Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов вак

1 Настоящее изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в медицине. В частности, настоящее изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, которые являются сильнодействующими и специфическими антагонистами возбуждающих аминокислот (ВАК). В ЕРА 0386839 описаны 1,2,3,4 тетрагидрохинолины, содержащие, по меньшей мере, один заместитель в 4-ом положении и кислотную группу во 2-ом положении и являющиеся специфическими антагонистами Nметил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. В работе Carling et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13, pp. 65-70, 1993) показано, что замещенные по 4-ому положению 2-карбокситетрагидрохинолины, обладающие invitro хорошей аффиностью к глициновому модуляторному сайту NMDA-рецепторного комплекса, однако, in vivo проявляют в лучшем случае слабую активность. В частности, показано, что такие производные, замещенные по 4 ому положению группой СН 2 СО 2 Н илиCH2CONHPh, обладают слабой или вообще не обладают активностью in vivo при систематическом введении (внутрибрюшинно). Нами обнаружена новая группа замещенных по 4-ому положению производных 2 карбокситетрагидрохинолина, которые обладают не только хорошей аффинностью in vitro к стрихнин-нечувствительному сайту связывания глицина в структуре NMDA-рецепторного комплекса, но и хорошей активностью in vivo при систематическом введении, например внутривенно (в/в). Так, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его соль или метаболически лабильный эфир, гдеm равно нулю или целому числу 1 или 2;R1 представляет собой группу (CH2)nCN,(CH2)nNHCOCH2R4 илиR3 представляет собой цианогруппу или группу COR7;R4 представляет собой алкоксигруппу или группу NHCOR8;R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или алкил, либоR5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу, либо R5 является водородом и R6 является группой COR9;R8 представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную, алкокси-,фенильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;R10 представляет собой водород или алкильную группу;R11 представляет собой возможно замещенную алкильную, фенильную, гетероарильную, гетероциклическую или циклоалкильную группу;n равно нулю или целому числу от 1 до 4; р равно целому числу от 2 до 4. В соединениях формулы (I) экзоциклическая двойная связь находится в транс-(Е)конфигурации. Для применения в медицине соли соединений формулы (I) будут их физиологически приемлемыми солями. Тем не менее, при получении соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезными и другие соли. Таким образом, если не оговорено особо, ссылки на соли включают в себя и физиологически приемлемые соли и не физиологически приемлемые соли соединений формулы(I). Подходящие физиологически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают в себя соли присоединения основания и, где целесообразно, соли присоединения кислоты. Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы (I) включают в себя соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний,и аммониевые соли аммония, образованные с аминокислотами (например лизином и аргинином) и органическими основаниями (например прокаином, фенилбензиламином, этаноламином, диэтаноламином и N-метилглюкозамином). Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например гидраты),и изобретение включает в себя все такие сольваты. 3 Обнаружено, что соединения формулы (I) и, в частности, их соли присоединения основания, например натриевая соль, обладают благоприятными показателями растворимости в воде. Термин "алкил", использованный здесь для обозначения группы или части группы, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, вторичный бутил, третичный бутил. Термин "возможно замещенный алкил",использованный здесь, относится к алкильной группе, как она определена выше и которая замещена одной или более чем одной гидрокси-,карбоксильной и аминогруппами. Термин "галоген " относится к атому фтора, хлора, брома или иода. Термин "гетероарил" относится к 5- или 6 членной гетероарильной группе, причем 5 членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, а 6-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 атома азота. Примеры подходящих гетероарильных групп включают в себя фуранил, тиофенил,имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил и пиримидинил. Термин "возможно замещенный фенил" относится к фенильной группе, замещенной заместителями в количестве вплоть до 3, выбранными из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы,гидроксигруппы, трифторметила, карбоксила или метоксикарбонила. Термин "циклоалкил" относится к С 37 циклоалкильной группе, которая может быть возможно замещена 1 или 2 С 1-4 алкильными группами, например к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или 2-метилциклогексилу. Термин "возможно замещенная гетероциклическая группа" относится к (5-7)-членным насыщенным гетероциклическим группам, содержащим один или два гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота. Примеры подходящих групп, содержащих единственный гетероатом, включают в себя тетрагидропиранил, например 4-тетрагидропиранил, пирролидинил, например 2- или 3-пирролидинил, пиперидинил, например 4- или 3 -пиперидинил, и,следовательно, N-замещенные производные(например N-алкил, такой как например метил,или N-ацил, такой как N-алканоил, например ацетил, или N-алкоксикарбонил, например этоксикарбонил), пиперидино- и пирролидиногруппу. Примеры подходящих групп, содержащих 2 гетероатома, включают в себя морфолино-, тиоморфолино- или пиперазиногруппу. В том случае, когда R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу, это 4 будет насыщенное (5-7)-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота. Примеры таких групп включают в себя морфолино-, 2,6-диметилморфолино-, пиперидино-, пирролидино-, пиперазино- или N-метилпиперазиногруппу. Соединения формулы (I) обладают по меньшей мере одним асимметрическим атомом углерода (а именно, атомом углерода, занимающим 2-ое положение в 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновой кольцевой системе), а другие асимметрические атомы углерода возможны в группах R и R1. Кроме того, в том случае, когдаR1 представляет собой группу СН=СHR3, данная группа может существовать в цис- или трансконфигурации или их смесях. Следует понимать, что все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, включены в объем настоящего изобретения. Ясно, что соединения формулы (I) могут продуцироваться in vivo путем метаболизма подходящего пролекарства. Такие пролекарства включают в себя, например, физиологически приемлемые метаболически лабильные эфиры соединений общей формулы (I). Эти эфиры могут быть образованы путем этерификации, например любой из групп карбоновой кислоты в исходном соединении общей формулы (I) с предварительной защитой, где целесообразно,любых других реакционноспособных групп,присутствующих в молекуле, и, если требуется,с последующим снятием защиты. Примеры таких метаболически лабильных эфиров включают в себя С 1-4 алкиловые эфиры, например метиловый или этиловый эфиры, замещенные или незамещенные аминоалкиловые эфиры (например аминоэтиловый, 2-(N,N-ди-этиламино)этиловый или 2-(4-морфолино)этиловый эфиры) или ацилоксиалкиловые эфиры, такие как ацилоксиметиловый или ацилоксиэтиловый, например пивалоилоксиметиловый, 1-пивалоилоксиэтиловый, ацетоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый, 1-(1-метокси-1-метил) этилкарбонилоксиэтиловый, 1-бензоилоксиэтиловый, изопропоксикарбонилоксиметиловый, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый, циклогексилкарбонилоксиметиловый,1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметиловый, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый,1-(4-тетрагидропиранилокси) карбонилоксиэтиловый или 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтиловый. Обычно для соединений формулы (I) m равно 1 или 2, и среди этих соединений предпочтительны соединения, у которых R находится в 5-ом и/или 7-ом положении. Подходящей группой R является атом галогена, такой как атом брома или хлора, и предпочтительно атом хлора. 5 Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются такие соединения, где m равно 2 и R, который находится в 5-ом и 7-ом положении, представляет собой бром или, в особенности, хлор. Когда R3 представляет собой группу COR7,то R7 приемлемо является гидроксильной, амино- или С 1-4 алкоксигруппой, например метокси-,этокси-, пропокси-, бутокси- или третбутоксигруппой. Когда R4 представляет собой группу NНСОR8, то R8 приемлемо является водородом или С 1-4 алкилом, например метилом, этилом, изопропилом, бутилом или изобутилом. Когда R1 представляет собой группу О(СН 2)pNR5R6, то R5 и R6 каждый приемлемо представляют собой водород, или NR5R6 представляет собой морфолиногруппу, или R5 представляет собой водород, a R6 представляет собой COR9, где R9 представляет собой водород, или С 1-4 алкильную, илиNН 2-группу; n приемлемо равно нулю, 1 или 2; р приемлемо равно 2. Группа R1 может быть во 2-ом, 3-ем или 4 ом положении в фенильном кольце и подходящим является 3-е или 4-ое положение. Предпочтительно R1 находится в 4-ом положении. Предпочтительным классом соединений являются такие соединения, где R1 представляет собой группу (CH2)nCN (например СН 2 СN),-СН=СНR3, в которой R3 представляет собой цианогруппу или COR7 (где R7 представляет собой С 1-4 алкокси-, например трет-бутокси-, или аминогруппу), (CH2)nNHCOCH2R4 (где R4 представляет собой алкоксигруппу, например метоксигруппу, или NНСОR8, в которой R8 представляет собой водород или С 1-4 алкил (например изопропил либо О(СН 2)pNR5R6, в которой R5 иR6 представляют собой водород (например аминоэтоксигруппу), или NR5R6 представляет собой морфолиногруппу (например морфолиноэтоксигруппу), или R5 представляет собой водород, а R6 представляет собой COR9, где R9 представляет собой водород или C1-4 алкил, например изопропил. Для этого класса соединений n равно нулю, 1 или 2 и более предпочтительно 1; р равно 2, 3 или 4 и более предпочтительно 2. Особенно предпочтительным классом соединений являются такие соединения, где R1 представляет собой группу CH2CN, -СН=СНR3 6 например изопропил, или NR5R6 представляет собой морфолиногруппу, например R1 представляет собой 2-изобутириламиноэтоксигруппу или 2-морфолин-4-илэтоксигруппу. Конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:(+,-) (Е)5,7-дихлор-4-[4-(2-изобутириламинометилкарбониламино)-фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту; и их физиологически приемлемые соли,например натриевую соль, метаболически лабильные эфиры или их энантиомеры. Далее, конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:(Е) 5,7-дихлор-4-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту; и их физиологически приемлемые соли,например натриевую соль, метаболически лабильные эфиры или их энантиомеры. Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. Более конкретно, они являются сильнодействующими антагонистами по отношению к стрихниннечувствительному сайту связывания глицина в структуре NMDA-рецепторного комплекса. Как таковые они являются сильнодействующими антагонистами NMDA-рецепторного комплекса. Следовательно, эти соединения полезны при лечении или предупреждении нейротоксического повреждения или нейродегенеративных заболеваний. Таким образом данные соединения полезны для лечения нейротоксического повреждения, которое сопровождает церебральный инсульт, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, ишемию головного мозга,сужение кровеносных сосудов головного мозга,гипокликемию, анезию, гипоксию, аноксию,перинатальную асфиксию, остановку сердца. Кроме того данные соединения полезны при лечении таких хронических дегенеративных 7 заболеваний, как болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, наличие в крови глутаровой кислоты, мультиинфарктная деменция, эпилептическое состояние, повреждения в результате ушиба (например спинно-мозговая травма и травма головы), вызывающая нейродегенерацию вирусная инфекция (например СПИД, энцефалопатии),синдром Дауна, эпилепсия, шизофрения, депрессия, тревога, боль, мигрень, головная боль,включающая мигрень и головную боль, вызванную изменением давления, нейрогенный мочевой пузырь, раздражающие мочевой пузырь расстройства,лекарственная зависимость,включая синдром отмены алкоголя, кокаина,опиатов, никотина, бензадиазепина, и рвота. Мощное и селективное действие соединения по изобретению по отношению к стрихниннечувствительному сайту связывания глицина,присутствующему на NMDA-рецепторном комплексе, легко может быть определено с помощью традиционных методик тестирования. Так способность связываться со стрихниннечувствительным сайтом связывания глицина определяли, используя методику Кишимото(Kishimoto H. et al. J. Neurochem. 1981, 37, 10151024). Избирательность действия соединений по данному изобретению по отношению к стрихнин-нечувствительному сайту связывания глицина была подтверждена в исследованиях на других известных ионотропных рецепторах возбуждающих аминокислот. Так, было обнаружено, что соединения по изобретению обладают слабым или вообще не обладают сродством к рецептору каиновой кислоты (каинатному рецептору), к рецептору -амино-3-гидрокси-5 метил-4-изоксазол-пропио-новой кислоты (АМРА-рецептору) или по NMDA-связывающему сайту. Также, при использовании методики Chiamulera (Chiamulera С. et al. Psychopharmacology(1990) 102, 551-552), было обнаружено, что соединения по изобретению подавляют NMDAиндуцированные судороги у мышей. Способность соединений по изобретению к подавлению боли может быть продемонстрирована в традиционных аналгезирующих скринингах, таких как скрининги, описанные BennettJ.J. и Хuе J.K. (Pain, 1988, 41, 87-107). Поэтому согласно данному изобретению предложено применение соединения формулы(I) и/или его физиологически приемлемой соли либо метаболически лабильного эфира для использования в терапии и, в частности, для использования в качестве лекарственного средства для антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторный комплекс. Согласно данному изобретению также предложено применение соединения формулы(I) и/или его физиологически приемлемой соли либо метаболически лабильного эфира для производства лекарственного средства для антаго 001704 8 низации воздействий возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторный комплекс. Согласно еще одному аспекту изобретения также предложен способ антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на NMDAрецепторный комплекс, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят антагонистическое количество соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли либо метаболически лабильного эфира. Специалистам ясно, что упоминание здесь о лечении распространяется на профилактику,равно как и на лечение установленных заболеваний или симптомов. Кроме того ясно, что количество соединения по данному изобретению, требуемое для использования при лечении, будет меняться в зависимости от природы состояния, которое лечат, способа введения, возраста и состояния пациента, и в итоге будет на усмотрении лечащего врача. Однако обычно используемые для лечения взрослых людей дозы будут в интервале от 2 до 800 мг в день в зависимости от пути введения. Так суточная доза при парентеральном введении обычно будет в интервале 20-100 мг,предпочтительно 60-80 мг в день. Суточная доза при пероральном введении обычно будет в интервале 200-800 мг, например 400-600 мг в день. Желаемая доза может быть представлена в разовой дозе или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или большего числа субдоз в день. Несмотря на то, что для использования в терапии возможно введение соединения по изобретению в виде сырьевого химического вещества, предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата. Таким образом, согласно данному изобретению кроме того предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо метаболически лабильный эфир вместе с одним или более чем одним его фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (и) должен быть"приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для пациента. Композиции по изобретению включают в себя композиции в форме, специально приготовленной для перорального, трансбуккального,парентерального, ингаляционного или инсуффляционного, имплантационного либо ректального введения. Предпочтительным является парентеральное введение. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например 9 сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит,трагакант, растительный клей крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия, или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с хорошо известными специалистам способами. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме например водных либо масляных суспензий, растворов,эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания с водой или другим подходящим разбавителем перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты,например сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитана моноолеат или аравийскую камедь; разбавители неводной природы(которые могут включать в себя пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры,пропиленгликоль или этиловый спирт; солюбилизаторы, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбаты, или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например метил- либо пропилпарагидроксибензоаты или аскорбиновую кислоту. Кроме того, композиции могут быть приготовлены в виде суппозиториев, например содержащих традиционные основы для суппозиториев,такие как масло какао или другие глицериды. Композиция для трансбуккального введения может принимать форму таблеток или лепешек, изготовленных традиционным способом. Композиция по данному изобретению может быть приготовлена для парентерального введения путем инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в форме стандартной дозы в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных либо водных разбавителях, и могут содержать составляющие препарат агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может быть в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой. 10 Соединения по изобретению для введения путем ингаляции удобно доставляются в форме аэрозольного распыления содержимого из находящихся под давлением упаковок с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другие подходящие газы, или из распылителя. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапаном для подачи дозированного количества. С другой стороны, соединения по изобретению для введения путем ингаляции или инсуффляции могут принимать форму композиции в виде сухого порошка, например порошковой смеси соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме в, например, капсулах или картриджах из например желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуффлятора. Композиция по изобретению также может быть приготовлена в виде депо-препарата. Такие препараты пролонгированного действия могут быть введены путем имплантации (например подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например в виде эмульсии в приемлемом масле) либо ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли. Композиции по изобретению могут содержать 0,1-99% активного ингредиента, для таблеток и капсул приемлемо 30-95% и для жидких препаратов 3-50%. Соединения общей формулы (I) и их соли могут быть получены посредством изложенных ниже общих способов. В последующем описании группы R, m, R1, если не оговорено особо,такие же, как и для соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены путем циклизации соединения формулы(II), где R12 является защитной группой карбоксила, R13 представляет собой атом брома или иода, R14 представляет собой водород или защитную группу азота и под группой R1 понимается то же самое, что и в формуле (I), либо ее защищенное производное. 11 В одном из воплощений этого способа взаимодействие может быть осуществлено с использованием каталитических количеств комплекса палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, либо неорганического основания, например карбоната калия. Взаимодействие удобно осуществлять в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в температурном интервале от 60 до 150 С с последующим, когда это необходимо или желательно, последовательным удалением защитной группы карбоксила R12 и защитной группы R14, если она есть. В следующем воплощении способа взаимодействие осуществляют, используя каталитическое количество соли Pd(II), такой как ацетат палладия, в присутствии подходящего органического основания, такого как триалкиламин,например триэтиламин, и триарилфосфин, как например трифенилфосфин. Взаимодействие осуществляют в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, и предпочтительно с нагреванием, при необходимости или желании с последующим удалением защитной группы карбоксила R12 и любой защитной группы R14. Подходящие защитные группы карбоксилаR12 для использования в этой реакции, включают в себя алкильные, трихлоралкильные, триалкилсилилалкильные либо арилметильные группы, такие как бензил, нитробензил или тритил. Когда R14 является защитной группой азота, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил. В следующем способе по изобретению соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия активированного производного карбоновой кислоты (III), в котором R12 представляет собой защитную группу карбоксила, a R14 представляет собой водород или защитную группу азота, как определено в формуле (II), 001704 12 изводное, с последующим, при необходимости,удалением защитной группы карбоксила R12 и любой защитной группы азота R14. Подходящие активированные производные карбоксильной группы включают в себя соответствующие ацилгалогенид, смешанный ангидрид, активированный эфир, такой как тиоэфир, либо производное, образованное между карбоксильной группой и сшивающим агентом,таким как агент, применяемый в пептидной химии, например карбонилдиимидазолом или диимидом, таким как дициклогексилкарбодиимид. Взаимодействие предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как углеводород, галогенуглеводород, такой как дихлорметан, или эфир, такой как тетрагидрофуран. Подходящие защитные группы карбоксилаR12 для использования в этой реакции, включают в себя алкильные, трихлоралкиль-ные, триалкилсилилалкильные либо арилметильные группы, такие как бензил, нитробензил или тритил. Когда R14 является защитной группой азота, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил. Активированные производные карбоновой кислоты (III) могут быть получены общепринятыми способами. Особенно пригодными активированными производными для использования в этой реакции являются тиоэфиры, такие как производные пиридин-2-тиола. Эти эфиры легко могут быть получены путем обработки карбоновой кислоты (III) 2,2'-дитиопиридином и трифенилфосфином в подходящем апротонном растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, галогенуглеводород, например дихлорметан, амид, например N,N-диметилформамид, или ацетонитрил. Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (V), в которомR12 представляет собой защитную группу карбоксила, R14 представляет собой водород или защитную группу азота, как определено в формуле (II), и R13 представляет собой атом брома или иода, с амином путем взаимодействия с подходящим фосфорным реагентом, способным превращать группу СНО в группу: где R1 имеет значение, определенное в формуле(I), или представляет собой ее защищенное про 13 с последующим, при необходимости или желании, удалением защитной группы карбоксилаR12 и защитной группы азота R4. В одном из воплощений этого способа взаимодействие может быть осуществлено с использованием илида фосфора формулы (VI) где R15 представляет собой алкильную или фенильную группу и где R1 имеет значения, определенные в формуле (I) или представляет собой ее защищенное производное. Взаимодействие осуществляют в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в температурном интервале от -10 С до температуры дефлегмации растворителя. Соединения формулы (V) могут быть получены озонированием аллильного соединения формулы (VII), в котором R12 представляет собой защитную группу карбоксила, R14 представляет собой водород или защитную группу азота,как определено выше, и R13 представляет собой атом брома или иода. Взаимодействие может быть осуществлено пропусканием потока озона в раствор соединения формулы (VII) в присутствии диметилсульфида или трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как галогенуглеводород, например дихлорметан, при низкой температуре,например при-78 С. Соединения формулы (VII), в которых R14 является атомом водорода, a R12 представляет собой защитную группу карбоксила, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия амина (VIII), в котором R13 представляет собой атом брома или иода, с альдегидом (IX), в котором R12 является защитной группой карбоксила, с последующим добавлением аллилтрибутилолова в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид титана(IV) или бортрифторидэфират. Взаимодействие удобно проводить в рас 001704 14 творителе, таком как углеводород, например толуол, или галогенированный углеводород,например дихлорметан, в температурном интервале от -78 С до комнатной температуры. Соединения формулы (VII), в которых R14 является защитной группой азота и R12 представляет собой защитную группу карбоксила,как определено выше, могут быть получены из соединения формулы (VII), где R14 представляет собой атом водорода, с использованием общепринятых методик получения подобных соединений с защищенными атомами азота. Соединения формулы (III) могут быть получены путем циклизации соединения формулы(X), в котором R12 является защитной группой карбоксила, R13 представляет собой атом брома или иода, R14 представляет собой водород или защитную группу азота, как определено выше, иR16 представляет собой подходящую защитную группу карбоксила, такую как трет-бутильная группа, используя условия реакции, аналогичные описанным выше для взаимодействия соединений формулы (II), с последующим удалением защитной группы карбоксила R16 и, где необходимо или желательно, удалением защитной группы азота R14. Защитная группа карбоксила может быть удалена общепринятыми способами. Так, когда R16 является трет-бутильной группой, она может быть удалена путем взаимодействия с муравьиной кислотой. Соединения формулы (X) могут быть получены из соединения формулы (V) и илида фосфора (R15)3P=CHCO2R16, в котором R15 имеет значение, определенное в формуле (VI), a R16 такая, как определена выше, используя условия реакции, аналогичные описанным выше для взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). В следующем способе по изобретению соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия иминосоединения (XI), в котором R12 является защитной группой карбоксила, R13 представляет собой атом брома или иода, с силановыми производными (XII) где R17 является триалкилсилильной группой,такой как три(C1-4)алкильная группа. Пример подходящих триалкилсилильных групп включает в себя триметилсилил и трет-бутилдиметил 15 силил, а R16 представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутильная группа, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид четырехвалентного олова или бромид четырехвалентного олова. Взаимодействие удобно осуществлять в температурном интервале от -78 С до комнатной температуры в апротонном растворителе,таком как галогенуглеводороды, например дихлорметан, или ароматические углеводороды,такие как толуол, хлорбензол или фторбензол. Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (VIII) и (IX), в которых R13 представляет собой атом брома или иода, с альдегидом (IX), в котором R12 является защитной группой карбоксила. Взаимодействие удобно осуществлять в растворителе, таком как углеводород, например толуол, при температуре дефлегмации в присутствии высушивающего агента, такого как сульфат магния или сульфат натрия. Соединения формулы (IV), (VI), (VII), (IX) и (XII) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, аналогичными способам получения известных соединений. Конкретные энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены путем разделения рацемических соединений с использованием общепринятых методик, таких как образование солей с подходящим оптически активным амином, например (R)фенилэтиламином, (S)-фенилэтиламином, бруцином, цинхонидином,хинином, с последующим разделением двух полученных солей диастереомеров и регенерацией свободной кислоты. Разделение двух солей диастереомеров удобно проводить общепринятыми способами, такими как фракционная кристаллизация. Альтернативно, требуемый энантиомер может быть получен из рацемических соединений формулы (I) с использованием методик хиральной ВЭЖХ. В еще одном способе по изобретению требуемый энантиомер может быть получен путем этерификации соединения формулы (I) подходящим хиральным спиртом, разделения полученных диастереомерных эфиров общепринятыми способами, например хроматографией, и последующего гидролиза требуемого индивидуального диастереомерного эфира. Подходящие хиральные спирты для использования в данном способе включают в себя 16 Диастереизоомерные эфиры соединения формулы (I) могут быть получены общепринятыми способами, такими как взаимодействие хирального спирта с активированным производным соединения формулы (I) в апротонном растворителе, таком как эфир, например в тетрагидрофуране. Активированное производное соединения формулы (I) может быть получено из соединения формулы (I) с применением общепринятых способов получения активированных производных карбоксильных групп, таких как используемые в пептидном синтезе. Общепринятый способ получения диастереоизомерных эфиров соединения формулы (I) состоит в получении активированного производного соединения формулы (I) в присутствии хирального спирта. Так например, соединение формулы (I) может быть обработано комбинацией реагентов Мицунобу, то есть диалкилазодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат, и триарилфосфином, например трифенилфосфином, в присутствии хирального спирта. Взаимодействие удобно осуществлять в присутствии подходящего растворителя, такого как эфир (например диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), галогенуглеводород (например дихлорметан) или нитрил (например ацетонитрил) либо их смесь, в температурном интервале от 0 до 30. Необходимый индивидуальный диастереоизомерный эфир соединения формулы (I), практически свободный от других диастереоме-ров,может быть получен из их смеси общепринятыми способами, например путем использования традиционных хроматографических методик,такой как препаративная ВЭЖХ, или фракционной кристаллизации. Требуемый энантиомер может быть получен из соответствующего индивидуального диастереизоомерного эфира соединения формулы(I) путем гидролиза, например щелочного гидролиза. Так, например, гидролиз может быть осуществлен с использованием гидроксида щелочного металла, например гидроксида натрия или гидроксида лития, в растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, и вода. В любой из приведенных выше реакций защитная группа карбоксила может быть удалена с помощью известных общепринятых методов удаления подобных групп. Так у соединений, где R12 является бензильной группой, она может быть удалена путем гидролиза с использованием гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития или гидроксида натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или изопропанол, вода или их смесь, с последующим, при желании или необходимости, добавлением подходящей кислоты, например соляной кислоты, что дает соответствующую свободную карбоновую кислоту. 17 В любой из приведеных выше реакций защитная группа азота может быть удалена с помощью известных общепринятых методов удаления подобных групп, например путем кислотного или щелочного гидролиза. Так, когда R14 является алкоксикарбонилом, например третбутоксикарбонилом или фенилсульфонилом,она может быть удалена путем щелочного гидролиза с использованием, например гидроксида лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или спирт, например в изопропаноле. С другой стороны, алкоксикарбонильная группа может быть удалена путем кислотного гидролиза. Когда R16 является третбутильной группой, она может быть удалена путем гидролиза с использованием органических кислот, например муравьиной кислоты. Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены путем обработки соответствующей кислоты подходящим основанием в подходящем растворителе. Например щелочные соли и соли щелочных металлов могут быть получены из щелочного гидроксида или гидроксида щелочного металла,либо их соответствующих карбоната или бикарбоната. Альтернативно, щелочные соли или соли щелочных металлов могут быть получены прямым гидролизом производных соединений формулы (I), защищенных по карбоксилу, подходящим щелочным гидроксидом или гидроксидом щелочного металла. Метаболически лабильные эфиры соединений формулы (I) могут быть получены путем этерификации группы карбоновой кислоты либо ее соли, или путем переэтерификации с применением общепринятых методик. Так например,ацилоксиалкиловые эфиры могут быть получены путем взаимодействия свободной карбоновой кислоты или ее соли с подходящим ацилоксиалкилгалогенидом в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Для этерификации свободной карбоксильной группы эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии четвертичного аммония галогенида,такого как тетрабутиламмонийхлорид или бензилтриэтиламмонийхлорид. Аминоалкиловые эфиры могут быть получены путем переэтерификации соответствующих алкиловых эфиров, например метилового или этилового эфира, в результате взаимодействия с соответствующим аминоспиртом при повышенной температуре, например при 50-150 С. Следующие далее поясняющие данное изобретение примеры приведены только с целью более полной иллюстрации изобретения. При описании промежуточных соединений и примеров, если не оговорено особо, справедливо следующее. Точки плавления (т.пл.) определены наGallenkamp-аппарате для определения т.пл. и не скорректированы. Все значения температур приведены в С. Инфракрасные спектры изме 001704 18 рены на FT-IR приборе. Спектры ядерного магнитного резонанса (1 Н ЯМР) зарегистрированы при 400 МГц, химические сдвиги приведены в млн-1 по нисходящей (d) от Me4Si, применяемого в качестве внутреннего стандарта, и обозначены как синглеты (s), дублеты (d), дублеты дублетов (dd), триплеты (t), квартеты (q) или мультиплеты (m). Колоночную хроматографию осуществляли через силикагель (Merck AGDarmstaadt, Germany). В тексте использованы следующие сокращения: ЭА = этилацетат, ЦГ = циклогексан, ДХМ = дихлорметан, ТГФ = тетрагидрофуран, ТСХ означает тонкослойную хроматографию на пластинках диоксида кремния. Раствор высушивали над безводным сульфатом натрия; к.т. относится к комнатной температуре. Промежуточное соединение 1. 4,6-Хлор-1 иод-2-нитробензол. 2-Нитро-4,6-дихлоранилин (5 г) растворяют в 12 н. растворе H2SO4 (20 мл) и охлаждают при 0 С. Затем осторожно добавляют растворNaNO2 (2,15 г) в H2SO4 (5 мл) с последующим добавлением полифосфорной кислоты (40 мл). Реакционной смеси позволяют нагреться при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. Затем раствор выливают в дробленый лед и добавляют мочевину до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Полученную смесь обрабатывают водным раствором йодистого калия (5,6 г) и нагревают при 70 С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10%-ным раствором гидроксида натрия (40 мл), экстрагируют эти-лацетатом (3 х 40 мл), промывают солевым раствором (3 х 25 мл), высушивают и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла красного цвета (7,5 г). 1H ЯМР (СDСl3): 7.67 (1 Н, d); 7.54 (1 Н, d). ИК (нуйол): 1454 см-1, 1350 см-1. Промежуточное соединение 2. 2-Иод-3,5 дихлоранилин. К раствору промежуточного соединения 1(4 г) в 95%-ном этаноле (35 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (35 мл) и железо (2,8 г). Реакционную смесь нагревают при 100 С в течение 1 ч, разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Органический слой промывают солевым раствором (2 х 20 мл), высушивают,концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (2,9 г). ИК (нуйол): max (см-1) = 3491 (NH2); 3103(NH2); 1614 (С=С). Промежуточное соединение 3. (+/-) 2-(3,5 Дихлор-2-иод-фениламино)-пент-4-еновой кислоты бензиловый эфир. К раствору промежуточного соединения 2 19 течение ночи. После фильтрования полученный раствор концентрируют в вакууме до масла коричневого цвета, которое переносят в безводный дихлорметан (40 мл). После охлаждения доTiCl4 (0,57 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем, удалив баню со смесью сухой лед/ацетон, раствору позволяют нагреться до комнатной температуры за 30 мин, далее его опять охлаждают до -78 С и добавляют трибутилал-лилолово (1,94 мл). Через 1 ч реакцию останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH4Cl (100 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл) и объединенные органические фракции промывают НСl (3 н., 2 х 70 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивают. Заключительная очистка колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 95/5) дает указанное в заголовке соединение (1,05 г) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (СDСl3): 7.4-7.3 (3 Н, m); 6.87 (1 Н,d); 6.27 (1 Н, d); 5.72 (1H, m); 5.22-5.16 (2 Н, m); 5.19 (2 Н, s); 5.14 (1 Н, d); 4.16 (1H, t); 2.65 (2 Н,m). ИК (без наполнителя): 3371 см-1; 1744 см-1; 1572 см-1. Промежуточное соединение 4. (+/-) 2-(3,5 Дихлор-2-иод-фениламино)-4-оксо-масляной кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 3 (1,0 г) растворяют в безводном дихлорметане (40 мл) и полученный раствор охлаждают до -78 С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Через раствор пробулькивают озон до появления кирпичнокрасной окраски (приблизительно 20 мин), после чего добавляют трифенилфосфин (0,82 г) и охлаждающую баню убирают. По завершении нагревания раствор концентрируют досуха и далее очищают колоночной хроматографией(трет-бутоксикарбонилметилен) трифенилфосфоран и смесь перемешивают при 100 С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЦГ/ЭА 95/5), получая указанное в заголовке соединение (6,00 г) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 95-96 С. 1 20 Промежуточное соединение 6. (+/-)(Е)-5(3,5-Дихлор-2-иод-фениламино)-гекс-2-ендикарбоновой кислоты 6-бензиловый эфир. Промежуточное соединение 5 (0,2 г) растворяют в муравьиной кислоте (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь упаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение(d, 1H); 5.37 (d, 1H); 5.18 (S, 2H); 4.73 (dt, 1H); 2.81 (t, 1H). Промежуточное соединение 7. (+/-)-(Е,Е)5-[4-(2-циановинил)фенилкарбамоил]-2-(3,5 дихлор-2-иод-фениламино)-пентен-4-еновой кислоты бензиловый эфир Промежуточное соединение 6 (0,2 г) растворяют в безводном THF (3 мл) при -20 С и к раствору порциями добавляют РСl5 (0,1 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при -20 С,затем добавляют пиридин (0,046 мл) и 3-(4 аминофенил)акриламид (0,074 г). Позволяют медленно нагреться до комнатной температуры за период времени 2 ч. Через дополнительные 2 ч раствор переводят в этилацетат, дважды промывают 3 н. НСl, затем водой и солевым раствором. После высушивания и фильтрования раствор концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 7/3), получая указанное в заголовке соединение (0,09 г) в виде смеси в соотношении 8/2 с неподдающимся идентификации изомером по одной из двух двойных связей. Т.пл.: 132-134 С. 1(2H, m). ИК: (СDСl3) mах (см-1) 2210, 1738. Промежуточное соединение 8. (+/-)(Е)-5,7 Дихлор-4-трет-бутоксикарбонилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 5 (6,5 г) растворяют в безводном диметилформамиде (150 мл). К этому раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,65 г) и триэтиламин (9,15 мл) и реакционную смесь нагревают до 100 С в течение 1 ч в атмосфере азота. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом(250 мл), промывают насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл) и солевым раствором (3 х 100 мл). Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЭА/ЦГ 1/9), получая указанное в заголовке соединение (4 г) в виде твердого вещества белого цвета.(d, 1H); 5.02 (d, 1H); 4.40 (td, 1H); 3.98 (dd, 1H); 3.11 (ddd, 1H); 1.5 (s, 9H). Промежуточное соединение 9. (+/-)(E)-5,7 Дихлор-4-карбоксиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 8 (0,96 г) суспендируют в муравьиной кислоте (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, затем твердое вещество суспендируют в эфире и далее концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение (0,86 мг) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 210212 С. 1H ЯМР (d6-ацетон): 11.2-10.6 (bs, 1H); 7.47.3 (m, 5H);6.78 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.49 (bs, 1H); 5.18 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 4.41 (t,1H); 4.05-4 (m, 1H); 3.14 (ddd, 1H). ИК (нуйол): 3373 см-1; 1726 см-1; 1688 см-1; 1614 см-1. Промежуточное соединение 10. (+/-)(Е)5,7-Дихлор-4-[2-(пиридил)тиокарбонилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 9 (3,7 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (50 мл). К этому раствору добавляют трифенилфосфин(6,17 г) и 2,2'-дитиопиридин (5,2 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), затем промывают НСl 1 н. (50 мл), NaOH 2M (50 мл) и солевым раствором (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, высушивают,фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией(ЭА/ЦГ 3/7), получая указанное в заголовке соединение (3,5 г) в виде пены желтого цвета. 1(dd, 1H); 2.80 (m, 1H). Промежуточное соединение 11. (+/-)-(Е,Е)5,7-Дихлор-4-[4-(2-циановинил)-фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2 карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 7 (0,08 г) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и раствор дезоксигенируют, пропуская сухой азот в течение 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0,021 г) и гетерогенную смесь нагревают до 80 С. После 3 ч смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и дважды промывают 3 н. НСl, затем водой и солевым раствором. После высушивания и фильтрования раствор концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией 22 соединение (0,04 г) в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл.: 146-148 С. 1-4-[4-(2-трет-Бутоксикарбонилвинил)фенилкарбамоилметилен]-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 9 (0,10 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (8,5 мл) и раствор охлаждают до -20C. При этой же температуре добавляют РСl5 (0,066 г) и реакционную смесь нагревают до 0 С и перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота. Далее добавляют пиридин (0,031 мл) и 4-(4-нитрофенил)бут-3-еновой кислоты трет-бутиловый эфир(0,061 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл), затем органическую фазу промывают НСl 1 н. (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме,получая неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 8:2), получая указанное в заголовке соединение (0,10 г) в виде твердого вещества желтого цвета; т.пл. 85 С. 1(m, 1H); 2.80 (m, 1H). Промежуточное соединение 13. (+/-)(E,E)4-[4-(2-Карбамоилвинил)фенилкарбамоилметилен]-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2 карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 10 (0,3 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (16 мл). К этому раствору добавляют амид 4-(4-аминофенил)бут-3-еновой кислоты (0,029 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (8 мл), затем промывают НСl 3 н. (10 мл), NaOH 5%-ным (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЭА), получая указанное в заголовке соединение (0,035 г) в виде твердого вещества желтого цвета; т.пл. 250 С. 1 Н ЯМР (DMSO): 10.12 (s, 1H); 7.55 (d,2H); 7.24 (m, 5 Н); 7.10 (d, 2H); 6.85 (t, 1H); 6.70(s, 9H). ИК (нуйол): 3368, 3298, 1700, 1686. Промежуточное соединение 14. (+/-)(Е)5,7-Дихлор-4-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенилкарбамоилметилен 1-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 10 (0,097 г) растворяют в безводном толуоле (10 мл). К этому раствору добавляют 4-[2-(4-морфолинил) этокси]бензоламин (0,053 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают и растирают с изопропанолом, получая указанное в заголовке соединение (0,075 г) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO): 10.05 (s, 1H); 7.56 (d,2H); 7.25 (m, 6H); 6.87 (d, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.70(d, 1H); 6.68 (s, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.03 (t, 2H); 3.57 (t,4H); 2.8 (dd, 1H); 2.65 (t, 2H); 2.43 (m, 4H). ИК (нуйол): 3335, 1722, 1643. Промежуточное соединение 15. N-[2-(4 Нитрофенокси)этил]изобутирамид. 2-(4-Нитрофенокси)этиламин (0,27 г) растворяют в безводном ДХМ (8,5 мл) и затем добавляют безводный пиридин (0,15 мл) и изобутирилхлорид (0,12 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют НСl 3 н. (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл), далее органическую фазу промывают солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяют, высушивают,фильтруют и упаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют(диэтиловый эфир, 7 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 102-103 С. 1H ЯМР (СDСl3): 8.22 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 5.88 (bs, 1H); 4.15 (t, 2H); 3.72 (m, 2H); 2.39 (m,1H); 1.18 (d, 6H). ИК (нуйол): 3319, 1647, 1593, 1340, 1175. Промежуточное соединение 16. N-[2-(4 Аминофенокси)этил]изобутирамид. Промежуточное соединение 15 (0,19 г) растворяют в метаноле (5 мл) и затем добавляют 5%-ный Pd на угле (0,19 г). После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм), реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета, т.пл. 99-100C. 1 24 тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 10 (0,078 г) растворяют в безводном толуоле (8 мл). К этому раствору добавляют промежуточное соединение 16 (0,044 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают и растирают с изопропанолом, получая указанное в заголовке соединение (0,080 г) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO): 10.06 (s, 1 Н); 7.95 (t, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.26-7.2 (m, 6 Н); 6.87 (d, 2H); 6.71(d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.24 (dd, 1H); 3.92 (t,2H); 3.36 (m, 2H); 2.80 (dd, 1H); 2.36 (m, 1H); 0.97 (d, 6H). ИК (нуйол): 3315, 3292, 1722, 1649. Промежуточное соединение 18. N-(4-третБутоксикарбониламинофенил)-2-метоксиацетамид. К перемешиваемому раствору N-третбутоксикарбонил-1,4-фенилендиамина (0,25 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляют пиридин (0,12 мл) и метоксиацетилхлорид (0,15 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 3 н. раствором соляной кислоты(ЦГ/ЭА 1/1), Rf = 0,33. 1 Н ЯМР (СDСl3): 8.18 (bs, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 6.44 (bs, 1H); 4.00 (s, 2H); 3.49 (s,3 Н); 1.51 (s, 9H). Промежуточное соединение 19. N-(4 аминофенил)-2-метоксиацетамид. Раствор промежуточного соединения 18(0,35 г) в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (10 мл/10 мл) перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают, неочищенный продукт разбавляют 2 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Собранные органические слои высушивают и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (0,16 г). ТСХH ЯМР (CDCl3): 8.05 (bs, 1H); 7.33 (d, 2H); 6.66 (d, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.49 (s,3 Н). Промежуточное соединение 20. (+/-)(Е)5,7-Дихлор-4-[4-(2-метоксиацетиламино)-фенилкарбаиоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 10 (0,12 г) в безводном толуоле (10 мл) добавляют промежуточное соединение 19 (0,053 г) и реакционную смесь кипятят 25 с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают при 24 С, что позволяет получить осадок, который отфильтровывают, получая чистое указанное в заголовке соединение (0,118 г). ТСХ (этилацетат), Rf = 0,75. 1(dd, 1H); 3.96 (s, 2H); 3.35 (s, 3 Н); 2.81 (dd, 1H). Промежуточное соединение 21. N-4(третБутоксикарбониламинофенил)-2-бензилоксикарбониламиноацетамид. К раствору карбобензилоксиглицина (0,6 г) в ацетонитриле (40 мл) добавляют 1 гидроксибензотриазол (0,4 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,1 г) и 4-(трет-бутоксикарбониламино) анилин (0,5 г) и реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После разбавления этилацетатом раствор промывают 3 н. соляной кислотой, солевым раствором, 5%-ным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме,получая неочищенный продукт, который растирают в диэтиловом эфире (5 мл) и получают указанное в заголовке соединение (0,54 г) в виде твердого вещества бледно-коричневой окраски. 1 Н ЯМР (СDСl3): 7.79 (bs, 1H); 7.45-7.3 (m,9H); 6.44 (bs, 1H); 5.43 (bs, 1H); 5.17 (s, 2H); 3.98(d, 2H); 1.51 (s, 9H). ИК (нуйол): 3439, 1724. Промежуточное соединение 22. N-4(третБутоксикарбониламинофенил)-2-аминоацетамид. Суспензию промежуточного соединения 21 (0,53 г) в метаноле (25 мл) гидрируют при 1 атм в течение 1 ч в присутствии 5%-ного Pd/C(0,25 г) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают на набивке с целитом и раствор упаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г) в виде твердого вещества бледно-розовой окраски. 1N-4(трет-Бутоксикарбониламинофенилкарбамоилметил)изобутирамид. К раствору промежуточного соединения 22(0,32 г) в ТГФ (25 мл) добавляют пиридин (0,19 мл) и бутирилхлорид (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После разбавления этилацетатом, раствор промывают 3 н. соляной кислотой. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который растирают в диэтиловом эфире (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,31 г) в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (DMSO): 9.80 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.00 (t, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 3.81 (d,2H); 2.44 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.01 (d, 6H). ИК (нуйол): 1724, 1705, 1634. Промежуточное соединение 24. N-4(Аминофенилкарбамоилметил)изобутирамид. Раствор промежуточного соединения 23(0,31 г) в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (6 мл/6 мл) перемешивают в течение 1 ч. Раствор упаривают, остаток разбавляют 5%ным раствором NaOH и экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл). Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией, используя этилацетат в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (0,16 г) в виде пены коричневого цвета. 1H ЯМР (DMSO): 9.47 (s, 1 Н); 7.96 (t, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.48 (d, 2H); 4.83 (bs, 2H); 3.77 (d,2H); 2.44 (m, 1H); 1.00 (d, 6H); ИК (нуйол): 3306, 1678, 1651. Промежуточное соединение 25. (+/-)(Е)5,7-Дихлор-4-(4-изобутириламинометилкарбониламино-фенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир. Промежуточное соединение 10 (0,53 г) растворяют в толуоле (50 мл). К этому раствору добавляют промежуточное соединение 24 (0,31 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 110 С. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтруют и промывают этиловым эфиром (30 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,58 г) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO): 10,14 (s, 1H); 9.90 (s, 1H); 8.04 (t, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.25 (m,5H); 6.72 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.05(d, 1H); 4.86 (d, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 3.83 (d, 2H); 2.82 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H); 1.01 (d,6H). ИК (нуйол): 1717, 1643, 3281. Пример 1. (+/-)-(Е,Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2 циановинил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. Промежуточное соединение 11 (0,032 г) растворяют в 95%-ном этаноле (4 мл) и воде (1 мл) и обрабатывают в течение 1 ч при комнатной температуре LiOH (0,005 г). Раствор затем концентрируют и полученное твердое вещество растирают с 3 н. НСl (2 мл) в течение 1 ч. Фильтрование суспензии дает указанное в заголовке соединение (0,025 г) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 200 С. 1 Н ЯМР d (CDCl3): 12.73 (1 Н, bs); 10.39 27 Пример 2. (+/-)(Е,Е)-4-[4-(2-трет-Бутоксикарбонилвинил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. Промежуточное соединение 12 (0,046 г) суспендируют в этаноле (5 мл) и воде (2 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H2O) (0,007 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, пока не образуется прозрачный раствор бледно-желтой окраски. Далее по каплям добавляют НСl 2 н. (5 мл) и полученный кислотный раствор разбавляют этилацетатом (10 мл). Органический слой отделяют, высушивают и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром (3 мл) и петролейным эфиром (3 мл). Осадок фильтруют, промывают небольшим количеством петролейного эфира и высушивают,получая указанное в заголовке соединение(0,015 г) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 140 С. 1(bs, 1H); 6.70 (m, 3 Н); 6.40 (d, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H); 3.01 (dd, 1H); 1.47 (d, 9H). Пример 3. (+/-) (Е,Е)-4-[4-(2-Карбамоилвинил)фенилкарбамоилметилен]-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. Промежуточное соединение 13 (0,098 г) суспендируют в этаноле (5 мл) и воде (2,5 мл). К этому раствору добавляют Li-ОН(Н 2 О) (0,006 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, пока не образуется прозрачный раствор бледно-желтой окраски. Далее по каплям добавляют НСl 2 н. (5 мл) и полученный кислотный раствор разбавляют водой (10 мл); образованный в результате этого осадок фильтруют, промывают небольшим количеством холодной воды и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (0,020 г) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 250 С. 1(bs, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.14 (db, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.90 (dd,1H); 3.03 (dd, 1H); т.п. 250 С. ИК (нуйол): 3310, 3420, 1710, 1657, 1610. Пример 4. (+/-)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2 морфолин-4-ил-этокси)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. Промежуточное соединение 14 (0,049 г) суспендируют в этаноле (9 мл) и воде (3 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H2O) (0,014 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, пока не образуется прозрачный раствор бледно-желтой окраски. Далее по каплям добавляют НСl 3 н. (5 мл) до значения рН 3 и полученный кислотный раствор разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяют, высушивают и упаривают в вакууме. Неочищен 001704 28 ный продукт растирают с водой (2 мл) и со смесью диэтиловый эфир/ЭА (1/1), получая указанное в заголовке соединение (0,027 г) в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO): 12.67 (bs, 1H); 10.10 (s,1H); 7.55 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 6.87 (d, 2H); 6.70(m, 2H); 2.4 (m, 4H). ИК (нуйол): 3387. Пример 5. (+/-)(Е)-5,7-Дихлор-4-(4-цианометилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. 4-Цианометиланилин (0,081 г) добавляют к раствору промежуточного соединения 10 (0,2 г),растворенного в безводном толуоле (10 мл) и безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 110 С и затем разбавляют этилацетатом (50 мл),промывают насыщенным водным растворомNH4Cl (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяют, высушивают,фильтруют и упаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который растирают в этилацетате (5 мл) и петролейном эфире (20 мл). Полученное таким образом твердое вещество желтого цвета (0,140 г) растворяют в этаноле(20 мл) и воде (5 мл). К этому раствору добавляют LiОН(Н 2 О) (0,023 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее по каплям добавляют НСl 2 н. (5 мл) и полученный кислотный раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшим количеством холодной воды и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (0,057 г) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 200-202 С. 1(m, 1H); 3.96 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H). ИК (нуйол): 3366, 3321, 2270, 1728. Пример 6. (+/-)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2 изобутириламиноэтокси)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. Промежуточное соединение 17 (0,066 г) суспендируют в этаноле (9 мл) и воде (3 мл). К этому раствору добавляют LiОН(Н 2 О) (0,019 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, пока не образуется прозрачный раствор бледно-желтой окраски. После упаривания растворителя по каплям добавляют НСl 1 н. до значения рН 1 и полученный кислотный раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшим количеством холодной воды, растирают с изопропанолом(2 мл) и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г) в виде твердого вещества белого цвета.(d, 2H); 6.69 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.66 (bs, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.92 (t, 2H); 3.88 (dd, 1H); 3.36 (m,2H); 3.05 (dd, 1H); 2.36 (m, 1H); 0.97 (d, 6H). ИК,(нуйол): 3333, 1726, 1650, 1628. Пример 7. (+/-)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2-метоксиацетиламино)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 20 (0,06 г) в смеси этанол/ вода (6 мл/2 мл) добавляют лития гидроксид моногидрат (0,018 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор упаривают,затем разбавляют 3 н. раствором соляной кислоты (5 мл). Образовавшийся осадок фильтруют,промывают водой и растирают в ацетонитриле(d, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.96 (s, 2H); 3.9 (dd, 1H); 3.36 (s, 3 Н); 3.06 (dd,1H). Пример 8. (+/-)(Е)Е-5,7-Дихлор-4-[4-(2 циановинил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты натриевая соль. Соединение из примера 1 (0,040 г) суспендируют в воде (5 мл) и метаноле (1 мл). Затем добавляют NaOH 1M (0,093 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, пока не получают прозрачный раствор бледно-желтой окраски. Полученный раствор далее лиофильно высушивают в течение 32 ч, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г) в виде твердого вещества желтого цвета. 1(0,93 мл) и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Раствор становится прозрачным и желтым. По каплям по очереди добавляют этилацетат (100 мл) и диэтиловый эфир(50 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество желтого цвета фильтруют и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (0,44 г) в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO): 11.19 (bs, 1H); 9.99 (bs,1H); 8.17 (t, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 6.756.69 (d+bs, 2H); 6.53-6.50 (s+d, 2H); 3.83 (d, 2H);(d, 6H). ИК (нуйол): 3294, 1691, 1653. Фармацевтический пример Внутривенная инфузия Антагонист глицина формулы (I) Полисорбат 80 Трис(гидроксиметил)аминометан 5 %-ный Раствор декстрозы (мас.%) Внутривенная инъекция Антагонист глицина формулы (I) Полисорбат 80 Трис(гидроксиметил)аминометан 5%-ный Раствор декстрозы (мас.%) Антагонист глицина и полисорбат добавляют к раствору трис(гидроксиметил) аминометана в 5%-ном водном растворе декстрозы, пригодном для инъекции. Раствор фильтруют через стерильный 0,2-микронный стерилизующий фильтр и им заполняют контейнеры перед тем,как стерилизовать автоклавированием. Аффинность соединения по изобретению к стрихнин-нечувствительному сайту связывания глицина, расположенному на NMDA-peцепторном комплексе, определяют, используя методику Kishimoto Н. et al (J. Neurochem. 1981,37, 1015-1024). Значения рКi, полученные для типичных представителей соединений по изобретению, приведены в следующей далее таблице. ПримерpKi 3 8,1 4 7,2 5 8,1 6 7,8 7 8,2 9 8,1 Способность соединений по изобретению ингибировать индуцируемые NMDA судороги у мышей определяют, используя методику Chiamulera С. et al (Psychopbarmacology 1990, 102,551-552). В этом тесте способность соединения при внутривенном введении ингибировать общие судороги, индуцированные инъекциейNMDA в желудочки мозга мышей, исследуют при дозе 0,1 мг/кг. Результаты в процентах (%) ингибирования при дозе 0,1 мг/ кг для типичных представителей соединений приведены ниже: Пример% ингибирования 7 40 9 40 6 40 3 40 Не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов при введении мышам соединений по изобретению (как внутривенно, так и перорально) в фармакологически активных дозах. его физиологически приемлемая соль или метаболически лабильный эфир, гдеR представляет собой группу, выбранную из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкоксигруппы,аминогруппы, С 1-4 алкиламиногруппы, диС 1-4 алкиламиногруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, нитрогруппы,цианогруппы, SO2R2 или СОR2, где R2 представляет собой гидроксигруппу, метоксигруппу,аминогруппу, С 1-4 алкиламиногруппу или диС 1-4 алкиламиногруппу;m равно нулю или целому числу 1 либо 2;R1 представляет собой группу (CH2)nCN,-СН=СНR3,(CH2)nNHCOCH2R4 или О(СН 2)pNR5R6;R3 представляет собой цианогруппу или группу COR7;R4 представляет собой C1-4 алкоксигруппу или группу NHCOR8;R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород или С 1-4 алкил, либоR5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой (5-7)членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома,выбранные из кислорода, серы или азота, либоR8 представляет собой атом водорода или С 1-4 алкильную группу или С 1-4 алкоксигруппу,возможно замещенную одной или более чем одной гидрокси-, карбоксильной или аминогруппой, фенильную группу, возможно замещенную заместителями в количестве вплоть до 3, выбранными из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкоксигруппы, аминогруппы, С 1-4 алкиламиногруппы, гидроксигруппы, трифторметила, карбоксила или метоксикарбонила, 5-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, или (5-7)членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома,выбранные из кислорода, серы или азота, возможно N-замещенную С 1-4 алкилом, ацилом илиNR10R11, в которой R10 представляет собой водород или С 1-4 алкильную группу;R11 представляет собой С 1-4 алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной гидрокси-, карбоксильной или аминогруппой, фенильную группу, возможно замещенную заместителями в количестве вплоть до 3, выбранными из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкоксигруппы,аминогруппы,С 1-4 алкиламиногруппы, гидроксигруппы, трифторметила, карбоксила или метоксикарбонила, 5-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, (5-7)-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, возможно Nзамещенную C1-4 алкилом, ацилом или С 1-4 алкоксикарбонилом, или С 3-7 циклоалкильную группу, возможно замещенную 1 или 2 С 1-4 алкильными группами;n равно нулю или целому числу от 1 до 4; р равно целому числу от 2 до 4. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где m равно 1 или 2 и R представляет собой атом галогена в 5-ом и/или 7-ом положении. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-2, где m равно 2 и R представляет собой хлор в 5-ом и 7-ом положении. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой группу(CH2)nCN, -СН=СНR3 (где R3 представляет собой цианогруппу или COR7, в которой R7 представляет собой С 1-4 алкокси- или аминогруппу),(CR2)nNHCOCH2R4 (где R4 представляет собой С 1-4 алкоксигруппу или NНСОR8, в которой R8 представляет собой водород или С 1-4 алкил),O(CH2)pNR5R6 (где R5 и R6 представляют собой водород, или NR5R6 представляет собой морфолиногруппу, или R5 представляет собой водород, a R6 представляет собой COR9, где R9 представляет собой водород или С 1-4 алкил),n равно нулю, 1 или 2; р равно 2, 3 или 4. 5. Соединение формулы (I) по п.4, где R1 представляет собой группу: цианометил, 2 изобутириламиноэтокси,2-метоксиацетиламино, изобутириламинометилкарбониламино,2-морфолин-4-ил-этокси или СН=СНR3, где R3 представляет собой трет-бутоксикарбонил, карбамоил или цианогруппу. 6. Соединение, выбранное из 34 и их физиологически приемлемых солей, например натриевой соли, метаболически лабильных эфиров или их энантиомеров. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в производстве лекарственного средства для антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторный комплекс. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для терапии. 10. Способ лечения млекопитающего,включая человека, относительно состояний, когда подавление воздействий возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторный комплекс является терапевтически благоприятным, при котором вводят соединение по любому из пп.1-6.