очищают при помощи смеси EtOAc и н-гептана на силикагеле. Выход: 2,00 г (51%) промежуточного соединения 8.b) Получение промежуточного соединения 9(1,80 г) растворяют в метаноле (40 мл) и к водному раствору добавляют ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70 С в течение от 2 до 4 ч. Органические растворители удаляют. Остаток перемешивают в EtOAc и EtOAc сливают; данную процедуру повторяют дважды. Объединенные органические экстракты сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4 и выпаривают. Выход: 1,35 г промежуточного соединения 9 (89%). Пример А 5 а) Получение промежуточного соединения 10 10,0 г 3,5-диметил-4-нитробензойной кислоты и 7,10 мл (1 экв.) Et3N растворяют в 40 мл сухого ТГФ и охлаждают до -5 С. В течение 10 минут добавляют 5,14 мл раствора этил хлорформиата в 10 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 20 С. Et3N-HCl отфильтровывают и к 4,07 г NaBH4 водного раствора (50 мл) по каплям добавляют раствор ТГФ (в течение 30 мин). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 20 С и гасят 1 N HCl до рН=2. ТГФ выпаривают, а остаток растворяют в EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором и сушат над Na2SO4. После упаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя гептан/EtOAc : 3/1. Выход: промежуточное соединение 10 (68%).b) Получение промежуточного соединения 11 4,3 г промежуточного соединения 10 растворяют в 100 мл ацетона и добавляют 8,25 г (4 экв.) MnO2. После 3-дневного перемешивания при температуре 20 С добавляют еще 2,06 г MnО 2. Перемешивание продолжают в течение 2 дней. Затем MnO2 отфильтровывают, добавляют 100 мл гептана и раствор вновь фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2 и фильтруют. Растворитель выпаривают. Выход: 3,18 г (75%) промежуточного соединения 11. с) Получение промежуточного соединения 12 (Е) и 13 (2) 2,68 г промежуточного соединения 11 и 2,65 г диэтилцианометилфосфоната растворяют в 50 мл сухого ТГФ и добавляют к суспензии 5,99 г NaOMe в 30 мл сухого ТГФ при 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 0 С. Реакционную смесь гасят 0,1 N HCl и растворитель выпаривают. Добавляют EtOAc. Полученный раствор промывают насыщенным водным NaHCO3, последовательно сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя гептан/EtOAc : 5/1 в качестве элюента. Общий выход промежуточного соединения 12 (Е) и 13 (Z) составляет 62%; соотношение промежуточных соединений 12 к 13 = 89/11. Пример А 6-1 а) Получение промежуточного соединения 14NH4Cl в 20 мл Н 2 О. Добавляют 40 мл МеОН и 1,66 г Fe. Реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение 4 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, а фильтрат разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным NaHCO3 и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. EtOAc выпаривают. Выход: 99% промежуточного соединения 14.b) Получение промежуточного соединения 15 1) 1,68 г промежуточного соединения 12 гидрируют, используя 0,88 г 5% Pd/C в 200 мл EtOH. Через 4 ч Pd/C отфильтровывают, а фильтрат упаривают и отгоняют с помощью CH2Cl2, получая промежуточное соединение 15 с выходом 93%. 2) Промежуточное соединение 14 (3,44 г, 20 ммол) растворяют в EtOH (20 мл). Добавляют 10%Pd/C (0,300 г) и смесь гидрируют в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего ее фильтруют через целит. Растворитель выпаривают. Выход: 3,21 г промежуточного соединения 15 (92%). Пример А 6-2 а) Получение промежуточного соединения 30Pd(OAc)2 (0,1 экв.), Р(о-Tol)3 (0,2 экв.), Et3N (1,5 экв.), 4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин (1,0 г; 4,63 ммол) и трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (1,0 экв.; 1,37 мл) растворяют в сухом MeCN (15 мл). N2 барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С и разбавляют CH2Cl2, промывают насыщенным водным NaHCO3 (2x) и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,22 г промежуточного соединения 30 (26%).b) Получение промежуточного соединения 29NaOMe (133 мг) в сухом ТГФ (3 мл; 2,5 экв). Затем добавляют диэтилцианометилфосфонат (0,193 мл; 1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество фосфоната (0,075 мл; 0,47 экв.) и дополнительное количество NaOMe (53 мг; 1,0 экв). На следующий день добавляют такие же количества дополнительных реагентов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фракцию сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток перемешивают, обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире/гептане(1/1) и отфильтровывают. Выход: 0,11 г промежуточного соединения 29 (54%). Пример А 7 Получение промежуточного соединения 16 Акрилоилхлорид (2,0 мл) растворяют в сухом Et2O (20 мл) и охлаждают до 0 С. По каплям добавляют 2 эквивалента пиперидина в Et2O (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром. Органическую фракцию промывают 0,5% KHSO4,насыщенным водным NaHCO3 и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Растворитель удаляют. Выход: 2,02 г (59%) промежуточного соединения 16. Пример А 8 а) Получение промежуточного соединения 17(1,06 г) растворяют в MeCN (15 мл) и N2 барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С и разбавляют CH2Cl2, промывают насыщенным водным NaHCO3 (2x) и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,76 г промежуточного соединения 17 (40%).b) Получение промежуточного соединения 18Pd(OAc)2 (186 мг), Р(о-Tol)3 (505 мг), Et3N (1,73 мл), 4-бром-2,6-дихлорбензоламин (2,0 г) и акриламид (885 мг) растворяют в MeCN (15 мл) и N2 барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С и разбавляют CH2Cl2, промывают насыщенным водным NaHCO3 (2x) и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,55 г промежуточного соединения 18 (30%). с-1) Получение промежуточного соединения 31Pd(OAc)2 (0,1 экв.), Р(о-Tol)3 (0,2 экв.), Et3N (1,5 экв.), 4-бром-2,6-диметилбензоламин (3,0 г; 14,99 ммол) и 2-пропеновую кислоту (2,06 мл) растворяют в сухом MeCN (25 мл) и N2 барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С и разбавляют CH2Cl2, промывают насыщенным воднымNaHCO3 (2 х) и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,76 г промежуточного соединения 31(40%) (E+Z) . с-2) Получение промежуточного соединения 28(1,0 г) суспендируют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют 1,2 эквивалента оксалилхлорида, а затем три капли ДМФА. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, делят на две равные части и растворитель выпаривают. Масляный остаток отгоняют толуолом. Остаток вновь растворяют в сухом ТГФ (6 мл), по каплям добавляют к метиламину в ТГФ (2 М, 3,9 мл, 3 экв.) и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным NaHCO3 и сушат (насыщенный солевой раствор, Na2SO4).EtOAc выпаривают, а остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире, содержащем несколько мл EtOAc. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,24 г промежуточного соединения 28 (44%).d) Получение промежуточного соединения 32 Взаимодействие осуществляют в закрытой колбе в микроволновой печи. Pd(Oac)2 (0,1 экв.), Р(оTol)3 (0,2 экв.), Et3N (1,5 экв.), 4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин (2,16 г, 10 ммол) и 2-метил-2 пропеннитрил (1,5 экв.) растворяют в MeCN (20 мл). N2 барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 150 С в течение 10 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С, разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным NaHCO3(2x) и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. Остаток используют для флэш-хроматографии(элюент: Н/ЕА 4:1). Выход: 0,46 г промежуточного соединения 32 (23%) (Z-изомер). Пример А 9. Получение промежуточного соединения 20ClCH2N (0,80 мл), K2 СО 3 (2,31 г), NaI (126 мг) и 3,5-диметил-4-нитрофенол (получен в соответствии с А 4.а) (1,4 г) растворяют в ацетоне (40 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 50 С. Остаток отфильтровывают, а ацетон выпаривают. Остаток растворяют в EtOAc, промывают насыщенным воднымNaHCO3 и сушат насыщенным солевым раствором и Na2SO4. EtOAc выпаривают. Выход: 1,91 г промежуточного соединения 20 (99%). Пример А 10. Получение промежуточного соединения 21(0,049 мл) и Na2PO4 (2,46 г) растворяют в сухом толуоле (25 мл) и продувают в течение 30 мин N2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 70 С. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20 С и отфильтровывают ее. Толуол очищают на силикагеле, используя 5% EtOAc в толуоле. Продукт подвергают ультразвуковой обработке в простом диизопропиловом эфире/н-гептане и отфильтровывают. Выход: 0,45 г промежуточного соединения 21 (65%).b) Получение промежуточного соединения 22(0,74 г). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 140 С. Затем реакционную смесь охлаждают до 20 С и разбавляют Et2O. Органический раствор промывают насыщенным солевым раствором (4 х) и сушат над Na2SO4. Объединенные экстракты насыщенных солевых растворов экстрагируютEt2O и объединяют с первой фракцией Et2O. Et2O выпаривают. Выход: 0,26 г промежуточного соединения 22 (84%). Пример A11. а) Получение промежуточного соединения 23 Смесь 25 г 6-азаурацила, бромина (25 мл) и воды (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а второй осадок собирают при помощи фильтрации. Две осадочные фракции объединяют и сушат. Выход: 38,3 г промежуточного соединения 23 (92%) (т. пл. 231-234 С).