Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
Номер патента: 9734
Опубликовано: 28.02.2008
Авторы: Леви Паулус Йоаннес, Ванденпют Дирк Альфонс Лео, Жанссен Поль Адриан Ян, Койманс Люсьен Мария Хенрикус, Де Жонж Марк Рене, Дайер Фредерик Франс Дезире, Хэрес Ян, Лендерс Рубен Герардус Жорж, Винкерс Хендрик Мартен
Формула / Реферат
1. Применение соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции, где соединением формулы (I) является соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где А и В, каждый, представляют радикал формулы
где кольцо E представляет фенил;
кольцо F представляет фенил;
R1 представляет водород;
R2 представляет циано; аминокарбонил; C1-6алкил;
X1 представляет -NH-, -O-;
m представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет циано; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный циано; C1-6алкилокси, необязательно замещенный циано; С2-6алкенил, замещенный циано или -С (=O)-NR9R10;
каждый R4 независимо представляет галоген; C1-6алкил или C1-6алкилокси;
R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6алкил; или
R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3),
-C-D- представляет двухвалентный радикал формулы
-N=CH-NR17- (c-1) или
-NR17-CH=N- (с-2);
R17 представляет водород C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом, С1-4алкилоксикарбонилом или арилом;
арил представляет фенил или фенил, замещенный C1-6алкилокси;
при условии, что когда А представляет радикал формулы (а), тогда В представляет радикал формулы (b), а когда А представляет радикал формулы (b), тогда В представляет радикал формулы (а).
2. Соединение формулы (I)
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где А и В, каждый, представляют радикал формулы
кольцо E представляет фенил;
кольцо F представляет фенил;
R1 представляет водород;
R2 представляет циано; аминокарбонил; C1-6алкил;
X1 представляет -NH-, -O-;
m представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет циано; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный циано; C1-6алкилокси, необязательно замещенный циано; C2-6алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10;
каждый R4 независимо представляет галоген; C1-6алкил или C1-6алкилокси;
R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6алкил; или
R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3),
-C-D- представляет двухвалентный радикал формулы
-N=CH-NR17- (c-1) или
-NR17-CH=N- (c-2);
R17 представляет водород; C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом, С1-4алкилоксикарбонилом или арилом;
арил представляет фенил или фенил, замещенный C1-6алкилокси;
при условии, что когда А представляет радикал формулы (а), тогда В представляет радикал формулы (b), а когда А представляет радикал формулы (b), тогда В представляет радикал формулы (а),
также при условии, что когда R2 представляет аминокарбонил, тогда R3 представляет циано;
C1-6алкил, замещенный циано; C1-6алкилокси, замещенный циано; С2-6алкенил, замещенный циано или
-С(=O)-NR9R10.
3. Соединение по п.2, где соединение имеет следующую формулу:
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, X1, R3, R4, кольцо E, кольцо F, -C-D- и m имеют значения, указанные в п.2.
4. Соединение по п.3, где соединение формулы (I-А) имеет формулу
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, X1, R3, R4, кольцо E, кольцо F и -C-D- имеют значения, указанные в п.2.
5. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, X1, R3, R4, кольцо E, кольцо F, -C-D- и m имеют значения, указанные в п.2.
6. Соединение по п.5, где соединение формулы (I-B) имеет формулу
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, X1, R3, R4, кольцо E, кольцо F и -C-D- имеют значения, указанные в п.2.
7. Соединение по п.2, где соединение имеет формулу
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где
-а1=а2-С(R2)=а3-а4- представляет двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-C(R2)=СН-СН= (а-1),
-b1=b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-CH=CH- (b-1),
-C-D- представляет двухвалентный радикал формулы
-N=CH-NR17- (с-1) или
-NR17-CH=N- (c-2);
m представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет водород;
R2 представляет циано; аминокарбонил; C1-6алкил;
X1 представляет -NH-, -О-;
R3 представляет циано; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный циано; C1-6алкилокси, необязательно замещенный циано; C2-6алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10;
каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6алкил или C1-6алкилокси;
R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6алкил, или
R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3),
R17 представляет водород, C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный арилом;
арил представляет фенил, замещенный C1-6алкилокси;
при условии, что когда R2 представляет аминокарбонил, тогда R3 представляет циано, C1-6алкил,
замещенный циано; C1-6алкилокси, замещенный циано; C2-6алкенил, замещенный циано или
-С(=O)-NR9R10.
8. Соединение по любому из пп.2-7, где R2 представляет циано или аминокарбонил.
9. Соединение по любому из пп.2-8, где R3 представляет циано; C1-6алкил, необязательно замещенный циано; C1-6алкилокси, необязательно замещенный циано; C2-6алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом.
10. Соединение по любому из пп.2-6, где m означает 2; R1 представляет водород; R2 представляет циано, аминокарбонил или C1-6алкил; R3 представляет циано, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный циано, C1-6алкилокси, необязательно замещенный циано, C2-6алкенил, замещенный циано, или -С(=O)-NR9R10; каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6алкил или C1-6алкилокси; X1 представляет -NH- или -O-; R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6алкил, или R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); R17 представляет водород, C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом, С1-4алкилоксикарбонилом или арилом; арил представляет фенил, замещенный C1-6алкилокси.
11. Соединение по п.2, где соединение выбрано из
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четвертичных аминов или стереохимически изомерных форм.
12. Применение соединения по любому из пп.2-11 в качестве лекарственного средства.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.2-11.
14. Способ получения фармацевтической композиции по п.13, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.2-11 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
15. Способ получения соединения по п.2, характеризующийся взаимодействием промежуточного соединения формулы (II-а) или (II-b) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя
с W1, представляющим подходящую уходящую группу, R17b, представляющим C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, и А и В, имеющими значения, указанные в п.2.
16. Способ получения соединения по п.2, характеризующийся взаимодействием промежуточного соединения формулы (II'-а) или (II'-b) с промежуточным соединением формулы (III') в присутствии подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя
с W1, представляющим подходящую уходящую группу, R17b, представляющим C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, и А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
необязательно дополнительным превращением полученного соединения формулы (I-а) или (I-b) в соединение формулы (I-c) и (I-d) путем реакции с подходящей кислотой
с R17b, представляющим C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, и А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
необязательно дополнительным превращением полученного соединения формулы (I-c) в соединение формулы (I-c) путем реакции с промежуточным соединением формулы R17c-W2 в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя
с W2, представляющим подходящую уходящую группу, R17c, представляющим C1-6алкил, необязательно замещенный циано или С1-4алкилоксикарбонилом, и А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
необязательно дополнительным превращением полученного соединения формулы (I-е-1) в соединение формулы (I-f) путем реакции с NH3 в присутствии подходящего растворителя
с А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
необязательно дополнительным превращением полученного соединения формулы (I-е-1) в соединение формулы (I-g) путем реакции с NaBH4 в присутствии подходящего растворителя
с А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
необязательно дополнительным превращением полученного соединения формулы (I-f) в соединение формулы (I-h) путем реакции с POCl3 в присутствии подходящего растворителя
с А и В, имеющими значения, указанные в п.2;
или, если желательно, дополнительным превращением соединения формулы (I) в каждую другую из следующих известных в технике измененных форм или дополнительно, если желательно, превращением соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или, наоборот, превращением формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью, или, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, N-оксидных форм или четвертичных аминов.
17. Фармацевтическая композиция, представляющая собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ВИЧ-инфекции, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение по любому из пп.1-11 и (b) другое антиретровирусное соединение.
Текст
009734 Область изобретения Данное изобретение относится к производным пурина, имеющим свойства ингибирования репликации ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Изобретение также относится к применению указанных соединений для производства медикамента для профилактики или лечения инфекции ВИЧ.WO 98/05335 описывает 2,6,9-тризамещенные производные пурина в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы 2 и IkB-.WO 01/09134 описывает производные пурина в качестве ингибиторов тирозин-протеин-киназыSYK. Соединения данного изобретения отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, фармакологическому действию, фармакологической эффективности. Неожиданно было обнаружено, что соединения данного изобретения обладают улучшенной способностью ингибировать репликацию ВИЧ, включая улучшенную способность ингибировать репликацию мутантных штаммов, т.е. штаммов, которые стали резистентными к известному лекарству (лекарствам) (штаммы ВИЧ с лекарственной или множественной лекарственной резистентностью). Данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ, где соединением формулы (I) является соединение формулы его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где А и В, каждый, представляют радикал формулыm представляет целое число 1, 2, 3 или 4;R3 представляет циано, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный циано, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный циано, C2-6 алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10; каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилокси;R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6 алкил или R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы-C-D- представляет двухвалентный радикал формулыR представляет водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом или арилом; арил представляет фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилокси; при условии, что когда А представляет радикал формулы (а), тогда В представляет радикал формулы (b), а когда А представляет радикал формулы (b), тогда В представляет радикал формулы (а). Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), как определено выше, при условии, что когда R2 представляет аминокарбонил, тогда R3 представляет циано; C1-6 алкил, замещенный циано; C1-6 алкилокси, замещенный одним или несколькими циано; C2-6 алкенил, замещенный циано или-С(=O)-NR9R10. Таким образом, данное изобретение также относится к соединению формулы его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где А и В, каждый, представляют радикал формулыm представляет целое число 1, 2, 3 или 4;R3 представляет циано, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный циано, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный циано, С 2-6 алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10; каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилокси;R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6 алкил или R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы-C-D- представляет двухвалентный радикал формулыR представляет водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом,С 1-4 алкилоксикарбонилом или арилом; арил представляет фенил или фенил, замещенныйC1-6 алкилокси; при условии, что когда А представляет радикал формулы (а), тогда В представляет радикал формулы (b), а когда А представляет радикал формулы (b), тогда В представляет радикал формулы (а); также при условии, что когда R2 представляет аминокарбонил, тогда R3 представляет циано; C16 алкил, замещенный циано; C1-6 алкилокси, замещенный циано; С 2-6 алкенил, замещенный циано или-С(=O)-NR9R10. Используемый выше или ниже термин "C1-6 алкил" как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил,1-метилэтил, бутил; термин "C1-6 алкил" как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, указанные для С 1-4 алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; термин "C2-6 алкил" как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил,1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; термин "С 1-4 алкандиил" означает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; термин "С 3-7 циклоалкил" является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; термин "C2-6 алкенил" представляет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил,пентенил, гексенил и т.п.; термин "C2-6 алкинил" означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил,пентинил, гексинил и т.п.; термин "моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл" означает кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и указанная кольцевая система содержит только одинарные связи; термин "моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл" означает кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и содержит по меньшей мере одну двойную связь при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; термин "моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл" означает ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода;-2 009734 термин "ароматический" хорошо известен специалистам в этой области и означает циклические сопряженные системы с 4n+2 -электронами, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. -электронами (правило Хюккеля); термин "моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл" представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, причем указанная кольцевая система содержит только одинарные связи; термин "моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл" представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; термин "моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл" представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил,1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4 а,9,9 а,10-октагидроантраценил и т.п. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил,тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил,диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил,1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил,пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил,пиринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил,тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил,тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил,изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил,имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. Используемый здесь ранее термин (=O) означает карбонильную часть молекулы, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную часть молекулы, когда присоединен к атому серы, и сульфонильную часть молекулы, когда два указанных термина присоединены к атому серы. Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. Используемое прежде и далее полигалоген-С 1-4 алкил или полигалоген-С 1-6 алкил как группа или часть группы определено как моноили полигалогензамещенный С 1-4 алкил или C1-6 алкил, например как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае, когда более одного атома галогена присоединено к алкилгруппе в полигалоген-С 1-4 алкиле или полигалоген-С 1-6 алкиле, они могут быть одинаковыми или разными.-3 009734 Термин "гетероцикл" в определении R7 или R7a подразумевает включение всех возможных изомерных форм гетероциклов, например пирролил включает в себя 1H-пирролил и 2H-пирролил. Карбоцикл или гетероцикл в определении R7 или R7a может быть присоединен к остальной части молекулы формулы (I) через какой-либо подходящий кольцевой атом углерода или гетероатом, если не указано иначе. Так, например, когда гетероциклом является имидазолил, это может быть 1-имидазолил,2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или, когда карбоциклом является нафталинил, это может быть 1-нафталинил, 2-нафталинил и т.п. Когда любая переменная (например, R7, X2) встречается более чем один раз в какой-либо составляющей, каждое определение является независимым. Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые фармацевтически не приемлемы, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, приемлемы они фармацевтически или нет, включены в объем данного изобретения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто выше, содержат терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей, которые соединения формулы(I) способны образовывать. Последние удобно могут быть получены обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например хлористо-водородная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п., или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая,янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая,2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. И, наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания обработкой щелочью. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей с металлом или амином обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основанием включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития,натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин,пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин,дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин,триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-Dглюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин аддитивная соль также включает в себя гидраты и формы с присоединенным растворителем, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Термин "четвертичный амин", используемый здесь, определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) путем реакции между азотом основного характера соединения формулы (I) и подходящим агентом кватернизации, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Другие реагенты с хорошими уходящими группами также могут быть использованы, такие как алкил-трифторметансульфонаты, алкил-метансульфонаты, и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с помощью ионообменных смол.N-оксидные формы данных соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I),где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Следует учитывать, что некоторые соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать как стереохимически изомерные формы. Термин "стереохимически изомерные формы", используемый здесь, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей,сольватов или четвертичных аминов, по существу, не содержащих, т.е. связанных менее чем с 10%, пред-4 009734 почтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%,других изомеров. Так, когда соединение формулы (I) определено, например, как (E), это означает, что соединение является, по существу, свободным от изомера (Z). В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию. Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь E(entgegen)- или Z (zusammen)-стереохимию при указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E иZ хорошо известны специалисту в этой области. Стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) явно должны охватываться объемом данного изобретения. Всякий раз, когда используются здесь ранее или далее, заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из списка многочисленных определений, таких как, например, для R9 и R10, имеются в виду все возможные сочетания, которые химически возможны и которые ведут к химически стабильным молекулам. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя детально не указаны в приведенной выше формуле, должны быть включены в объем данного изобретения. Например, данное изобретение включает следующие соединения: Всегда при использовании здесь термина "соединения формулы (I)" или любая их подгруппа, такая как соединения формулы (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C) или (I-D), подразумевается, что также включены их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Первым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2, R3, R4, кольцо E, кольцо F, С, D и m имеют указанные выше значения. Вторым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I-А), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2, R3, R4, кольцо E, кольцо F, С, В и m имеют указанные выше значения. Третьим представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I-A), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2, R3, R4, кольцо E, кольцо F, С и D имеют указанные выше значения.-5 009734 Четвертым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2 , R3, R4 , кольцо E, кольцо F, С, D и m имеют указанные выше значения. Пятым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I-В), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2, R3, R4, кольцо E, кольцо F, С, D и m имеют указанные выше значения. Шестым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I-В), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где R1, R2, R3, R4, кольцо E, кольцо F, С и D имеют указанные выше значения. Седьмым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где А и В имеют указанные выше значения и R17a представляет C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси,циано,аминокарбонилом,моноили ди(С 1-4 алкил) аминокарбонилом,С 1-4 алкилоксикарбонилом или арилом. Восьмым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), имеющие следующую формулу: их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где А и В имеют указанные выше значения и R17a представляет C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси,циано,аминокарбонилом,моноили ди(С 1-4 алкил) аминокарбонилом,С 1-4 алкилоксикарбонилом или арилом.-6 009734 Девятым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формул (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C) или (I-D), где кольцо E представляет фенил. Десятым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формул (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C) или (I-D), где кольцо F представляет фенил. Одиннадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формул (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C) или (I-D), где кольцо E и кольцо F представляют фенил. Двенадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R3 представляет циано; аминокарбонил; амино; галоген; NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16;C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C1-6 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C2-6 алкенил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран изR3a; C2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; или -С(=N-O-R8)-С 1-4 алкил; R3a представляет галоген, циано, гидрокси,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкил, -С(=O)-O-C1-6 алкил, -С(=O)-полигалоген-С 1-6 алкил или-С(=O)-О-полигалоген-С 1-6 алкил; каждый R4 независимо представляет гидрокси; галоген; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; C2-6 алкенил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; С 3-7 циклоалкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилоксикарбонил;R9 и R10, каждый независимо, представляют водород, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси,C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил) аминокарбонил, -CH(=NR11) или R7, где каждая из указанных C1-6 алкил-групп может быть необязательно и каждая индивидуально замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси,C1-6 алкилокси,гидроксиC1-6 алкилокси,карбоксила,C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, полигалоген-С 1-4 алкила,полигалоген-С 1-4 алкилокси, полигалоген-С 1-4 алкилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H,-С(=O)NHNH2 или NHC(=O)R6, C(=NH)R6, илиR9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулыR16 представляет C1-6 алкил, необязательно замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом; арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила,гидроксиC1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила,С 3-7 циклоалкила,C1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио,циано,нитро,полигалоген-C1-6 алкила, полигалоген-C1-6 алкилокси или аминокарбонила. Тринадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше,где кольцо E представляет фенил; кольцо F представляет фенил;R1 представляет водород или C1-6 алкил;R2 представляет циано; аминокарбонил; моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил; С 1-4 алкил, необязательно замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом; или С 2-6 алкенил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом,в особенности циано; или C1-6 алкил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонилом; или C2-6 алкенил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом; более конкретно, R2 представляет циано или аминокарбонил, более кон-7 009734 кретно, R2 представляет циано;m представляет целое число 1, 2 или 3, в частности 2;-С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C1-6 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; C2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a; или C2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a, в частности R3 представляет циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a, или C2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R3a;R3a представляет галоген, циано, гидрокси, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкил,-С(=O)-O-C1-6 алкил, -С(=O)-полигалоген-C1-6 алкил или -С(=O)-O-полигалоген-C1-6 алкил, в частности R3a представляет циано или аминокарбонил; каждый R4 независимо представляет гидрокси; галоген; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; C2-6 алкенил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; C2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R4a; С 3-7 циклоалкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилоксикарбонил;R5 представляет водород или C1-6 алкил;R9 и R10, каждый независимо, представляют водород, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси,C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино или моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, где каждая из указанных C1-6 алкилгрупп может быть необязательно и каждая индивидуально замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидроксиC1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино,имино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, полигалоген-С 1-4 алкила, полигалоген-С 1-4 алкилокси, полигалогенС 1-4 алкилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6 или -C(=O)R6; илиR9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулыC1-6 алкилокси; арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила,гидроксиС 1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила,С 3-7 циклоалкила,C1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио,циано,нитро,полигалоген-C1-6 алкила, полигалоген-C1-6 алкилокси или аминокарбонила. Четырнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где, всегда когда заместители присутствуют,m означает 1, 2 или 3, в частности 2. Пятнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R1 представляет водород или C1-6 алкил,в частности водород. Шестнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где X1 представляет -NR5-, -O-, -С(=O)-,-С 1-4 алкандиил-, -CHOH-, -S- или -S(=O)p-, в частности X1 представляет -NR5-, -O- или -S-, с R5, пред-8 009734 ставляющим водород или C1-6 алкил. Семнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы или любая их подгруппа, как определено выше, где m означает 2 и R3 представляет циано;C2-6 алкенил, замещенный циано или -C(=O)-NR9R10. Восемнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, где R2 представляет циано, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, C1-6 алкил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, C2-6 алкенил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, или C2-6 алкинил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонилом. Девятнадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, где R2 представляет циано или аминокарбонил, в частности циано. Двадцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения является применение соединения формулы (I') для производства лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ, где соединением формулы (I') является соединение формулы его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма,где -а 1=а 2-С(R2)=а 3-а 4- представляет двухвалентный радикал формулы-b =b -b =b - представляет двухвалентный радикал формулы-C-D- представляет двухвалентный радикал формулыm представляет целое число 1, 2, 3 и в случае, когда -b1=b2-b3=b4- представляет (b-1), m может быть также равно 4;R3 представляет NHR13; NR13R14, -С(=O)-NHR13, -С (=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16; циано; галоген; C1-6 алкил; полигалоген-C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-9 009734-С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6aлкилокси-C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7;R7 представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена, где возможно,одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкила,формила,C1-6 алкилкарбонила,С 3-7 циклоалкила,C1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио,циано,нитро,полигалоген-C1-6 алкила,полигалоген-C1-6 алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a или R7 а-С 1-4 алкандиила-;R7a представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена, где возможно,одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиC1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкила,формила,C1-6 алкилкарбонила,С 3-7 циклоалкила,C1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио,циано,нитро,полигалоген-C1-6 алкила,полигалоген-C1-6 алкилокси, аминокарбонила или -CH(=N-O-R8);R9 и R10, каждый независимо, представляют водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил,C1-6 алкилоксикарбонил, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил,-CH(=NR11) или R7, где каждая из указанных C1-6 алкил-групп может быть необязательно и каждая индивидуально замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидроксиC1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино,имино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, полигалоген-С 1-4 алкила, полигалоген-С 1-4 алкилокси, полигалогенС 1-4 алкилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -С(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, C(=NH)R6,R7, илиR9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулыR12 представляет водород или С 1-4 алкил;p представляет 1 или 2; арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила,гидроксиC1-6 алкила, аминоC1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила,С 3-7 циклоалкила,C1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио,циано,нитро,полигалоген-C1-6 алкила, полигалоген-C1-6 алкилокси, аминокарбонила, R7 или -Х 3-R7. Двадцать первым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I'), как определено выше, при условии, что когда R2 представляет аминокарбонил или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, тогда R3 представляет -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; циано;C1-6 алкил; замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7;C2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7;C2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)С 1-4 алкил; R7 или Х 3-R7. Двадцать вторым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R3 представляет R7, NR13R14,-C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -С(=O)NR13R14, -С(=N-OR8)-С 1-4 алкил, C1-6 алкил, замещенный циано, C1-6 алкил, дважды замещенный циано, C1-6 алкил, замещенный NR9R10, С 1-4 алкил, замещенный гидрокси и циано, C1-6 алкил, замещенный гидрокси и R7, C1-6 алкилокси-C1-6 алкил,C1-6 алкилокси-C1-6 алкил, замещенный циано, C2-6 алкенил, замещенный R7, C2-6 алкенил, замещенный циано, C2-6 алкенил, дважды замещенный циано, C2-6 алкенил, замещенный циано и R7, C2-6 алкенил, замещенный циано и -С(=O)-C1-6 алкилом, C2-6 алкенил, замещенный циано и галогеном, C2-6 алкенил, замещенныйC2-6 алкенил, замещенный NR9R10. Двадцать третьим представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R3 представляет циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6 алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом. Двадцать четвертым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R3 представляет циано, С 1-6 алкил,C1-6 алкил, замещенный циано, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный циано, С 2-6 алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10. Двадцать пятым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где m означает 2 и каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилокси. Двадцать шестым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где R17 представляет водород. Двадцать седьмым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, где R1 представляет С 1-6 алкил или C1-6 алкил, замещенный гидрокси, циано или арилом. Двадцать восьмым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где кольцо F представляет 2,4,6-тризамещенный фенил. Двадцать девятым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как определено выше, где применимы следующие определения:R2 представляет циано, аминокарбонил или C1-6 алкил, в частности циано или C1-6 алкил, более конкретно циано;R3 представляет циано, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный циано, C1-6 алкилокси, необязательно замещенный циано, C2-6 алкенил, замещенный циано или -С(=O)-NR9R10; каждый R4 независимо представляет галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилокси;R9 и R10, каждый независимо, представляют водород или C1-6 алкил, или R9 и R10 вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулыR17 представляет водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано, аминокарбонилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом или арилом; арил представляет фенил, замещенный C1-6 алкилокси. Тридцатым представляющим интерес воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I-A) или (I-B), как определено выше, где применимы следующие определения:R2 представляет циано или аминокарбонил, в частности циано;m равно 2. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 13, 26, 19, 54, 55, 45, 46, 72,64, 53, 62, 52, 48, 50, 63, 49, 34, 2, 6, 31, 32, 73, 70 и 47 (см. табл. 1-4), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы. Как правило, соединения формулы (I), где R17 представляет C1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, причем указанный R17 представлен R17b и указанные соединения представлены формулой (I-а) или (I-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II-а) или (II-b),где W1 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п.,с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как,например, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 и т.п., подходящего лиганда, такого как, например, смесь Соединения формулы (I-а) или (I-b) могут быть также получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II'-а) или (II'-b), где W1 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (III') в присутствии подходящего катализатора, такого как, например Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 и т.п., подходящего лиганда, такого как, например, смесь (+) и (-) 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, подходящего основания, такого как, например Cs2CO3 или Na3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или диоксан Соединения формулы (I) могут быть дополнительно получены превращением соединения формулы(I) в каждое другое согласно известным в технике реакциям превращения групп. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными в технике методиками превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления в большинстве случаев может быть проведена путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия, подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или замещенная галогеном бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота,пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Например, соединение формулы (I), где R3 содержит циано, могут быть превращено в соединение формулы (I), где R3 содержит аминокарбонил, путем реакции с HCOOH, в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где R3 содержит циано, также может быть дополнительно превращено в соединение формулы (I), где R3 содержит тетразолил, путем реакции с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и N,N-диметилацетамида. Соединения формулы (I), где R3 содержит аминокарбонил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 содержит циано, в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может быть осуществлена в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в этой области, такими, как те, которые раскрыты в руководстве "Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional group preparations", Richard C. Larock, John WileySons, Inc, 1999, p.1983-1985, которое включено в описание в виде ссылки. В указанной ссылке перечислены различные подходящие реагенты, такие как, например, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5,(Ph3PO3SCF3)O3SCF3, полифосфатный эфир, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан,2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaClAlCl3,ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, NaClAlCl3,HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 и т.п. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены в описание в виде ссылки. Соединения формулы (I), где R3 представляет необязательно замещенный C2-6 алкенил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет необязательно замещенный C1-6 алкил, восстановлением в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет CH(OH)-R16, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет C(=O)-R16, путем реакции с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон. Соединение формулы (I), где R3 представляет С(=O)-CH2-R16a, где R16a представляет циано,аминокарбонил или моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет С(Cl)=CH-R16a, путем реакции с POCl3. Соединения формулы (I), где R3 представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл,моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из кольцевых систем замещена- 13009734 формилом, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R3 представляет моноциклический,бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из кольцевых систем замещена CH(=N-O-R8), путем реакции с NH2OR8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например этанол и т.п. Соединения формулы (I), где R3 представляет моноциклический,бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл,причем каждая из кольцевых систем замещена CH(=N-O-R8), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл,моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл, моноциклический,бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл, моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из кольцевых систем замещена CN, путем реакции с карбодиимидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R4 представляет нитро, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R4 представляет амино, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, Н 2,в присутствии подходящего катализатора, такого как, например никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где R1 представляет водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет C1-6 алкил, путем реакции с подходящим агентомалкилирования, таким как,например, йод-C1-6 алкил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-а) или (I-b) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R17 представляет водород, указанные соединения представлены формулой (I-е) и (I-d), путем реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота Соединения формулы (I-c) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R17 представляетC1-6 алкил, необязательно замещенный циано или С 1-4 алкилоксикарбонилом, указанный R17 представлен формулой R17c и указанное соединение представлено формулой (I-е), путем реакции с промежуточным соединением формулы R17c-W2, где W2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, бром, йод и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил- 14009734 Соединения формулы (I-е), где R17c представляет C1-6 алкил, замещенный С 1-4 алкилоксикарбонилом,представленные формулой (I-е-1), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R17 представляет аминокарбонилC1-6 алкил, указанное соединение представлено формулой (I-f), путем реакции с NH3 в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Соединения формулы (I-е-1) также могут быть превращены в соединение формулы (I), где R17 представляет гидроксиC1-6 алкил, указанное соединение представлено формулой (I-g), путем реакции с NaBH4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, спирт, например этанол Соединения формулы (I-f) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R17 представляет цианоС 1-6 алкил, указанное соединение представлено формулой (I-h), путем реакции с POCl3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по данному изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методы, например распределение в противотоке, жидкостная хроматография и т.п. методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты,в смеси диастереомерных солей или соединений, затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например жидкостной хроматографией и тому подобными методами, и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных материалов при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически. Альтернативный путь разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений предусматривает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с известными методиками, или некоторые соединения формулы (I) или описанные промежуточные соединения могут быть- 15009734 получены согласно методикам, описанным в WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 03/016306. Промежуточные соединения формулы (II-а) или (II-b) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV-a) или (IV-b), где W1 имеет указанные выше значения, с промежуточным соединением формулы (III') в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например 2-бутанол, смесь спирта и воды, например EtOH и воды, или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, tBuOK, коллидин Промежуточные соединения формулы (II-а) или (II-b), где R3 представляет С 2-6 алкенил, замещенный аминокарбонилом, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (II-а) или (II-b),где R3 представляет C2-6 алкенил, замещенный циано, в присутствии POCl3. Промежуточные соединения формулы (II-а) и (II-b), где В представляет радикал формулы (b) и X1 представляет NR5, представленные формулой (II-а-1) и (II-b-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV-a) или (IV-b) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, трет-амилон или 1,2-диметоксиэтан, и подходящего основания, такого как, например, K2CO3 Промежуточные соединения формулы (II'-а) и (II'-b), где А представляет радикал формулы (а), R1 представляет водород, представленные формулой (II'-a-1) и (II'-b-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI-а) или (VI-b) с промежуточным соединением формулы(VI'), где W1a представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, галоген, например йод,хлор и т.п., в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(OAc)2, подходящего лиганда, такого как, например, смесь (+) и (-) 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или диоксан Промежуточные соединения формулы (IV-a) и (IV-b) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII), где W1 имеет указанные выше значения, с промежуточным соединением формулы (VIII), где W3 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, йод и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,N,N-диметилформамид или ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, K2CO3 Промежуточные соединения формулы (VI-а) и (VI-b) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (VIII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, K2CO3 Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с трифторуксусным ангидридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан Промежуточные соединения формулы (III) или (III'), где А или соответственно В представляет радикал формулы (b), R3 представляет замещенный C2-6 алкенил, причем указанный R3 представлен как С 2-6 алкенил-R3a и указанные промежуточные соединения представлены формулой (XI), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII), где W4 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(OAc)2, подходящего лиганда, такого как, например, трис-(2-метилфенил)фосфин, подходящего основания, такого как, например,N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, MeCN Промежуточные соединения формулы (XI), где R3a представляет -C(=O)-NH2, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), где R3a представляет CN, путем реакции с POCl3, необязательно в присутствии дихлорметана. Промежуточные соединения формулы (XI), где R3 представляет C2-6 алкенил-CN, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), где R3 представляет С 2-6 алкил-CN, путем реакции сH2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол. Промежуточные соединения формулы (XI), где R3 представляет галоген, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), где R3 представляет С(=O)-СН 3, путем реакции с н-бутилвиниловым эфиром в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(OAc)2,подходящего лиганда, такого как, например, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, подходящего основания,такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид и H2O. Промежуточные соединения формулы (XI), где R3 представляет С(=O)H или, соответственно,C(=O)-CH3, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), где R3 представляетCH=CH-CN или, соответственно, С(CH3)=CH-CN, путем реакции с диэтиловым эфиром цианометилфосфоновой кислоты в присутствии подходящего алкоголята, такого как, например, метанолят натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XII), где W4 представляет бром, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XII-a), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIV) с Br2 в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол Промежуточные соединения формулы (III) или (III'), где А или соответственно В представляет радикал формулы (b), X1 представляет NH, представленные формулой (XV), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, Fe, в присутствии NH4Cl, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь спирт/вода, например MeOH/H2O (1:2) Промежуточные соединения формулы (XV), где R3 представляет замещенный C1-6 алкилокси, указанный R3 представлен как R3a-C1-6 алкилокси, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (XV'-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVI) с промежуточным соединением формулы (XVII), где W5 представляет подходящую уходящую группу,такую как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVIII) с NaNO3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, MeSO3H Промежуточные соединения формулы (III) или (III'), где А или соответственно В представляет радикал формулы (b), X1 представляет О, представленные формулой (XIX), могут быть получены удалением защитной группы промежуточного соединения формулы (XX), где P представляет подходящую защитную группу, такую как, например, -Si(CH3)2 С (CH3)3 или защитные группы, упомянутые в главе 7 Промежуточные соединения формулы (XX), где R3 представляет CH=CH-CN или, соответственно,С(CH3)=CH-CN, представленные формулой (ХХ-а) или соответственно (ХХ-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXI-а) или соответственно (XXI-b) с диэтиловым эфиром цианометилфосфоновой кислоты в присутствии подходящего алкоголята, такого как, например, метанолят натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран Промежуточные соединения формулы (XXI-а) или соответственно (XXI-b) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII) с промежуточным соединением формулы(XXIII), где W6 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например галоген, например хлор и т.п., и P имеет указанные выше значения, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, и подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтанамин Специалисту в этой области должно быть понятно, что в указанных выше процессах функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимо блокировать защитными группами. Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидрокси, амино и группу карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилилгруппы (например трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают C1-6 алкил или бензиловые эфиры. Защита и удаление функциональных групп могут иметь место до и после стадии реакции. Применение защитных групп подробно описано в 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited byP.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Соединения формулы (I) или любая их подгруппа проявляют антиретровирусные свойства (свойства ингибирования обратной транскриптазы), в частности против вируса иммунодефицита человека(ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус ВИЧ преимущественно заражает клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальную деятельность, особенно координацию иммунной системы. В результате зараженный пациент имеет постоянно пониженное число клеток Т-4, которые, более того, ведут себя аномально. Поэтому система иммунологической защиты не способна бороться с инфекциями и новообразованиями, и субъект, инфицированный ВИЧ, обычно умирает от развивающихся в благоприятных условиях инфекций, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, связанные с инфекцией ВИЧ, включают тромбоцитопению,саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей димиелинизацией, следствием чего является деменция и такие симптомы, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и потеря ориентации. Кроме того, инфекция ВИЧ также связана с периферической невропатией, прогрессирующей распространенной лимфоденопатией (PGL) и относящимся к СПИДассоциированным комплексом (ARC). Данные соединения также проявляют активность против штаммов ВИЧ, устойчивых против лекарственного средства или против многих лекарственных средств, особенно против штаммов ВИЧ-1, которые имеют приобретенную устойчивость против одного или нескольких известных ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Известными ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы являются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от данных соединений и,в частности, коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Данные соединения имеют небольшое или не имеют связывающего сродства к -1 кислому гликопротеину человека, -1 кислотный гликопротеин человека не влияет или только слабо влияет на активность данных соединений против ВИЧ. Благодаря их антиретровирусным свойствам, в частности их анти-ВИЧ свойствам, особенно их анти-ВИЧ-1-активности, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы применимы при лечении особей, инфицированных ВИЧ, и для профилактики таких инфекций. В большинстве случаев соединения по данному изобретению могут быть применимы при лечении теплокровных млекопитающих, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предупредить или лечить соединениями по данному изобретению, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующую распространенную лимфоденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызываемые ретровирусами, такие как, например, опосредуемая ВИЧ-деменция и рассеянный склероз.- 20009734 Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть, следовательно, использованы в качестве лекарственных средств против указанных состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения предусматривает введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) или любая их подгруппа,их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы могут быть применены для производства лекарственного средства для лечения или профилактики инфекций ВИЧ. Ввиду полезности соединений формулы (I) или любой их подгруппы предложен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, особенно инфекций ВИЧ,или способ профилактики заражения теплокровных животных, включая людей, вирусами, особенно ВИЧ. Указанный способ содержит введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы, его N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным млекопитающим, включая людей. Данное изобретение также относится к композициям для лечения вирусных инфекций, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или любой его подгруппы, егоN-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах для введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарств. Для приготовления фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в дозированной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или парентеральной инъекцией. Например, при приготовлении композиций в дозированной лекарственной форме для перорального применения может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные дозированные лекарственные формы для перорального применения, в этом случае очевидно применение твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных составов носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере большую часть, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть приготовлены с носителем, который содержит физиологический раствор,раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители,суспендирующие агенты и т.п. Не исключены также препараты твердых форм, которые предназначаются для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях,подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент, улучшающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками какого-либо характера в минорных количествах, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при приготовлении желательных композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например как пластырь для чрескожного введения, как наносимые пятном, как мазь. Соединения данного изобретения могут быть также введены путем ингаляции или вдувания посредством способов и лекарственных форм, используемых в медицине для введения таким путем. Так, в основном соединения по данному изобретению могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любые системы, разработанные для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или вдувания, являются подходящими для введения данных соединений. Для облегчения растворимости соединений формулы (I) или любой их подгруппы в композицию могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются -, -, -циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксильных групп звеньев ангидроглюкозы циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например статистически метилированный -CD; гидроксиC1-6 алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиC1-6 алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, в частности аце- 21009734 тилом. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов являются -CD, статистически метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD,2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2-карбоксиметокси)пропилCD и, в частности,2-гидроксипропилCD (2-HPCD). Термин "смешанный простой эфир" означает производные циклодекстрина, где по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например,гидроксипропил и гидроксиэтил. Среднее молярное замещение (M.S.) используют как меру среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Величины M.S. и D.S. могут быть определены различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (MC) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от применяемой методики слегка отличающиеся величины могут быть получены для одного данного производного циклодектрина. Предпочтительно при измерении масс-спектрометрией M.S. находится в пределах от 0,125 до 10 и D.S. находится в пределах от 0,125 до 3. Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения содержат частицы,состоящие из твердой дисперсии, содержащей соединение формулы (I) или любой его подгруппы и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Используемый здесь термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (как противоположном жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонента, в случае соединения формулы (I) или любой его подгруппы и водорастворимого полимера, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах (в случае, когда включены дополнительные фармацевтически приемлемые составляющие, обычно известные в технике, такие как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически однородна или гомогенна или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такая твердая дисперсия будет называться "твердым раствором". Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят. Это преимущество, вероятно, может быть объяснено легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы, когда контактируют с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения может быть объяснена, по меньшей мере, частично тем, что энергия, необходимая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, необходимая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Термин "твердая дисперсия" также включает в себя дисперсии, которые менее гомогенны, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически или физически однородными или содержат более чем одну фазу. Например, термин "твердая дисперсия" также относится к системе, имеющей домены или небольшие участки, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или любая его подгруппа либо аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер либо оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, содержащей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I) или любую его подгруппу, или в твердом растворе, содержащем соединение формулы (I) или любой его подгруппы и водорастворимый полимер. Указанные домены являются участками, в которых твердая дисперсия заметно различима по какому-то физическому признаку, мала по размеру и равномерно и случайно распределена в твердой дисперсии. Существуют различные технологии приготовления твердых дисперсий, включая экструзию расплава, сушку распылением и выпаривание раствора. Процесс выпаривания раствора содержит следующие стадии:a) растворение соединения формулы (I) или любой его подгруппы и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, необязательно при повышенных температурах;b) нагревание раствора, полученного на стадии а), необязательно в вакууме, пока растворитель не испарится. Раствор может быть также разлит по большей поверхности так, чтобы получить тонкую пленку и чтобы было испарение растворителя. В технологии сушки при распылении два компонента также растворяют в подходящем растворителе и полученный раствор затем распыляют через сопло распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из полученных капелек при повышенных температурах. Предпочтительным способом получения твердых дисперсий является процесс экструзии расплава,содержащий следующие стадии:a) смешивание соединения формулы (I) или любой его подгруппы и подходящего водорастворимого полимера;b) необязательно смешивание добавок с полученной таким образом смесью;c) нагревание и смешивание полученной таким образом смеси, пока она не станет гомогенным рас- 22009734 плавом;d) продавливание полученного таким образом расплава через одно или несколько выпускных отверстий;e) охлаждение расплава до его отверждения. Термины "расплав" и "расплавление" должны быть широко интерпретированы. Эти термины не только означают переход из твердого состояния в жидкое состояние, но также относятся к переходу в стекловидное состояние или резиноподобное состояние, в котором для одного компонента смеси существует возможность оказаться вкрапленным более или менее гомогенно в другой. В некоторых случаях один компонент будет плавиться, а другой компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор, который при охлаждении может образовывать твердый раствор, имеющий полезные свойства растворимости. После приготовления твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты необязательно могут быть размолоты и просеяны. Твердый дисперсионный продукт может быть размолот или раздроблен до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и наиболее предпочтительно менее 125 мкм. Частицы, полученные, как описано выше, затем могут быть обычными приемами введены в состав фармацевтических дозированных лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Следует учитывать, что специалист в этой области будет способен оптимизировать параметры способов получения твердых дисперсий, описанных выше, такие как наиболее подходящий растворитель,рабочая температура, вид используемого аппарата, скорость сушки распылением, скорость прохождения материала в экструдере расплава. Водорастворимые полимеры в частицах являются полимерами, которые имеют кажущуюся вязкость, когда они растворены при 20C в водном растворе при 2% (мас./об.), от 1 до 5000 мПас,более предпочтительно от 1 до 700 мПас и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПас. Например,подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы,гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины,производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновую кислоту или ее соли со щелочными металлами и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровую смолу и ксантановую смолу, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, сочетания поливинилового спирта и поливинилпирролидона,полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы. Один или несколько циклодекстринов также может быть использован как водорастворимый полимер при получении указанных частиц, как раскрыто в WO 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в технике,более конкретно, -, - или -циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные. Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения указанных частиц,включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительными замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, где водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещенC1-6 алкилоксикарбонил-C1-6 алкилом, или их смешанные простые эфиры. В частности, такими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, где водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещен С 1-3 алкилом, гидроксиС 2-4 алкилом или карбоксиС 1-2 алкилом или еще более конкретно - метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Особенно полезными являются простые эфиры циклодекстрина, например диметил-циклодекстрин, как описано в Drugs of the Future, vol. 9,8, p. 577-578, M. Nogradi (1984), и простые полиэфиры, например гидроксипропилциклодекстрин и гидроксиэтилциклодекстрин, являющиеся примерами. Такой простой алкиловый эфир может быть простым метиловым эфиром со степенью замещения от около 0,125 до 3, например от около 0,3 до 2. Так, гидроксипропилциклодекстрин, например,может быть получен при взаимодействии -циклодекстрина и пропиленоксида и может иметь величинуM.S. от около 0,125 до 10, например от около 0,3 до 3. Другим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины. Отношение соединения формулы (I) или любой его подгруппы к водорастворимому полимеру может широко изменяться. Например, могут быть применимыми отношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения соединения формулы (I) или любой его подгруппы к циклодекстрину находятся в пределах от около 1/10 до 10/1. Более привлекательные отношения находятся в пределах от около 1/5 до 5/1.- 23009734 Кроме того, может быть удобно готовить соединения формулы (I) или любой их подгруппы в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном, чтобы поддерживать эффективный средний размер частиц менее 1000 нм. Применимые модификаторы поверхности, как предполагается, включают те, которые физически прилипают к поверхности соединения формулы (I), но химически не связаны с указанным соединением. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. К таким наполнителям относятся различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества. Еще один представляющий интерес путь приготовления лекарственных средств на основе соединений формулы (I) или любой их подгруппы предусматривает фармацевтическую композицию, где соединения формулы (I) или любую их подгруппу вводят в гидрофильные полимеры и наносят эту смесь в виде пленки покрытия на очень малые шарики, получая таким образом композицию, которая может быть удобно произведена и которая является подходящей для приготовления фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Указанные шарики содержат центральное округлое или сферическое ядро, пленку покрытия из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) или любой его подгруппы и необязательно слой изолирующего покрытия. Материалы, подходящие для использования в качестве ядер в шариках, многообразны при условии,что являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Особенно выгодно готовить указанные фармацевтические композиции в дозированной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозирования. Используемый здесь термин дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное, чтобы получить желательный терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки(включая таблетки с бороздкой или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошка, брикеты,суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их отдельные множества. Специалисты в лечении инфекции ВИЧ способны определить эффективное суточное количество,исходя из результатов испытаний, представленных здесь. В основном предусматривается, что эффективное суточное количество должно быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть подходящим вводить необходимую дозу как 2, 3, 4 или более субдоз с подходящими интервалами в течение суток. Указанные субдозы могут быть составлены как дозированные лекарственные формы, например, содержащие от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму. Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I) или любой его подгруппы, конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарства, которое субъект принимает, что хорошо известно специалистам в этой области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответной реакции пациента и/или в зависимости от оценки лечащего врача, предписывающего соединения по данному изобретению. В связи с этим указанные выше пределы эффективного суточного количества являются только методическими рекомендациями и не предназначаются для ограничения в какой-либо степени объема или применения изобретения. Данные соединения формулы (I) или любые их подгруппы могут быть использованы одни или в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как антивирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они могут быть также использованы одни или в сочетании с другими профилактическими агентами для предупреждения вирусных инфекций. Данные соединения могут быть использованы в вакцинах и в способах защиты субъектов от вирусных инфекций в течение продолжительного периода времени. Соединения могут быть использованы в таких вакцинах или одни либо вместе с другими соединениями по данному изобретению или вместе с другими антивирусными агентами по принципу совместимости с обычным применением ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Так, данные соединения могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, обычно используемыми в вакцинах, и введены в профилактически эффективных количествах для защиты субъектов в течение продолжительного периода времени против инфекции ВИЧ. Кроме того, сочетание антиретровирусного соединения и соединения формулы (I) или любой его подгруппы может быть использовано в качестве лекарственного средства. Так, данное изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или любой его подгруппы и (b) другое- 24009734 антиретровирусное соединение, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при мероприятиях против ВИЧ. Различные лекарства могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие антиретровирусные соединения могут быть известными антиретровирусными соединениями, такими как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (сульфат декстрана), фоскарнет-натрий(фосфоноформиат тринатрия), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин(3'-азидо-3'-дезокситимидин, AZT), диданозин (2',3'-дидезоксиинозин, ddl), залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) или ламивудин (2'-3'-дидезокси-3'-тиацитидин, 3 ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'дезокситимидин, d4T), абакавир и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6H-дипиридо-[3,2-b:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он), эфавиренц, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125, 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрил и т.п.; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.; соединения типа TIBO (тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1H)-он и тион),напримерCXCR4, например AMD-3100 и т.п.; ингибиторы вирусной интегразы, подобные нуклеотидам ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.; ингибиторы рибонуклеотид-редуктазы, например гидроксимочевина и т.п. Путем введения соединений по данному изобретению с другими антивирусными агентами, которые нацелены против различных событий в жизненном цикле вирусов, терапевтический эффект указанных соединений может быть усилен. Комбинированные лечения, которые описаны выше, создают синергический эффект в ингибировании репликации ВИЧ, потому что каждый компонент комбинации действует на другой сайт репликации ВИЧ. Применение таких комбинаций позволяет уменьшить дозу данного обычного антиретровирусного агента, которая должна быть необходимой для желательного терапевтического или профилактического эффекта, по сравнению с тем, когда агент вводят как монолекарство. Такие комбинации могут уменьшать или исключать побочные эффекты лечения одним антиретровирусным средством, не влияя при этом на антивирусную активность агентов. Такие комбинации уменьшают также вероятность резистентности к лечению единственным агентом, в то же время сводя к минимуму какуюлибо сопутствующую токсичность. Такие комбинации могут также повышать эффективность обычного агента без увеличения сопутствующей токсичности. Соединения по данному изобретению могут быть также введены в сочетании с иммуномодулирующими агентами, такими как левамизол, бропиримин, антитело против альфа-интерферона человека,интерферон альфа, интерлейкин 2, метионин энкефалин, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли,налтрексон и т.п.; с антибиотиками, например, такими как пентамидин изетиорат и т.п.; с холинергическими агентами, такими как такрин, ривастигмин, донепезил, галантамин и т.п.; с блокаторами каналовNMDA, например мемантином, для профилактики или борьбы с инфекцией и болезнями или симптомами болезней, связанными с инфекциями ВИЧ, такими как СПИД и ARC, например деменция. Соединение формулы (I) или любой его подгруппы также может быть объединено с другим соединением формулы (I) или любой его подгруппы. Хотя данное изобретение сфокусировано на применении данных соединений для профилактики или лечения инфекций ВИЧ, данные соединения также могут быть использованы в качестве ингибирующих агентов для других вирусов, которые зависят от подобных обратных транскриптаз для обязательных событий в их жизненном цикле. Данное изобретение поясняют следующие примеры. Экспериментальная часть. Здесь далее "DMF" означает N,N-диметилформамид, "DME" означает 1,2-диметоксиэтан, "THF" означает тетрагидрофуран, "BINAP" означает смесь (+) и (-) [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[дифенилфосфина], "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "TFAA" означает трифторуксусный ангидрид, "DCE" означает 1,2-дихлорэтан и "DIPEA" означает диизопропилэтанамин.a. Получение промежуточного соединения 1 2-Метокси-6-метилбензоламин (12,12 г) растворяют в 100 мл MeOH и 10 мл HOAc. Температуру понижают до 0C. Добавляют раствор 14,12 г Br2 в 50 мл MeOH, тщательно контролируя температуру. После добавления растворители выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диэтилового эфира и 100 мл 2 М NaOH. Слои разделяют. Слой эфира сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Выход: 18,68 г промежуточного соединения 1 (4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин) (98%).b. Получение промежуточного соединения 2 0,1 экв. Pd(OAc)2 (1,23 г), 0,3 экв. трис-(2-метилфенил)фосфина (5,0 г), 1,5 экв. Et3N (8,31 г),4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин (промежуточное соединение 1) (11,83 г) и 2-пропенамид (1,5 экв.,5,84 г) вводят в 150 мл MeCN и N2 барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Затем устанавливают обратный холодильник, обязательно в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 70C в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность остыть до 20C, разбавляют 700 мл CH2Cl2 и промывают насыщенным водным NaHCO3 (2100 мл), и сушат насыщенным раствором соли и Na2SO4. Остаток растирают в iPr2O, отфильтровывают и сушат на воздухе. Выход: 11,65 г промежуточного соединения 2 (99%).c. Получение промежуточного соединения 3 Промежуточное соединение 2 (11,65 г) растворяют в 50 мл POCl3 при 20C. Реакционную смесь перемешивают при 20C и исследуют методом TCX. Реакционную смесь добавляют по каплям к 500 мл диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают, остаток добавляют к 350 мл EtOAc и 250 млNaHCO3 (насыщенный). Слои разделяют. Водный слой промывают 150 мл EtOAc один раз. Объединенные EtOAc-слои сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Выход: 9,55 г промежуточного соединения 3 (85%). Пример А 2. Получение промежуточного соединения 4 0,1 экв. (335 мг) Pd(OAc)2, 0,2 экв. (908 мг) трис-(2-метилфенил)фосфина, 1,5 экв. (3,11 мл) Et3N,4-бром-2,6-диметилфенол (3,00 г) и N,N-диметил-2-пропенамид (1,5 экв., 2,31 мл) вводят в 100 мл MeCN и N2 барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Затем устанавливают обратный холодильник, обязательно в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 70C в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность остыть до 20C и разбавляют 500 мл CH2Cl2, промывают насыщенным водным NaHCO3 (2100 мл) и сушат насыщенным раствором соли и Na2SO4. Остаток обрабатывают ультразвуком в iPr2O и отфильтровывают. Выход: 2,2 6 г промежуточного соединения 4 (69%).a. Получение промежуточного соединения 6 Промежуточное соединение 5 (полученное согласно A1b) (6,81 г) растворяют 26 мл POCl3 при 20C. Реакционную смесь перемешивают при 20C и исследуют методом TCX. Реакционную смесь добавляют по каплям к 500 мл диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают, остаток добавляют к 250 млEtOAc и 150 мл NaHCO3 (насыщенный) (водный). Слои разделяют. Водный слой промывают 100 млb. Получение промежуточного соединения 7EtOAc и с 50 мл CH2Cl2. Выход: 1,35 г промежуточного соединения 7 (93%). Пример А 4. Получение промежуточного соединения 8 Промежуточное соединение 3 (3,81 г) суспендируют в 100 мл 1,2-диметоксиэтана (DME) при 0C и энергично перемешивают. При 0C раствор TFAA (2,0 экв., 8,48 г) в DME добавляют по каплям. После энергичного перемешивания в течение 30 мин при 0C реакционную смесь энергично перемешивают при 20C и исследуют методом TCX. Реакцию гасят добавлением 4 00 мл NaHCO3 (насыщенный) (водный).a. Получение промежуточного соединения 9 3,5-Диметилфенол (50 г) растворяют в 200 мл MeSO3H и охлаждают до 0C. 1 экв. (34,8 г) NaNO3 добавляют порциями при 0C. После 18 ч реакционную смесь выливают в 4 л смеси лед-H2O при энергичном перемешивании. Воду декантируют. Остаток растворяют в 400 мл EtOAc. Экстракт EtOAc промывают насыщенным водным NaHCO3 (2200 мл), сушат, используя насыщенный раствор соли иb. Получение промежуточного соединения 10 Промежуточное соединение 9 (1,40 г) растворяют в 40 мл ацетона. Затем добавляют K2CO3 (2,0 экв.,2,31 г) и NaI (0,1 экв., 126 мг) с последующим добавлением ClCH2CN (1,5 экв., 0,95 г). После завершения реакции (ГХ) реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл EtOAc. Экстракт EtOAc промывают насыщенным водным NaHCO3 (2200 мл), сушат, используя насыщенный раствор соли и Na2SO4. Выход: 1,91 г промежуточного соединения 10 (99%).c. Получение промежуточного соединения 11 5 экв. (1,30 г) NH4Cl растворяют в 20 мл H2O и добавляют 3 экв. (0,81 г) Fe. Промежуточное соединение 10 (1,00 г) растворяют в 40 мл MeOH. Раствор добавляют к водному раствору. Реакционную смесь перемешивают при 50C и исследуют методом TCX. Реакционную смесь фильтруют горячей. Фильтрат выливают в 200 мл EtOAc. Экстракт EtOAc промывают насыщенным водным NaHCO3 (2200 мл), сушат,используя насыщенный раствор соли и Na2SO4. Выход: 0,92 г промежуточного соединения 11 (100%). Пример А 6-1.a. Получение промежуточного соединения 12 4-Гидрокси-3,5-диметоксибензальдегид (2,00 г) и DIPEA (2,0 экв., 2,84 г) растворяют в 25 мл DMF. Раствор хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилана (1,1 экв., 1,82 г) в 10 мл DMF добавляют по каплям. После 18 ч реакционную смесь выливают в 150 мл воды с последующей экстракцией диэтиловым эфиром(2100 мл). Органический слой сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Выход: 2,91 г промежуточного соединения 12 (97%).b. Получение промежуточных соединений 13 и 14NaOMe (2,0 экв., 0,73 г) суспендируют в 20 мл THF. Раствор промежуточного соединения 12(2,00 г) в 10 мл THF добавляют по каплям. После перемешивания в течение 15 мин добавляют по каплям раствор диэтилового эфира цианометилфосфоновой кислоты (1,0 экв., 1,20 г). После перемешивания в течение 18 ч реакцию гасят добавлением 0,5 M HCl, пока рН не станет ниже 1. Гашеную реакционную смесь экстрагируют 150 мл EtOAc. Слои разделяют. Водный слой промывают 5 0 мл EtOAc один раз. Объединенные EtOAc-слои сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Добавлением гептана осаждают главный продукт реакции(транс-изомер, промежуточное соединение 13). Маточная жидкость содержит как цис-, так и транс- 28009734 изомер. Выход: 0,58 г промежуточного соединения 13 (27%).c. Получение промежуточного соединения 15 Промежуточное соединение 13 (580 мг) растворяют в 15 мл MeOH. Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,05 экв., 20 мг). После 40 ч при 60C удаление защитных групп завершается. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и экстрагируют 150 мл EtOAc. Слои разделяют. Водный слой промывают 50 мл EtOAc один раз. Объединенные EtOAc-слои промывают 50 мл NaHCO3a. Получение промежуточного соединения 41DMF и 3 мл H2O и N2 барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. После 24 ч при 80C добавляют такое же количество палладия и 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана. Затем реакционную смесь выдерживают при 80C в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяют в 150 мл Et2O и добавляют 50 мл 1 н. HCl. После перемешивания в течение 1 часа кислотный водный слой подщелачивают 2 н. NaOH. Слои разделяют. Водный слой еще раз промывают 50 мл Et2O. Объединенныеb. Получение промежуточных соединений 42 и 43NaOMe (3,0 экв., 0,33 г) растворяют в 20 мл MeOH. Промежуточное соединение 41 (0,33 г) добавляют одной порцией. После перемешивания в течение 15 мин добавляют по каплям диэтиловый эфир цианометилфосфоновой кислоты (1,5 экв., 0,53 г). После перемешивания в течение 3 суток при 20C добавляют по каплям другую порцию диэтилового эфира цианометилфосфоновой кислоты (1,5 экв., 0,53 г). После перемешивания в течение 4 суток при 20C добавляют по каплям другую порцию диэтилового эфира цианометилфосфоновой кислоты (1,5 экв., 0,53 г) с последующим добавлением NaOMe (1,5 экв.,0,17 г). После 7 суток в целом реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в 150 мл EtOAc и 100 мл водного NaHCO3 (насыщенный). Слои разделяют. Водный слой промывают 50 мл EtOAc один раз. Объединенные EtOAc-слои сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Разделение флэш-хроматографией с использованием смеси н-гептан/EtOAc 4:1 дает промежуточное соединение 42 и 0,24 г (65%) промежуточного соединения 43 (E).- 29009734 Пример А 7-1. Получение промежуточных соединений 33 и 40 2,6-Дихлорпурин (5,0 г), метилйодид (1,1 экв., 1,81 мл) и K2CO3 (1,2 экв., 4,39 г) растворяют в 200 мл MeCN. После перемешивания в течение 70 ч при 20C MeCN выпаривают. Оба изомера разделяют колоночной хроматографией, используя смесь CH2Cl2/МеОН (90/10). Выход: 3,55 г (66%) промежуточного соединения 33 и 1,61 г (30%) промежуточного соединения 40. Пример А 7-2. Получение промежуточных соединений 16 и 17(1,0 экв., 15 г) в 100 мл DMF. Реакционную смесь энергично перемешивают и исследуют методом TCX. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 500 мл EtOAc и 0,1M NaOH (100 мл). Слои разделяют.EtOAc-слой промывают 0,1M NaOH (2100 мл), сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь н-гептан/EtOAc (1/1) в качестве элюента. Первая фракция дает 14,39 г промежуточного соединения 16, вторая фракция дает 8,54 г промежуточного соединения 17. Пример А 8. а. Получение промежуточного соединения 18(полученное согласно А 7-2) (1,0 экв., 2,52 г) смешивают с K2CO3 (3,0 экв., 3,38 г) в 50 мл DME. Реакционную смесь перемешивают энергично при 80C и исследуют методом TCX и ЖХ/МС. Органические растворители удаляют и остаток растворяют в 300 мл EtOAc и 100 мл NaHCO3 (насыщенный) (водный). Слои разделяют. Водный слой промывают 100 мл EtOAc один раз, затем два раза 150 мл CH2Cl2. Объединенные EtOAc-слои сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Объединенные СН 2 С 12-слои сушат (NaCl (насыщенный) и Na2SO4), фильтруют и объединяют с остатком от EtOAcпромываний. Остаток очищают растиранием с 100 мл этанола. Выход: 2,69 г промежуточного соединения 18 (72%).
МПК / Метки
МПК: A61P 31/18, C07D 473/16, C07D 473/00, A61K 31/52, C07D 473/18
Метки: пурина, вич, ингибирующие, репликацию, производные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9734-proizvodnye-purina-ingibiruyushhie-replikaciyu-vich.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пурина, ингибирующие репликацию вич</a>
Предыдущий патент: Способ распылительной полимеризации
Следующий патент: Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
Случайный патент: Сердечник, предназначенный для использования в качестве опорного элемента для рулона бумаги