Производные циклопропана в качестве cgrp-антагонистов

1 Настоящее изобретение относится к новым циклопропанам общей формулы I к их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими и органическими кислотами или основаниями, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и способу их получения. В вышеприведенной общей формуле I приняты следующие обозначения:R означает однократно ненасыщенный 5-7 членный диаза- или триазагетероцикл,при этом указанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и у атома углерода замещены фенилом или олефиновая двойная связь одного из указанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым или хинолиновым кольцом и содержащиеся в R фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным и пиридиновым ядром гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, диалкиламиноалкокси-, нитро-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, алкоксикарбонилалкокси-, гидроксикарбонилалкокси-,карбокси-, гидрокси-, аминокарбонильными,алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, [N-алкил-N-(диалкиламиноалкил) амино]карбонильными, [(гидроксикарбонилалкил)амино]карбонильными, [(алкоксикарбонилалкил)амино]карбонильными, алканоильными или трифторметоксигруппами,5-7-членными алкилениминогруппами, в которых метиленовая группа в положении 3 или 4 может быть заменена на атом кислорода или метилиминогруппу, например 1-пирролидинильными, 1-пиперидинильными, 4-метил-1-пиперазинильными, 4-метил-1,4-диазациклогепт 1-ильными или 4-морфолинильными группами,алкоксигруппами, которые в -положении могут быть замещены 5- или 6-членным гетероалициклом, причем такой гетероалицикл присоединен через атом углерода и в положении 2 и 2' содержит по атому кислорода либо присоединен через атом углерода или азота и содержит один или два не связанных между собой напрямую атома азота или атом кислорода и атом азота, которые отделены один от другого по меньшей мере одной метиленовой группой, например метокси-, этокси-, пропокси-, 2,5-диоксациклопентилметокси-, 2,6-диоксациклогексилметокси-, 2-(1-пирролидинил)этокси-, 2-(1-пиперидинил)этокси-, 2-(4-метил-1-пиперазинил) этокси- или 2-(4-морфолинил)этоксигруппами, 005137 2 при этом многократное замещение циклическими остатками или остатками, которые содержат карбо- или гетероцикл, исключено и заместители могут быть одинаковыми или различными, иR1 означает фенил,который может быть моно-, ди- или тризамещен атомами фтора, хлора или брома, алкокси-, трифторметильными, нитро-, гидрокси- или аминогруппами, причем заместители могут быть одинаковыми или различными,при этом все вышеуказанные алкильные и алкоксигруппы, а также присутствующие в других указанных остатках алкильные или алкиленовые фрагменты могут содержать, если не указано иное, от 1 до 3 атомов углерода. Помимо вышеуказанных соединений были изучены и другие соединения формулы I, а именно соединения, в которыхR означает насыщенный, однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-,диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- илиS,S-диоксидотиадиазагетероцикл, при этом указанные гетероциклы могут быть присоединены через атом углерода или азота и могут содержать одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены у одного из атомов азота алкилом,могут быть замещены у одного или двух атомов углерода разветвленным или неразветвленным алкилом, фенильной, фенилметильной, нафтильной, бифенилильной, пиридинильной, диазинильной, фурильной, тиенильной, пирролильной, 1,3-оксазолильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолильной, пиразолильной, 1-метилпиразолильной, имидазолильной или 1-метилимидазолильной группой, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, и олефиновая двойная связь одного из указанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиофеновым, фурановым, тиазольным, пиррольным, Nметилпиррольным, хинолиновым, имидазольным или N-метилимидазольным кольцом,при этом содержащиеся в R фенильные,пиридинильные, диазинильные, фурильные,тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные,1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 1-метилпиразолильные, имидазолильные или 1-метилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым ядром гетероциклы дополнительно могут быть моно-, диили тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, диалкиламиноалкокси-, нитро-, алкилтио-,алкилсульфинильными, алкилсульфонильными,алкилсульфониламино-, фенильными, трифторметильными, алкоксикарбонильными, алкоксикарбонилалкильными, алкоксикарбонилалкокси-, гидроксикарбонилалкокси-, карбокси-, кар 3 боксиалкильными, диалкиламиноалкильными,гидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, [Nалкил-N-(диалкиламиноалкил)амино]карбонильными, [(гидроксикарбонилалкил)амино]карбонильными, [(алкоксикарбонилалкил)амино]карбонильными, (4-морфолинил)карбонильными, (1 пирролидинил)карбонильными, (1-пиперидинил) карбонильными, (гексагидро-1-азепинил)карбонильными, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильными, метилендиокси-, аминокарбониламино-,аминокарбониламиноалкильными, алкиламинокарбониламино-, алканоильными, циано-, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными, трифторметилсульфонильными или циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода,4-8-членными алкилениминогруппами, в которых метиленовая группа в положении 3, 4 или 5 может быть заменена на атом кислорода или метилиминогруппу,алкоксигруппами, которые в -положении могут быть замещены 5-7-членным гетероалициклом, при этом такой гетероалицикл присоединен через атом углерода или азота и содержит один или два не связанных между собой напрямую гетероатома, выбранных из кислорода и азота,при этом многократное замещение циклическими остатками или остатками, которые содержат карбо- или гетероцикл, исключено и заместители могут быть одинаковыми или различными,и R1 означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1 Н-индол-3-ил, 1 метил-1H-индол-3-ил, 1-формил-1 Н-индол-3-ил,4-имидазолил, 1-метил-4-имидазолил, 2-тиенил,3-тиенил, тиазолил, 1 Н-индазол-3-ил, 1-метил 1 Н-индазол-3-ил, бензо[b]фур-3-ил, бензо[b]тиен 3-ил,пиридинил, хинолинил или изохинолинил,при этом указанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, разветвленными или неразветвленными алкильными группами, циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода, фенилалкильными, алкенильными, алкокси-, фенильными, фенилалкокси-, трифторметильными, алкоксикарбонилалкильными, карбоксиалкильными, алкоксикарбонильными, карбокси-, диалкиламиноалкильными, диалкиламиноалкокси-, нитро-, гидрокси-,амино-, ацетиламино-. пропиониламино-, метилсульфонилокси-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, алканоильными, циано-, тетразолильными, фенильными, пиридинильными, тиазолильными, фурильными, трифторметокси-,трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными или трифторметилсульфонильными груп 005137 4 пами, причем заместители могут быть одинаковыми или различными,при этом содержащиеся в указанных выше группах гидрокси-, амино-, иидолильные и имидазолильные группы могут быть замещены обычными в химии пептидов защитными группами, предпочтительно ацетильной, бензилоксикарбонильной или трет-бутилоксикарбонильной группой, и все вышеуказанные алкильные и алкоксигруппы, а также присутствующие в других указанных остатках алкильные или алкиленовые фрагменты могут содержать, если не указано иное, от 1 до 5 атомов углерода. Под вышеназванными при раскрытии их значений защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитро- либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная,4-метоксибензилоксикарбонильная, 2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4-хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-,-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси-,-диметилбензилоксикарбонильная группа,алкоксикарбонильная группа, в общей сложности, с 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например метоксикарбонильная,этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная,изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа,аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1 диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа. Настоящее изобретение включает также отдельные диастереомерные пары антиподов общей формулы I, соответствующие энантиомеры, а также смеси подпадающих под общую формулу I диастереомеров и энантиомеров. Особенно предпочтительными являются подпадающие под общую формулу I рацематы и энантиомеры, которые по отношению к циклопропановому циклу находятся в трансконфигурации. Соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, основанными на их селективной активности в качестве CGRP-антагонистов. Наряду с соединениями общей формулы I еще одним объектом изобретения являются содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и их получение. 5 К предпочтительным соединениям вышеприведенной общей формулы I относятся такие соединения, в которыхR означает однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триазаили тиазагетероцикл, при этом указанные гетероциклы могут быть присоединены через атом углерода или азота и могут содержать одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены у атома углерода фенилом, пиридинилом, диазинилом, тиенилом, пирролилом, 1,3 тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом или 1 метилпиразолилом, и олефиновая двойная связь одного из указанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым, диазиновым или хинолиновым кольцом,при этом содержащиеся в R фенильные,пиридинильные, диазинильные, тиенильные,пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-метилпиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым ядром гетероциклы дополнительно могут быть моно-,ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными. диалкиламиноалкокси-, нитро-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, алкоксикарбонилалкильными, алкоксикарбонилалкокси-, гидроксикарбонилалкокси-, карбокси-, карбоксиалкильными, диалкиламиноалкильными,гидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, [Nалкил-N-(диалкиламиноалкил)амино]карбонильными, [(гидроксикарбонилалкил)амино]карбонильными, [(алкоксикарбонилалкил)амино]карбонильными, аминокарбониламино-, аминокарбониламиноалкильными, алкиламинокарбониламино-, алканоильными или трифторметоксигруппами,5-7-членными алкилениминогруппами, в которых метиленовая группа в положении 3, 4 или 5 может быть заменена на атом кислорода или метилиминогруппу,алкоксигруппами, которые в -положении могут быть замещены 5-7-членным гетероалициклом, причем такой гетероалицикл присоединен через атом углерода или азота и содержит один или два не связанных между собой напрямую гетероатома, выбранных из кислорода и азота,при этом многократное замещение циклическими остатками или остатками, которые содержат карбо- или гетероцикл, исключено, и заместители могут быть одинаковыми или различными, иR1 означает фенил, 1-нафтил или 2-нафтил,при этом указанные выше ароматические остатки могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, разветвлен 005137 6 ными или неразветвленными алкильными группами, алкокси-, трифторметильными, нитро-,гидрокси-, амино- или ацетиламиногруппами,причем заместители могут быть одинаковыми или различными,при этом все вышеуказанные алкильные и алкоксигруппы, а также присутствующие в других указанных остатках алкильные или алкиленовые фрагменты могут содержать, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли. Особенно предпочтительны соединения вышеприведенной общей формулы I, в которыхR означает однократно ненасыщенный 5-7 членный диаза- или триазагетероцикл,при этом указанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и у атома углерода замещены фенилом или олефиновая двойная связь одного из указанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым или хинолиновым кольцом и содержащиеся в R фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным и пиридиновым ядром гетероциклы дополнительно могу быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, диалкиламиноалкокси-, нитро-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, алкоксикарбонилалкокси-, гидроксикарбонилалкокси-,карбокси-, гидрокси-, аминокарбонильными,алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, [N-алкил-N-(диалкиламиноалкил) амино]карбонильными, [(гидроксикарбонилалкил)амино]карбонильными, [(алкоксикарбонилалкил)амино]карбонильными, алканоильными или трифторметоксигруппами,5-7-членными алкилениминогруппами, в которых метиленовая группа в положении 3 или 4 может быть заменена на атом кислорода или метилиминогруппу, например 1-пирролидинильными, 1-пиперидинильными, 4-метил-1-пиперазинильными, 4-метил-1,4-диазациклогепт-1-ильными или 4-морфолинильными группами,алкоксигруппами, которые в -положении могут быть замещены 5- или 6-членным гетероалициклом, причем такой гетероалицикл присоединен через атом углерода и в положении 2 и 2' содержит по атому кислорода либо присоединен через атом углерода или азота и содержит один или два не связанных между собой напрямую атома азота или атом кислорода и атом азота, которые отделены один от другого по меньшей мере одной метиленовой группой, например метокси-, этокси-, пропокси-, 2,5-диоксациклопентилметокси-, 2,6-диоксациклогексилметокси-, 2-(1-пирролидинил)этокси-, 2-(1-пиперидинил)этокси-,2-(4-метил-1-пиперазинил) этокси- или 2-(4-морфолинил)этоксигруппами, 7 при этом многократное замещение циклическими остатками или остатками, которые содержат карбо- или гетероцикл, исключено, и заместители могут быть одинаковыми или различными, иR1 означает фенил,который может быть моно-, ди- или тризамещен атомами фтора, хлора или брома, алкокси-, трифторметильными, нитро-, гидрокси- или аминогруппами, причем заместители могут быть одинаковыми или различными,при этом все вышеуказанные алкильные и алкоксигруппы, а также присутствующие в других указанных остатках алкильные или алкиленовые фрагменты могут содержать, если не указано иное, от 1 до 3 атомов углерода, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли. Наиболее предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы I являются такие соединения, в которых[3,4-d]пиримидин-3-ил или 1,3-дигидро-2(2 Н)оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил,при этом указанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть моно- или дизамещены в углеродном скелете атомами фтора,хлора или брома либо монозамещены 4-метил 1-пиперазинилом, 2,5-диоксациклопентилметоксигруппой, метоксигруппой, 2-(4-морфолинил) этоксигруппой, 2-диметиламиноэтоксигруппой,3-диметиламинопропоксигруппой, метоксикарбонилметоксигруппой,гидроксикарбонилметоксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом,метоксикарбонилом, карбоксигруппой, гидроксигруппой, аминокарбонилом, диэтиламинокарбонилом, [N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино]карбонилом, [(метоксикарбонилметил)амино]карбонилом или [(гидроксикарбонилметил) амино]карбонилом, иR1 означает фенил,который может быть моно-, ди- или тризамещен атомами фтора, хлора или брома, гидрокси- или аминогруппами, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными, например 4-хлорфенил, 4-амино-3,5-дибромфенил или 3,5-дибром-4-гидроксифенил,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли. В качестве наиболее предпочтительных следует назвать среди прочих соединения из группы, включающей(21) транс-1-1-[2-(3,5-дибром-4-гидроксибензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил 1,3-дигидро-4-фенил-2(2 Н)-имидазолон,(22) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-6-(метоксикарбонилметокси)-2(1 Н)-хиназолинон,(23) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-6-(гидроксикарбонилметокси)-2(1 Н)хиназолинон,(24) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-6-[2-(4-морфолинил)этокси]-2(1 Н)-хиназолинон,(25) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-7-метокси-2(1 Н)-хиназолинон,(26) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-7-(метоксикарбонилметокси)-2(1 Н)-хиназолинон,(27) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопронанкарбонил]-4-пиперидинил-7 карбокси-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(28) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-7 метоксикарбонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(29) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-1,3 дигидро-2(2 Н)-имидазо[4,5-с]хинолинон,(30) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-7-[(метоксикарбонилметил)амино]карбонил-2(1 Н)-хиназолинон,(31) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пипepидинил-3,4 дигидpo-7-[N-(2-димeтилaминoэтил)-N-метиламино]карбонил-2(1 Н)-хиназолинон,(32) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-7 диэтиламинокарбонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(33) транс-7-аминокарбонил-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4 пиперидинил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(34) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-7-[(гидроксикарбонилметил)амино]карбонил-2(1 Н)-хиназолинон,(35) транс-1-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-2,4 дигидро-5-фенил-3(3 Н)-1,2,4-триазолон,прежде всего, из группы, включающей указанные выше соединения (2), (3), (5), (7), (8),(9), (13), (19), (22), (23) и (35),а также их соли. Соединения общей формулы I получают по методам, которые, в принципе, известны. Наиболее эффективными методами получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I являются следующие. 10 а) В этом варианте карбоновую кислоту общей формулы II в которой R1 имеет указанные выше значения,подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы III в которой R имеет указанные выше значения. Эту реакцию сочетания предпочтительно проводить с помощью методов, известных из химии пептидов (см., например, Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), используя при этом, например, карбодиимиды,такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК),диизопропилкарбодиимид (ДИК), или этил-(3 диметиламинопропил)карбодиимид, О-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГБТУ) либо - тетрафтороборат(ТБТУ) или 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ). Добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ) можно при необходимости дополнительно подавить возможное изменение конфигурации, соответственно повысить скорость реакции. Реакции сочетания осуществляют обычно с использованием эквимолярных количеств аза- и диазакомпонентов и реагента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Nметилпирролидон (N-МП) либо их смеси, при температурах в интервале от -30 до +30 С,предпочтительно от -20 до +25 С. В случае необходимости, в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно использовать N-этилдиизопропиламин (ДИЭА)(основание Хюнига). В качестве другого способа синтеза соединений общей формулы I, осуществляемого по реакции сочетания, применяют так называемыйPeptide Synthesis", изд-во Springer Verlag, 1984,стр. 21-27). Предпочтителен при этом "смешанный ангидридный способ" согласно вариантуSoc. 73, стр.3547 (1951, в котором при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4 метилморфолин либо 4-этилморфолин, получают смешанный ангидрид из подвергаемой сочетанию карбоновой кислоты общей формулы II и моноизобутилового эфира угольной кислоты. Процесс получения этого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами осуществляют по способу получения в одном аппарате с 11 использованием указанных выше растворителей и при температурах в интервале от -20 до +25 С,предпочтительно от 0 до +25 С. б) В этом варианте соединение общей формулы IV в которой R1 имеет указанные выше значения, aNu означает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома либо йода,алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, необязательно моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора либо брома, метильными либо нитрогруппами фенилсульфонилокси- или нафтилсульфонилоксигруппу, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, 1 Н-имидазол-1 ильную, необязательно замещенную в углеродном скелете одной или двумя метильными группами 1 Н-пиразол-1-ильную, 1 Н-1,2,4-триазол-1-ильную, 1 Н-1,2,3-триазол-1-ильную либо 1 Н-1,2,3,4-триазол-1-ильную группу, винильную,пропаргильную, n-нитрофенильную, 2,4-динитрофенильную, трихлорфенильную, пентахлорфенильную, пентафторфенильную, пиранильную либо пиридинильную группу, диметиламинилокси-, 2(1 Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5 диоксопирролидин-1-илокси, фталимидилокси-,1 Н-бензотриазол-1-илокси- либо азидную группу, подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы III в которой R имеет указанные выше значения. Реакцию проводят в условиях, при которых осуществляют реакцию Шоттена-Баумана или реакцию Айнхорна, иными словами, компоненты вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температурах в интервале от -50 до +120 С, предпочтительно от -10 до +30 С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительны для использования гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или ацетат калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин,триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, N-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителей - например дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Nметилпирролидон или их смеси; если в качестве вспомогательных оснований использовать гид 005137 12 роксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты или ацетаты щелочных металлов, то в реакционную смесь можно добавлять также воду в качестве сорастворителя. в) В этом варианте соединение общей формулы V в которой R и R1 имеют указанные выше значения, подвергают циклопропанированию. Циклопропанирование можно катализировать диазометаном, используя при этом исходные соединения формулы V, в которых олефиновая двойная связь имеет предпочтительно (Е)конфигурацию. Реакцию проводят при температурах в интервале от 0 до +50 С, предпочтительно при комнатной температуре. В качестве катализаторов предпочтительны соединения палладия(II), например PdCl2(PhCN)2 или ацетат палладия(II) Рd3(ОАс)6. В качестве растворителей могут рассматриваться среди прочих инертные простые эфиры, например диэтиловый эфир,углеводороды и наиболее предпочтительно хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, либо также смеси названных растворителей (см. также Н. Abdallah,R. Green и R. Carrie, Tetrahedron Letters 23, стр. 503-506 (1982. Циклопропанирование соединений общей формулы V с (Е)-конфигурацией можно осуществлять также путем асимметрического катализа с использованием описанных A.Pfaltz в Асс. Chem. Res. 26, стр. 339-345 (1993) семикорриновых-медных катализаторов при достижении высокого избытка энантиомеров. Требуемый диазометан можно образовывать также in situ путем добавления N-метил-Nнитрозомочевины порциями к смеси из алкена общей формулы V, палладиевого катализатора,органического растворителя и 40-50%-ного водного раствора гидроксида калия; при такой технологии на моль алкена общей формулы V требуется, как правило, максимум 2 моля Nметил-N-нитрозомочевины. Кроме того, циклопропанирование алкенов общей формулы V, в которой олефиновая двойная связь может иметь любую конфигурацию,предпочтительна, однако, (Е)-конфигурация,можно осуществлять аналогично так называемой реакции Симмонса-Смита с использованием дийодметана и пары цинк-медь (см. такжеGirard и J.M. Conia, Synthesis, стр. 549 (1972. Пару цинк-медь можно образовывать с помощью различных вариантов (см., например,Shank и Shechter, Journ. Org. Chem. 24, стр. 1525(1964, из которых наиболее пригодным является нагревание цинковой пыли с хлоридом меди(I) в диэтиловом эфире и в атмосфере азота(Rawson и Harrison, Journ. Org. Chem. 35, стр. 2057 (1970. Эффективность реакции сохраняется и при использовании неактивированного цинка в ультразвуковой ванне (см. также Repi иRepi, Lee и Giger, Org. Prep. Proced. Int. 16, стр. 25 (1984. Активно воздействующий на алкен общей формулы V продукт представляет собой образующееся в качестве промежуточного продукта цинкорганическое соединение, бис(йодметил)цинк (см. также Georg Wittig и FrankWingler, Chem. Ber. 97, стр. 2146 (1964 или аддукт (ICH2)2ZnZnI2 (Blanchard и Simmons,Journ. Am. Chem. Soc. 86, стр. 1337 (1964, растворы которых при физико-химических исследованиях сохраняют достаточную стабильность. Циклопропанирование осуществляют путем стереоспецифического синтеза. Реакционную способность реагента можно повысить добавлением кислоты Льюиса, например бромида никеля(II) (см. также Н. Kanai и др., Bull. Chem. Soc.(1984, а требуемый дийодметан можно образовывать также in situ из дибромметана и йодида натрия. Согласно другому варианту циклопропанирования субстрат общей формулы V подвергают взаимодействию с дийодметаном или с каким-либо другим дигалометаном и диэтилцинком (см. также Furukawa, Kawabata и Nishimura,Tetrahedron 24, стр. 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, стр. 3495; Nishimura, Kawabata и Furukawa,Tetrahedron 25, стр. 2647 (1969); Miyano и Hashimoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, стр. 892 (1973);Friedrich и Biresaw, Journ. Org. Chem. 47, стр. 1615 (1982. Существует еще одна возможность получения требуемого реагента, а именно из дигалометанов и меди (Kawabata, Kamemura и(1979); Kawabata, Tanimoto и Fujiwara,Tetrahedron 35, стр. 1919 (1979. Циклопропанирование проводят при температурах в интервале от 0 до +70 С, предпочтительно при комнатной температуре, и с использованием эфирных растворителей, например диэтилового эфира или тетрагидрофурана. Циклопропанирование алкена общей формулы V, в которой олефиновая двойная связь может иметь любую конфигурацию, предпочтительна, однако, (Е)-конфигурация, можно проводить также с использованием диметилоксосульфонийметилида формулы VI или диалкиламинооксосульфонийметилида общей формулы VII в которой R2 означает метильную либо этильную группу. Реакцию проводят в диполярных апротонных растворителях, предпочтительно в диметилсульфоксиде, и при температурах в интервале от +10 до +80 С, предпочтительно от +20 до+60 С. Оксосульфонийилиды VI и VII могут применяться как таковые, однако, предпочтительнее образовывать их in situ из триметилоксосульфониййодида формулы VIIIAm. Chem. Soc. 87, стр. 1353 (1965), Org. Syn. 49, стр. 78 (1969); Н. Schmidbauer и W. Tronich,Tetrahedron Letters, стр. 5335 (1968, соответственно из диалкиламинооксосульфониййодида общей формулы IX в которой R2 имеет указанные выше значения,действием гидрида натрия (см. также C.R. Johnson,E.E. Janiga и М. Haake, Journ. Am. Chem. Soc. 90,стр. 3890 (1968); C.R. Johnson и C.W. Schroeck,Journ. Am. Chem. Soc. 90, стр. 6852 (1968); C.R.Chem. 38, стр. 1793 (1973 в диметилсульфоксиде. Илиды общей формулы VII можно получать также в оптически активной форме, и поэтому они пригодны для асимметрического синтеза соединений общей формулы I. г) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой по меньшей мере один из остатков R и R1 содержит одну или несколько карбоксигрупп, эфир карбоновой кислоты общей формулы Iа в которой Ra и R1a, при условии, что по меньшей мере один из этих остатков содержит одну либо несколько алкоксикарбонильных групп, имеют значения, указанные выше для R, соответственно R1, подвергают щелочному омылению и, при необходимости, проводят последующую обработку разбавленными органическими или неорганическими кислотами с целью высвобождения исходных карбоновых кислот из их образующихся вначале солей; предпочтительными для омыления сложных эфиров общей формулыIа являются гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; вместе с тем пригодны для этих целей и другие гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид цезия, или гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксид бария, а также гидроксиды тетраалкиламмония; целесообразно при этом работать в водном растворе и добавлять смешиваемые с водой сорастворители, предпочтительно спирты,такие как метанол, этанол или 2-этоксиэтанол,либо простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; температура щелочного омыления находится в интервале от -10 С до температуры кипения используемой смеси воды и растворителей, предпочтительна, однако, комнатная температура; для высвобождения исходных карбоновых кислот из их образующихся вначале солей пригодны разбавленные водные органические или неорганические кислоты, такие, например, как уксусная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. д) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой R однотипно моно-, ди- или тризамещен в углеродном скелете аминокарбонильной, алкиламинокарбонильной,диалкиламинокарбонильной, [N-алкил-N-(диалкиламиноалкил)амино]карбонильной, гидроксикарбонилалкиламинокарбонильной, алкоксикарбонилалкиламинокарбонильной, (4-морфолинил) карбонильной, (1-пирролидинил)карбонильной,(1-пиперидинил)карбонильной, (гексагидро-1 азепинил)карбонильной или (4-метил-1-пиперазинил)карбонильной группой, соединение общей формулы Ib в которой R1 имеет указанные выше значения, аRb, при условии его моно-, ди- или тризамещения в углеродном скелете карбоксигруппой имеет значения, указанные выше для R, подвергают реакции сочетания с аммиаком, алкиламинами, N-алкил-N-(диалкиламиноалкил)аминами,гидроксикарбонилалкиламинами, алкокcикарбонилалкиламинами или диалкиламинами, такими,например, как 1-метилпиперазин, морфолин,пирролидин, пиперидин или гексагидроазепин. Эту реакцию сочетания предпочтительно проводить с помощью методов, известных из химии пептидов (см., например, Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), используя при этом, например, карбодиимиды,такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК),диизопропилкарбодиимид (ДИК), или этил-(3 диметиламинопропил)карбодиимид, O-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тeтpaмeтилypoнийгeкcaфтopфocфaт (ГБТУ) либо - тетрафтороборат 16 или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ) можно, при необходимости,дополнительно подавить возможную рацемизацию, соответственно повысить скорость реакции. Реакции сочетания осуществляют обычно с использованием эквимолярных количеств аза- и диазакомпонентов и реагента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ),диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон(N-МП) либо их смеси, при температурах в интервале от -30 до +30 С, предпочтительно от -20 до +20 С. В случае необходимости, в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно использовать N-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига). В качестве другого способа синтеза соединений общей формулы I, осуществляемого по реакции сочетания, применяют так называемыйPeptide Synthesis", изд-во Springer Verlag, 1984,стр. 21-27). Предпочтителен при этом "смешанный ангидридный способ" согласно вариантуSoc. 73, стр. 3547 (1951, в котором при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4 метилморфолин либо 4-этилморфолин, получают смешанный ангидрид из подвергаемой сочетанию N-защищенной -аминокислоты и моноизобутилового эфира угольной кислоты. Процесс получения этого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами осуществляют по способу получения в одном аппарате с использованием указанных выше растворителей и при температурах в интервале от -20 до +20 С,предпочтительно от 0 до +20 С. Предлагаемые в изобретении новые циклопропаны общей формулы I содержат по меньшей мере два хиральных центра. Благодаря этому они представлены в форме двух диастереомерных пар антиподов. В объем изобретения включены как отдельные изомеры, так и их смеси. Разделение соответствующих диастереомеров проводят на основе различий их физикохимических свойств, например путем фракционированной кристаллизации из пригодных для таких целей растворителей, с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения или колоночной хроматографии с использованием хиральных либо предпочтительно ахиральных стационарных фаз. Подпадающие под общую формулу I рацематы можно разделять, например, с помощью ЖХВР на соответствующих хиральных стационарных фазах (например Chiral AGP, ChiralpakAD). Рацематы, содержащие основную или кислотную функциональную группу, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, которые 17 образуются при взаимодействии с оптически активной кислотой, такой, например, как (+)либо (-)-винная кислота, (+)- либо (-)-диацетилвинная кислота, (+)- либо (-)-монометилтартрат или (+)- либо (-)-камфорсульфоновая кислота,соответственно с оптически активным основанием, например с (R)-(+)-1-фенилэтиламином,(S)-(-)-1-фенилэтиламином или (S)-бруцином. Согласно одному из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы I подвергают взаимодействию с одной(-им) из вышеназванных оптически активных кислот, соответственно оснований в эквимолярном количестве в растворителе и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для разделения таких солей степени. Предпочтительно использовать метанол, этанол или их смеси, например, в объемном соотношении 50:50. При таком подходе любую из оптически активных солей растворяют в воде, нейтрализуют с помощью основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, едкий натр или едкое кали, и, в результате, получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме. Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий(R)- или (S)-энантиомер или смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу I диастереомерных соединений, если описанные выше процессы синтеза проводить в каждом случае с использованием имеющего соответствующую (R)- или (S)-конфигурацию компонента реакции. Исходные соединения общих формул Iа иIb можно получать по описанным выше вариантам а)-в). Требуемые для синтеза соединений общей формулы I исходные материалы общей формулы II можно без проблем получать либо по известным из литературы, либо по аналогии с известными специалистам способами, например из соответствующих эфиров карбоновых кислот, таких как метиловые или этиловые эфиры,путем омыления водным раствором гидроксида лития, натрия или калия и последующим подкислением соляной кислотой. Необходимые для этих целей эфиры карбоновых кислот можно получать из соответствующих эфиров 4-арилили гетероарил-4-оксо-2-бутеновой кислоты,например взаимодействием с диметилоксосульфонийметилидом, аналогично описанному выше варианту в). Эфиры 4-арил-, соответственно гетарил-4-оксо-2-бутеновой кислоты либо известны из литературы, либо без проблем могут быть получены из известных из литературы 4 арил-, соответственно гетарил-4-оксо-2-бутеновых кислот (см. также выложенные заявки Германии 2047806 и 2103749). 18 Вторичные амины общей формулы III либо известны, либо их можно синтезировать, например, по способам, аналогично описанным в заявке WO 98/11128. Исходные соединения общей формулы IV можно получать по обычным методам из исходных соединений общей формулы II. Исходные соединения общей формулы V легко можно получать, например, ацилированием соединений формулы III с помощью ненасыщенных производных карбоновой кислоты. Полученные соединения общей формулы I,если они содержат соответствующие основные функциональные группы, можно переводить,прежде всего, для применения в фармацевтике,в их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве таких кислот могут рассматриваться среди прочих соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота,молочная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, новые соединения формулы I,если они содержат кислотную функциональную группу, например карбоксигруппу, при необходимости, могут переводиться в их кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего, в их предназначенные для фармацевтического применения физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Пригодными для указанных целей основаниями являются среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак,циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Новые соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают свойствами CGRP-антагонистов и проявляют высокое сродство при анализе связывания сCGRP-рецептором. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют в описанных ниже фармакологических тест-системах антагонистические по отношению к CGRP свойства. С целью выявить сродство соединений общей формулы I к CGRP-рецепторам человека и подтвердить их антагонистические свойства проводили следующие опыты. А. Исследование связывания с использованием клеток линии SK-N-MC, экспрессирующих CGRP-рецептор человека. Клетки линии SK-N-MC культивируют вDMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла). Среду со слипшимися культурами удаляют. Клетки дважды промывают ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (Gibco 041-04190 М), отделяют добавлением ЗФР, смешанного с 0,02% ЭДТК, и выделяют путем центрифугирования. После ре 19 суспендирования в 20 мл сбалансированного солевого раствора [ССР (в мМ): NaCl 120, KСl 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, СаСl2 1,8, D-глюкоза 5,5, HEPES 30, рН 7,40] клетки дважды центрифугируют при 100g и ресуспендируют в ССР. После определения количества клеток последние гомогенизируют с помощью гомогенизатора типа Ultra-Turrax и в течение 10 мин центрифугируют при 3000g. Супернатант отбрасывают и осадок рецентрифугируют в трис-буфере (10 мМ трис, 50 мМ NaCl, 5 мМMgCl2, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40), обогащенном 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1% бацитрацина, и ресуспендируют (1 мл/ 1000000 клеток). Гомогенат замораживают охлаждением до -80 С. При этих условиях мембранные препараты остаются стабильными в течение более 6 недель. После оттаивания гомогенат разбавляют в соотношении 1:10 буфером для анализа (50 мМ трис, 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК,рН 7,40) и в течение 30 с гомогенизируют с помощью гомогенизатора типа Ultra-Turrax. 230 мкл гомогената в течение 180 мин инкубируют при комнатной температуре с 50 пМ меченного 125I-йодтирозилом пептида, связанного с геном кальцитонина (фирма Amersham), и с возрастающими концентрациями тестируемых субстанций в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают с помощью харвестера (сборщика) клеток быстрой фильтрацией через обработанные полиэтиленимином (0,1%) стекловолоконные фильтры типа GF/B. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью гамма-счетчика. В качестве неспецифического связывания во время инкубации определяют связанную радиоактивность в присутствии 1 мкМ человеческого CGRP-альфа. Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых. В описанном опыте значения IС 50 соединений общей формулы I составляли 10000 нМ. Б. CGRP-антагонизм в клетках линии SKN-MC. Клетки линии SK-N-MC (1 млн клеток) дважды промывают 250 мкл инкубационного буфера (HEPES-среда Хэнкса, 1 мМ 3-изобутил 1-метилксантин, 1% БСА, рН 7,4) и предварительно инкубируют при 37 С в течение 15 мин. После добавления CGRP (10 мкл) в качестве агониста в возрастающих концентрациях (от 10-11 до 10-6 М),соответственно дополнительного добавления субстанции в 3-4 различных концентрациях инкубацию продолжают еще в течение 15 мин. Затем межклеточный цАМФ (циклический аденозиномонофосфат) экстрагируют путем добавления 20 мкл 1 М НСl и центрифугирования(2000g, 4 С, в течение 15 мин). Супернатанты замораживают в жидком азоте и хранят при -20 С. Содержание цАМФ в образцах выявляют с помощью радиоиммунного анализа (фирмаAmersham), а рА 2-значения обладающих антагонистическим действием субстанций определяют построением соответствующих графиков. Соединения общей формулы I проявляют в описанной тест-модели in vitro антагонистические по отношению к CGRP свойства в диапазоне концентраций от 10-11 до 10-5 М. Соединения общей формулы I благодаря их фармакологическим свойствам и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, соответственно основаниями, пригодны тем самым для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигреней,соответственно гистаминовой цефалгии. Кроме того, соединения общей формулы I оказывают также положительное влияние на следующие заболевания: инсулинонезависимый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, толерантность к морфию, кожные заболевания,прежде всего повреждения кожи под действием высоких температур и облучения, включая солнечный ожог, воспалительные заболевания, например воспалительные заболевания суставов(артрит), воспалительные заболевания легких,аллергический ринит, астма, заболевания, сопровождающиеся чрезмерным расширением сосудов и обусловленным этим снижением кровоснабжения тканей, например шок и сепсис. На симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и повышением кровотока приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов благодаря предусматриваемому согласно изобретению применениюCGRP-антагонистов можно оказывать положительное профилактическое и экстренное терапевтическое воздействие, при этом такому терапевтическому подходу отдается предпочтение перед гормонозаместительной терапией, поскольку он характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов. Кроме того, соединения общей формулы I, в целом,проявляют болеутоляющее действие. Требуемая для достижения соответствующего эффекта дозировка составляет при внутривенном или подкожном введении предпочтительно от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг,в каждом случае из расчета на 1-3 приема в сутки. В этих целях из получаемых согласно изобретению соединений общей формулы I, при необходимости, в сочетании с другими активными веществами, прежде всего с такими, которые применяются при лечении мигрени, в частности с противорвотными средствами, прокинетиками, нейролептическими средствами, антидепрессантами, антагонистами нейрокинина,противосудорожными средствами, антагонистами рецептора гистамина H1, антимускариновыми средствами, -блокаторами, -агонистами 21 и -антагонистами, эрготалкалоидами, слабыми анальгетиками, нестероидными противовоспалительными средствами, кортикостероидами,антагонистами кальция, 5-НТ 1D-агонистами или иными средствами против мигрени, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/ сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир субстанциями, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, могут изготавливаться обычные галеновы композиции, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозируемые аэрозоли или свечи. Для вышеуказанного сочетания соединений общей формулы I с другими активными веществами в качестве последних могут использоваться, например, мелоксикам, эрготамин,дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин,хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, вальпроат, амитриптилин,лидокаин, дилтиазем или суматриптан и другие 5-НТ 1D-, 5-HT1B/D- либо 5-HT1F-агонисты, такие,например, как наратриптан, золмитриптан,авитриптан, ризатриптан и элетриптан. Дозировку этих активных веществ целесообразно выбирать при этом в пределах от 1/5 обычно рекомендуемой самой низкой дозы до 1/1 нормально предписываемой дозы, т.е., например,применительно к суматриптану эта доза составляет от 20 до 100 мг. Еще одним объектом изобретения является применение соединений общей формулы I в качестве ценных вспомогательных веществ для образования и очистки (аффинной хроматографией) антител, а также после введения соответствующей радиоактивной метки, например путем непосредственного введения в качестве радиоактивной метки изотопа 125I либо 131I или путем тритиирования соответствующих предшественников, например заменой атомов галогена на тритий, при РИА и ELISA-анализе и в качестве диагностических, соответственно аналитических вспомогательных средств в исследованиях нейротрансмиттеров. Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах. Предварительные пояснения Для всех соединений имеются удовлетворительные результаты элементного анализа,ИК-, УФ-, 1 Н-ЯМР- и, как правило, также массспектрограммы. Если не указано иное, то Rfзначения определяли с использованием готовыхMerck, Дармштадт, каталожный 5729) без насыщения камер. При отсутствии более подробных данных о конфигурации остается открытым вопрос, идет ли речь о чистых энантиомерах либо имеет место частичная или даже полная рацемизация. В хроматографии использовали следующие растворители, соответственно системы растворителей (СР) (указаны объемные соотношения): СР А Этиловый эфир уксусной кислоты/ метанол в соотношении 100:5 СР Б Этиловый эфир уксусной кислоты/ метанол в соотношении 80:20 СР В Этиловый эфир уксусной кислоты/ метанол/конц. аммиак в соотношении 80:20:1 СР Г Дихлорметан/циклогексан/метанол/ конц. аммиак в соотношении 70:15:15:2 СР Д Этиловый эфир уксусной кислоты/ ледяная уксусная кислота в соотношении 99:1 СР Е Этиловый эфир уксусной кислоты/ метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 90:10:1 СР Ж Дихлорметан/метанол/конц. аммиак в соотношении 90:10:1 СР З Петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1 СР И Дихлорметан/метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 90:10:1,5 СР К Дихлорметан/изопропанол в соотношении 9:1 СР Л Этиловый эфир уксусной кислоты/ метанол в соотношении 9:1 СР М Дихлорметан/метанол/конц. аммиак в соотношении 75:25:5 СР Н Дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1 СР О Дихлорметан/метанол в соотношении 95:5 СР П Дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан/метанол/ конц. аммиак в соотношении 60:16:5:5:0,6 Ниже в описании опытов использованы следующие сокращения и аббревиатуры:(1,1-Диметилэтокси)карбонил ТБТУ 2-(1 Н-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилуронийтетрафторборат ГОБТ 1-Гидроксибензотриазолгидрат КДТ 1,1'-Карбонилди(1,2,4-триазол) ТГФ Тетрагидрофуран ДМФ Диметилформамид ЭУ Этиловый эфир уксусной кислоты ПЭ Петролейный эфир р-ль Растворитель 24 К смеси из 60,0 г (0,45 моля) безводного хлорида алюминия и 9 мл (0,115 моля) безводного диметилформамида при поддержании температуры реакции в интервале от 60 до 70 С последовательно добавляли по каплям 4,5 г(0,040 моля) хлорбензола и 5,0 г (0,0446 моля) ангидрида 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, после чего смесь еще в течение 1 ч выдерживали при 70 С. Затем охлажденную реакционную смесь вмешивали в смесь из 500 г колотого льда и 60 мл концентрированной соляной кислоты, осадок отфильтровывали на нутчфильтре, тщательно промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу над обежвоживающим агентом при температуре 50 С. В результате получили 7,8 г (87% от теории) бесцветных кристаллов с tпл 150-153C. Пример А 2. транс-2-(4-Амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбоновая кислота. Это соединение получали аналогично примеру 2 из метилового эфира транс-2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбоновой кислоты омылением с помощью гидрата гидроксида лития в смеси воды и тетрагидрофурана(С=O) см-1. Пример A3. Метиловый эфир транс-2-(4 амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбоновой кислоты. К раствору из 3,9 г (0,02074 моля) триметилоксосульфониййодида в 50 мл безводного диметилсульфоксида добавляли при комнатной температуре и при перемешивании небольшими порциями 0,45 г (0,01781 моля) 95%-ного гидрида натрия, продолжали перемешивать при комнатной температуре еще в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор из 5,8 г(0,01598 моля) метилового эфира транс-4-(4 амино-3,5-дибромфенил)-4-оксобутеновой кислоты в 50 мл диметилсульфоксида без нагревания от внешнего источника, температура же реакционной смеси возрастала при этом до 35 С, и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь вмешивали в 500 мл насыщенного водного раствора поваренной соли, после чего полностью экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные уксусно-эфирные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Из образовавшегося остатка после хроматографической очистки (на колонке) на силикагеле (30-60 мкм) с использованием для элюирования ЭУ/циклогексана (в объемном соотношении 1:1) получили 2,6 г (43% от теории) бесцветного масла. ИК (KВr): 3475, 3363 (NН 2); 1728, 1662 25 Смесь из 5,6 г (0,016 моля) транс-4-(4 амино-3,5-дибромфенил)-4-оксобутеновой кислоты, 50 мл безводного метанола и 4,0 г(0,0368 моля) триметилхлорсилана в течение 3 дней перемешивали при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между этиловым эфиром уксусной кислоты и 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, повторно упаривали в вакууме, получив в результате 5,8 г (100% от теории) бесцветного масла, которое использовали далее без последующей очистки. МС: М+=361/363/365 (Br2). Пример А 5. 3,4-Дигидро-6-[2-(диметиламино)этокси]-3-(4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинон. Смесь из 0,9 г (0,0022 моля) 3,4-дигидро-6[2-(диметиламино)этокси]-3-(1-фенилметил-4 пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинона, 10 мл метанола и 0,5 г гидроксида палладия(II) (катализатор Пирлмана) гидрировали до завершения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме и образовавшийся остаток без дальнейшей очистки использовали на последующей стадии. Выход: 0,6 г (86% от теории). ИК (KВr): 1662 (С=O) см-1,МС: М+=318. Аналогичным путем получали следующие соединения: Пример А 6. 3,4-Дигидро-6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинон. К охлажденному льдом раствору из 1,1 г(2,561 ммоля) 3,4-дигидро-3-[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-6-(4-метил-4 пиперазинил)-2(1 Н)-хиназолинона в 20 мл метиленхлорида добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь в течение 15 ч перемешивали при комнатной температуре и в течение 5 ч при 40 С, после чего концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в 5 мл воды, полученный раствор насыщали карбонатом калия и полностью экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования сначала СР дихлорметан/метанол в объемном соотношении 9:1, а затем СР дихлорметан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 70:30:3. Требуемые фракции упаривали в вакууме и образовавшийся остаток (0,5 г,59% от теории) без дальнейшей очистки использовали на последующей стадии. 26 Пример А 7. 3,4-Дигидро-6-[(1,3-диоксолан 2-ил)метокси]-3-(1-фенилметил-4-пиперидинил)2(1 Н)-хиназолинон. К раствору из 5,0 г (14,82 ммоля) 3,4-дигидро-6-гидрокси-3-(1-фенилметил-4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинона в 120 мл безводного диметилформамида добавляли порциями и при перемешивании при комнатной температуре 0,36 г (14,25 ммоля) 95%-ного гидрида натрия,после чего смесь выдерживали в течение 15 мин при 50 С. При этом образовывалась густая бесцветная кашеобразная масса. После добавления 5,0 г (37,04 ммоля) 2-(бромметил)-1,3-диоксолана ее в течение 90 мин нагревали до 90 С. Затем охлажденную смесь вмешивали в насыщенный водный раствор поваренной соли и полностью экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме и образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-60 мкм) с использованием для элюирования СР дихлорметан/ЭУ/циклогексан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 60:16:5:5:0,6. После переработки соответствующих фракций получили 2,5 г (41% от теории) бесцветного масла с Rf=0,47(дихлорметан/ЭУ/циклогексан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 60:16:5:5:0,6). ИК (KВr): 1662 (С=O) см-1. Аналогичным путем получали следующие соединения: Пример А 8. 3,4-Дигидро-6-[2-(диметиламино)этокси]-3-(1-фенилметил-4-пиперидинил)2(1 Н)-хиназолинон. Смесь из 1,1 г (3,26 ммоля) 3,4-дигидро-6 гидрокси-3-(1-фенилметил-4-пиперидинил)-2(1 Н)хиназолинона, 50 мл тетрагидрофурана, 0,30 г(3,584 ммоля) трифенилфосфина и 0,56 г (3,216 ммоля) эфира азодикарбоновой кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником и затем повторно в течение 13 ч при комнатной температуре Далее растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-60 мкм) с использованием для элюирования дихлорметана/ЭУ/циклогексана/метанола/концентрированного аммиака в объемном соотношении 60:16:5:5:0,6. После переработки соответствующих фракций получили 0,9 г (69% от теории) бесцветного кристаллического продуктa с Rf=0,47 (дихлорметан/ЭУ/циклогексан/ метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 60:16:5:5:0,6). МС (ESI): (M+H)+=409; (M+2H)=205;(M+Na)+=431. Аналогичным путем получали следующие соединения: Пример А 9. 3,4-Дигидро-3-[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-6-(4-метил-1 пиперазинил)-2(1 Н)-хиназолинон. Смесь из 10,0 г (24,372 ммоля) 6-бром-3,4 дигидро-3-[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-2(1 Н)-хиназолинона, 2,5 г (24,96 моля) 1-метилпиперазина, 4,81 г (50,05 ммоля) третбутилата натрия, 285 мг (0,4766 ммоля) бис(дибензилиденацетон)палладия, 305 мг (1,002 ммоля) триc(o-толил)фосфина и 100 мл толуола в течение 14 ч кипятили с обратным холодильником. После добавления таких же количеств 1-метилпиперазина, трет-бутилата натрия, бис(дибензилиденацетон)палладия и триc(o-толил)фосфина продолжали еще в течение 48 ч кипятить с обратным холодильником. Затем смесь фильтровали через активированный уголь и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу дважды экстрагировали разбавленным водным раствором лимонной кислоты. Полученные таким путем кислые экстракты подщелачивали натром и полностью экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты упаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-60 мкм) с использованием для элюирования сначала дихлорметана, а затем метанола/концентрированного аммиака в объемном соотношении 9:1. После обычной переработки соответствующих элюатов получили 1,1 г (11% от теории) бесцветного вещества. ИК (KВr): 1670 (С=О) см-1,МС: M+=429. Пример А 10. 3,4-Дигидро-7-гидрокси-3-(1 фенилметил-4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинон. Смесь из 18,0 г (0,0512 моля) 3,4-дигидро-7 метокси-3-(1-фенилметил-4-пиперидинил)-2(1 Н)хиназолинона и 100 г пиридингидрохлорида нагревали при перемешивании с выдержкой в течение 3 ч при 160 С. После охлаждения продукт растворяли в 500 мл воды, полученный раствор осторожно обрабатывали избыточным твердым гидрокарбонатом натрия, при этом образовывался осадок в виде высоковязкого масла. Это масло растворяли в 150 мл метанола,образовавшийся метанольный раствор осветляли над активированным углем, после чего повторно удаляли в вакууме растворитель. Остаток размешивали с 50 мл ацетонитрила и затем кипятили. Далее смеси давали остыть, образовавшийся осадок отфильтровывали на нутчфильтре и сушили его в вакууме и при комнатной температуре. Выход: 10,8 г (63% от теории), 005137Rf=0,32 (CP E),ИК (KВr): 1649 (С=O) см-1,МС: М+=337. Пример А 11. 3,4-Дигидро-7-метокси-3-(1 фенилметил-4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинон. Смесь из 2,5 г (7,682 ммоля) 2-амино-4 метокси-N-(1-фенилметил-4-пиперидинил)бензиламина, 1,62 г (10 ммолей) N,N'-карбонилдиимидазола и 25 мл диметилформамида нагревали при перемешивании с выдержкой в течение 2,5 ч при 90 С. После охлаждения смесь вмешивали в 100 мл ледяной воды, образовавшуюся суспензию покрывали 10 мл третбутилметилового эфира выпавший осадок отфильтровывали на нутч-фильтре, промывали сначала водой, а затем трет-бутилметиловым эфиром. После сушки в вакууме получили 1,9 г(70% от теории) бесцветных кристаллов. ИК (KВr): 1664 (С=O) см-1',МС: M+=351. Пример А 12. 2-Aмино-4-метокси-N-(1 фенилметил-4-пиперидинил)бензиламин. Раствор из 3,2 г (9,003 ммоля) 4-метокси-2 нитро-N-(1-фенилметил-4-пиперидинил)бензиламина в 30 мл метанола в присутствии 1 г 10%ного родия на активированном угле гидрировали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. В результате получили 2,5 г(85% от теории) бесцветного высоковязкого масла, которое без дальнейшей очистки подвергали последующей переработке.Rf=0,34 (CP E),ИК (KВr): С=O отсутствует,MC: M+=325. Пример А 13. 4-Mетокси-2-нитро-N-(1-фенилметил-4-пиперидинил)бензиламин. Смесь из 3,0 г (16,561 ммоля) 4-метокси-2 нитробензальдегида, 3,2 г (16,817 ммоля) 1 фенилметил-4-пиперидинамина и 30 мл метанола в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 681 мг (18,0 ммолей) борогидрида натрия и продолжали перемешивание при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Эту смесь вмешивали в 500 мл ледяной воды и осторожно подкисляли 10%-ной соляной кислотой. Полученный раствор дважды промывали порциями по 50 мл трет-бутилметилового эфира, после чего с помощью 20%ного едкого натра устанавливали на щелочное значение рН и полностью экстрагировали третбутилметиловым эфиром. Полученные таким путем экстракты объединяли, дважды промывали водой порциями по 20 мл, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. В результате получили бесцветное масло, которое без дальнейшей очистки использовали на последующей стадии. Выход: 3,2 г (54% от теории),ИК (KВr): С=O отсутствует,МС: М+=355. Б. Получение конечных соединений. Пример 1. цис-3-1-[2-(4-Xлорбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон (порядковый 1). Смесь из 1,0 г (4,452 ммоля) транс-2-(4 хлорбензоил)циклопропанкарбоновой кислоты,0,97 г (4,194 ммоля) 3,4-дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинона, 1,4 г (4,36 ммоля) ТБТУ, 0,455 мг (4,5 ммоля) триэтиламина и 20 мл диметилформамида перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем из реакционной смеси в вакууме удаляли растворитель,разбавляли ее 300 мл воды и слегка подкисляли лимонной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывали на нутч-фильтре и тщательно промывали сначала водой, а затем 5 мл тетрагидрофурана, после чего сушили в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при температуре 60 С. В результате, получили 1,3 г (71% от теории) бесцветного кристаллического продукта сtпл 272-273 С и Rf=0,24 (СР А). ИК (KВr): 1674,1 см-1 (С=O),MC: M+=437/439 (Cl). Аналогичным путем получали следующие соединения: Пример 2. транс-3-1-[2-(4-Амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4-дигидро-6-(гидроксикарбонилметокси)-2(1 Н)-хиназолинон (порядковый 23). К раствору 0,6 г (0,903 ммоля) транс-3-1[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4-дигидро-6-(метоксикарбонилметокси)-2(1 Н)-хиназолинона (порядковый 22) в смеси из 10 мл ТГФ и 10 мл метанола добавляли раствор 0,15 г (3,57 ммоля) гидрата гидроксида лития в 10 мл воды. После 14-часового перемешивания при комнатной температуре органический растворитель отгоняли в вакууме и полученный остаток смешивали с 3,6 мл 1 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали на нутчфильтре и сушили при 30 С в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране, полученный раствор фильтровали в горячем состоянии и после охлаждения смешивали с диизопропиловым эфиром до завершения реакции осаждения. Затем осадок отфильтровывали на нутчфильтре. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха получили 0,25 г (43% от теории) бесцветных кристаллов.Rf=0,63 (СР В), 31 ИК (KВr): 1730 см-1 (С=O),MC (ESI):(M-H+2Na)+=693/695/697 (Br2),(М-Н)-=647/649/651 (Br2),(M+Na)+=671/673/675 (Br2). Аналогичным путем получали следующие соединения: Ниже на примерах описывается получение фармацевтических лекарственных форм, содержащих в качестве активного вещества любое соединение общей формулы I. Пример I. Капсулы для порошковой ингаляции, содержащие 1 мг активного вещества. Состав 1 капсулы для порошковой ингаляции: Активное вещество 1,0 мг Лактоза 20,0 мг Твердожелатиновые капсулы 50,0 мг 71,0 мг Получение. Активное вещество измельчают до образования частиц требуемой для ингаляции крупности. Измельченное активное вещество смешивают до гомогенности с лактозой и эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы. Пример II. Раствор для ингаляции, содержащий 1 мг активного вещества, для ингалятора со сменными баллончиками типа Respimat. Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора: Активное вещество 1,0 мг Бензалконийхлорид 0,002 мг Динатрийэдетат 0,0075 мг Вода очищенная до 15,0 мкл Получение. Активное вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в предназначенные для ингалятора сменные баллончики типа Respimat. Пример III. Раствор для ингаляции, содержащий 1 мг активного вещества, для ингалятора с распылителем. Состав из расчета на содержимое 1 флакончика: Активное вещество 0,1 г Хлорид натрия 0,18 г Бензалконийхлорид 0,002 г Вода очищенная до 20,0 мл 32 Получение. Активное вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример IV. Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг активного вещества. Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку распылителя: Активное вещество 1,0 мг Лецитин 0,1% Пропеллент до 50,0 мкл Получение. Микронизированное активное вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента и суспензию расфасовывают в аэрозольную емкость под давлением с клапаном-дозатором. Пример V. Назальный спрей, содержащий 1 мг активного вещества. Состав из расчета на 1 порцию, выдаваемую распыливаемой струeй при однократном нажатии: Активное вещество 1,0 мг Хлорид натрия 0,9 мг Бензалконийхлорид 0,025 мг Динатрийэдетат 0,05 мг Вода очищенная до 0,1 мл Получение. Активное вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость. Пример VI. Раствор для инъекции, содержащий 5 мг активного вещества на 5 мл. Состав: Активное вещество 5 мг Глюкоза 250 мг Сывороточный альбумин человека 10 мг Гликофурол 250 мг Вода для инъекционных целей до 5 мл Получение: Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем активное вещество растворяют при нагревании, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают при продувке азотом в ампулы. Пример VII. Раствор для инъекции, содержащий 100 мг активного вещества на 20 мл. Состав: Активное вещество 100 мг Дигидрофосфат калия (KН 2 РO4) 12 мг Динатрийгидрофосфат 2 мг(Na2HPO42H2O) Хлорид натрия 180 мг Сывороточный альбумин человека 50 мг Полисорбат 80 20 мг Вода для инъекционных целей до 20 мл 33 Получение. Полисорбат 80, хлорид натрия, дигидрофосфат калия и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем активное вещество растворяют при нагревании, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают в ампулы. Пример VIII. Лиофилизат, содержащий 10 мг активного вещества. Состав: Активное вещество 10 мг Маннит 300 мг Сывороточный альбумин человека 20 мг Получение. Маннит растворяют в воде для инъекций(ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем активное вещество растворяют при нагревании, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием. Растворители для лиофилизата: Полисорбат 80=твин 80 20 мг Маннит 200 мг Вода для инъекций до 10 мл Получение. Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы. Пример IX. Таблетки, содержащие 20 мг активного вещества. Состав: Активное вещество 20 мг Лактоза 120 мг Кукурузный крахмал 40 мг Стеарат магния 2 мг Повидон K 25 18 мг Получение. Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают до гомогенности, далее гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе; масса одной таблетки составляет 200 мг. Пример Х. Капсулы, содержащие 20 г активного вещества. Состав: Активное вещество 20 мг Кукурузный крахмал 80 мг Кремниевая кислота,высокодисперсная 5 мг Стеарат магния 2,5 мг Изготовление. Активное вещество, кукурузный крахмал и кремниевую кислоту смешивают до гомогенности, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для капсюлирования расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3. 34 Пример XI. Свечи, содержащие тивного вещества. Состав: Активное вещество Отвержденный жир Получение. Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38 С, затем измельченное активное вещество диспергируют в расплавленном отвержденном жире до гомогенности и после охлаждения примерно до 35 С разливают по предварительно охлажденным формам. Пример XII. Раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного вещества на 1 мл. Состав: Активное вещество 10 мг Маннит 50 мг Сывороточный альбумин человека 10 мг Вода для инъекций до 1 мл Получение. Маннит растворяют в воде для инъекций(ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем активное вещество растворяют при нагревании, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают при продувке азотом в ампулы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Циклопропаны общей формулыR означает однократно ненасыщенный 5-7 членный диаза- или триазагетероцикл, при этом указанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу,смежную с атомом азота, и у атома углерода замещены фенилом или олефиновая двойная связь одного из указанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым или хинолиновым кольцом, и содержащиеся в R фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным и пиридиновым ядром гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, диалкиламиноалкокси-, нитро-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, алкоксикарбонилалкокси-, гидроксикарбонилалкокси-,карбокси-, гидрокси-, аминокарбонильными,алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, [N-алкил-N-(диалкиламиноалкил) амино]карбонильными, [(гидроксикарбонилалкил)амино]карбонильными, [(алкоксикарбонил 35 алкил)амино]карбонильными, алканоильными или трифторметоксигруппами,5-7-членными алкилениминогруппами, в которых метиленовая группа в положении 3 или 4 может быть заменена на атом кислорода или метилиминогруппу, например 1-пирролидинильными, 1-пиперидинильными, 4-метил-1-пиперазинильными, 4-метил-1,4-диазациклогепт-1-ильными или 4-морфолинильными группами,алкоксигруппами, которые в -положении могут быть замещены 5- или 6-членным гетероалициклом, причем такой гетероалицикл присоединен через атом углерода и в положении 2 и 2' содержит по атому кислорода либо присоединен через атом углерода или азота и содержит один или два не связанных между собой напрямую атома азота или атом кислорода и атом азота, которые отделены один от другого по меньшей мере одной метиленовой группой, например метокси-, этокси-, пропокси-, 2,5 диоксациклопентилметокси-, 2,6-диоксациклогексилметокси-,2-(1-пирролидинил)этокси-, 2-(1-пиперидинил) этокси-, 2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси- или 2-(4-морфолинил)этоксигруппами,при этом многократное замещение циклическими остатками или остатками, которые содержат карбо- или гетероцикл, исключено и заместители могут быть одинаковыми или различными, иR1 означает фенил,который может быть моно-, ди- или тризамещен атомами фтора, хлора или брома, алкокси-, трифторметильными, нитро-, гидрокси- или аминогруппами, причем заместители могут быть одинаковыми или различными,при этом все вышеуказанные алкильные и алкоксигруппы, а также присутствующие в других указанных остатках алкильные или алкиленовые фрагменты могут содержать, если не указано иное, от 1 до 3 атомов углерода,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой[3,4-d]пиримидин-3-ил или 1,3-дигидро-2(2 Н)оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил,при этом указанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть моно- или дизамещены в углеродном скелете атомами фтора,хлора или брома либо монозамещены 4-метил 1-пиперазинилом, 2,5-диоксациклопентилметоксигруппой, метоксигруппой, 2-(4-морфолинил) этоксигруппой, 2-диметиламиноэтоксигруппой,3-диметиламинопропоксигруппой, метоксикарбонилметоксигруппой,гидроксикарбонилметоксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, 005137R1 означает фенил,который может быть моно-, ди- или тризамещен атомами фтора, хлора или брома, гидрокси- или аминогруппами, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными, например 4-хлорфенил, 4-амино-3,5-дибромфенил или 3,5-дибром-4-гидроксифенил,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли. 3. Соединения общей формулы I по п.1,выбранные из группы, включающей(32) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-7 диэтиламинокарбонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(33) транс-7-аминокарбонил-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4 пиперидинил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хиназолинон,(34) транс-3-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-3,4 дигидро-7-[(гидроксикарбонилметил)амино]карбонил-2(1 Н)-хиназолинон,(35) транс-1-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-2,4 дигидро-5-фенил-3(3 Н)-1,2,4-триазолон,а также их соли. 4. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей(л) транс-1-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)циклопропанкарбонил]-4-пиперидинил-2,4 дигидро-5-фенил-3(3 Н)-1,2,4-триазолон,а также их соли. 5. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-4 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. 6. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-4 или физиологически приемлемую соль по п.5, а также необя 39 зательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства,обладающего свойствами CGRP-антагониста. 8. Способ получения лекарственного средства по п.6, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-5 нехимическим путем перерабатывают совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями. 9. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы в которой R1 имеет указанные в пп.1-6 значения,или ее производное общей формулы в которой R1 имеет указанные в пп.1-6 значения,a Nu означает уходящую группу, подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы в которой R имеет указанные в пп.1-6 значения, 40 и затем при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его диастереомеры и/или энантиомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего, в его физиологически приемлемые соли. 10. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-5, в котором по меньшей мере один из остатков R и R1 содержит одну или несколько карбоксигрупп, отличающийся тем, что эфир карбоновой кислоты общей формулы в которой Rа и R1a, при условии, что по меньшей мере один из этих остатков содержит одну или несколько алкоксикарбонильных групп, имеют указанные в пп.1-6 для R, соответственно R1 значения, подвергают щелочному омылению и затем, при необходимости, полученную таким путем соль обработкой разбавленной органической или неорганической кислотой переводят в соответствующую этой соли кислоту, и затем,при необходимости, полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его диастереомеры и/или энантиомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего, в его физиологически приемлемые соли.