Соединения амфетамина с пониженной способностью вызывать злоупотребление ими

010295 Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.С. 119(е), согласно предварительной заявке США 60/473929, поданной 29 мая 2003, и предварительной заявке 60/567801,поданной 5 мая 2004, обе из которых, таким образом, полностью включены в данное описание посредством ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям амфетамина, композициям и способам доставки и применения, включающим амфетамин, ковалентно связанный с химическим компонентом. Изобретение относится к соединениям, состоящим из амфетамина, ковалентно связанного с химическим компонентом таким образом, что фармакологическая активность амфетамина до высвобождения уменьшается или устраняется. Конъюгаты являются стабильными в тестах, которые моделируют методики, вероятно используемые лицами, занимающимися незаконной фармацевтической деятельностью, в попытках получить амфетамин. Изобретение, кроме того, включает способы терапевтической доставки композиций амфетамина пероральным введением. Кроме того, высвобождение амфетамина после перорального введения проявляется постепенно в течение продолжительного периода времени, таким образом устраняя пики уровня лекарственного средства. При приеме в дозах, выше назначенных, биодоступность амфетамина, включая пиковый уровень и общее количество поглощенного лекарственного средства, существенно снижены. Это уменьшает возможность злоупотребления амфетамином, которое часто влечет за собой применение чрезмерных доз (1 г или более в сутки). Композиции также не вызывают при парентеральном введении, таком как внутривенное струйное введение в вену, интраназальное нюхание или ингаляционное курение, которые часто применяются в незаконном использовании. Следовательно,изобретение включает основанное на стимуляторах лечение для определенных расстройств, таких как гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), которое обычно лечат амфетамином. Лечение ADHD композициями по изобретению приводит к существенному уменьшению склонности к злоупотреблению по сравнению с существующим лечением стимуляторами. Предшествующий уровень техники Изобретение относится к конъюгированным соединениям амфетамина, композициям и способам их получения и применения. В частности, изобретение относится к композициям против злоупотребления,обладающим замедленным высвобождением и сохраняющим свою терапевтическую эффективность при введении перорально. Изобретение, кроме того, относится к композициям, которые уменьшают или ослабляют эйфорический эффект, при этом поддерживая терапевтически эффективные концентрации в крови после перорального введения. Амфетамин назначают для лечения различных расстройств, включая гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), ожирение и нарколепсию. Амфетамин и метамфетамин стимулируют центральную нервную систему и использовались в лечебных целях для лечения ADHD, нарколепсии и ожирения. Из-за стимулирующих эффектов амфетамина и его производных (например, аналогов амфетамина) ими часто злоупотребляют. Подобным образом, также часто злоупотребляют пметоксиамфетамином,метилендиоксиамфетамином,2,5-диметокси-4-метиламфетамином,2,4,5 триметоксиамфетамином и 3,4-метилендиоксиметамфетамином. У детей, имеющих гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), использовали сильные стимуляторы ЦНС в течение нескольких десятилетий в качестве лечения лекарственными средствами в отдельности или в качестве дополнения к поведенческому лечению. Тогда как метилфенидат(Ritalin) был наиболее часто назначаемым стимулятором, прототип класса, амфетамин (альфаметилфенетиламин) использовали все время и в возрастающем количестве в последние годы (Bradley С.,Bowen М., "Amphetamine (Benzedrine) therapy of children's behavior disorders." American Journal of Orthopsychiatry 11: 92) (1941). Возможность злоупотребления амфетаминами является основным препятствием к их применению. Высокая возможность злоупотребления заслужила статус Списка II в соответствии с Актом Контролируемых Веществ (CSA). Классификация списка II предназначена для таких лекарственных средств, которые имеют общепринятое медицинское применение, но имеют наибольшую возможность злоупотребления. Возможность злоупотребления амфетамином известна в течение многих лет, и FDA требует следующего засекреченного предупреждения в листовках-вкладышах: АМФЕТАМИНЫ ИМЕЮТ ВЫСОКУЮ ВОЗМОЖНОСТЬ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ. ВВЕДЕНИЕ АМФЕТАМИНОВ В ТЕЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНЫХ ПЕРИОДОВ ВРЕМЕНИ НЕ ДОПУСКАЕТСЯ,ПОСКОЛЬКУ ОНО МОЖЕТ ПРИВОДИТЬ К ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА. ОСОБОЕ ВНИМАНИЕ ДОЛЖНО ОБРАЩАТЬСЯ НА ВОЗМОЖНОСТЬ НЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИЛИ ПЕРЕДАЧИ АМФЕТАМИНОВ ДРУГИМ ЛИЦАМ СУБЪЕКТОМ, ПОЛУЧАЮЩИМ АМФЕТАМИНЫ, ПОЭТОМУ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДОЛЖНЫ НАЗНАЧАТЬСЯ ИЛИ ВЫДАВАТЬСЯ ТОЛЬКО В НЕБОЛЬШИХ КОЛИЧЕСТВАХ. Более того, последние исследования злоупотребления лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, все больше поднимают интерес к проблеме злоупотребления амфетамином, назначаемым дляADHD. Подобно препарату OxyContin, композиция замедленного высвобождения сильного наркотиче-1 010295 ского анальгетика Adderall XR представляет собой продукт с повышенной способностью вызывать злоупотребление по отношению к таблеткам с однократной дозой. Причина данного эффекта заключается в более высокой концентрации амфетамина в каждой таблетке и возможности высвобождения полного количества активного фармацевтического ингредиента при разрушении. Следовательно, подобно ситуации с препаратом OxyContin, злоупотребляющие лекарственными средствами могут получать высокую дозу лекарственного средства с быстрым появлением эффекта, вдыхая порошок или растворяя его в воде,и вводя посредством инъекции (Cone, Е. J., R. V. Fant, et al., "Oxycodone involvement in drug abuse deaths:cases." J Anal Toxicol 27(2): 57-67; discussion 67) (2003). В последнее время было отмечено, что "53 процента детей, не принимающих лекарственные препараты от ADHD, знают студентов с расстройством, отдающих или продающих свои лекарственные препараты. И 34 процента, получающих лечение от расстройства, признавали, что они подходили к продаже или торговле ими." (Dartmouth-Hitchcock, 2003) "Understanding ADHD Stimulant Abuse." http://12.42.224.168/healthyliving/familyhome/jan03familyhomest imulantabuse.htm). Кроме того, сообщали, что студенты в одной частной средней школе, получавшие Dexedrine и Adderall, глотали таблетки целыми или ломали и нюхали их. (Dartmouth-Hitchcock (2003. В соответствии с Администрацией по контролю за применением законов о наркотиках (DEA, 2003): Возможно злоупотребление метилфенидатом и амфетамином перорально или путем разрушения или вдыхания таблеток, или растворения их в воде и введения посредством инъекции. Типичное злоупотребление характеризуется увеличением дозы, частыми эпизодами применения на вечеринках с последующей тяжелой депрессией и непреодолимым желанием продолжать применение таких лекарственных средств, несмотря на серьезные побочные медицинские и социальные последствия. Получение таких сильных стимуляторов с пониженной способностью вызывать злоупотребление ими, в особенности парентеральными путями, такими как "нюхание" или инъекции, обеспечит значительную пользу при введении этих лекарственных средств, отпуская по рецепту, которые могли быть эффективными и целебными, если бы не вызывали злоупотребления ими (DEA (2003). "Stimulant Abuse By School Age Children: AGuide for School Officials http://www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stim ulantabuse.htm). Обычно композиции с замедленным высвобождением содержат частицы лекарственного средства,смешанные с полимерным материалом или смесью материалов, или покрытые ими и являющиеся устойчивыми к разложению или распаду в желудке и/или в тонкой кишке в течение выбранного периода времени. Высвобождение лекарственного средства может происходить посредством вытягивания, размывания, разрушения, диффузии или подобных действий в зависимости от природы используемого полимерного материала или смеси полимеров. Кроме того, такие композиции подвергаются распаду вследствие относительно простых условий, что позволяет злоупотреблять активным ингредиентом. Обычно фармацевтические производители используют гидрофильные гидроколлоидные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или Пуллулан, для создания таблеток или капсул с замедленным высвобождением. Такие полимеры сначала образуют гель при воздействии водных окружающих условий с низким рН, таким образом медленно высвобождая активный препарат, который содержится в полимерной матрице. Когда гель проникает в среду с более высоким уровнем рН, такую как кишечная среда, он растворяется, приводя к менее контролируемому высвобождению лекарственного средства. Для обеспечения лучших свойств замедленного высвобождения в условиях с более высоким уровнем рН некоторые фармацевтические производители применяют полимеры, которые растворяются только при более высоких рН, такие как акриловые смолы, дисперсии акрилового латекса, ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, отдельно или с гидрофильными полимерами. Такие композиции получают смешиванием лекарственного препарата с мелко измельченным порошком гидрофильного полимера или гидрофильного и водонерастворимого полимеров. Такие ингредиенты смешивают и гранулируют с водой или органическим растворителем, и гранулы сушат. Затем сухие гранулы обычно смешивают с различными фармацевтическими добавками и прессуют в таблетки. Хотя такие типы композиций успешно используются для получения лекарственных форм, которые проявляют свойства замедленного высвобождения, такие композиции подвержены некоторым недостаткам, включая неравномерное высвобождение, и являются предметом для злоупотребления. Существует необходимость в лекарственной форме амфетамина, с пониженной способностью вызывать злоупотребление им, которая является терапевтически эффективной. Кроме того, существует необходимость в лекарственной форме амфетамина, которая обеспечивает замедленное высвобождение и замедленный терапевтический эффект. Сущность изобретения Изобретение обеспечивает ковалентное прикрепление амфетамина и его производных или аналогов ко множеству химических компонентов. Химические компоненты могут включать любое вещество, которое имеет результатом форму пролекарства, т.е. молекулы, которая преобразуется в его активную форму в организме в ходе обычных метаболических процессов. Химическими компонентами могут быть,например, аминокислоты, пептиды, углеводы, нуклеозиды или витамины.-2 010295 Химический компонент ковалентно прикреплен непосредственно или опосредованно через связующее звено к амфетамину. Участок прикрепления обычно определяют функциональной группой(ами),доступной на амфетамине. В одном варианте воплощения изобретения химическим компонентом является пептид-носитель,как определено в настоящем описании. Пептид-носитель может быть прикреплен к амфетамину посредством N-конца, С-конца или боковой цепи аминокислоты носителя, которая может быть одной аминокислотой или частью последовательности с более длинной цепью (т.е. дипептид, трипептид, олигопептид или полипептид). Предпочтительно пептидом-носителем является (i) аминокислота, (ii) дипептид, (iii) трипептид, (iv) олигопептид или (v) полипептид. Пептидом-носителем также может быть (i) гомополимер естественной аминокислоты, (ii) гетерополимер двух или более естественных аминокислот, (iii) гомополимер синтетической аминокислоты, (iv) гетерополимер двух или более синтетических аминокислот или (v) гетерополимер одной или более естественных аминокислот и одной или более синтетических аминокислот. Следующим вариантом воплощения носителя и/или конъюгата является то, что неприкрепленная часть носителя/конъюгата может быть в свободном и незащищенном состоянии. Предпочтительно синтетические аминокислоты с алкильными боковыми цепями выбирают из алкильных остатков длиной C1-C17 и более предпочтительно C1-С 6. Ковалентное прикрепление химического компонента к амфетамину может уменьшать его фармацевтическую активность при введении посредством инъекции или интраназально. Композиции по изобретению, однако, включают амфетамин, ковалентно прикрепленный к химическому компоненту, который остается перорально биодоступным. Биодоступность является результатом гидролиза ковалентной связи после перорального введения. Гидролиз является зависимым от времени, таким образом позволяя амфетамину становиться доступным в его активной форме в течение продолжительного периода времени. В одном варианте воплощения изобретения композиция обеспечивает пероральную биодоступность,которая походит на фармакокинетику, наблюдаемую для композиций с продолжительным высвобождением. В другом варианте воплощения изобретения высвобождение амфетамина ослабляется или устраняется при доставке парентеральными путями. В одном варианте воплощения изобретения композиция сохраняет свою эффективность и устойчивость к злоупотреблению после разрушения таблетки, капсулы или другой пероральной лекарственной формы. Наоборот, обычные композиции с продолжительным высвобождением, применяемые для регуляции высвобождения амфетамина посредством включения в матрицы, подвержены высвобождению вплоть до полного высвобождения амфетамина непосредственно после разрушения. Когда содержимое разрушенной таблетки вводят инъекцией или вдыхают, большая доза амфетамина обеспечивает эффект"кайфа", которого добиваются наркоманы. В одном из вариантов воплощения изобретения амфетамин прикреплен к одной аминокислоте, которая является или естественной, или синтетической аминокислотой. В другом варианте воплощения изобретения амфетамин прикреплен к дипептиду или трипептиду, которые могут быть любой комбинацией естественных аминокислот и синтетических аминокислот. В другом варианте воплощения изобретения аминокислоты выбирают из L-аминокислот для гидролиза протеазами. В другом варианте воплощения изобретения прикрепление к боковой цепи амфетамина к полипептиду или аминокислоте выбирают из гомополимеров или гетерополимеров глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, серина, лизина, цистеина, треонина, аспарагина, аргинина, тирозина и глутамина. Примеры пептидов включают Lys, Ser, Phe, Gly-Gly-Gly, Leu-Ser, Leu-Glu, гомополимеры Glu и Leu, и гетерополимеры (Glu)n-Leu-Ser. В предпочтительном варианте воплощения изобретения композицию выбирают из Lys-Amp, Ser-Amp, Phe-Amp, и Gly-Gly-Gly-Amp. В другом варианте воплощения изобретение включает носитель и амфетамин, которые связаны друг с другом, но иным образом не модифицированы в структуре. Этот вариант воплощения изобретения может далее быть описан как носитель, имеющий свободные карбокси и/или аминоконцевые группы,и/или группы боковых цепей, иные чем в месте прикрепления для амфетамина. В предпочтительном варианте воплощения изобретения носитель, одна аминокислота, дипептид, трипептид, олигопептид или полипептид, включает только естественные аминокислоты. Другой вариант воплощения изобретения включает способ доставки дозировки амфетамина, которая предотвращает эйфорию, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, приготовленной для перорального введения, содержащей амфетамин, ковалентно прикрепленный к химическому компоненту, где указанный уровень амфетамина в крови сохраняет уровень терапевтического эффекта, но не приводит к эйфорическому эффекту. В другом варианте воплощения изобретения ковалентное прикрепление химического компонента существенно снижает возможность передозировки уменьшением токсичности амфетамина в дозах выше таковых, рассматриваемых как терапевтические, при этом поддерживая его фармацевтическую активность в диапазоне нормальной дозировки. Ковалентное прикрепление химического компонента может уменьшать или устранять фармакологическую активность амфетамина. Следовательно, восстановление активности требует высвобождения амфетамина из химического компонента. При более высоких дозах может быть достигнуто частичное или полное подавление процессов, ответственных за высвобождение-3 010295 амфетамина, уменьшая или устраняя таким образом высвобождение опасных уровней активного амфетамина. Например, аспекты фармакологической активности, высвобождения, подавления далее изображены на фиг. 1-55. В другом варианте воплощения изобретения ковалентное прикрепление химического компонента существенно уменьшает возможность передозировки уменьшением скорости или общего количества поглощения амфетамина при введении в дозах выше таковых, расцениваемых как терапевтические. В другом варианте воплощения изобретения ковалентное прикрепление химического компонента существенно уменьшает возможность передозировки увеличением скорости или общего количества клиренса амфетамина при введении в дозах выше таковых, расцениваемых как терапевтические. Другой вариант воплощения изобретения включает способ лечения пациента, страдающего от гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, нарколепсии или ожирения, включающий обеспечение, введение, назначение и др. композиций по изобретению. Другой вариант воплощения изобретения обеспечивает способ для доставки амфетамина, включающий обеспечение пациента терапевтически эффективным количеством амфетамина, ковалентно прикрепленного к химическому компоненту, которое обеспечивает терапевтически биоэквивалентную AUC при сравнении с амфетамином в отдельности, но не обеспечивает Cmax, которая приводит к эйфории при введении перорально. Другие задачи, преимущества и варианты воплощения изобретения описаны ниже и будут очевидны из настоящего описания и применения изобретения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - синтез конъюгатов аминокислоты и амфетамина; фиг. 2 - синтез конъюгата лизина и амфетамина; фиг. 3 - синтез конъюгата серина и амфетамина; фиг. 4 - синтез конъюгата фенилаланина и амфетамина; фиг. 5 - синтез конъюгата триглицина и амфетамина; фиг. 6 - концентрация в плазме d-амфетамина у отдельных животных, которым вводили пероральноd-амфетамин или L-лизин-d-амфетамин; фиг. 7 - концентрация в плазме d-амфетамина после перорального введения сульфата d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина (1,5 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 8 - концентрация в плазме d-амфетамина после перорального введения сульфата d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина (3 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 9 - концентрация в плазме d-амфетамина после перорального введения сульфата d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина (6 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 10 - концентрации в плазме d-амфетамина через 30 мин после дозирования, для увеличивающихся доз L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (анализ ELISA); фиг. 11 - концентрации в плазме d-амфетамина после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (60 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 12 - концентрации в плазме d-амфетамина после интраназального введения L-лизин-dамфетамина или сульфата d-амфетамина (3 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 13 - концентрации в плазме d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизинd-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,5 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 14 - концентрации в плазме d-амфетамина после перорального введения капсул DexadrineSpansule, размолотых капсул Dexadrine Spansule или L-лизин-d-амфетамина (3 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ELISA); фиг. 15 А-В - концентрации в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 15 А) и в мкМ (фиг. 15 В), после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,5 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 16 А-В - концентрации в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 16 А) и в мкМ (фиг. 16 В), после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (3 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 17 А-В - концентрации в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 17 А) и в мкМ (фиг. 17 В), после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (6 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 18 А-В - концентрация в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 18 А) и в мкМ (фиг. 18 В), после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (12 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 19 А-В - концентрация в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 19 А) и в мкМ (фиг. 19 В), после перорального введения или сульфата d-амфетамина (60 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 20 - сравнительная биодоступность (Cmax) L-лизин-d-амфетамина и d-амфетамина пропорционально увеличивающимся человеческим эквивалентным дозам у крыс (мг/кг основания d-амфетамина);-4 010295 фиг. 21 - сравнительная биодоступность (AUCinf) L-лизин-d-амфетамина и d-амфетамина пропорционально увеличивающимся дозам у крыс (мг/кг основания d-амфетамина); фиг. 22 - сравнительная биодоступность (AUCinf) L-лизин-d-амфетамина и d-амфетамина пропорционально увеличивающимся человеческим эквивалентным дозам у крыс (мг/кг основания dамфетамина); фиг. 23 - концентрация в плазме d-амфетамина после интраназального введения L-лизин-dамфетамина или сульфата d-амфетамина (3 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 24 - концентрации в плазме d-амфетамина и L-лизин-d-амфетамина в нг/мл (фиг. 24 А) и в мкМ(фиг. 24 В), после интраназального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (3 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 25 - концентрация в плазме d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизинd-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,5 мг/кг основания d-амфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 26 А-В - концентрация в плазме d-амфетамина в нг/мл (фиг. 26 А) и в мкМ (фиг. 26 В), после интраназального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (3 мг/кг основания dамфетамина) крысам (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 27 - временной профиль средней концентрации в плазме L-лизин-d-амфетамина после 30 мин внутривенной инфузии (2 мг/кг) или перорального введения L-лизин-d-амфетамина (2 мг/кг) самцам гончих собак, находящимся в сознании (n=3); фиг. 28 - временной профиль концентрации в плазме d-амфетамина после 30 мин внутривенной инфузии (2 мг/кг) или перорального введения L-лизин-d-амфетамина (2 мг/кг) самцам гончих собак, находящимся в сознании (n=3); фиг. 29 А-В - временной профиль средней концентрации в плазме уровней L-лизин-d-амфетамина иd-амфетамина в нг/мл (фиг. 29 А) и в мкМ (фиг. 29 В), после 30 мин внутривенной инфузии (2 мг/кг) самцам гончих собак, находящимся в сознании (n=3); фиг. 30 А-В - временной профиль средней концентрации в плазме уровней L-лизин-d-амфетамина иd-амфетамина в нг/мл (фиг. 30 А) и в мкМ (фиг. 30 В), после перорального введения L-лизин-dамфетамина (2 мг/кг) самцам гончих собак, находящимся в сознании (n=3); фиг. 31 А-В - отдельный временной профиль концентрации в плазме L-лизин-d-амфетамина после внутривенного введения (фиг. 31 А) или перорального введения (фиг. 31 В) L-лизин-d-амфетамина самцам гончих собак, находящимся в сознании. Используемая пероральная композиция включает раствор и 0,2 мг/мл в воде; фиг. 32 А-В - отдельный временной профиль концентрации в плазме d-амфетамина после внутривенного введения (фиг. 32 А) или перорального введения (фиг. 32 В) L-лизин-d-амфетамина самцам гончих собак, находящимся в сознании; фиг. 33 - концентрация в плазме d-амфетамина после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,8 мг/кг основания d-амфетамина) самцам собак; фиг. 34 - концентрация в плазме d-амфетамина после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,8 мг/кг основания d-амфетамина) самкам собак; фиг. 35 - среднее артериальное давление после внутривенной болюсной инъекции увеличивающихся количеств L-лизин-d-амфетамина или d-амфетамина у самцов и самок собак; фиг. 36 - кровяное давление в левом желудочке после внутривенной болюсной инъекции увеличивающихся количеств L-лизин-d-амфетамина или d-амфетамина у самцов и самок собак; фиг. 37 - двигательная активность крыс после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или dамфетамина (5 часовые временные курсы); фиг. 38 - двигательная активность крыс после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или dамфетамина (12 часовые временные курсы); фиг. 39 - двигательная активность крыс после интраназального введения L-лизин-d-амфетамина илиd-амфетамина (1 часовые временные курсы); фиг. 40 - двигательная активность крыс после интраназального введения (с карбоксиметилцеллюлозой) L-лизин-d-амфетамина или d-амфетамина (2-часовые временные курсы); фиг. 41 - двигательная активность крыс после внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина илиd-амфетамина (3-часовые временные курсы); фиг. 42 - интраназальная биодоступность конъюгатов амфетамина с аминокислотой, ди- и трипептидами (анализ ELISA), обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 43 - пероральная биодоступность конъюгатов амфетамина с аминокислотой, ди- и трипептидами (анализ ELISA), обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 44 - внутривенная биодоступность конъюгатов амфетамина с трипептидами (анализ ELISA),обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 45 - интраназальная биодоступность конъюгата амфетамина с аминокислотой (анализ ELISA),обладающего пониженной способностью вызывать злоупотребление им;-5 010295 фиг. 46 - пероральная биодоступность конъюгата амфетамина с аминокислотой (анализ ELISA), обладающего пониженной способностью вызывать злоупотребление им; фиг. 47 - внутривенная биодоступность конъюгатов амфетамина с аминокислотой, ди- и трипептидами (анализ ELISA), обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 48 - интраназальная биодоступность конъюгатов амфетамина с трипептидами (анализ ELISA),обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 49 - интраназальная биодоступность конъюгатов амфетамина с аминокислотой, ди- и трипептидами (анализ ELISA), обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 50 - интраназальная биодоступность конъюгатов амфетамина с дипептидами, содержащих D- иL- изомеры аминокислот (анализ ELISA), обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление ими; фиг. 51 А-В - концентрации в плазме d-амфетамина и L-лизин-d-амфетамина в нг/мл для уровней в сыворотке (фиг. 51 А) и в нг/г для ткани головного мозга (фиг. 51 В), после перорального введения Lлизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (5 мг/кг основания d-амфетамина) крысам. Концентрации в сыворотке и ткани головного мозга d-амфетамина и L-лизин-d-амфетамина измеряли ЖХ/МС/МС(соединения показаны в скобках); фиг. 52 А-В - уровни в плазме d-амфетамина и L-лизин-d-амфетамина (52 А, нг/мл; 52 В, мкМ) в течение периода 72 ч после перорального введения L-лизин-d-амфетамина (25 мг мезилата L-лизин-dамфетамина, содержащего 7,37 мг основания d-амфетамина) людям (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 53 А-В - уровни в плазме d-амфетамина и L-лизин-d-амфетамина (53 А, нг/мл; 53 В, мкМ) в течение периода 72 ч после перорального введения L-лизин-d-амфетамина (25 мг мезилата L-лизин-dамфетамина, содержащего 22,1 мг основания d-амфетамина) людям (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 54 А-В - уровни d-амфетамина в плазме (54 А, 0-12 ч; 54 В, 0-72 ч) после перорального введенияL-лизин-d-амфетамина (75 мг мезилата L-лизин-d-амфетамина, содержащего 22,1 мг основания dамфетамина) или Adderall XR (35 мг, содержащие 21,9 мг основания амфетамина) людям (анализ ЖХ/МС/МС); фиг. 55 А-В - уровень d-амфетамина в плазме (55 А, 0-12 ч; 55 В, 0-72 ч) после перорального введения L-лизин-d-амфетамина (75 мг мезилата L-лизин-d-амфетамина, содержащего 22,1 мг основания dамфетамина) или Dexadrine Spansule (30 мг, содержащие 22,1 мг основания амфетамина) людям (анализ ЖХ/МС/МС). Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением и с использованием в настоящем описании следующие термины определены следующими значениями, если с очевидностью не установлено иначе. Для дополнительных способов прикрепления амфетамина к носителям, см. заявку номер US. 10/156527 и/илиPCT/US03/05524, и/или PCT/US03/05525, каждая из которых таким образом полностью включена в виде ссылки. В изобретении использована ковалентная модификация амфетамина для уменьшения его способности вызывать передозировку или злоупотребление. Амфетамин ковалентно модифицирован таким образом, что уменьшена его фармакологическая активность по сравнению с немодифицированным амфетамином, в дозах, выше таковых, расцениваемых как терапевтические. При введении в более низких дозах,таких как предназначенные для лечения, ковалентно модифицированный амфетамин сохраняет фармакологическую активность, сходную с активностью немодифицированного амфетамина. Ковалентная модификация амфетамина может включать прикрепление любого химического компонента посредством обычной химии. Соединения, композиции и способы по изобретению обеспечивают уменьшенную возможность передозировки, уменьшенную возможность злоупотребления или зависимости и/или улучшают характеристики амфетамина относительно высокой токсичности или субоптимальных профилей высвобождения. Не желая быть ограниченными нижеуказанной теорией, авторы считают, что защита от передозировки возникает в результате естественного механизма пропускания в месте гидролиза, который ограничивает высвобождение активного амфетамина из пролекарства, большее, чем терапевтически назначаемые количества. Следовательно, устойчивость к злоупотреблению обеспечивается ограничением кайфа или нахождения под воздействием стимуляторов, доступных при введении активного амфетамина, высвобождаемого пролекарством и ограничивающего эффективность альтернативных путей введения. Кроме того считают, что пролекарство само по себе не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, по существу отсутствует в центральной нервной системе. В данном документе термин пептид включает отдельную аминокислоту, дипептид, трипептид,олигопептид, полипептид или пептид-носитель. "Олигопептид" включает от 2 до 70 аминокислот. Кроме того, в некоторых местах документа изобретение описано как активный агент, прикрепленный к аминокислоте, дипептиду, трипептиду, олигопептиду, полипептиду или пептиду-носителю, для иллюстрации специфических вариантов воплощения для конъюгата активного агента. Предпочтительная длина конъюгатов и другие предпочтительные варианты воплощения описаны в настоящем описании.-6 010295 В настоящей заявке понятие химический компонент включаетб по меньшей мереб аминокислоту(ы), пептид(ы), гликопептид(ы), углевод(ы), липид(ы), нуклеозид(ы) или витамин(ы). Углеводы включают сахара, крахмалы, целлюлозу и связанные соединения, например (CH2O)n, гдеn представляет собой целое число, большее чем 2, или Cn(H2O)n-1, с n, большим чем 5. Более специфические примеры включают, например, фруктозу, глюкозу, лактозу, мальтозу, сахарозу, глицеральдегид,дигидроксиацетон, эритрозу, рибозу, рибулозу, ксилулозу, галактозу, маннозу, седогептулозу, нейраминовую кислоту, декстрин и гликоген. Гликопротеин представляет собой углевод (или гликан), ковалентно связанный с белком. Углевод может быть в форме моносахарида, дисахарида(ов), олигосахарида(ов), полисахарида(ов) или их производных (например, сульфо- или фосфозамещенных). Гликопептид представляет собой углевод, связанный с олигопептидом, состоящим из L- и/или Dаминокислот. Гликоаминокислота представляет собой сахарид, прикрепленный к одной аминокислоте любым видом ковалентной связи. Гликозил-аминокислота представляет собой соединение, состоящее из сахарида, связанного посредством гликозиловой связи (О-, N- или S-) с аминокислотой. Композиция, как используется в настоящем описании, относится в широком смысле к любой композиции, содержащей описанную молекулу конъюгата(ов). Композиция может включать сухую композицию, водный раствор или стерильную композицию. Композиции, включающие молекулы, описанные в настоящем описании, могут храниться в лиофилизированной форме и могут быть ассоциированы со стабилизирующим агентом, таким как углевод. В употреблении композиция может быть развернута в водном растворе, содержащем соли, например NaCl, детергенты, например додецилсульфат натрия"Амфетамин" обозначает любые симпатомиметические производные фенэтиламина, которые имеют стимулирующее действие на центральную нервную систему, такие как, не ограничиваясь перечисленными, амфетамин, метамфетамин, п-метоксиамфетамин, метилендиоксиамфетамин, 2,5-диметокси-4 метиламфетамин, 2,4,5-триметоксиамфетамин и 3,4-метилендиоксиметамфетамин. Другие варианты воплощения описаны в соответствии со следующими сокращениями.Phe-Amp = фенилаланин-амфетамин, FAMP, или 2-амино-3-фенилпропионовой кислоты-(1-метил-2-фенилэтил)амид,Ser-Amp = серин-амфетамин, SAMP, или 2-амино-3-гидроксилпропановой кислоты-(1-метил-2-фенилэтил)амид,Gly3-Amp = GGG-амфетамин, GGGAMP, или 2-Амино-N-([(1-метил-2-фенилэтилкарбомил)метил]карбомилметил)ацетамид Настоящий патент предназначен для включения всех обсуждаемых соединений независимо от абсолютных конфигураций. Следовательно, обсуждаются естественные L-аминокислоты, но применениеD-аминокислот также включено. Подобным образом ссылки на амфетамин должны пониматься как включающие право- и левовращающие изомеры. Более того, следующие сокращения могут быть использованы на всем протяжении описания патента.DIPEA = ди-изопропилэтиламин Тп = температура плавления ЯМР = ядерный магнитный резонанс"Образом, несогласованным с инструкциями производителя" обозначают включение, но не ограничение, потребляемых количеств, больших, чем количества, описанные на этикетке или назначенные врачом с лицензией, и/или изменяемых любыми средствами (например, дробление, разрушение, расплавление, разделение и др.) лекарственные композиции, так что композиции могут быть введены инъекцией,ингалированы или выкурены. Применение фраз, таких как "уменьшенный", "сниженный", "ослабленный" или "пониженный" обозначает включение по меньшей мере 10% изменения в фармакологической активности с предпочтительными большими процентными изменениями для уменьшения возможности злоупотребления и возможности передозировки. Например, изменение может также быть более чем 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 96,97, 98, 99% или их увеличения.-7 010295 Для каждого из указанных вариантов воплощения изобретения амфетамин может быть любым из вышеуказанных стимуляторов. В одном варианте воплощения амфетамин является декстроамфетамином или метилфенидатом. Прикрепленным химическим компонентом может быть любое химическое вещество, которое уменьшает фармакологическую активность до высвобождения амфетамина. Предпочтительно химическим компонентом является отдельная аминокислота, дипептид или трипептид. Амфетамин связывается со специфическими участками для получения различных эффектов (Hoebel, et al, 1989). Прикрепление определенных химических компонентов может, следовательно, уменьшить или предотвратить связывание с такими биологическими участками-мишенями. Кроме того, ковалентная модификация может предотвратить стимулирующую активность предотвращением проникновения лекарственного средства через гематоэнцефалический барьер. Предпочтительно всасывание композиции в головной мозг предотвращается или существенно ослабляется и/или откладывается при доставке путями, иными, чем пероральное введение. Прикрепленный химический компонент может, кроме того, включать естественные или синтетические вещества. Они включают, без ограничения перечисленным, прикрепление амфетамина к аминокислотам, пептидам, липидам, углеводам, гликопептидам, нуклеиновым кислотам и витаминам. Можно ожидать, что такие химические компоненты влияют на отсроченное высвобождение в желудочнокишечном тракте и предотвращают быстрое возникновение желаемой активности, особенно при доставке парентеральными путями. (Hoebel, В. G., L. Hernandez, et al., "Microdialysis studies of brain norepinephrine, serotonin, и dopamine release during ingestive behavior. Theoretical и clinical implications." Ann N. Y.Acad Sci 575: 171-91) (1989). Для каждого из указанных вариантов воплощения изобретения аминокислота или пептид могут включать одну или более из естественных (L-) аминокислот: аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глицин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, пролин, фенилаланин, серин, триптофан, треонин, тирозин и валин. В другом варианте воплощения изобретения аминокислота или пептид состоят из одной или более естественных (D) аминокислот: аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, пролина, фенилаланина, серина, триптофана, треонина, тирозина и валина. В другом варианте воплощения изобретения аминокислота или пептид состоят из одной или более аминокислот, которые не встречаются в природе, являются нестандартными или синтетическими, таких как аминокапроновая кислота, бифенилаланин, циклогексилаланин, циклогексилглицин, диэтилглицин, дипропилглицин, 2,3-диаминопропионовая кислота, гомофенилаланин,гомосерин,гомотирозин,нафтилаланин,норлейцин,орнитин,фенилаланин(4-фтор),фенилаланин(2,3,4,5,6 пентафтор), фенилаланин(4-нитро), фенилглицин, пипеколиновая кислота, саркозин, тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота и трет-лейцин. В другом варианте воплощения изобретения аминокислота или пептид состоит из одного или более аминокислотных спиртов, например, серин и треонин. В другом варианте воплощения изобретения аминокислота или пептид состоит из одной или более N-метиламинокислот, например N-метиласпарагиновой кислоты. В другом варианте воплощения изобретения используются специфические носители, такие как короткоцепочечные последовательности аминокислот, и дополнительные аминокислоты добавляют к концу или боковой цепи. В другом варианте воплощения изобретения вышеуказанная аминокислотная последовательность может иметь одну или более аминокислот, замещенных одной из 20 естественных аминокислот. Является предпочтительным, чтобы замещение было аминокислотой, которая подобна по структуре или заряду при сравнении с аминокислотой в последовательности. Например, изолейцин (Ile)[I] является структурно очень похожим с лейцином (Leu) [L], тогда как тирозин (Tyr) [Y] подобен фенилаланину (Phe) [F], тогда как серин (Ser) [S] подобен треонину (Thr) [Т], тогда как цистеин (Cys) [С] подобен метионину (Met) [М], тогда как аланин (А 1 а) [А] подобен валину (Val) [V], тогда как лизин (Lys)[К] подобен аргинину (Arg) [R], тогда как аспарагин (Asn) [N] подобен глутамину (Gln) [Q], тогда как аспарагиновая кислота (Asp) [D] подобна глутаминовой кислоте (Glu) [Е], тогда как гистидин (His) [Н] подобен пролину (Pro) [Р] и глицин (Gly) [G] подобен триптофану (Trp) [W]. В альтернативе, предпочтительные замещения аминокислот могут быть выбраны в соответствии с гидрофильными свойствами (т.е.,полярностью) или другими обычными характеристиками, связанными с 20 незаменимыми аминокислотами. Тогда как предпочтительные варианты воплощения изобретения используют 20 естественных аминокислот для их GRAS характеристик, следует понимать, что небольшие замещения в аминокислотной цепи, которые не влияют на обязательные характеристики аминокислотной цепи, также включены в объем изобретения. В одном варианте воплощения изобретения диапазон носителя находится между 12 химическими компонентами с предпочтительными от одного до 8 компонентов. В другом варианте воплощения изобретения количество химических компонентов выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. В другом варианте воплощения изобретения молекулярная масса части носителя конъюгата составляет менее около 2500, более предпочтительно менее около 1000, и наиболее предпочтительно менее около 500 кДа. В одном варианте воплощения изобретения химическим компонентом является один лизин. В другом варианте во-8 010295 площения изобретения химическим компонентом является лизин, связанный с дополнительным химическим компонентом. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для предотвращения передозировки, включающая амфетамин, который ковалентно связан с химическим компонентом. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для безопасной доставки амфетамина, включающая терапевтически эффективное количество указанного амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом, где указанный химический компонент уменьшает скорость всасывания амфетамина при сравнении с доставкой несвязанного амфетамина. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для уменьшения токсичности амфетамина, включающая амфетамин, который ковалентно связан с химическим компонентом, где указанный химический компонент увеличивает скорость клиренса при введении в дозах, превышающих таковые в рамках терапевтического диапазона указанного амфетамина. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для уменьшения токсичности амфетамина, включающая амфетамин, который ковалентно связан с химическим компонентом, где указанный химический компонент обеспечивает кривую высвобождения в сыворотке, которая не увеличивает вышеуказанный уровень токсичности амфетамина при введении в дозах, превышающих таковые в рамках терапевтического диапазона амфетамина. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для уменьшения биодоступности амфетамина, включающая амфетамин, ковалентно связанный с химическим компонентом, где указанный связанный амфетамин поддерживает стационарную кривую высвобождения в сыворотке, которая обеспечивает терапевтически эффективную биодоступность, но предотвращает пики или увеличение концентрации в сыворотке крови по сравнению с несвязанным амфетамином при введении в дозах, превышающих таковые в рамках терапевтического диапазона амфетамина. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для предотвращения пика Cmax для амфетамина при введении иным путем, чем перорально, при этом все еще обеспечивая терапевтически эффективную кривую биодоступности при введении перорально, включающая амфетамин, который ковалентно связан с химическим компонентом. Другим вариантом воплощения изобретения является композиция для предотвращения токсического профиля высвобождения у пациента, включающая амфетамин, ковалентно связанный с химическим компонентом, где указанный связанный амфетамин поддерживает стабильную кривую высвобождения в сыворотке, которая обеспечивает терапевтически эффективную биодоступность, но предотвращает пики или увеличение концентрации в сыворотке крови по сравнению с несвязанным амфетамином. Другим вариантом воплощения изобретения является соединение формулы IA-Xn-Zm где А представляет собой амфетамин, как определено в настоящем описании; Х представляет собой химический компонент, как определено в настоящем описании, и n составляет от 1 до 50 и их инкременты; и Z является следующим химическим компонентом, отличающимся от X, который действует как адъювант, и m составляет от 1 до 50 и их инкременты. В другом варианте воплощения изобретения n составляет от 1 до 50, более предпочтительно от 1 до 10, и m составляет 0. Варианты воплощения изобретения включают композиции амфетамина, которые позволяют амфетамину быть терапевтически эффективным при доставке соответствующей дозы, но уменьшают скорость поглощения или степень биодоступности амфетамина при введении в дозах, превышающих таковые в рамках терапевтического диапазона амфетамина. Варианты воплощения изобретения также включают композиции, где ковалентно связанный химический компонент увеличивает скорость клиренса амфетамина при введении в дозах, превышающих таковые в рамках терапевтического диапазона амфетамина. В другом варианте воплощения изобретения композиции амфетамина имеют преимущественно более низкую токсичность по сравнению с несвязанным амфетамином. В другом варианте воплощения изобретения композиции амфетамина уменьшают или устраняют возможность передозировки при пероральном введении. В другом варианте воплощения изобретения композиции амфетамина уменьшают или устраняют возможность передозировки при интраназальном введении. В другом варианте воплощения изобретения композиции амфетамина обеспечивают уменьшение или устранение возможности передозировки при введении инъекцией. В другом варианте воплощения изобретения композиции амфетамина обеспечивают уменьшение или устранение возможности передозировки ингаляцией. В другом варианте воплощения изобретения конъюгаты амфетамина по изобретению могут кроме того содержать смесь полимеров, которая включает гидрофильный полимер и/или водонерастворимый полимер. Полимеры могут быть использованы в соответствии с отраслевыми стандартами для последующего увеличения свойств замедленного высвобождения/злоупотребления конъюгата амфетамина без уменьшения устойчивости к злоупотреблению. Например, композиция может включать от около 70 до около 100% конъюгата амфетамина по массе, от около 0,01 до около 10% гидрофильного полимера (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), от около 0,01 до около 2,5% водонерастворимого полимера-9 010295 Гидрофильные полимеры, пригодные для применения в композициях с замедленным высвобождением, включают одну или более естественные или частично или полностью синтетические гидрофильные камеди, такие как гуммиарабик, трагакантовая камедь, смола плодов рожкового дерева, гуаровая камедь или камедь карайи, модифицированные соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксометилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза; белковые вещества, такие как агар, пектин, карраген и альгинаты; и другие гидрофильные полимеры, такие как карбоксиполиметилен, желатин, казеин, зеин, бентонит, алюмосиликат магния, полисахариды, производные модифицированного крахмала, и другие гидрофильные полимеры, известные специалисту в области техники, или комбинацию таких полимеров. Такие гидрофильные полимеры образуют гель и медленно растворяются в водной кислой среде, таким образом позволяя конъюгату амфетамина диффундировать из геля в желудке. Когда гель достигает тонкого кишечника, он растворяется в регулируемых количествах в среде с более высоким рН для обеспечения дальнейшего замедленного высвобождения. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы, такие как таковые, производимые The Dow Chemical Company и известные как эфиры Methocel, такие как Methocel E10M. Другие композиции могут, кроме того, содержать фармацевтические добавки, включая без ограничения перечисленные смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка,порошкообразная стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, тальк, полиэтиленгликоль и минеральные масла; красители, такие как Emerald Зеленое Озеро, FDC Красный No. 40, FDC Желтый No. 6, DC Желтый No. 10, или FDC Синий No. 1 и другие различные сертифицированные красящие добавки (см. 21 CFR, часть 74); связующие вещества, такие как сахароза, лактоза, желатин, крахмальная паста, гуммиарабик, трагакант повидонполиэтиленгликоль, пуллулан и кукурузная патока; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния и тальк; поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, триэтаноламин, полиоксиэтиленсорбит, полоксалкол и соли четвертичного аммония; консерванты и стабилизаторы; вспомогательные вещества, такие как лактоза, маннит, глюкоза, фруктоза, ксилоза, галактоза, сахароза, мальтоза, ксилит,сорбит, хлорид, сульфаты и фосфаты калия, натрия и магния; и/или любые другие фармацевтические добавки, известные специалисту в данной области. В одном предпочтительном варианте воплощения изобретения композиция замедленного высвобождения содержит стеарат магния и Emerald Зеленое Озеро. Конъюгат амфетамина, который далее рецептируют с вспомогательными веществами, может быть получен в соответствии с любым подходящим способом, известным специалисту в области техники фармацевтического производства. Например, конъюгат амфетамина и гидрофильный полимер могут быть смешаны в смесителе с аликвотой воды с образованием влажных гранул. Гранулы могут быть высушены для получения инкапсулированных гидрофильным полимером гранул конъюгата амфетамина. Полученные гранулы могут быть перемелены, просеяны, затем перемешаны с различными фармацевтическими добавками, такими как водонерастворимые полимеры и/или дополнительные гидрофильные полимеры. Композиция может быть затем таблетирована и далее может быть покрыта защитной пленкой, которая быстро растворяется или диспергируется в желудочном соке. Однако должно быть отмечено, что конъюгат амфетамина регулирует высвобождение амфетамина в пищеварительном тракте в течение продолжительного периода времени, приводя к улучшенному профилю по сравнению с комбинациями немедленного высвобождения и предотвращению злоупотребления без добавления вышеуказанных добавок. В предпочтительном варианте воплощения изобретения не требуется дополнительных добавок замедленного высвобождения для достижения сглаженной или сниженной фармакокинетической кривой (например, сниженный эйфорический эффект), при этом достигая высвобождения терапевтически эффективных количеств амфетамина при приеме перорально. Соединения по изобретению могут вводиться во множестве лекарственных форм. Изобретение включает любую биологически приемлемую лекарственную форму, известную обычному специалисту в области техники, и их комбинации. Примеры предпочтительных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленными, жевательные таблетки, быстрорастворимые таблетки, шипучие таблетки,восстанавливаемые порошки, эликсиры, жидкости, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, многослойные таблетки, двухслойные таблетки, капсулы, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, каплеты, пастилки, жевательные пастилки, капли, порошки, гранулы, частицы, микрочастицы,дисперсные гранулы, облатки и их комбинации. Наиболее эффективным средством для доставки соединений по изобретению, обладающих пониженной способностью вызывать злоупотребление, является пероральный путь, для возможности максимального высвобождения амфетамина и обеспечения терапевтической эффективности и/или замедленного высвобождения, при этом сохраняя пониженную способность вызывать злоупотребление. При доставке пероральным путем амфетамин высвобождается в циркуляцию, предпочтительно в течение продолжительного периода времени по сравнению с отдельным амфетамином.- 10010295 Композиции по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, каплеты или таблетки. Такие пероральные композиции также могут включать раствор или суспензию в водной жидкости или неводной жидкости. Композиция может быть эмульсией, такой как жидкая эмульсия типа масло-в-воде или жидкая эмульсия типа вода-вмасле. Масла могут вводиться добавлением очищенных и стерилизованных жидкостей к полученной кишечной формуле, которую затем помещают в питательную трубку пациента, который не может глотать. Мягкие гелевые или мягкие желатиновые капсулы могут быть получены, например, диспергированием композиции в соответствующем носителе (обычно используют растительные масла) для образования смеси с высокой вязкостью. Полученную смесь затем инкапсулируют с помощью пленки на основе желатина с использованием методики и оборудования, известных специалистам в отрасли мягкого геля. Промышленные изделия, образованные таким образом, затем сушат до постоянной массы. Жевательные таблетки, например, могут быть получены смешиванием композиции с вспомогательными веществами, созданными для получения относительно мягкой, ароматной таблетированной лекарственной формы, которая предназначена для жевания в большей мере, чем для проглатывания. Обычное оборудование и методики для таблеток, которыми являются и непосредственное прессование, и гранулирование, т.е. или комкование, перед прессованием, могут быть использованы. Специалисты, вовлеченные в получение фармацевтической твердой лекарственной формы, осведомлены об этом процессе и оборудовании, так как жевательные лекарственные формы являются очень обычной лекарственной формой в фармацевтической промышленности. Таблетки, покрытые пленкой, например, могут быть получены покрытием оболочкой таблеток с использованием методик, таких как методы вращательного смазывания форм или методы пневматической подвески для нанесения на таблетку непрерывного слоя пленки. Прессованные таблетки, например, могут быть получены смешиванием композиции с вспомогательными веществами, предназначенными для добавления связующих свойств к разрыхляющим свойствам. Смесь или непосредственно прессуют, или гранулируют, затем прессуют с использованием способов и оборудования, известных специалисту в данной отрасли. Полученные прессованные таблетированные лекарственные формы затем упаковывают в соответствии с потребностями рынка, т.е. стандартные формы, пачки, объемные пузырьки, блистерные упаковки и др. Изобретение также предусматривает применение биологически приемлемых носителей, которые могут быть получены из широкого множества материалов. Без ограничения перечисленными, такие материалы включают разбавители, связующие вещества и клейкие вещества, смазывающие вещества, пластификаторы, разрыхляющие агенты, красители, наполнители, ароматизаторы, подсластители и различные материалы, такие как буферы и адсорбенты, с целью получения определенной медикаментозной композиции. Связующие вещества могут быть выбраны из широкого множества веществ, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или другие подходящие производные целлюлозы, повидон, сополимеры акриловой и метакриловой клслоты, фармацевтическая глазурь, камеди, производные молока,такие как сыворотка, крахмалы и производные, а также других обычных связывающих веществ, известных специалистам в области техники. Неограничивающими примерами растворителей являются вода,этанол, изопропиловый спирт, метиленхлорид или их смеси и комбинации. Неограничивающими примерами наполнителей являются сахар, лактоза, желатин, крахмал и диоксид кремния. Подходящие пластификаторы могут быть выбраны из группы, состоящей из диэтилфталата, диэтилсебацината, триэтилцитрата, кротоновой кислоты, пропиленгликоля, бутилфталата, дибутилсебацината, касторового масла и их смесей, без ограничения. Как очевидно, пластификаторы могут быть гидрофобными, а также гидрофильными по природе. Водонерастворимые гидрофобные вещества, такие как диэтилфталат, диэтилсебацинат и касторовое масло используют для замедления высвобождения водорастворимых витаминов, таких как витамин В 6 и витамин С. Наоборот, используют гидрофильные пластификаторы, когда применяют водонерастворимые витамины, которые способствуют растворению инкапсулирующей пленки, создавая каналы в поверхности, которые помогают высвобождению питательной композиции. Необходимо понимать, что в добавление к ингредиентам, особенно упомянутым выше, композиции по настоящему изобретению могут включать другие подходящие агенты, такие как ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты. Такие антиоксиданты должны быть пригодными для употребления в пищу и могут включать витамин Е, каротин, ВНТ или другие антиоксиданты, известные специалисту в данной области. Другими соединениями, которые могут быть включены путем смешивания, являются, например,медицински инертные ингредиенты, например твердые и жидкие разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, крахмал или фосфат кальция для таблеток или капсул, оливковое масло или этилолеат для мягких капсул и вода или растительное масло для суспензий или эмульсий; смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; гелеобразующие агенты, такие как коллоидные глины; загустители, такие как трагакан- 11010295 товая камедь или альгинат натрия, наполнители, такие как крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, такие как крахмал,альгиновая кислота, альгинаты или натрия крахмала гликолят; газообразующие смеси; красители; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфаты; и другие терапевтически приемлемые дополнительные ингредиенты, такие как увлажнители, консерванты, буферы и антиоксиданты, которые являются известными добавками для таких композиций. Для перорального введения мелкодисперсные порошки или гранулы, содержащие разбавляющие,диспергирующие и/или поверхностно-активные агенты, могут быть представлены в дозе жидкого лекарства, в воде или сиропе, в капсулах или саше в сухом состоянии, в неводной суспензии, где суспендирующие агенты могут быть включены или в суспензии в воде, или сиропе. При желании или необходимости могут быть включены ароматизирующие, консервирующие, суспендирующие, загущающие или эмульгирующие агенты. Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Диапазон доз для взрослого человека будет зависеть от ряда факторов, включая возраст, массу тела и состояние пациента. Таблетки и другие формы представления, обеспеченные в отдельных формах,обычно содержат суточную дозу, или его соответствующие фракции, одного или более соединений по изобретению. Например, единицы могут содержать от 5 до 500 мг, но чаще от 10 до 250 мг, одного или более соединений по изобретению. Также возможно для лекарственной формы комбинировать любые формы высвобождения, известные обычным специалистам в области техники. Они включают формы немедленного высвобождения,продолжительного высвобождения, пульсового высвобождения, меняющегося высвобождения, регулируемого высвобождения, рассчитанного по времени высвобождения, установившегося высвобождения,отсроченного высвобождения, длительного действия и их комбинации. Способность получать характеристики немедленного высвобождения, продолжительного высвобождения, пульсового высвобождения,меняющегося высвобождения, регулируемого высвобождения, установленного по времени высвобождения, замедленного высвобождения, отсроченного высвобождения, длительного действия и их комбинаций известны в области техники. Композиции по изобретению могут вводиться в частичной, т.е. долевой дозе, один или более раз в течение периода 24 ч, одной дозы в течение периода времени 24 ч, двойной дозы в течение периода времени 24 ч или более чем двойной дозы в течение периода времени 24 ч. Долевая, двойная или другие множественные дозы могут быть приняты одновременно или в различное время в течение периода 24 ч. Дозами могут быть неравные дозы по отношению друг к другу или по отношению к отдельным компонентам в различное время введения. Также композиции по изобретению могут быть представлены в блистерной упаковке или другой такой фармацевтической упаковке. Кроме того, композиции согласно предмету изобретения могут дополнительно включать или сопровождаться указаниями, позволяющими людям определить композиции как продукты для предписанного лечения. Указания могут кроме того включать указания вышеустановленных временных периодов для введения композиций. Например, указаниями могут быть указания времени, указывающие специфическое или общее время дня для введения композиции, или указания могут быть указаниями дня недели, указывающими день недели для введения композиции. Блистерная упаковка или другая комбинированная упаковка может также включать второй фармацевтический продукт. Необходимо принимать во внимание, что фармакологическая активность композиций по изобретению может быть продемонстрирована с использованием стандартных фармакологических моделей, которые известны в области техники. Более того, необходимо принимать во внимание, что композиции по изобретению могут быть включены или инкапсулированы в подходящую полимерную матрицу или мембрану для сайт-специфической доставки или могут быть функционализированы специфическими нацеливающими агентами, способными вызывать сайт-специфическую доставку. Такие методики, а также другие методики доставки лекарственных средств хорошо известны в области техники. В другом варианте воплощения изобретения растворимость и скорость растворения композиции существенно изменяются в физиологических условиях, встречаемых в тонком кишечнике, на поверхности слизистых оболочек или в кровотоке. В другом варианте воплощения изобретения растворимость и скорость растворения существенно уменьшают биодоступность амфетамина, особенно в дозах, выше таковых, предназначенных для терапии. В другом варианте воплощения изобретения уменьшение биодоступности проявляется при интраназальном введении. В другом варианте воплощения изобретения уменьшение биодоступности проявляется при внутривенном введении. Для каждого из описанных вариантов воплощения изобретения одна или более из следующих характеристик могут быть реализованы: Токсичность конъюгата амфетамина существенно ниже, чем ток- 12010295 сичность несвязанного амфетамина. Ковалентно связанный химический компонент уменьшает или устраняет возможность передозировки при пероральном введении. Ковалентно связанный химический компонент уменьшает или устраняет возможность передозировки или злоупотребления при интраназальном введении. Ковалентно связанный химический компонент уменьшает или устраняет возможность передозировки или злоупотребления при введении инъекцией. Изобретение, кроме того, включает способы для изменения амфетаминов таким образом, который снижает возможность злоупотребления ими. Способы по изобретению обеспечивают различные пути для регуляции фармацевтической дозировки посредством ковалентного прикрепления амфетамина к различным химическим компонентам. Один вариант воплощения изобретения предусматривает способ предотвращения передозировки, включающий введение индивидууму амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ безопасной доставки амфетамина, включающий обеспечение терапевтически эффективного количества амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом, где химический компонент уменьшает скорость поглощения амфетамина по сравнению с доставкой несвязанного амфетамина. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ уменьшения токсичности амфетамина, включающий введение пациенту амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом, где химический компонент увеличивает скорость клиренса фармакологически активного амфетамина (т.е. высвобождаемого амфетамина) при введении в дозах, превосходящих таковые в терапевтическом диапазоне амфетамина. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ уменьшения токсичности амфетамина, включающий введение пациенту амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом, где химический компонент обеспечивает кривую высвобождения в сыворотку, которая не превышает вышеуказанный уровень токсичности амфетамина при введении в дозах, превосходящих таковые в терапевтическом диапазоне несвязанного амфетамина. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ уменьшения биодоступности амфетамина, включающий получение амфетамина, ковалентно связанного с химическим компонентом,где связанный амфетамин поддерживает устойчивую кривую высвобождения в сыворотку, которая обеспечивает терапевтически эффективную биодоступность, но предотвращает пики или увеличение концентраций в сыворотке крови по сравнению с несвязанным амфетамином при введении в дозах, превосходящих таковые в терапевтическом диапазоне для несвязанного амфетамина. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ предотвращения пика Cmax для амфетамина, при этом все еще обеспечивая терапевтически эффективную кривую биодоступности,включающий получение амфетамина, который ковалентно связан с химическим компонентом. В другом варианте воплощения изобретения способы по изобретению обеспечивают кривые биодоступности, подобные таковым фиг. 6-55. Другой вариант воплощения изобретения предусматривает способ для предотвращения токсического профиля высвобождения у пациента, включающий введение пациенту амфетамина, ковалентно связанного с химическим компонентом, где указанный связанный амфетамин поддерживает стабильную кривую высвобождения в сыворотку, которая обеспечивает терапевтически эффективную биодоступность, но предотвращает пики или увеличение концентрации в сыворотке по сравнению с несвязанным амфетамином, особенно при введении в дозах выше предписанных количеств. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения злоупотребления амфетамином, включающий обеспечение, введение или назначение указанной композиции человеку, нуждающемуся в этом, где указанная композиция содержит химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину, так что фармакологическая активность амфетамина снижена, когда композицию используют таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения злоупотребления амфетамином, включающий потребление конъюгата амфетамина по изобретению, где указанный конъюгат включает химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину, так что фармакологическая активность амфетамина существенно снижена, когда композицию используют таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения злоупотребления амфетамином, включающий обеспечение, введение или назначение указанной композиции человеку, нуждающемуся в этом, где указанная композиция включает химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину таким образом, который уменьшает возможность передозировки амфетамина. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ предотвращения передозировки амфетамина, включающий потребление композиции амфетамина по изобретению, где указанная композиция включает химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину таким образом,который уменьшает возможность передозировки амфетамина.- 13010295 Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения эйфорического эффекта амфетамина, включающий обеспечение, введение указанной композиции человеку, нуждающемуся в этом, где композиция включает химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину, таким образом, что фармакологическая активность амфетамина снижена,когда композицию используют таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения эйфорического эффекта амфетамина, включающий потребление указанной композиции, содержащей химический компонент, ковалентно прикрепленный к амфетамину, так что фармакологическая активность амфетамина снижена, когда композицию вводят таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Другим вариантом воплощения изобретения является любой из предшествующих способов, где указанная композиция амфетамина адаптирована для перорального введения, и где указанный амфетамин является устойчивым к высвобождению из указанного химического компонента, когда композицию вводят парентерально, в частности, интраназально или внутривенно. Предпочтительно указанный амфетамин может быть высвобожден из указанного химического компонента в присутствии кислоты и/или ферментов, присутствующих в желудке, пищеварительном тракте или сыворотке крови. Необязательно,указанная композиция может быть в форме таблетки, капсулы, перорального раствора, пероральной суспензии или другой пероральной лекарственной формы, обсуждаемой в настоящем описании. Для каждого из вышеуказанных способов химическим компонентом может быть одна или более аминокислота(ы), олигопептид(ы), полипептид(ы), углевод(ы), гликопептид(ы), нуклеиновая(ые) кислота(ы), или витамин(ы). Предпочтительно указанным химическим компонентом является аминокислота,олигопептид или полипептид, или углевод. Когда химическим компонентом является полипептид, предпочтительно указанный полипептид включает менее чем 70 аминокислот, менее чем 50 аминокислот,менее чем 10 аминокислот или менее чем 4 аминокислоты. Когда химическим компонентом является аминокислота, предпочтительно указанной аминокислотой является лизин, серин, фенилаланин или глицин. Наиболее предпочтительно указанной аминокислотой является лизин. Для каждого из вышеуказанных вариантов воплощения ковалентное прикрепление может включать эфирную или карбонатную связь. Для каждого из вышеуказанных способов композиция может давать терапевтический эффект без существенной эйфории. Предпочтительно указанные композиции амфетамина обеспечивают терапевтически биоэквивалентную AUC при сравнении с амфетамином в отдельности, но не обеспечивают Cmax,которая приводит к эйфории. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения злоупотребления, включающий пероральное введение композиции амфетамина по изобретению человеку, нуждающемуся в этом, где указанная композиция содержит аминокислоту или пептид(например, лизин), ковалентно прикрепленные к амфетамину, так что фармакологическая активность амфетамина снижена, когда композицию используют таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ предотвращения передозировки амфетамина, включающий пероральное введение композиции амфетамина человеку, нуждающемуся в этом, где указанная композиция содержит аминокислоту или пептид (например, лизин), ковалентно связанные с амфетамином таким образом, который уменьшает способность амфетамина приводить к передозировке. Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ для уменьшения или предотвращения эйфорического эффекта амфетамина, включающий пероральное введение композиции амфетамина человеку, нуждающемуся в этом, где указанная композиция содержит аминокислоту или пептид(например, лизин), ковалентно прикрепленные к амфетамину, так что фармакологическая активность амфетамина снижена, когда композицию используют таким образом, который не согласуется с инструкциями производителя. Для каждого из вышеуказанных способов по изобретению следующие свойства могут быть достигнуты посредством связывания амфетамина с химическим компонентом. В первом варианте воплощения изобретения токсичность соединения может быть ниже, чем таковая амфетамина, когда амфетамин вводят в его несвязанном состоянии или в виде его соли. В другом варианте воплощения изобретения возможность передозировки при пероральном введении снижена или устранена. В другом варианте воплощения изобретения возможность передозировки интраназальным введением снижена или устранена. В другом варианте воплощения изобретения возможность передозировки введением инъекцией снижена или устранена. Другой вариант воплощения изобретения включает способы лечения различных заболеваний или состояний, предусматривающие введение соединений или композиций по изобретению, которые дополнительно содержат обычно назначаемые активные агенты при соответствующих заболеваниях или болезнях, где амфетамин ковалентно прикреплен к химическому компоненту. Например, один из вариантов воплощения изобретения включает способ лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания(ADHD), включающий введение пациенту амфетамина, ковалентно связанного с химическим компонентом. Другой вариант воплощения изобретения включает способ лечения расстройства дефицита внимания (ADD), предусматривающий введение пациенту соединений или композиций по изобретению, где амфетамин ковалентно связан с химическим компонентом. Другой вариант воплощения изобретения включает способ лечения нарколепсии, предусматривающий введение пациенту соединений или композиций по изобретению. С целью облегчения более полного понимания изобретения, ниже представлены примеры. Однако рамки изобретения не ограничены специфическими вариантами воплощения, описанными в настоящих примерах, которые указаны только с целью иллюстрации. Примеры Пример 1. Общий синтез конъюгатов аминокислоты-амфетамина. Конъюгаты аминокислоты синтезировали общим способом, описанным на фиг. 1-5. Пример 2. Синтез L-лизин-d-амфетамина. К раствору Boc-Lys(Boc)-OSu (15,58 г, 35,13 ммоль) в диоксане (100 мл) в инертной атмосфере добавляли свободное основание d-амфетамина (4,75 г, 35,13 ммоль) и DiPEA (0,9 г, 1,22 мл, 7,03 ммоль). Полученной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель и избыток основания удаляли с использованием выпаривания при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и загружали на испарительную колонку (7 см ширины, заполненную до 24 см диоксидом кремния) и элюировали этилацетатом. Продукт выделяли; растворитель уменьшали ротационным выпариванием и очищенный защищенный амид сушили в высоком вакууме для получения белого твердого вещества 1 Защищенный амид растворяли в 50 мл безводного диоксана и перемешивали, тогда как добавляли 50 мл (200 ммоль) 4 М HCl/диоксана и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворители уменьшали ротационным выпариванием для получения вязкого масла. Добавление 100 мл МеОН с последующим ротационным выпариванием приводило к твердому веществу золотого цвета, которое затем сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. 1Ser-Amp синтезировали подобным способом (см. фиг. 3) кроме того, что исходным веществом аминокислотой была Boc-Ser (O-tBu)-OSu и снятие защиты проводили с использованием раствора трифторуксусной кислоты вместо HCl.Phe-Amp синтезировали подобным способом (см. фиг. 4) кроме того, что исходным веществом аминокислотой была Boc-Phe-OSu. Пример 5. Синтез of Gly3-Amp.Gly3-Amp синтезировали подобным способом (см. фиг. 5) кроме того, что исходным веществом аминокислотой была Boc-GGG-OSu. Пример 6. Фармакокинетика L-лизин-d-амфетамина по сравнению с сульфатом d-амфетамина (анализ ELISA). Самцов крыс линии Sprague-Dawley обеспечивали необходимым количеством воды, не кормили в течение ночи и давали перорально посредством зонда L-лизин-d-амфетамин или сульфат d-амфетамина. Во всех исследованиях дозы содержали эквивалентное количество основания d-амфетамина. Концентрации d-амфетамина в плазме измеряли ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington,KY). Анализ является специфическим для d-амфетамина только с минимальной реакционной способностью (0,6%) появляющегося главного метаболита d-амфетамина (пара-гидрокси-d-амфетамин). L-лизинd-амфетамин также определяли как преимущественно нереакционноспособный в ELISA (1%). Кривые средней концентрации в плазме (n=4) d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина показаны на фиг. 6. Продолжительное высвобождение наблюдали у всех четырех животных, получавших L-лизинd-амфетамин, и Cmax была существенно снижена по сравнению с животными, получавшими сульфат dамфетамина. Концентрации d-амфетамина в плазме отдельных животных для d-амфетамина или L-лизинd-амфетамина показаны в табл. 1. Средние концентрации d-амфетамина в плазме показаны в табл. 2. Время до пиковой концентрации для L-лизин-d-амфетамина было подобным таковому d-амфетамина. Фармакокинетические параметры для перорального введения d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина суммированы в табл. 3. Таблица 1. Концентрации в плазме d-амфетамина отдельных животных, которым перорально вводили dамфетамин или L-лизин-d-амфетамин (3 мг/кг основания d-амфетамина) Таблица 2. Средние концентрации в плазме d-амфетамина после перорального введения d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина Таблица 3. Фармакокинетические параметры d-амфетамина после перорального введения dамфетамина или L-лизин-d-амфетамина Пример 6 иллюстрирует, что когда лизин конъюгирован с активным агентом амфетамином, пиковые уровни амфетамина снижены, тогда как биодоступность поддерживается приблизительно равной- 16010295 амфетамину. Биодоступность амфетамина, высвобождавшегося из L-лизин-d-амфетамина, была сходной с таковой сульфата амфетамина в эквивалентной дозе, следовательно, L-лизин-d-амфетамин сохранял свое терапевтическое значение. Постепенное высвобождение амфетамина из L-лизин-d-амфетамина и уменьшение пикового уровня уменьшали возможность передозировки. Пример 7. Пероральная биодоступность L-лизин-d-амфетамина в различных дозах, приближенных к терапевтическим дозам для человека. Кривые средних (n=4) концентраций в плазме d-амфетамина в сравнении с ответом на L-лизин-dамфетамин показаны для крыс, которым перорально вводили 1,5, 3 и 6 мг/кг на фиг. 7, 8 и 9, соответственно. Продолжительное высвобождение наблюдали при всех трех дозах для животных, которым давалиL-лизин-d-амфетамин. Средние концентрации в плазме для 1,5, 3 и 6 мг/кг показаны в табл. 4, 5 и 6, соответственно. Фармакокинетические параметры для перорального введения d-амфетамина в сравнении с ответом на L-лизин-d-амфетамин в различных дозах суммированы в табл. 7. Таблица 4. Средние концентрации в плазме d-амфетамина в сравнении со средними концентрациями в плазме L-лизин-d-амфетамина после перорального введения (1,5 мг/кг) Таблица 5. Средние концентрации в плазме d-амфетамина в сравнении со средними концентрациями в плазме L-лизин-d-амфетамина после перорального введения (3 мг/кг) Таблица 6. Средние концентрации в плазме d-амфетамина в сравнении со средними концентрациями в плазме L-лизин-d-амфетамина после перорального введения (6 мг/кг) Таблица 7. Фармакокинетические параметры d-амфетамина после перорального введения d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина Пример 8. Пероральная биодоступность L-лизин-d-амфетамина в различных дозах в приближении к диапазону терапевтических доз для человека в сравнении с супрафармакологическими дозами. Самцов крыс линии Sprague-Dawley обеспечивали необходимым количеством воды, не кормили в течение ночи и давали перорально принудительно через зонд 1,5, 3, 6, 12, и 60 мг/кг сульфата амфетамина или L-лизин-d-амфетамина, содержащего эквивалентные количества d-амфетамина. Концентрации dамфетамина измеряли ELISA. Было продемонстрировано, что когда лизин конъюгирован к активному агенту d-амфетамину,уровни d-амфетамина через 30 мин после введения снижаются на приблизительно 50% в диапазоне доз от 1,5 до 12 мг/кг. Однако когда давали супрафармакологическую дозу (60 мг/кг), уровень d-амфетамина из L-лизин-d-амфетамина только достигал 8% такового, наблюдаемого для сульфата d-амфетамина (табл. 8 и 9, фиг. 10). Существенное уменьшение пероральной биодоступности при высокой дозе значительно снижало возможность злоупотребления L-лизин-d-амфетамином. Таблица 8. Уровни d-амфетамина в зависимости от дозировки через 0,5 ч после введения дозы сульфата d-амфетамина Таблица 9. Уровни d-амфетамина в зависимости от дозировки через 0,5 ч после введения дозы Lлизин-d-амфетамина Пример 9. Сниженная пероральная биодоступность L-лизин-d-амфетамина в высокой дозе. Дополнительное пероральное исследование РК, проиллюстрированное на фиг. 11, показывает уровень в крови d-амфетамина дозы 60 мг/кг в течение временного курса 8 ч. В этом случае уровень в кровиd-амфетамина быстро достигает очень высокого уровня, и 8 из 12 животных умерли или были умерщвлены из-за острых симптомов токсичности. Уровни в крови (табл. 10-11) животных, которым вводили Lлизин-d-амфетамин, с другой стороны, не достигали пика до 5 ч и достигали только части уровня животных, получавших амфетамин (обратить внимание: достоверные данные после 3 ч для d-амфетамина не могли быть определены из-за смерти и умерщвления животных).- 18010295 Таблица 10. Средние концентрации в плазме d-амфетамина в сравнении со средними концентрациями в плазме L-лизин-d-амфетамина после перорального введения высокой дозы (60 мг/кг) Пример 10. Пероральная биодоступность d-амфетамина после введения композиции продолжительного высвобождения (интактной или разрушенной) или L-лизин-d-амфетамина. Дозы композиции продолжительного действия сульфата d-амфетамина (капсулы Dexadrine Spansule) перорально вводили крысам в виде интактных капсул или в виде разрушенных капсул и сравнивали с дозой L-лизин-d-амфетамина, содержащей эквивалентное количество основания d-амфетамина (фиг. 14). Разрушенные капсулы показали увеличение Cmax и AUCinf на 84 и 13 процентов, соответственно, по сравнению с интактными капсулами (табл. 12-13). Наоборот, Cmax и AUCinf d-амфетамина после введенияL-лизин-d-амфетамина были подобными таковым интактных капсул, иллюстрируя, что продолжительное высвобождение является присущим соединению как таковому и не может быть изменено простыми манипуляциями. Таблица 12. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после перорального введения капсул продолжительного высвобождения Dexadrine Spansule или разрушенных капсул продолжительного высвобождения Dexadrine Spansule или L-лизин-d-амфетамина в дозах, содержащих 3 мг/кг основания dамфетамина- 19010295 Таблица 13. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после перорального введения капсул продолжительного высвобождения Dexadrine Spansule или разрушенных капсул продолжительного высвобождения Dexadrine Spansule или L-лизин-d-амфетамина в дозах, содержащих 3 мг/кг основания dамфетамина Пример 10 иллюстрирует преимущество изобретения над обычными композициями регулируемого высвобождения d-амфетамина. Пример 11. Сниженная интраназальная биодоступность L-лизин-d-амфетамина по сравнению с амфетамином. Самцам крыс линии Sprague-Dawley дозировали интраназальным введением 3 мг/кг сульфата амфетамина или гидрохлорида L-лизин-d-амфетамина, содержащие эквивалентные количества d-амфетамина.L-лизин-d-амфетамин не высвобождал какого-либо значительного количества d-амфетамина в циркуляцию при ИН введении. Кривые средней (n=4) концентрации амфетамина в плазме амфетамина по сравнению с L-лизин-d-амфетамином показаны на фиг. 12. Фармакокинетические параметры для ИН введения L-лизин-d-амфетамина суммированы в табл. 14. Таблица 14. Фармакокинетические параметры амфетамина по сравнению с L-лизин-d-амфетамином при ИН введении Пример 11 иллюстрирует, что когда лизин конъюгирован с активным агентом d-амфетамином, биодоступность при интраназальном пути является существенно сниженной, таким образом уменьшая способность злоупотребления лекарственным средством таким путем. Пример 12. Внутривенная биодоступность амфетамина по сравнению с L-лизин-d-амфетамином. Самцам крыс линии Sprague-Dawley вводили внутривенной инъекцией в хвостовую вену 1,5 мг/кгd-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина, содержащего эквивалентное количество амфетамина. Как наблюдалось при ИН дозировании, конъюгат не высвобождал значительного количества d-амфетамина. Кривые средней (n=4) концентрации в плазме амфетамина по сравнению с L-лизин-d-амфетамином показаны на фиг. 13. Фармакокинетические параметры для введения L-лизин-d-амфетамина суммированы в табл. 15. Таблица 15. Фармакокинетические параметры d-амфетамина по сравнению с L-лизин-d-амфетамином при в/в введении Пример 12 иллюстрирует, что когда лизин конъюгирован с активным агентом амфетамином, биодоступность амфетамина внутривенным путем существенно снижена, таким образом уменьшая способность злоупотреблять лекарственным средством таким путем. Пример 13. Пероральная биодоступность L-лизин-d-амфетамина по сравнению с d-амфетамином в увеличивающихся дозах. Как показано на фиг. 15-19, фракция интактного L-лизин-d-амфетамина, всасывающегося после перорального введения крысам, увеличивалась нелинейно в пропорции к увеличивающимся дозам от 1,5 до 12 мг/кг (основание d-амфетамина). Фракция, всасывающаяся при 1,5 мг/кг, составляла только 2,6%, тогда как она увеличивалась до 24,6% до 12 мг/кг. Всасывающаяся фракция снижалась до 9,3% высокой дозе 60 мг/кг. Tmax варьировало от 0,25 до 3 ч, и пиковые концентрации появлялись ранее, чем для d- 20010295 амфетамина у крыс, получавших L-лизин-d-амфетамин. L-лизин-d-амфетамин выводился более быстро,чем d-амфетамин с практически неопределяемыми концентрациями через 8 ч в низшей дозе. Тmax для d-амфетамина из L-лизин-d-амфетамина варьировалось от 1,5 до 5 ч по сравнению с от 0,5 до 1,5 после введения сульфата d-амфетамина. Разница во времени для достижения максимальной концентрации была больше при более высоких дозах. Cmax d-амфетамина после перорального введения Lлизин-d-амфетамина уменьшалась приблизительно на половину по сравнению с Cmax после введения сульфата d-амфетамина в дозах от 1,5 до 6 мг/кг, с приближением на эквивалентные дозы для человека(HED) в терапевтическом диапазоне (HED сульфата d-амфетамина; от 19,9 до 39,9 мг). HED определяли как эквивалентную дозу для человека 60 кг в соответствии с площадью поверхности тела животной модели. Поправочный коэффициент для крыс составляет 6,2. HED для крысиной дозы 1,5 мг/кг dамфетамина, например, эквивалентна 1,5/6,260=14,52 основания d-амфетамина; которая эквивалентна 14,52/0,7284=19,9 мг сульфата d-амфетамина, при соответствии содержания соли. В дозах выше HED в целевом терапевтическом диапазоне (12 и 60 мг/кг; HED сульфата dамфетамина 79,8 и 399 мг) Cmax уменьшалась на 73 и 84%, соответственно, по сравнению с сульфатом dамфетамина. AUC d-амфетамина после перорального введения L-лизин-d-амфетамина была подобной таковой сульфата d-амфетамина в более низких дозах. Как наблюдали для Cmax, однако, AUC для dамфетамина из L-лизин-d-амфетамина были существенно снижены по сравнению с таковыми сульфата dамфетамина в более высоких дозах, с AUCinf сниженной на 76% при наибольшей дозе (60 мг/кг; HED 399 мг сульфата d-амфетамина). В целом, пероральная биодоступность d-амфетамина из L-лизин-d-амфетамина снижалась до некоторой степени в более высоких дозах у крыс. Однако фармакокинетика в отношении дозы была приблизительно линейной для L-лизин-d-амфетамина в дозах от 1,5 до 60 мг/кг (HED сульфата d-амфетамина; от 19,9 до 797,2 мг) с всасываемой фракцией, варьирующейся от 52 до 81% (экстраполированное с дозы 1,5 мг/кг). Фармакокинетика сульфата d-амфетамина была также практически линейной в более низких дозах от 1,5 до 6 мг/кг (HED; от 19,9 до 79,7) с всасываемой фракцией, варьирующейся от 62 до 84. В противоположность L-лизин-d-амфетамину, параметры были непропорционально повышены при более высоких дозах для сульфата d-амфетамина с всасывающейся фракцией, рассчитанной как 101 и 223%(экстраполированная с дозы 1,5 мг/кг), соответственно, для супрафармакологических доз 12 и 60 мг/кг(HED сульфата d-амфетамина; 159,4 и 797,2 мг). Результаты позволяют предположить, что способность клиренса d-амфетамина при доставке в виде соли сульфата становилась насыщенной при более высоких дозах, тогда как постепенный гидролиз Lлизин-d-амфетамина предотвращает подавление удаления d-амфетамина при более высоких дозах. Различие в пропорциональности дозы по отношению к биодоступности (Cmax и AUC) для d-амфетамина и Lлизин-d-амфетамина проиллюстрировано на фиг. 20-22. Фармакокинетические свойства L-лизин-dамфетамина при сравнении с d-амфетамином в более высоких дозах уменьшают способность увеличивать дозы. Это улучшает безопасность и уменьшает склонность к злоупотреблению L-лизин-dамфетамином, как способа доставки d-амфетамина для лечения ADHD или другого показанного состояния. Пример 14. Интраназальная доступность L-лизин-d-амфетамина по сравнению с d-амфетамином. Как показано на фиг. 23-24, биодоступность d-амфетамина после болюсного интраназального введения L-лизин-d-амфетамина была приблизительно 5% от такового эквивалентной дозы сульфата dамфетамина со значениями AUCinf 56 и 1032, соответственно. Cmax d-амфетамина после введения Lлизин-d-амфетамина интраназальным путем была также около 5% такового эквивалентного количества сульфата d-амфетамина со значениями 78,6 нг/мл и 1962,9 нг/мл, соответственно. Как при внутривенном введении Tmax концентрации d-амфетамина откладывалось существенно для L-лизин-d-амфетамина (60 минут) по сравнению с Tmax сульфата d-амфетамина (5 мин), снова отражая постепенный гидролиз Lлизин-d-амфетамина. Высокую концентрацию интактного L-лизин-d-амфетамина определяли после интраназального дозирования, предполагая, что большое снижение биодоступности d-амфетамина было изза минимального гидролиза L-лизин-d-амфетамина при доставке таким путем. По-видимому, только минимальные количества d-амфетамина могут быть доставлены интраназальным введением L-лизин-dамфетамина. Пример 15. Внутривенная биодоступность L-лизин-d-амфетамина по сравнению с d-амфетамином Как показано на фиг. 25-26, биодоступность d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина была приблизительно половиной биодоступности эквивалентной дозы сульфата d-амфетамина со значениями AUCinf 237,8 и 420,2, соответственно. Cmax d-амфетамина после введения L-лизин-d-амфетамина была только около одной четвертой эквивалентного количества dамфетамина со значениями 99,5 и 420,2, соответственно. Tmax концентрации d-амфетамина откладывалось существенно для L-лизин-d-амфетамина (30 мин) по сравнению с Tmax сульфата d-амфетамина (5 минут), отражая постепенный гидролиз L-лизин-d-амфетамина. В заключении биодоступность dамфетамина при введении внутривенным путем существенно снижалась и задерживалась при введении в виде L-лизин-d-амфетамина. Более того, биодоступность была меньше, чем биодоступность, полученная при пероральном введении эквивалентной дозы L-лизин-d-амфетамина.- 21010295 Итоговые данные биодоступности у крыс, полученные с использованием ЖХ/МС/МС В следующих таблицах суммированы данные биодоступности, собранные в экспериментах, обсуждаемых в примерах 13-15. В табл. 15-17 суммированы фармакокинетические параметры d-амфетамина после перорального, интраназального или болюсного внутривенного введения d-амфетамина или Lлизин-d-амфетамина. Таблица 15. Фармакокинетические параметры d-амфетамина после перорального введения L-лизин-dамфетамина или d-амфетамина в увеличивающихся дозах Таблица 16. Фармакокинетические параметры d-амфетамина после болюсного внутривенного введения Таблица 17. Фармакокинетические параметры d-амфетамина после интраназального введения L-лизин-dамфетамина В табл. 18-20 суммированы фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина после перорального, болюсного внутривенного или интраназального введения L-лизин-d-амфетамина. Таблица 18. Фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина после перорального введения- 22010295 Таблица 19. Фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина Таблица 20. Фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина после интраназального введения Lлизин-d-амфетамина В табл. 21 и 22 суммированы процентные доли биодоступности d-амфетамина после перорального,интраназального или внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина по сравнению с сульфатом dамфетамина. Таблица 21. Процентная доля биодоступности (AUCinf) d-амфетамина после введения L-лизин-dамфетамина различными путями по сравнению с биодоступностью после введения сульфата dамфетамина Таблица 22. Процентная доля биодоступности (Cmax) d-амфетамина после введения L-лизин-dамфетамина различными путями по сравнению с биодоступностью после введения сульфата dамфетамина В табл. 23-28 суммированы временные курсовые концентрации d-амфетамина и L-лизин-dамфетамина после перорального, интраназального или внутривенного введения d-амфетамина или Lлизин-d-амфетамина.- 23010295 Таблица 23. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина в дозах, содержащих 1,5 мг/кг основания dамфетамина Таблица 24. Временные курсовые концентрации L-лизин-d-амфетамина после болюсного внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина в дозе, содержащей 1,5 мг/кг основания d-амфетамина Таблица 25. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после перорального введения L-лизин-dамфетамина в различных дозах (мг/кг основания d-амфетамина)- 24010295 Таблица 26. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после перорального введения сульфата dамфетамина в различных дозах (мг/кг основания d-амфетамина) Таблица 27. Временные курсовые концентрации d-амфетамина после интраназального введения Lлизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина в дозах, содержащих 3 мг/кг основания d-амфетамина Таблица 28. Временные курсовые концентрации L-лизин-d-амфетамина после интраназального введения L-лизин-d-амфетамина в дозе, содержащей 3 мг/кг основания d-амфетамина. Пример 19. ЖХ/МС/МС анализ биодоступности у собак. Дизайн эксперимента примера: Это было нерандомизированное, перекрестное исследование двух вариантов лечения. Всех животных держали на их обычной диете и не кормили в течение ночи перед введением каждой дозы. Дозу Lлизин-d-амфетамина основывали на массе тела, измеренной утром в день введения. Реальную доставленную дозу основывали на массе шприца до и после дозирования. Ряд образцов крови получали у каждого животного непосредственной венепункцией яремной вены с использованием вакуумных пробирок, содержащих гепарин натрия в качестве антикоагулянта. Полученные образцы плазмы хранили замороженными до отправки в Quest Pharmaceutical Services, Inc. (Newark, DE). Фармакокинетический анализ результатов исследования плазмы проводили Calvert. Животных обрабатывали, как указано ниже: Единицы мг в концентрации дозы и уровень дозы относятся к концентрации дозы и уровню дозы по отношению к форме свободного основания тестируемого продукта.- 25010295 Введение тестируемого продукта Пероральное: Тестируемый продукт вводили каждому животному посредством однократного перорального принудительного введения через зонд. В день 1 животные получали пероральную дозу принудительно с использованием пищеводной трубки, прикрепленной к шприцу. Дозирующие пробирки промывали 20 мл водопроводной воды для обеспечения доставки требуемого дозирующего раствора. Внутривенное: В день 8, животные получали L-лизин-d-амфетамин в виде однократной 30 минутной внутривенной инфузии в головную вену. Сбор образцов Дозирующая композиция: После введения оставшиеся дозирующие композиции сохраняли и хранили замороженными. Кровь: Ряд образцов крови (2 мл) собирали с использованием пробирок для венепункции, содержащих гепарин натрия. Образцы крови забирали через 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после перорального введения. Образцы крови собирали через 0, 0,167, 0,33, 0,49 (перед прекращением инфузии),0,583, 0,667, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 23 ч после начала внутривенной инфузии. Собранные образцы крови немедленно охлаждали. Плазма: Образцы плазмы получали центрифугированием образцов крови. Дубликатные образцы плазмы (около 0,2 мл каждый) переносили в заранее помеченные пластиковые флаконы и хранили замороженными при приблизительно -70 С. Анализ образца Образцы плазмы анализировали на L-лизин-d-амфетамин и d-амфетамин с использованием утвержденного метода ЖХ-МС/МС с LLOQ 1 нг/мл для обоих веществ.Microsoft Excel (Version 6, Microsoft Corp., Redmond, WA) использовали для расчета средней концентрации в плазме и построения графиков данных концентрации в плазме-времени. Фармакокинетический анализ (не разделенный) проводили с использованием программного обеспечения WinNonlin(Version 4.1, Pharsight, Inc. Mountain View, CA). Максимальная концентрация, Cmax, и время до Cmax, Tmax,были наблюдаемыми величинами. Площадь под кривой концентрации в плазме-времени (AUC) определяли с использованием линейных логарифмических формул трапеции. Явную конечную константу скорости (z) получали с использованием линейной регрессии методом наименьших квадратов с визуальной оценкой данных для определения соответствующего количества точек (минимум из 3 точек данных) для расчета z. AUC(0-inf) рассчитывали как сумму AUC(0-t) и Cpred/z, где Cpred была предсказанной концентрацией во время последней измеримой концентрации. Клиренс плазмы (CL/F) определяли как соотношение Доза/AUC(0-inf). Среднее время пребывания (MRT) рассчитывали как соотношение AUMC(0inf)/AUC(0-inf), где AUMC(0-inf) была площадью под кривой первого момента от нулевого момента времени до бесконечности. Объем распределения в стабильном состоянии (Vss) оценивали как CLMRT. Время полужизни рассчитывали как ln2/z. Пероральную биодоступность (F) рассчитывали как соотношение AUC(0-inf) после перорального введения к AUC(0-inf) после внутривенного введения. Описательную статистику (среднее и стандартное отклонение) фармакокинетических параметров рассчитывали с использованием Microsoft Excel. Задачами настоящего исследования было охарактеризовать фармакокинетику L-лизин-dамфетамина и d-амфетамина после введения L-лизин-d-амфетамина самцам гончих собак. Как показано на фиг. 27, в перекрестном дизайне, L-лизин-d-амфетамин вводили 3 самцам гончих собак перорально (2 мг/кг) и внутривенно (2 мг/кг, 30-минутная инфузия). Образцы крови собирали до 24 и 72 ч после внутривенной и пероральной дозы, соответственно. Образцы плазмы анализировали с использованием анализа ЖХ-МС/МС, который обеспечивал LLOQ 1 нг/мл для обоих веществ. Средние профили концентрации в плазме-времени L-лизин-d-амфетамина и d-амфетамина после внутривенной или пероральной дозы L-лизин-d-амфетамина представлены на фиг. 29 и 30, соответственно. Сравнительные профили L-лизин-d-амфетамин к d-амфетамину после обоих путей изображены на фиг. 27-28. Отдельные графики изображены на фиг. 31-32. Фармакокинетические параметры суммированы в табл. 29-37. После 30-минутной внутривенной инфузии L-лизин-d-амфетамина концентрация в плазме достигала пика в конце инфузии. Постинфузионная концентрация L-лизин-d-амфетамина снижалась очень быстро биэкспоненциальным образом и падала ниже измеряемого предела (1 нг/мл) через приблизительно 8 ч после дозирования. Результаты не раздельного фармакокинетического анализа показали, что L-лизин-dамфетамин является соединением с высоким клиренсом с умеренным объемом распределения (Vss) в приближении к общей жидкости тела (0,7 л/кг). Среднее значение клиренса было 2087 мл/чкг (34,8 мл/минкг) и было подобным печеночному кровотоку у собак (40 мл/минкг). Соответственно установлено, что L-лизин-d-амфетамин является соединением, подвергающимся от умеренной до высокой экстракции печенью со значительным эффектом первого прохождения (включая преобразование в dамфетамин) после перорального введения.L-лизин-d-амфетамин быстро абсорбировался после перорального введения с Tmax на 0,5 ч у всех трех собак. Средняя абсолютная биодоступность была 33%. Так как значительные эффекты первого про- 26010295 хождения ожидались для L-лизин-d-амфетамина, биодоступность 33% предполагает, что L-лизин-dамфетамин очень хорошо абсорбируется у собак. Очевидное конечное время полужизни было 0,39 ч,показывая быстрое удаление, как наблюдалось после внутривенного введения. Профили концентрации в плазме-времени d-амфетамина после внутривенного или перорального введения L-лизин-d-амфетамина были очень похожими, со значениями Cmax, Tmax и AUC для обоих путей по существу одинаковыми. При пероральной дозе 2 мг/кг L-лизин-d-амфетамина, средняя Cmax dамфетамина была 104,3 нг/мл. Время полужизни d-амфетамина было от 3,1 до 3,5 ч, значительно более длинное при сравнении с L-лизин-d-амфетамином. В этом исследовании L-лизин-d-амфетамин вводили в течение временного периода 30 мин. Из-за быстрого клиренса L-лизин-d-амфетамина похоже, что биодоступность d-амфетамина из L-лизин-dамфетамина снижена, если подобную дозу дают внутривенной болюсной инъекцией. Даже при введении в виде инфузии биодоступность d-амфетамина из L-лизин-d-амфетамина не превосходит биодоступность подобной дозы, даваемой перорально, и время до пиковой концентрации было существенно отсрочено. Такие данные кроме того поддерживают, что L-лизин-d-амфетамин дает снижение склонности к злоупотреблению d-амфетамином внутривенной инъекцией. Таблица 29. Фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина у самцов гончих собак после перорального или внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина) Таблица 30. Фармакокинетические параметры d-амфетамина у самцов гончих собак после перорального или внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина) Таблица 31. Фармакокинетика L-лизин-d-амфетамина у самцов гончих собак после внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина) Путь дозирования: 30 мин в/в инфузия Доза: 2 мг/кг/ч (свободная форма) Сокращения фармакокинетических параметров следующие: Cmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; AUC(0-t), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени от 0 до точки последних данных; AUC(0-inf), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени; t1/2, явное конечное время полужизни; CL, клиренс после в/в введения; MRT, среднее время удержания; Vss, объем распределения в спокойном состоянии. Таблица 32. Фармакокинетические параметры L-лизин-d-амфетамина у самцов гончих собак после перорального введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина). Путь дозирования: Пероральный Доза: 2 мг/кг (свободная форма) Сокращения фармакокинетических параметров следующие: Cmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; Tmax, время, когда наблюдается Cmax; AUC(0-t), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени от 0 до точки последних данных; AUC(0-inf), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени; t1/2, явное конечное время полужизни; CL/F, пероральный клиренс; MRT, среднее время удержания; F, биодоступность. Таблица 33. Фармакокинетика L-лизин-d-амфетамина у самцов гончих собак после внутривенного введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина). Путь дозирования: 30-мин в/в инфузии Доза: 2 мг/кг L-лизин-d-амфетамина (свободная форма) Сокращения фармакокинетических параметров следующие: Cmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; Tmax, время, когда наблюдается Cmax; AUC(0-t), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени от 0 до точки последних данных; AUC(0-inf), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени; t1/2, явное конечное время полужизни; CL/F, пероральный клиренс; MRT, среднее время удержания; F, биодоступность. Таблица 34. Фармакокинетика L-лизин-d-амфетамина у самцов гончих собак после перорального введения L-лизин-d-амфетамина (1 мг/кг основания d-амфетамина). Путь дозирования: Пероральный Доза: 2 мг/кг L-лизин-d-амфетамина (свободная форма) Сокращения фармакокинетических параметров следующие: Cmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; Tmax, время, когда наблюдается Cmax; AUC(0-t), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени от 0 до точки последних данных; AUC(0-inf), общая площадь под кривой концентрации в плазме против времени; t1/2, явное конечное время полужизни; CL/F, пероральный клиренс; MRT, среднее время удержания; F, биодоступность.- 28010295 Таблица 35. Фармакокинетика d-амфетамина у самцов гончих собак после перорального введения Таблица 36. Фармакокинетика d-амфетамина у самок гончих собак после перорального введения Lлизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,8 мг/кг основания d-амфетамина) Таблица 37. Фармакокинетические параметры d-амфетамина у самцов и самок гончих собак после перорального введения L-лизин-d-амфетамина или сульфата d-амфетамина (1,8 мг/кг основания dамфетамина)- 29010295 Пример 20. Отложенные сердечно-сосудистые эффекты L-лизин-d-амфетамина по сравнению с dамфетамином после внутривенной инфузии. Систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) увеличивалось d-амфетамином даже в терапевтических дозах. Так как ожидалось, что L-лизин-d-амфетамин высвобождает d-амфетамин (хотя медленно) в результате системного метаболизма, было проведено предварительное исследование с использованием эквимолярных доз d-амфетамина или L-лизин-d-амфетамина 4 собакам (2 самца и 2 самки). Результаты предполагают, что амидный пропрепарат является неактивным и что медленное высвобождение некоторого d-амфетамина появляется, начиная через 20 мин после первой дозы. Относительно d-амфетамина, однако эффекты менее сильные. Например, среднее артериальное давление изображено на фиг. 35. Согласуясь с предварительно опубликованными данными (Kohli и Goldberg, 1982),наблюдали, что небольшие дозы d-амфетамина имеют быстрые эффекты на артериальное давление. Наименьшая доза (0,202 мг/кг, эквимолярные 0,5 мг/кг L-лизин-d-амфетамина) давала острое удвоение среднего АД с последующим медленным восстановлением в течение 30 мин. Наоборот, L-лизин-d-амфетамин давал очень небольшое изменение в среднем АД до приблизительно 30 мин после инъекции. В это время давление увеличивалось на около 20-50%. Продолжительное высвобождение d-амфетамина возможно ответственно за медленное и стабильное увеличение артериального давления в течение оставшегося времени эксперимента. При последующих инъекциях было показано,что d-амфетамин повторяет свой эффект дозозависимым образом. То есть, увеличение дозы в 10 раз от первой инъекции давало повышение такого же максимального давления. Это может отражать состояние уровня катехоламинов в нервных окончаниях при последующей стимуляции болюсных инъекций dамфетамина. Обратите внимание, что повышение среднего артериального давления, наблюдаемое после последующих доз L-лизин-d-амфетамина (фиг. 35) давало более постепенный и менее интенсивный эффект. Подобные результаты наблюдали для давления в левом желудочке (фиг. 36). Такие результаты,кроме того, подтверждают значительное уменьшение биодоступности d-амфетамина при введении Lлизин-d-амфетамина внутривенным путем. В результате быстрое начало фармакологического эффекта dамфетамина, которое испытывают пациенты, получающие лекарственное средство, устраняется. Таблица 38. Эффекты L-лизин-d-амфетамина на сердечно-сосудистые параметры у наркотизированных собак - средние значения (n=2) САД - систолическое артериальное давление (мм рт.ст.), СрАД - среднее артериальное давление(мм рт.ст.). ДАД - диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.), ЛЖД - давление в левом желудочке(мм рт.ст.), % изменения - процент изменения от соответствующего времени 0