Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов

010017 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к замещенным арилтиомочевинам, обладающим противовирусной активностью. Некоторые замещенные арилтиомочевины, описанные в данном описании, являются сильными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита C. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или несколько замещенных арилтиомеочевин и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать замещенную арилтиомеочевину в качестве единственного активного вещества или могут содержать сочетание замещенной арилтиомочевины и одного или нескольких других фармацевтически активных веществ. Изобретение также относится к способам лечения заражений вирусом гепатита C у млекопитающих. Уровень техники В 1940-х заболевание, первоначально названное вирусным гепатитом, разделили на два отдельных расстройства, названных инфекционным гепатитом (гепатит A, HAV) и гомологичным сывороточным гепатитом (гепатит B, HBV). Было показано, что трансфузия продуктов крови является обычным путем передачи вирусного гепатита. Сначала предполагали, что возбудителем посттрансфузионного гепатита является HBV, так как эпидимиологические и клинические признаки расстройства не соответствовали признакам HAV. Вскоре после того как стал доступен радиоиммуноанализ на поверхностный антиген гепатита B(HbsAg) как инструмент идентификации пациентов, инфицированных HBV, стало очевидно, что большинство пациентов с посттрансфузионным гепатитом отрицательны на HbsAg. Таким образом, гепатит после переливания крови не вызывается гепатитом A или гепатитом B и впоследствии был назван не-A,не-B гепатитом. Возбудитель не-A, не-B гепатита (вирус гепатита C, HCV) обнаружили в 1989 г. посредством скрининга библиотеки экспрессионных последовательностей кДНК, полученных из РНК и ДНК шимпанзе,инфицированных сывороткой пациента с посттрансфузионным не-A, не-B гепатитом. Для того чтобы идентифицировать части генома, кодированные вирусными белками, библиотеки скринировали антителами от пациентов, у которых был не-А, не-В гепатит. Исследователи показали, что идентифицированный ими вирус ответственен за огромное большинство причин не-А, не-В гепатита. Вирус гепатита С является одной из наиболее широко распространенных причин хронической болезни печени в Соединенных Штатах. Он ответственен за примерно 15% острого вирусного гепатита, 6070% хронического гепатита и до 50% цирроза - конечной стадии болезни печени и рак печени. Почти 4 миллиона американцев или 1,8% населения США имеют антитела к HCV (против HCV), что указывает на продолжающееся или предшествующее заражение вирусом. Гепатит С является причиной, согласно оценке, 8000-10000 смертей в Соединенных Штатах ежегодно. Заражение вирусом гепатита С (HCV) происходит во всем мире и до его идентификации представляет основную причину гепатита, связанного с трансфузией. Было показано, что доминирование серотипа против HCV в крови доноров в мире изменяется от примерно 0,02 до примерно 1,23%. HCV также является обычной причиной гепатита у индивидуумов, подвергавшихся воздействию продуктов крови. Согласно оценке в Соединенных Штатах за последнее десятилетие имеет место 150000 новых случаев заражения HCV ежегодно. Острая фаза заражения HCV, как правило, связана с умеренными симптомами. Однако факты приводят к мысли, что только у 15-20% зараженных людей будет чистый HVC. В группе хронически инфицированных людей у 10-20% будет развитие до опасных для жизни состояний, известных как цирроз, и у других 1-5% будет развиваться рак печени, называемый печеночно-клеточным раком. К несчастью, все инфицированное население находится в зоне риска таких опасных для жизни состояний, поскольку никто не может предсказать, у кого именно, в конце концов, произойдет развитие до любого из таких состояний.HCV представляет собой небольшой оболочечный одноцепочечный позитивный РНК-овый вирус семейства Flaviviridae. Геном составляет приблизительно 10000 нуклеотидов и кодирует один полипротеин в приблизительно 3000 аминокислот. Полипротеин процессируется клеткой-хозяином и вирусными протеазами до трех основных структурных белков и нескольких неструктурных белков, необходимых для репликации вируса. С тех пор идентифицировано несколько различных генотипов HCV с несколько различающимися геномными последовательностями, что коррелирует с различиями в реакции на лечение интерфероном-альфа.HCV реплицирует в зараженных клетках в цитоплазме в тесной связи с эндоплазматическим ретикулумом. Внедрившаяся положительная смысловая РНК высвобождается, и трансляция инициируется через механизм внутренней инициации. Внутренняя инициация направляется цис-активирующим элементом РНК в 5'-конце генома; в некоторых сообщениях предполагается, что полная активность такого внутреннего вводного сайта рибосомы или IRES, который включает 5'-нетранслируемую область (UTR) и первые 123 аминокислоты открытой рамки считывания (OFR), обнаруживается с первыми 700 нуклеотидами. Все белковые продукты HCV образуются путем протеолитического расщепления большого (приблизительно 3000 аминокислот) полипротеина, осуществляемого одной из трех протеаз: сигнальной пептидазой хозяина, саморасщепляющей-1 010017 ся металлопротеиназой NS2 вируса или серинпротеазой NS3/4A вируса. Комбинированное действие таких ферментов дает структурные белки (С, Е 1 и Е 2) и неструктурные белки (NS2, NS3, NS4A, NS4B,NS5A и NS5B), которые требуются для репликации и упаковки вирусной геномной РНК. NS5B представляет собой вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (RDRP), которая ответственна за превращение геномной РНК, входящей в негативноцепочечную копию (комплементарную РНК или кРНК; затем кРНК служит в качестве матрицы для транскрипции NS5B или более позитивной смысловой геномной/матричной РНК. Эффективная вакцина очень нужна, но ее разработка в ближайшем будущем маловероятна из-за i) отсутствия эффективной системы выращивания клеток и небольших животных моделей; ii) слабой нейтрализующей гуморальной и защитной клеточной иммунной реакции; iii) заметной генетической изменчивости вируса и iv) отсутствия механизма вирусной коррекции. Ряд институтов и лабораторий пытаются идентифицировать и разрабатывать лекарственные средства против HCV. В настоящее время единственной эффективной терапией против HCV является альфаинтерферон, который снижает количество вируса в печени и крови (вирусную нагрузку) только у небольшой части зараженных пациентов. Альфа-интерферон впервые был одобрен для применения при лечении HCV более десяти лет назад. Альфа-интерферон является белком хозяина, который вырабатывается в ответ на вирусные инфекции и обладает естественной противовирусной активностью. Однако такие стандартные формы интерферона теперь заменяются полиэтиленгликолированными интерферонами(пэгинтерферонами (peginterferon. Пэгинтерферон представляет собой альфа-интерферон, модифицированный химически присоединением большой инертной молекулы полиэтиленгликоля. В настоящее время оптимальным режимом является 24- или 48-недельный курс сочетания полиэтиленгликолированного интерферона и нуклеозида рибаварина - перорального противовирусного средства, обладающего активностью против широкого ряда вирусов. Сам по себе рибаварин оказывает слабое действие на HCV, но добавление его к интерферону повышает степень стабильной реакции в 2-3 раза. Тем не менее, степени реакций на лечение сочетанием интерферон/рибаварин умеренные, в интервале 50-60%, хотя степени реакций для выбранных генотипов HCV (особенно, генотипов 2 и 3), типично, более высокие. Из числа пациентов, которые во время лечения становятся отрицательными на РНК HCV, существенная часть переносит рецидив, когда лечение прекращается. Кроме того, часто имеют место существенные побочные действия, связанные с каждым из указанных средств. У пациентов, получающих интерферон, часто имеются симптомы, напоминающие симптомы гриппа. Полиэтиленгликолированный интерферон связывают с подавляющим действием на костный мозг. Длительное лечение может вызывать раздражение, тревогу, изменения личности, депрессию и даже суицид или острый психоз. Лечение интерфероном также часто связывают с рецидивом у людей с анамнезом злоупотребления лекарственными средствами или алкоголем. Побочное действие лечения рибаварином включает действие, подобное побочному действию гистаминов (зуд и заложенность носа), и анемию из-за зависящего от дозы гемолиза красных клеток и действия, подобного побочному действию гистаминов. Все вместе изложенные факты указывают на существенную потребность в эффективных низкомолекулярных ингибиторах репликации вируса гепатита С, свободных от вышеуказанных недостатков. Соединения данного изобретения удовлетворяют указанным требованиям и обладают другими преимуществами. Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы I (приведенной ниже). Формула I охватывает замещенные арилтиомочевины и родственные соединения, из которых некоторые обладают противовирусной активностью. Другие воплощения относятся к соединениям формулы I, которые являются сильными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы I или солей, сольватов или ацилированных пролекарств таких соединений и фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители. Изобретение также относится к способам лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных болезней, включающим введение таким пациентам количества соединения формулы I, эффективного для ослабления признаков или симптомов болезни или расстройства. К таким инфекционным болезням относятся вирусные инфекции, в частности, заражения HCV. Изобретение относится к способам лечения людей, страдающих от инфекционного заболевания, но также охватывает способы лечения других животных, в том числе скота и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания. Изобретение также относится к способу ингибирования репликации HCV in vivo, включающему введение пациенту, инфицированному HCV, соединения формулы I или его соли в концентрации, достаточной для ингибирования репликации HCV in vitro. Способы лечения включают введение соединения формулы I как единственного активного средства или введение соединения формулы I в сочетании с одним или несколькими другими лечебными средствами. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацев-2 010017 тически приемлемым солям.A1 представляет собой азот или CR1;A2 представляет собой азот или CR2;A3 представляет собой азот или CR3;A4 представляет собой азот или CR4; иA5 представляет собой азот или CR5; где ни один или один из A1, A2, A3, А 4 или A5 представляет собой азот;(i) (C3-C6)алкил или (C3-C6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (C1-С 4)алкокси или моноили ди-(С 1-С 4)алкиламино;(iii) (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S, где L представляет собой (С 0-С 3)алкил, -С(фенил)2-, (С 0-С 2)алкокси, (C0C2)алкиламино, -O-(С 1-С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил; или(iv) С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N,О и S; где каждый из (i), (ii), (iii) и (iv) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (C1-C4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (C1-C4)алкокси, моно- и ди-С 1 С 4)алкил)амино, (С 2-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила;R6 и R7, когда они присутствуют, выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С 1 С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси и фенила; или R6 и R7 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкила. Другое воплощение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям формулы (I), гдеA1 представляет собой азот или CR1;A2 представляет собой азот или CR2;A3 представляет собой азот или CR3;A4 представляет собой азот или CR4; иA5 представляет собой CR5; где ноль или один из A1, A2, A3 и А 4 представляет собой азот;(ii) (C3-C6)алкил или (C3-C6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (C1-С 4)алкокси или моноили ди-(С 1-С 4)алкиламино;(iv) (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S, где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0C2)алкиламино, -O-(С 1-С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил; или-3 010017 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N,О и S; где каждый из (ii), (iii), (iv) и (v) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-(С 1 С 4)алкиламино, (С 2-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (C1-C2)галогеналкокси, фенила и пиридила;R5 соединяется с одним из R6 с образованием конденсированного 5-7-членного циклоалкила; и другой из R6 и оба R7 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси и фенила. Некоторые замещенные арилтиомочевины, раскрываемые в данном описании, показывают хорошую активность в анализе репликации HVC, таком как анализ репликонов HCV, описанный в приведенном далее примере 9. Предпочтительные замещенные арилтиомочевины в анализе репликонов HCV показывают ЕС 50 примерно 10 мкМ или менее, или предпочтительнее ЕС 50 примерно 1 мкМ или менее, или ЕС 50 примерно 500 нМ или менее. Подробное описание изобретения Химическое описание и терминология. Перед подробным описанием изобретения может быть полезным дать определения некоторым терминам, используемым в данном описании. Соединения настоящего изобретения, как правило, описываются с использованием стандартной номенклатуры. Формула I включает все субформулы, описанные в данном описании. Например, формула I включает соединения и фармацевтически приемлемые соли формул IA-IC и формул 2-19. В некоторых ситуациях соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такие соединения могут являться, например, рацематами или оптически активными формами. В случае соединений с двумя или большим числом асимметричных элементов они могут представлять собой дополнительно смеси диастереомеров. В случае соединений с асимметричными центрами следует иметь в виду,что охватываются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными углеродуглеродными связями могут существовать в Z- и Е-формах, причем все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В таких ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, можно получить асимметричным синтезом, синтезом из оптически чистых предшественников или расщеплением рацематов. Расщепление рацематов также можно осуществить, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной ВЭЖХ. Когда соединения существуют в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается какими-либо определенными таутомерами, но включает все таутомерные формы. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях изобретения. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Как общие примеры, и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 11 С, 13 С и 14 С. Некоторые соединения описываются в данном описании с использованием общей формулы, включающей переменные, например R, A1-A5, R1-R7. Если не указано иное, каждая переменная в пределах такой формулы определяется независимо от других переменных. Так, если указано, что группа является замещенной, например 0-2 R, тогда группа может быть замещена группами R числом до двух, и R при каждом появлении выбирают независимо согласно определению R. Также сочетания заместителей и/или переменных допускаются, если только такие сочетания приводят к устойчивым соединениям. Термин "замещенный", используемый в данном описании, означает, что любой один или несколько атомов водорода у намеченного атома или группы, заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что обычная валентность намеченного атома не нарушается. Когда заместителем является оксо (т.е. =O), тогда у атома заменяются 2 атома водорода. Когда ароматические группы замещены оксогруппой, ароматический цикл заменяется соответствующим частично ненасыщенным циклом. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Сочетания заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие сочетания приводят к устойчивым соединениям или применимым синтетическим промежуточным соединениям. Устойчивое соединение или устойчивая структура подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы перенести извлечение из реакционной смеси и последующее введение в состав эффективного лечебного средства. Черточка ("-"), которая имеется не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -СООН присоединяется через атом углерода. Подразумевается, что используемый в данном описании термин "алкил" обозначает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. Так, термин "(С 1-C6)алкил", используемый в данном описании, включает алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Когда в данном описании термин "(C0-Cn)алкил" используется в сочетании с другой группой, например фенил-(С 0-С 4)алкил, указанная группа, в данном случае фенильная, или непо-4 010017 средственно связывается простой ковалентной связью (С 0), или присоединяется алкильной цепью с определенным числом атомов углерода, в данном случае с 1 до примерно 4 атомами углерода. Примерами алкилов являются, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,трет-бутил, н-пентил и втор-пентил. Термин "алкенил", используемый в данном описании, определяет углеводородные цепи линейной или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом устойчивом месте цепи, такие как этенил и пропенил. Термин "алкинил", используемый в данном описании, определяет углеводородные цепи линейной или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей,которые могут находиться в любом устойчивом месте цепи, такие как этинил и пропинил."Алкокси" представляет алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Примерами алкокси являются, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, 1-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси,трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 3-гексокси и 3 метилпентокси."Алканоил" обозначает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную через кетомостик (-(С=O)-). Алканоильные группы имеют указанное число атомов углерода, причем атом углерода кетогруппы включается в это число атомов углерода. Например, С 2-алканоильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН 3(С=O)-. Термин "алкоксикарбонил" обозначает алкоксигруппу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кетосвязь. Атом углерода кетолинкера не включается в это число, так, С 2-алкоксикарбонил имеет формулу CH3CH2O(C=O)-. Термин "алкилкарбоксамид" обозначает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через карбоксамидную связь, т.е. связь -CONH2,где один или два атома водорода амина заменены алкильной группой. Алкилкарбоксамидные группы могут представлять собой моно- или диалкилкарбоксамидные группы, такие как этилкарбоксамид или диметилкарбоксамид. Используемый в данном описании термин "моно- или диалкиламино" обозначает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы имеют значения, указанные выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является атом азота. Примерами моно- и диалкиламиногрупп являются этиламино, диметиламино и метилпропиламино. Используемый в данном описании термин "арил" обозначает ароматические группы, содержащие в ароматическом цикле или циклах только атомы углерода. Такие ароматические группы также могут быть замещены атомами или группами, содержащими или не содержащими атомы углерода. Типичные арильные группы содержат 1-3 отдельных, конденсированных или подвешенных цикла и от 6 до примерно 18 атомов циклов, исключая гетероатомы как элементы циклов. Указанные арильные группы могут быть замещенными. Такое замещение может включать конденсацию с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая, необязательно, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильными группами являются, например, фенил, нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил, и бифенил. В термине "(арил)алкил" арил и алкил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Термин включает, но не ограничивается перечисленным, бензил, фенилэтил и пиперонил. Подобным образом, в термине "(арил)карбгидрил" арил и карбгидрил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на карбгидриле, как, например, в фенилпропен 1-ильной группе. Используемый в данном описании термин "карбгидрил" (carbhydryl) обозначает как разветвленные,так и линейные углеводородные группы, являющиеся насыщенными или ненасыщенными, содержащие определенное число атомов углерода. Используемый в данном описании термин "циклоалкил" относится к насыщенным циклическим группам с определенным числом атомов углерода, обычно, от 3 до примерно 8 атомами углерода в цикле, или от 3 до примерно 7 атомами углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил,циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также насыщенные циклические группы с внутренним мостиком или каркасные циклические группы, такие как остатки норборнана или адамантана."Галогеналкил" определяет как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, как правило, атомами галогена числом до максимально возможного. Примерами галогеналкила являются, но не ограничиваются перечисленным, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил."Галогеналкокси" определяет галогеналкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную через кислородный мостик. Используемые в данном описании термины "гало" или "галоген" относятся к атомам фтора, хлора,брома или иода.-5 010017 Используемый в данном описании термин "гетероарил" определяет устойчивое 5-7-членное одноядерное или 7-10-членное двухядерное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере 1 ароматический цикл, содержащее от 1 до 4, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из числа атомовN, О или S, причем остальные атомы цикла являются атомами углерода. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не соседствуют друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышало 2. Примерами гетероарильной группы являются, но не ограничиваются перечисленным, пиридил, индолил, пиримидинил,пиридазинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил,изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил. В термине "гетероарилалкил" гетероарил и алкил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Данный термин включает, но не ограничивается перечисленным, пиридилметил, тиофенилметил и пирролил(1-этил). Термин "гетероциклоалкил" используется для обозначения насыщенных циклических групп, содержащих от 1 до примерно 3 гетероатомов, выбранных из числа атомов N, О или S, причем остальные атомы цикла являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до примерно 8 атомов в цикле, и типичнее содержат 5-7 атомов в цикле. (С 2-С 7)Гетероциклоалкильные группы содержат в цикле от 2 до примерно 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из числа атомов N, О или S. Примерами гетероциклоалкильных групп являются морфолинильная, пиперазинильная, пиперидинильная и пирролидинильная группы. Конденсированный "6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл" представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл с указанным числом атомов в цикле, который образует бициклическую систему с группой, с которой он конденсируется. 6-Членные карбоциклы включают фенил, циклогексил и циклоалкенил. Гетероциклические 5- и 6-членные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О или S, как, например, пиридильная, пиперидинильная, пирролидинильная и морфолинильная группы."(Фенокси)алкил" представляет собой феноксигруппу, присоединенную через алкильный линкер с указанным числом атомов углерода. Когда алкильным линкером является С 0-алкил, феноксигруппа связывается с группой, которую замещает, через атом кислорода, например, как в фенил-О-. Подобным образом, "(фенил)алкокси" представляет собой фенильную группу, присоединенную через алкоксилинкер с указанным числом атомов углерода, например, заместитель фенилметокси, фенил-CH2-О-, и "(фенил)алкиламино" представляет собой фенильную группу, присоединенную через аминогруппу, как правило, вторичную аминогруппу, с указанным числом атомов углерода. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает производные раскрываемых соединений,где исходное соединение модифицировано за счет образования его нетоксичных солей кислот или оснований, и также относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и таких солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются перечисленным, соли неорганических и органических кислот с остатками оснований, таких как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными остатками, такими как остатки карбоновых кислот и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, обычные нетоксичные соли включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т.п.; и соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная,гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая,оксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислота, НООС-(СН 2)n-СООН, где n равен 0-4, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать обычными химическими способами из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием указанных соединений в форме свободной кислоты со стереохимическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобное основание), или взаимодействием указанных соединений в форме свободного основания со стереохимическим количеством соответствующей кислоты. Такие взаимодействия типично осуществляют в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, когда приемлемо для практики, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат,этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень других подходящих солей можно найти, например, вRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985). Термин "пролекарства" включает любые соединения, которые становятся соединениями формулы I,когда вводятся млекопитающему, например, вследствие метаболизма пролекарства. Примерами пролекарств являются, но не ограничиваются перечисленным, ацетаты, формиаты и бензоаты и подобные производные по функциональным группам (таким как спиртовые или аминные группы) в соединениях формулы I.-6 010017 Термин "терапевтически эффективное количество" соединения данного изобретения обозначает количество, эффективное, при введении человеку или пациенту, который не является человеком, для получения лечебной пользы, такой как уменьшение интенсивности симптомов, например, количество, эффективное для ослабления симптомов вирусной инфекции, и предпочтительно количество, достаточное для ослабления симптомов заражения HCV. В некоторых случаях у пациента, страдающего от вирусной инфекции, симптомы заражения могут не присутствовать. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения также является количеством, достаточным для предупреждения существенного увеличения или для существенного снижения поддающегося обнаружению уровня вируса или вирусных антител в крови, сыворотке или тканях пациента. Существенное увеличение или существенное снижение поддающегося обнаружению уровня вируса или вирусных антител представляет собой любое поддающееся обнаружению изменение, которое является статистически значимым в стандартном параметрическом критерии статистической значимости, таком как Т-критерий Стьюдента, где р 0,05. Используемый в данном описании термин "репликон" включает любой генетический элемент, например плазмиду, космиду, фаг или вирус, способный к репликации по большей части под своим собственным контролем. Репликон может представлять собой РНК или ДНК и может являться одно- или двухцепочечным. Используемые в данном описании термины "нуклеиновая кислота" или "молекула нуклеиновой кислоты" относятся к любой молекуле ДНК или РНК, или одно- или двухцепочечной, и, если молекула одноцепочечная, к ее комплементарной последовательности или в линейной или в кольцевой форме. При обсуждении молекул нуклеиновой кислоты последовательность или строение определенной молекулы нуклеиновой кислоты в данном описании могут быть описаны согласно обычному соглашению, предусматривающему направление последовательности 5'-3'. Ингибиторы репликации вирусов. Кроме соединений формулы I, описанных выше в разделе "Сущность изобретения", данное изобретение также относится к соединениям формулы IA и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы I, но в которой переменные, например z, A1-A5,R и R1-R7, имеют значения, указанные ниже.A1 представляет собой азот или CR1;A2 представляет собой азот или CR2; А 3 представляет собой азот или CR3;A4 представляет собой азот или CR4; иA5 представляет собой азот или CR5; где ни один или один из A1, A2, A3, А 4 и А 5 представляет собой азот;(a) (C3-C6)алкил или (C3-C6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С 1 С 4)алкокси или моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино;(d) (циклопентил)L- или (пирролидинил)L,(e) (циклогексил)(C0-C2)алкил, (циклопентил)(C0-C2)алкил, (пиперидинил)(C0-C2)алкил или (пирролидинил)(C0-C2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S; или(f) (фенил)(C0-C2)алкил или (пиридил)(C0-C2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6 членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода,где каждый из (а), (b), (с), (d), (e) и (f) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и диС 1-С 4)алкил)амино, (С 2-С 4)алканоила, (C1-С 6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галоген-7 010017 алкокси, фенила и пиридила,или другой из R2 и R3 может представлять собой (g) циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (C2-C6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С 4 С 8)алкила и (С 4-С 8)алкокси; а также замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила и (C1-C6)галогеналкокси; или один из R2 и R3 представляет собой галоген, (C1-C2)алкокси, (C1-C2)галогеналкил или (С 1 С 2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С 5-С 8)алкил, (С 5 С 8)алкенил, (С 5-С 8)алкинил или (С 4-С 8)алкокси; когда z равен 1 или 2, при условии, что R2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда R3 представляет собой метокси, один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С 1-C6)алкил, (С 1-C6)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-C2)галогеналкокси, и другой из R2 и R3 представляет собой(i) (C3-C6)алкил или (C3-C6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (C1-С 4)алкокси или моноили ди-(С 1-С 4)алкиламино;(iii) (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S;(iv) С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N,О и S; где каждый из (i), (ii), (iii) и (iv) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (C1-C4)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1 С 4)алкил)амино, (C2-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или один из R2 и R3 представляет собой галоген, (С 1-С 2)алкокси, (C1-C2)галогеналкил или (С 1 С 2)галогеналкокси, а другой представляет собой (С 5-С 8)алкил или (С 4-С 8)алкокси;R6 и R7, когда они присутствуют, выбирают, независимо при каждом появлении, из числа водорода,галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси и фенила; или R6 и R7 могут соединяться с образованием 3-7 членного циклоалкильного кольца. Изобретение также относится к соединениям формулы IB и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы I, но в которой переменные, например z, A1-A5, R и R1-R7, имеют значения, указанные ниже. В формуле IB z равен 0, 1 или 2;A1 представляет собой азот или CR1;A2 представляет собой азот или CR2; А 3 представляет собой азот или CR3;A4 представляет собой азот или CR4; иA5 представляет собой азот или CR5; где ни один или один из A1, A2, A3, A4 и A5 представляет собой азот;(a) (C3-C6)алкил или (С 3-C6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С 1 С 4)алкокси или моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино;(d) С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик и, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S; или(e) (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода,где каждый из (а), (b), (с), (d) и (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1-8 010017 С 4)алкил)амино, (C2-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила,или один из R2 и R3 представляет собой галоген, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (С 1 С 2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С 5-С 8)алкил, (С 5 С 8)алкенил, (С 5-С 8)алкинил или (С 4-С 8)алкокси; когда z равен 1 или 2, при условии, что R2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда R3 представляет собой метокси, один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С 1-C6)алкил, (С 1-C6)алкокси, (C1-C2)галогеналкил или (С 1-С 2)галогеналкокси, и другой из R2 и R3 представляет собой(iii) (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О и S; или(iv) С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N,О и S; где каждый из (i), (ii), (iii) и (iv) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1 С 4)алкил)амино, (C2-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или один из R2 и R3 представляет собой галоген, (С 1-С 2)алкокси, (C1-C2)галогеналкил или (C1C2)галогеналкокси, а другой представляет собой (С 5-С 8)алкил или (С 4-С 8)алкокси;R6 и R7, когда они присутствуют, выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С 1 С 4)алкила, (C1-C4)алкокси и фенила; R6 и R7 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкила. Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, формулы IA и формулы IB и их фармацевтически приемлемым солям, удовлетворяющим одному или нескольким из условий, перечисленных далее.(4) A1 представляет собой CR1, A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой CR3, А 4 представляет собой CR4, и A5 представляет собой CR5, например соединения приведенной в данном описании формулы 2 и их соли.(5) A1 представляет собой азот, A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой CR3, А 4 представляет собой CR4, и A5 представляет собой CR5, например соединения приведенной в данном описании формулы 3 и их соли.(6) A1 представляет собой CR1, A2 представляет собой азот, A3 представляет собой CR3, A4 представляет собой CR4, и A5 представляет собой CR5, например, соединения приведенной в данном описании формулы 4 и их соли.(7) A1 представляет собой CR1, A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой азот, А 4 представляет собой CR4, и А 5 представляет собой CR5, например соединения приведенной в данном описании формулы 5 и их соли.(8) A1 представляет собой CR1, A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой CR3, A4 представляет собой азот, и A5 представляет собой CR5, например соединения приведенной в данном описании формулы 6 и их соли.(9) Переменный z равен 0; один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген,(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-C2)галогеналкокси, и другой из R2 и R3 представляет собой (C3-C6)алкил или (C3-C6)алкокси, каждый из которых замещен (С 1-С 4)алкокси или моноили ди-(С 1-С 4)алкиламино.(11) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С 1-C2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-C2)галогеналкокси, а другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)(С 1-С 2)алкокси, (фенил)(С 1-С 2)алкиламино, (фениламино)(С 1-С 2)алкил, (фенокси)(С 1-С 2)алкил и (пиридил)L-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (С 2-С 4)алканоила, (С 1-C6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1C2)галогеналкокси, фенила и пиридила; где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил-.(12) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-C2)алкил,(С 1-C2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)(С 1 С 2)алкокси, (фенил)(С 1-С 2)алкиламино, (фениламино)(С 1-C2)алкил, (фенокси)(С 1-C2)алкил и (пиридил)L-,каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С 1 С 4)алкила, (C1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (С 1-С 2)галогеналкила, (C1-C2)галогеналкокси и фенила; где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1C2)алкил или -NH-(C1-C2)алкил-.(13) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-C2)алкил,(С 1-C2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)(С 1 С 2)алкокси, (фенил)(С 1-С 2)алкиламино, (фениламино)(С 1-С 2)алкил, (фенокси)(С 1-С 2)алкил и (пиридил)L-,каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С 1 С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-C2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила; где L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.- 10010017 представляет собой (циклопентил)L- или (пирролидинил)L-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 3 С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (C2-С 4)алканоила, (C1 С 6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила; где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1-С 2)алкил или -NH-(С 1 С 2)алкил.(15) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-С 2)алкил,(C1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (циклопентил)L- или (пирролидинил)L-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо,из числа циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила; где L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(16) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С 1-C2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-С 2)галогеналкокси; другой из R2 и R3 представляет собой (е) (циклогексил)(C0-C2)алкил, (циклопентил)(C0-C2)алкил, (пиперидинил)(C0C2)алкил или (пирролидинил)(C0-C2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О или S; и каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1 С 4)алкил)амино,(С 2-С 4)алканоила,(С 1-C6)алкоксикарбонила,(С 1-С 2)галогеналкила,(С 1 С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила.(17) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-С 2)алкил,(С 1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (е) (циклогексил)(C0-C2)алкил, (циклопентил)(C0-C2)алкил, (пиперидинил)(C0-C2)алкил или (пирролидинил)(C0C2)алкил, каждый из которых конденсирован с фенильным, циклогексенильным, циклогексильным, пиперидинильным или пиридильным циклом; и каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными,независимо, из числа циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, (C1-C2)галогеналкила, (С 1 С 2)галогеналкокси и фенила.(18) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-С 2)галогеналкокси; другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)(C0-C2)алкил или (пиридил)(C0-C2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена,(C1-C4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (C1-C4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (C2-C4)алканоила,(C1-C6)алкоксикарбонила, (C1-C2)галогеналкила, (C1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях 5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа содержит 2 атома кислорода.(20) Переменный z равен 0; и один из R2 и R3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (С 1-С 2)галогеналкокси; другой из R2 и R3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (C2-C6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С 4-С 8)алкила и (C4-C8)алокси, и также замещен 03 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-C6)алкила,(С 1-C6)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила и (С 1-С 2)галогеналкокси.(21) Один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-C2)алкил, (C1-C2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из R2 и R3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями, выбранными, независимо, из числа (С 2-C6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила,(С 4-С 8)алкила и (С 4-С 8)алкокси.R2 и R3 представляет собой (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома,выбранных, независимо, из числа атомов N, О или S; и каждый из фенил)L- или (пиридил)L- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (C1-С 4)алкила,(C3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (C2-С 6)алкоксикарбонила, (С 1 С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(C1-C2)алкил.(29) Переменный z равен 1 или 2, и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1-С 2)алкил,(С 1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (C1-С 4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(C1-C2)-алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(30) Переменный z равен 1 или 2, и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (C1-C2)алкил,(С 1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (фенил)L- или (пиридил)L-, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом,содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов N, О или S; каждый из фенил)Lили (пиридил)L- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С 1 С 4)алкила, (C1-C4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (С 0-С 2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (С 0-С 2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.R2 и R3 представляет собой С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо,из числа атомов N, О или S; каждый из С 5-С 7)циклоалкил)L- или (гетероциклоалкил)L- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (C1-С 4)алкила, (C3-С 7)циклоалкила, (C1C4)алкокси, моно- и ди-С 1-С 4)алкил)амино, (C2-С 6)алкоксикарбонила, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1 С 2)галогеналкокси, фенила и пиридила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(32) Переменный z равен 1 или 2, и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (C1C2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (циклогексил)L-, (циклопентил)L- или (пирперидинил)L-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано,галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(33) Переменный z равен 1 или 2, и один из R2 и R3 представляет собой водород, галоген, (С 1C2)алкил, (С 1-С 2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из R2 и R3 представляет собой (циклогексил)L-, (циклопентил)L- или (пирперидинил)L-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с фенильным, пиридильным, циклогексильным, циклогексенильным или пиперидинильным циклом, каждый из (циклогексил)L-, (циклопентил)L- и (пирперидинил)L- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С 1-С 4)алкила, (C1-С 4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1- 12010017 С 2)галогеналкокси и фенила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокси, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1 С 2)алкил или -NH-(C1-C2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(циклогексил)L-, (циклопентил)L- или (пирперидинил)L-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, (C1C2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси и фенила,где L представляет собой (C0-C3)алкил, -С(фенил)2-, (C0-C2)алкокеи, (C0-C2)алкиламино, -O-(С 1C2)алкил или -NH-(С 1-С 2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях L представляет собой (C0-C2)алкил, (C0-C2)алкокси или (C0-C2)алкиламино.(36) R6 и R7, когда присутствуют, представляют собой, независимо, водород, галоген, метил или этил. Например, к таким соединениям относятся соединения формул 7-20 и их соли. В формулах 7-20 z, R, R1, R4, R5, R6 и R7 могут иметь значения, указанные в данном описании для этих переменных. Например, R1 может иметь значения, указанные для формулы I, где R1 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил илиR8 и R9, каждый, представляют собой 0-3 заместителя, выбранных, независимо, из числа гидрокси,амино, -СООН, -CONH2, галогена, (С 1-C6)алкила, (С 1-C6)алкокси, (C1-С 2)галогеналкила, (С 1 С 2)галогеналкокси, моно и ди-(С 1-C6)алкиламино, (С 2-C6)алканоила, (С 1-C6)алкоксикарбонила, (С 1C6)алкилкарбоксамида и фенила. Заместитель "алкил-О-", "алкил-СС-" или "алкил", показанный в положении R3 в формуле 10,формуле 11 или формуле 15, соответственно, представляет собой линейную или разветвленную насыщенную 3-9-членную алкильную группу, замещенную, необязательно, 0-3 заместителями, выбранными,независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (С 1-С 4)алкокси, трифторметила, трифторметокси и моно- и ди-(С 1-С 4)алкиламино.R11 представляет собой водород или метил. Как в формуле 18, так и в формуле 19 один из J и L представляет собой кислород, а другой представляет собой NH, CH2, S или О. В некоторых предпочтительных воплощениях R2 выбирают из числа галогена, метокси, трифторметила и трифторметокси. В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы 17 R3 представляет собой галоген, метокси, трифторметил и трифторметокси. Изобретение также включает такие соединения формулы I и их соли, где в формуле I переменныеR, R1, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R2 и R3 соединяются с образованием 5-6-членного цикла, содержащего 1 или 2 атома кислорода и замещенного 0-2 заместителями, выбранными, независимо, из числа атомов хлора, фтора, (C1-C2)алкила, (С 1-С 2)алкокси, трифторметила, трифторметокси и фенила. Любые из значений, приведенных в данном описании для переменных, указанных в формуле I или любой из ее субформул, например, R, R1-R7, z, A1-A5, можно комбинировать до тех пор, пока в результа- 14010017 те образуется устойчивое соединение формулы 1. В другом воплощении изобретение также относится к соединениям формулы 1C и их фармацевтически приемлемым соли, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы 1, но в которой переменные, например z, A1-A5, R и R1-R7, имеют значения, указанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли.A1 представляет собой азот или CR1;A2 представляет собой азот или CR2;A3 представляет собой азот или CR3;A4 представляет собой азот или CR4; иA5 представляет собой азот или CR5; где ни один или один из А 1, A2, A3, A4 и A5 представляет собой азот;R1, R4 и R5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (C1C4)алкил, (C1-C4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкил или (C1-C2)галогеналкокси; один из R2 и R3 выбирают из числа водорода, гидрокси, амино, циано, галогена, (С 1-C6)алкила, (С 1C6)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила и (С 1-С 2)галогеналкокси,другой из R2 и R3 выбирают из числа (а), (b) и (с),где (а) представляет собой (C3-С 10)циклоалкил, необязательно конденсированный с фенильным циклом, и (C2-С 7)гетероциклоалкил, необязательно конденсированный с фенильным или (C3 С 8)циклоалкилом, и каждый из (а) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа (i) гидрокси, циано, амино, -СООН, -CONH2, галогена, (С 1-C6)алкила, (С 1-C6)алкокси, (C1-C2)галогеналкила,(C1-С 2)галогеналкокси, моно- и ди-(С 1-C6)алкиламино, (С 2-C6)алканоила, (С 1-C6)алкоксикарбонила, (C1C6)алкилкарбоксамида, и (ii) фенил(C0-C4)алкила и пиридил(C0-C4)алкила, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (C1-C4)алкила, (C1C4)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила и (С 1-С 2)галогеналкокси; и(b) представляет собой X-Ra, где X представляет собой -(CH2)nNH-, -(CH2)nNR10-, -(CH2)nO-,-СН=СН- или -СС-, где n равен 0, 1 или 2, и Ra представляет собой (C1-C8)алкил, (С 2-С 8)алкенил, (С 2 С 8)алкинил, (C3-С 8)циклоалкилC0-C6)карбгидрил), (С 2-С 7)гетероциклоалкил, арилC0-C6)карбгидрил),гетероарилC0-C6)карбгидрил), инданил или тетрагидронафтил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -CONH2, галогена, (C1-C6)алкила,(C1-C6)алкокси, (С 1-С 2)галогеналкила, (С 1-С 2)галогеналкокси, моно и ди-(С 1-C6)алкиламино, (С 2C6)алканоила, (С 1-C6)алкоксикарбонила, (С 1-C6)алкилкарбоксамида и фенила;R10 представляет собой (С 1-C6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, (С 3-С 7)циклоалкил, (C3 С 7)циклоалкилС 1-С 4)карбгидрил) или арил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -CONH2, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси,(С 1-С 2)галогеналкила, (C1-C2)галогеналкокси и моно и ди-(С 1-С 4)алкиламино; и(с) представляет собой Y-Rb, где Y представляет собой (С 1-C4)алкил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, амино, (C1-С 2)алкила и (С 1-С 2)алкокси, и Rb выбирают из числа (С 1-С 8)алкила, (С 2-С 8)алкенила, (С 2-С 8)алкинила, (С 1-C6)алкокси, моно- или ди-(С 1C6)алкиламино,(C3-С 10)циклоалкилC0-C4)карбгидрила),(С 2-С 7)гетероциклоалкила,арилC0C6)карбгидрила), гетероарилC0-C6)карбгидрила), инданила или тетрагидронафтила, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -CONH2, галогена, (С 1-C6)алкила, (С 1-C6)алкокси, (C1-C2)галогеналкила, (C1-C2)галогеналкокси, моно- и ди-(С 1C6)алкиламино, (С 2-C6)алканоила, (С 1-С 6)алкоксикарбонила, (С 1-C6)алкилкарбоксамида и фенила. С другой стороны, R2 и R3 соединяются с образованием 5-7-членного цикла, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов азота, кислорода и серы, и замещенного 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси,(С 1-С 2)галогеналкила, (C1-С 2)галогеналкокси, фенила и бифенила.R6 и R7, когда присутствуют, выбирают при каждом появлении, независимо, из числа водорода, галогена, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси или фенила. Предпочтительно R6 и R7, когда присутствуют, оба представляют собой водород. Некоторые соединения формулы 1 и ее субформул - формулы 1A, формулы 1B, формулы 1C и фор- 15010017 мулы 2-20 обнаруживают противовирусную активность, в особенности активность против HCV. Отдельные соединения формулы 1, раскрываемые в данном описании, являются ингибиторами репликации вирусов, в особенности репликации HCV. Соединения формулы 1, раскрываемые в данном описании, являются сильными ингибиторами репликона HCV в стандартном анализе репликонов HCV, раскрываемом далее в примере 9. Без связи с какой-либо определенной теорией, предполагается, что активность противHCV соединений формулы 1 является следствием их ингибирования репликации репликона HCV. Предпочтительные замещенные тиомочевины формулы 1 в анализе репликонов HCV показывают ЕС 50 примерно 10 мкМ или менее, или предпочтительнее EC50 примерно 1 мкМ или менее, или ЕС 50 примерно 500 нМ или менее. Предпочтительные соединения формулы 1 будут обладать определенными фармакологическими свойствами. К таким свойствам относятся пероральная биологическая доступность, низкая токсичность,низкое связывание сывороточными белками и желательные полупериоды существования in vitro и in vivo и другие свойства. Фармацевтические препараты Соединения и соли по изобретению можно вводить в химически чистом виде, но предпочтительно их вводят в виде фармацевтической композиции или препарата. Соответственно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингредиентами. Одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, где композицию составляют в виде жидкости для инъекции, аэрозоля, крема, геля, таблетки, пилюли, капсулы, сиропа, глазного раствора или трансдермального пэтча. Кроме одного или нескольких соединений изобретения фармацевтические композиции изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, подходящих для введения пациенту. Носители должны быть достаточно высокочистыми и иметь достаточно низкую токсичность для того,чтобы признать их подходящими для введения животному, которое лечат. Носитель может быть инертным, или он может обладать фармацевтическим благоприятным действием. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения подходящего для практики количества материала для введения на стандартную дозу соединения. Примерами фармацевтически приемлемых носителей или его компонентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; измельченная в порошок трагакантовая смола; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества,такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, оливковое масло и кукурузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы,такие как твины; усилители биологической доступности, такие как лауроилмакроглицериды, в том числе гелюцир (GELUCIRE), смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия; красители; корригенты; вещества, способствующие таблетированию; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и буферные фосфатные растворы. В фармацевтическую композицию можно включать необязательные активные вещества, которые,по существу, не влияют на активность соединений настоящего изобретения. Одно или несколько соединений изобретения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей,сложных эфиров или других производных, в эффективных концентрациях смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, эксципиентами, адъювантом или наполнителем. В случаях, когда соединения имеют недостаточную растворимость, можно применить способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как твин, или растворение в водном растворе бикарбоната натрия, и другие способы. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарства соединений, также можно использовать при получении эффективных фармацевтических композиций. После подмешивания или добавления соединения(й) изобретения полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобную композицию. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, в том числе предполагаемого способа введения и растворимости соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для ослабления симптомов заболевания, расстройства или состояния, от которого лечат, можно определить эмпирически. Соединения изобретения, вообще, можно вводить перорально, местно, парентерально, ингаляцией или распылением, сублингвально, трансдермально, посредством трансбуккального введения, ректально,в виде глазных капель или другими способами, в стандартных лекарственных формах.- 16010017 Стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального использования, включают, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому известному в технике способу получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, таких как подслащивающие вещества, корригенты, красители и консерванты, для того, чтобы получить фармацевтически изящные и приятные препараты. Пероральные композиции содержат от 0,1 до 99% соединения изобретения, а, как правило, по меньшей мере примерно 5% (мас.%) соединения настоящего изобретения. Некоторые воплощения содержат примерно 25-50% или примерно 5-75% соединения изобретения. Композиции, вводимые перорально, также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в технике. Пероральные композиции могут содержать консерванты, корригенты, подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин, вещества, скрывающие вкус, и красители. Типичными компонентами носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, раствор сахарозы, сорбита и вода. Сиропы и эликсиры можно получить с подслащивающими веществами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты также могут содержать средства, уменьшающие раздражение. Жидкие композиции, вводимые перорально. Соединения изобретения можно включать в пероральные препараты, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, композиции, содержащие такие соединения, можно представить в виде сухого продукта для получения состава с водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин, моностеарат сорбитана или аравийская камедь), неводные наполнители, которые могут включать съедобные масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силилэфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота). Суспензии. В случае суспензий типичными суспендирующими веществами являются метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, авицел (AVICEL) RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичными смачивающими веществами являются лецитин и полисорбат 80; и типичными консервантами являются метилпарабен и бензоат антрия. Водные суспензии содержат активное(ые) вещество(а) в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, могут представлять собой фосфатиды, встречающиеся в природе, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифитическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как суррогат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например суррогат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат. Масляные суспензии можно получить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества представляют собой вещества, указанные выше, и можно добавлять корригенты для получения приятных масляных препаратов. Такие композиции можно сохранять за счет добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Эмульсии. Фармацевтические композиции данного изобретения также могут находиться в форме эмульсий масла в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло, или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть смолы, встречающиеся в природе, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гескита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.- 17010017 Диспергируемые порошки. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом,суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящими диспергирующими или смачивающими веществами и суспендирующими веществами являются вещества, уже указанные выше в качестве примеров таких веществ. Таблетки и капсулы. Таблетки типично содержат обычные фармацевтически совместимые адъюванты, например инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; вещества, способствующие рассыпанию, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси можно использовать глидант, такой как диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители,такие как красители FDC. Подслащивающие вещества и корригенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются адъювантами, применяемыми для жевательных таблеток. Капсулы (в том числе композиции с высвобождением со временем и отсроченным высвобождением) типично содержат один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя часто зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и срок хранения. Такие композиции также могут иметь покрытие, нанесенное обычными способами, типично, покрытия со свойствами, зависящими от pH или времени, так что целевое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте вблизи от нужного места применения или в разное время для продления нужного действия. Такие лекарственные формы типично включают один или несколько компонентов из числа ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы,этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака и других веществ. Композиции для перорального применения также можно представить в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Композиции для инъекций и парентеральные композиции. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такие суспензии можно получить согласно способам, известным в технике, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ,которые уже перечислялись выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любое легкое масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения изобретения можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные инъекции или методы инфузии. Соединение или соединения изобретения, в зависимости от среды и используемой концентрации, можно или суспендировать или растворить в среде. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие вещества, можно растворить в среде. Во многих композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере примерно 90 мас.% от всей композиции. Предпочтительными носителями для парентерального введения являются пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и сезамовое масло. Суппозитории. Соединения изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли. Композиции для местного применения. Соединения изобретения можно вводить в составы для локального или местного применения, такие как для местного применения к коже и слизистым оболочкам, например глазам, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для применения к глазам или для интрацистернального или интраспинального применения. Композиции для местного применения настоящего изобретения могут находиться в любой форме, в том числе, например, растворов, кремов, мазей, гелей, лосьонов, молочка, очищающих средств, увлажняю- 18010017 щих средств, спреев, кожных пэтчей и т.п. Такие растворы можно получить с соответствующими солями в виде 0,01-10% изотонических растворов, pH примерно 5-7. Соединения изобретения также можно ввести в композиции для трансдермального введения в виде трансдермального пэтча. В композиции для местного применения, содержащие активное соединение, можно подмешивать различные носители, хорошо известные в технике, такие как, например, вода, спирты, гель алоэ вера,аллантоин, глицерин, масляные растворы витамина А и Е, вазелин, пропиленгликоль, пиристилпропионат PPG-2 и т.п. Другими материалами, подходящими для применения в носителях для местных композиций, являются, например, мягчительные средства, растворители, увлажняющие средства, загустители и порошки. Примерами каждого из указанных типов материалов, которые можно использовать по отдельности или в виде смесей одного или нескольких материалов, являются мягчительные средства, такие как стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковое масло, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт,цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацинат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат,изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, нефть, вазелин, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, диоксид углерода и оксид азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля,моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажняющие вещества, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошкообразные вещества, такие как мел, тальк, фуллерова земля,каолин, крахмал, камеди, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный алюмосиликат магния, модифицированная органическими веществами монтмориллонитовая глина, гидратированный силикат алюминия,высокодисперсный диоксид кремния, карбоксивиниловый полимер, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и моностеарат этиленгликоля. Соединения, описанные в данном описании, также можно вводить местно в форме систем на основе липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получить из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Другие композиции (составы). Другие композиции, применимые для достижения системной доставки целевых соединений, включают подъязычные, трансбуккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции типично содержат одно или несколько веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также можно включать глиданты, смазывающие вещества, подслащивающие вещества, антиоксиданты и корригенты. Композиции для ингаляции типично можно получить в форме раствора, суспензии или эмульсии,которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана). Дополнительные компоненты. Композиции данного изобретения также могут, необязательно, содержать усилитель активности. Усилитель активности можно выбрать из широкого ряда молекул, действующих различными путями,усиливающих антимикробное действие соединений, описанных в данном описании. Определенные классы усилителей активности включают усилители проникания через кожу и усилители абсорбции. Фармацевтические композиции также могут содержать другие активные средства, выбранные из широкого ряда молекул, которые могут функционировать другими путями, усиливая антимикробное действие соединений настоящего изобретения. Такие необязательные другие активные вещества, когда они присутствуют, типично используют в композициях, описанных в данном описании, в количестве,колеблющемся примерно 0,01-15%. Некоторые воплощения содержат их примерно 0,1-10 мас.% от композиции. Другие воплощения содержат их примерно 0,5-5 мас.% от композиции. Композиции в упаковке. Данное изобретение также относится к композициям в упаковке. Такие композиции в упаковке включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы 1 или их солей в емкости и, необязательно, содержат инструкции по применению композиции для лечения животного (обычно, человека), страдающего от заражения или расстройства, вызванного микроорганизмами, или для предупреждения заражения пациента микроорганизмами. Одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтическую- 19010017 композицию соединения формулы 1 в емкости и также содержащей инструкции для применения композиции для лечения пациента, страдающего от заражения гепатитом С. Изобретение включает сведения в виде листовки, например, для пациента или лица, оказывающего медицинскую помощь, или в виде этикетки на упаковке фармацевтической композиции. Сведения, изложенные в листовке, могут включать, например, информацию об эффективности, дозировке и введении,противопоказаниях и вредном взаимодействии, имеющую отношение к фармацевтической композиции. Во всех вышеописанных случаях соединения изобретения можно вводить одни, в виде смесей или в сочетании с другими активными веществами. Способы лечения. Изобретение относится к способам лечения вирусных инфекций, в частности заражений HCV, введением пациенту, страдающему от вирусной инфекции, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I. Эффективное количество соединения формулы I может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов вирусной инфекции. С другой стороны, эффективное количество соединения формулы I может представлять собой количество, достаточное для существенного уменьшения количества вирусов или противовирусных антител, обнаруживаемых в тканях или биологических жидкостях пациента. Способы лечения включают введение количества соединения формулы I, достаточного для уменьшения интенсивности или ослабления желтухи, усталости, темной мочи, абдоминальной боли, потери аппетита и тошноты, связанных с заражением HCV. Предполагается, что соединения формулы I облегчают процесс заболевания HCV вследствие их ингибирования репликации вируса гепатита С. Соединения, описанные в данном описании, могут быть вироцидными, так как они, кроме, независимо, ингибирования репликации вируса, фактически убивают активный вирус. Предлагаемые соединения также могут функционировать через механизмы, которые включают сочетание вироцидной активности и ингибирования репликации. Способы лечения, охватываемые изобретением, включают введение соединения формулы I как единственного активного вещества и введение соединения формулы I вместе с одним или несколькими другими активными веществами, такими как другое противовирусное средство, в частности противовирусное средство, эффективное против заражения HCV. Изобретение включает введение одного или нескольких соединений формулы I вместе с пэгинтерфероном, пэгинтерфероном-альфа-2b, рибаварином,природным интерфероном, альбуфероном, интерфероном-бета-1 а, IL-10, интерфероном-гамма-1b, амантадином (AMANTADINE) или задаксимом (ZADAXIM). Способы лечения также включают ингибирование репликации HCV in vivo у пациента, инфицированного HCV, путем введения соединения формулы I в концентрации, достаточной для ингибирования репликации репликона HCV in vitro. Под "достаточной концентрацией" соединения, вводимого пациенту,подразумевается концентрация соединения в организме пациента, годная для борьбы с инфекцией. Такая концентрация устанавливается экспериментально, например, путем анализа концентрации соединения в крови, или теоретически расчетом биологической доступности. При лечении вышеуказанных состояний применимы уровни дозировки от примерно 0,1 до примерно 140 мг на килограмм массы тела в сутки (примерно 0,005-7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществами носителя для получения стандартной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от реципиента, которого лечат, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы, как правило, будут содержать примерно 1-500 мг активного ингредиента. Частота дозировки также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, от которого лечат. Однако для лечения большинства инфекционных расстройств предпочтительна схема введения лекарственного средства 4 раза в сутки или менее, и особенно предпочтительна схема введения лекарственного средства 1 или 2 раза в сутки. Однако следует иметь в виду, что конкретный уровень дозы для любого определенного пациента будет зависеть от многих факторов, в том числе, активности конкретного используемого соединения,возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания пациента, времени введения, способа введения и скорости выведения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания,от которого лечат. Синтез соединений Пояснение получения соединений настоящего изобретения дается на схеме 1, которая отображает общий способ получения соединения данного изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходное вещество можно изменить и использовать дополнительные стадии для получения соединения, охватываемого настоящим изобретением. На схеме 1 и в приведенном далее примере 1 переменные R, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше. По схеме 1 соответствующий замещенный анилин (анилин 1) вводят во взаимодействие с соответствующим реагентом для получения соединения формулы 1. Анилин 1 можно получить способами синтеза, известными специалистам в области органического химического синтеза. Реагентами, используемыми для превращения анилиновой функциональной группы в тиомочевину, являются, но не ограничиваются перечисленным, щелочные тиоцианаты, тиокарбонилдиимидазол и основание, с последующей обработкой источником аммиака, или тиофосген и основание, с последующей обработкой источником аммиака. Примеры Пример 1. Получение 1-(3-бензилокси)фенилтиомочевины (соединение 1). 3-Нитрофенол (X) превращают в простой эфир (Y) последовательной обработкой гидридом натрия и бензилбромидом. Восстановление анилина хлоридом олова дает анилин (Z). В некоторых случаях восстановление можно осуществить с использованием системы водород/Pd катализатор, когда заместитель арильной группы не содержит арильную группу. Конечный продукт соединение 1 получают обработкой Z тиокарбонилдиимидазолом, а затем аммиаком. 3-Бензилоксианилин (5 г, 25 ммоль) добавляют по каплям в течение одной минуты к 4,94 г (27,6 ммоль) тиокарбонилдиимидазола в метиленхлориде (150 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще 400 мг тиокарбонилдиимидазола (TCDI) и реакцию продолжают еще в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют через диоксид кремния. Концентрирование дает 5,1 г нужного 3-бензилоксифенилизотиоцианата. Часть полученного изотиоцианата (50 мг, 0,21 ммоль) в 1 мл метиленхлорида перемешивают с 0,5 мл 2 М раствора аммиака в метаноле. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют и получают соединение 1 с количественным выходом. С другой стороны, тиокарбонилдиимидазол (1,1 ммоль, 196 мг) добавляют к раствору 3 бензилоксианилина (1 ммоль, 199 мг) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока анилин не израсходуется - примерно 1 ч. Добавляют раствор аммиака в метаноле (2 М, 2 мл), и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Растворитель выпаривают,остаток очищают хроматографией на силикагеле и получают 150 мг (3-бензилоксифенил)тиомочевины. 1 ЯМР (CDCl3) : 5.08 (с, 2 Н), 6.03 (ушс, 2 Н), 6.8 (м, 2 Н), 6.93 (м, IH), 7.3-7.47 (м, 6 Н), 7.82 (ушс, 1H).MC (APCI): M1 = 259. Пример 2. Другие соединения изобретения. Перечисленные далее соединения получают способами, отображенными на схеме 1 и также проиллюстрированными в примере 1. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для того,чтобы получить соединения, раскрываемые в данном описании, могут потребоваться некоторые изменения в процедуре и исходных веществах. 1-(4-Циклогексилфенил)тиомочевина (соединение 2). Данное соединение получают способом, аналогичным способу получения N-(3-бензилоксифенил) тиомочевины, с использованием в качестве исходного вещества 4-феноксифенэтиламина. 1 Н ЯМР (CDCl3, ): 2.92 (т, J = 6.9 Гц, 2 Н), 3.31-3.90 (м, 2 Н), 5.65 (с, 2 Н), 5.85-6.16 (м, 1 Н), 6.97-7.04- 28010017 дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К раствору добавляют 2 М раствор аммиака в метаноле (2,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, и органический слой промывают 5% HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом и сушат безводным (Na2SO4). Сырой продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и получают нужный продукт в виде белого порошка. 1 Н ЯМР (300 Гц, CDCl3,)7.93 (ушс, 1H, NH), 7.73-7.02 (м, 9 Н, арил Н), 6.06 (уш.с, 2 Н, NH2), 3.98 К раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (537 мг, 3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют 4-пентилоксианилин (370 мл, 2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют 2N раствор аммиака в метаноле (30 мл) и раствор перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и продукт реакции экстрагируют этилацетатом и H2O. Сырой продукт реакции перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана и получают тиомочевину в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 Гц, CDCl3)7,92 (с, 1H, NH), 7.15 (д, J = 8.4 Гц, 2 Н, арил Н), 6.92 (д, J = 8.4 Гц, 2 Н,арил Н), 6.0 (уш.с, 2 Н, NH2), 3.95 (т, J = 6.6 Гц, 2 Н, СН 2), 1.79 (м, 2 Н, СН 2), 1.44-1.38 (м, 4 Н, (CH2)2), 0.94 Раствор 1,2-дифтор-4-нитробензола (0,96 г, 6,0 ммоль) и бензилметиламина (0,79 г, 6,6 ммоль) в 4 мл безводного ДМФА греют с K2CO3 (0,41 г, 3,0 ммоль) при 80 С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией со смесью EtOAc/гексан (0-15%) и получают 1,05 г (4,0 ммоль), 67%, бензил(2-фтор-4-нитрофенил)метиламина в виде желтого масла. К раствору бензил(2-фтор-4-нитрофенил)метиламина (0,60 г, 2,3 ммоль) в 30 мл этанола добавляют 1,7 г (7,4 ммоль) хлорида олова(II) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 2N раствор NaOH до достижения pH 8. Полученную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют и получают 0,52 г (2,2 ммоль, 95%) N1-бензил 2-фтор-N1-метилбензол-1,4-диамина в виде желтого масла. МС: 231 (М+1). Раствор N1-бензил-2-фтор-Н 1-метилбензол-1,4-диамина (23 мг, 0,1 ммоль) и тиокарбонилдиимидазола (21 мг, 0,12 ммоль) в 0,8 мл дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2 М раствор NH3 в МеОН (0,4 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищают ЖХ/МС и получают 6,3 мг слабоокрашенного маслянистого продукта реакции [4-(бензилметиламино)-3-фторфенил] тиомочевины. МС: 290 (М+1). Пример 8. Синтез (4-пентилокси-3-трифторметилфенил)тиомочевины (соединение 82). К раствору н-пентанола (1,5 мл, избыток) в 5 мл ТГФ при 0 С добавляют NaH (0,24 г, 6,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 1,0 г (5,0 ммоль) 1-фтор 4-нитро-2-трифторметилбензола и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяют в EtOAc. Органический слой промывают 1N раствором NaOH и рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют и получают продукт реакции в виде желтого масла. Продукт очищают флэш-хроматографией со смесью DCM/гексан (1/2) и получают продукт реакции 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензол в виде бледно-желтого масла. Раствор 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензола (1,2 г, 4,8 ммоль) и 0,1 г 10% палладия на активированном угле в 40 мл этанола гидрируют водородом из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрация и концентрирование дают 1,2 г (100%) 4-пентилокси-3-трифторметилфениламина в виде розового масла. МС: 248 (М+1). Раствор 4-пентилокси-3-трифторметилфениламина (25 мг, 0,1 ммоль) и тиокарбонилдиимидазола(21 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2 М раствор NH3 в МеОН (0,4 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток промывают МеОН и водой и получают слабоокрашенный твердый продукт реакции (4-пентилокси-3-трифторметилфенил)тиомочевину. МС: 307 (М+1). Пример 9. Анализ для идентификации соединений, ингибирующих репликацию HCV. Соединения, заявленные в данном изобретении, проверяют на способность ингибировать репликацию репликона гепатита С в выращенных клетках, в которые встроена конструкция репликона HCV. Система репликона HCV описана Bartenschlager et al. (Science, 285, pp. 110-113 (1999. Система репликона является предсказателем активности HCV in vivo; соединения, активные в организме человека, всегда показывают активность в анализе репликонов. Клетки, содержащие репликон HCV, обрабатывают различными концентрациями интерферонаальфа - известного ингибитора репликации HCV в качестве положительного контроля и различными концентрациями испытываемого соединения. Система анализа репликонов включает неомицинфосфотрансферазу (NPT) в качестве компонента самого репликона, для того, чтобы обнаружить транскрипцию генных продуктов репликона в клетке-хозяине. Клетки, в которых HCV активно реплицируется, имеют высокое содержание NPT; содержание NPT пропорционально репликации HCV. Клетки, в которых репликон HCV не реплицируется, также имеют низкое содержание NPT и, таким образом, не выживают при обработке неомицином. Содержание NPT в каждом образце измеряют с использованиемELISA с захватом. Протокол испытания соединений на способность ингибировать репликацию репликона гепатита С в выращенных клетках, в которые встроена конструкция репликона HCV, описывается далее. 9 А. Репликон HCV и экспрессия репликона. Геном HCV состоит из одной ORF, кодирующей полипротеин в 3000 аминокислот. ORF (открытая рамка считывания) фланкируется со стороны 5' нетранслируемой областью, которая служит внутренним вводным сайтом рибосомы (IRES), и со стороны 3' высококонсервативной последовательностью, необходимой для репликации вируса (3'-NTR). Структурные белки, необходимые для заражения вирусом,локализуются вблизи 5'-конца ORF. Неструктурные белки, называемые NS2-NS5B, составляют остальную часть ORF. Репликон HCV содержит 5'-3', HCV-IRES, (neo) ген неомицин-фосфотрансферазы, который управляет трансляцией последовательностей HCV NS3-NS5B, и 3'-NTR. Последовательность репликона HCV депонирована в GenBank (инвентарныйAJ242652). Репликон трансфицируют в клетки Huh-7 с использованием стандартных способов, таких как электропорация. Сохранение клеток. Оборудование и материалы включают, но не ограничиваются перечисленным, клетки Huh-7, содержащие репликон HCV, поддерживающие среды (DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% FBS, L-глутамина, незаменимых аминокислот, пенициллина (100 единиц/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и 500 мкг/мл генетицина G418), среды для скрининга (DMEM с