&delta – кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина, способ её получения и фармацевтические композиции, которые её содержат

010296 Настоящее изобретение относится к -кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина формулы к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент EP 0 534 859. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень высокой чистотой. Также является важной возможность его синтеза с помощью способа,который легко можно осуществить в промышленном масштабе, в особенности в форме, которая позволяет осуществлять быструю фильтрацию и сушку. Кроме того, эта форма должна быть в полной мере воспроизводима, легко подвергаться превращению в лекарственные формы и являться достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности и уровню кислорода. В заявке на европейский патент EP 0 534 859 описан способ синтеза ивабрадина и его гидрохлорида. Однако в документе не описаны условия получения ивабрадина в форме, которая обладает этими свойствами, которые могут быть воспроизведены. Сейчас заявителем было обнаружено, что определенная соль ивабрадина, а именно гидрохлорид,может быть получена в кристаллической форме, которая точно определена и обладает ценными характеристиками стабильности и способностями к переработке. В частности, настоящее изобретение относится к -кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсахградусы), ширины луча при половине высоты-1 010296 Изобретение также относится к способу получения -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина, который характеризуется тем, что ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды предварительно подогревают, добавляют гидрохлорид ивабрадина, полученному раствору дают охладиться до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре до завершения кристаллизации, и образованные кристаллы собирают. В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять гидрохлорид ивабрадина, полученный при помощи любого способа, например, гидрохлорид ивабрадина, полученный способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 0534859. Раствор предпочтительно затравливают в течение стадии охлаждения. Ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды предпочтительно предварительно подогревают до температуры между 60C и температурой флегмы, более предпочтительно между 65 и 75 С. Разбавление предпочтительно составляет более чем 15 мл/г, более предпочтительно между 50 и 100 мл/г. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента -кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими, инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций,суспензии для питья. Пригодная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. Рентгеновский порошковый дифракционный спектр измеряли в следующих экспериментальных условиях:PANalytical X'Pert Pro дифрактометр, X'Celerator детектор, камера для регулирования температуры,напряжение 45 кВ, сила тока 40 мА,установка -,никелевый фильтр (K),щель Соллера падающего луча и отраженного луча: 0,04 рад,автоматические щели расходимости: облучаемая длина 10 мм,ширма: 10 мм,антирассеивающая щель: 1/2,метод измерения: непрерывный от 3 до 30, с возрастанием на 0,017,время измерения на шаг: 19,7 с,общее время: 4 мин 32 с,скорость измерения: 0,108/c,температура при измерении: окружающей среды. Пример 1. -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина. 160 мл ацетонитрила предварительно нагревали до 70 С и затем порциями, при перемешивании до полного растворения, добавляли 2 г гидрохлорида ивабрадина, полученного согласно способу, описанному в заявке на европейский патент EP 0534859. Раствор выдерживали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Кристаллы отделяли посредством фильтрования в вакууме и разбрасывали на кристаллизационной чашке. Содержание воды в полученном продукте, определенное при помощи кулонометрии, составило 2,8%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма. Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) для -формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице: Пример 2. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг основания ивабрадина: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I) которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах),площади луча (выраженной в импульсахградусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в ): 2. Способ получения -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина по п.1, отличающийся тем, что ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды предварительно подогревают, добавляют гидрохлорид ивабрадина, полученному раствору дают охладиться до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре до завершения кристаллизации и образованные кристаллы собирают. 3. Способ в соответствии с п.2, отличающийся тем, что раствор гидрохлорида ивабрадина затравливают при осуществлении стадии охлаждения. 4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями. 5. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств. 6. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.