Синтез кето-эпоксидов аминокислот

Изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот. Конкретно, аллильные кетоны стереоселективно преобразуют до желаемых кето-эпоксидов аминокислот. У эукариотов деградация белка преимущественно опосредуется убиквитиновым каскадом реакций,при котором белки, намеченные на разрушение, связываются с состоящим из 76 аминокислот пептидом убиквитином. Будучи помеченными, убиквитинированные белки затем служат субстратом для 26S протеасомы, мультикаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством своих трех основных видов протеолитической активности. Между тем, обладая общей функцией внутриклеточного обновления белка, опосредованная протеасомами деградация также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация антигена главным комплексом гистосовместимости (МНС) класса I, апоптоз, регуляция роста клеток, активация NF-кВ, переработка антигена и передача провоспалительных сигналов. 20S протеасома представляет собой цилиндрический по форме мультикаталитический протеазный комплекс массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, формирующих 4 кольца. У дрожжей и других эукариотов 7 различных -субъединиц образуют внешние кольца, и 7 различных -субъединиц образуют внутренние кольца. -субъединицы служат в качестве сайтов связывания для 19S (РА 700) и 11S (PA28) регуляторных комплексов, а также физического барьера для внутренней протеолитической полости, образованной двумя кольцами, состоящими из -субъединиц. Таким образом, считается, что in vivo существует в виде 26S частицы ("26S протеасомы"). В экспериментах in vivo было показано, что ингибирование 20S протеасомы может полностью коррелировать с ингибированием 26S протеасомы. Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей -субъединиц во время формирования частицы обнажает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом,субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасомах, содержат аминоконцевой нуклеофильный остаток, и указанные субъединицы принадлежат к семейству N-концевых нуклеофильных (Ntn) гидролаз (в которых нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys,Ser, Thr и другие нуклеофильные фрагменты). Указанное семейство включает, например, пенициллин Gацилазу (PGA), пенициллин V-ацилазу (PVA), глутамин PRPP-амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. В дополнение к повсеместно экспрессируемым -субъединицам, высшие позвоночные также обладают тремя интерферониндуцибельными -субъединицами (LMP7, LMP2 иMECL1), которые замещают их обычные варианты (X, Y и Z, соответственно), изменяя тем самым каталитическую активность протеасомы. С использованием различных пептидных субстратов для 2OS протеасомы эукариотов были установлены три основных вида протеолитической активности: химотрипсинподобная активность (CT-L) с расщеплением по большим гидрофобным остаткам; трипсин-подобная активность (T-L) с расщеплением по основным остаткам; и пептидилглутамил-пептидгидролизующая активность (PGPH) с расщеплением по кислотным остаткам. Протеасоме также приписываются два дополнительных менее охарактеризованных вида активности: BrAAP активность с расщеплением по аминокислотам с разветвленной цепью и SNAAP активность с расщеплением по небольшим нейтральным аминокислотам. По-видимому, в основные виды протеолитической активности протеасом вносят вклад различные каталитические сайты, поскольку ингибиторы, точечные мутации в -субъединицах и замена интерферониндуцибельными -субъединицами изменяет указанные виды активности в различной степени. Необходимы улучшенные композиции и способы получения ингибитора(ов) протеасом и составление рецептур с их использованием. Краткое описание сущности изобретения В общем, настоящее изобретение относится к получению промежуточных продуктов, применимых для синтеза ингибиторов протеасом. Конкретно, настоящее изобретение относится r способу синтеза кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I)R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;R2 выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила иR3 представляет собой С 1-6 алкил; где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу синтеза эпоксикетонов, таких, например, как представленные формулой Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I)R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;R2 выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила иR3 представляет собой С 1-6 алкил; где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой защитную группу. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой электроноакцепторную защитную группу. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила(Bz), трихлорэтоксикарбонила (Troc) и бензилоксикарбонила (Cbz). В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Boc. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изобутил. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель выбирают из NMP и пиридина, и предпочтительно представляет собой пиридин. Предпочтительно эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием раствора гипохлорита кальция в присутствии NMP. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой защитную группу, предпочтительно электроноакцепторную защитную группу. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила(Cbz). В некоторых таких вариантах осуществления R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила (Bz), трихлорэтоксикарбонила (Troc) и бензилоксикарбонила (Cbz), предпочтительно из Cbz илиBoc. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R1 представляет собой Boc. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят в условиях,которые не приводят к значительной эпимеризации несущего R3 атома углерода, так что эпимеризация несущего R3 атома углерода наблюдается менее чем в 10%, менее чем в 5%, менее чем в 2% или даже менее чем в 1% случаев. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -15 С приблизительно до 10 С, приблизительно от -10 С приблизительно до 5 С, или даже приблизительно от -5 С приблизительно до 0 С. В некоторых вариантах осуществления соединения в схеме I имеют следующую стереохимию В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%. Использование N-защитных групп, например, бензилоксикарбонильной группы или третбутилоксикарбонильной группы (Boc), различных агентов реакции сочетания, например дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимида (DIC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкар-2 024437(HATU),карбонилдиимидазола или 1 гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ), и различных условий расщепления, например, трифторуксусной кислоты (TFA), HCl в диоксане, гидрирование на Pd/C в органических растворителях (таких как метанол или этилацетат), трис(трифторацетат) бора и цианоген бромид, и реакция в растворе с выделением и очисткой промежуточных продуктов, хорошо известны в области синтеза пептидов и в равной мере применимы к получению соединений, являющихся предметом изобретения (Greene T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999). В некоторых вариантах осуществления кето-эпоксид аминокислот может быть дополнительно модифицирован путем снятия защиты с амина, если это применимо, и сочетания с цепью аминокислот. Способы сочетания таких фрагментов хорошо известны в данной области техники (Elofsson M. et al.(1999) CHemistryBiology, 6:811-822). В предпочтительном варианте осуществления цепь аминокислот содержит 1-3 аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VI) или ее фармацевтически приемлемой соли в которой А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z;L отсутствует, или L выбирают из С=О, C=S и SO2, предпочтительно L отсутствует или представляет собой С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно С 1-8 алкил;Q отсутствует, или Q выбирают из О, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О или NH, наиболее предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиY отсутствует, или Y выбирают из О, NH, N-C1-6 алкила, S, SO, SO2, CHOR17 и CHCO2R17; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О; или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А; каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила,арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов,аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный C1-6 алкиловый и С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;R10, R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила, предпочтительно R10 выбирают из атома водорода, ОН и С 1-6 алкила, и R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила, и предпочтительно представляют собой атом водорода;R11 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, C1-6 алкинила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R15ZAZ-C1-8 алкил-, R18Z-C1-8 алкил-, (R15O)(R16O)Р(=O)О-С 1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,R15ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, (R15O)(R16O)Р(=O)O-С 1-8 алкил-, (R17)2NC1-12 алкил-,(R17)3N+-С 1-12 алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R18SO2C1-8 алкил- и R18SO2NH; предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил, C1-6 алкенил, С 1-6 алкинил, арил, C1-6 аралкил, гетероарил, C1-6 гетероаралкил, R15ZA-C1-8 алкил-, R18Z-C1-8 алкил-, (R15O)(R16O)Р(=О)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,(R15O)(R16O)P(=O)O-С 1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил-, R15ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, (R15O)(R16O)P(=O)O-С 1-8 алкил-, (R17)2N-C1-8 алкил-, (R17)3N+-С 1-8 алкил-; гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R18SO2C1-8 алкил- и R18SO2NH, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи; илиR10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или C1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо; предпочтительно представляют собой С 1-2 алкил-Y-С 1-2 алкил, С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил, А-С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил, A-C1-3 алкил-А или С 1-4 алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи;R15 и R16 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и С 1-6 алкила, или R15 и R16 вместе представляют собой С 1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R17 независимо выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил;R18 независимо выбирают из атома водорода, ОН, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила; при условии, что при наличии последовательности ZAZ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R5, R6 и R7 выбирают из C1-6 алкила или С 1-6 аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления R6 представляет собой С 1-6 алкил, и R5 и R7 представляют собой С 1-6 аралкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой изобутил, R5 представляет собой 2-фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют, и R11 выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществленияR10 представляет собой С 1-6 алкил и R11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2 пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R11 выбирают из С 1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, и R11 выбирают из С 1-6 алкила,С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R15ZA-C1-8 алкил-, R18ZC1-8 алкил-,(R15O)(R16O)R18SO2NH-, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой С 1-6 алкил, R11 представляет собой С 1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R10 представляет собой С 1-6 алкил и R11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О, n равно 0 или 1, и R11 представляет собой -(СН 2)nкарбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, n равно целому числу от 1 до 8 (предпочтительно 1) и R11 выбирают из R15ZA-C1-8 алкил-,R18Z-C1-8 алкил-,R15ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,(R15O)(R16O)Р(=О)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,15 16(R O)(R O)P(=O)O-C1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, где каждый имеющийся в наличии А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R12)(R13), где R12 и R13 вместе представляют собой С 1-6 алкилY-C1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, n равно целому числу от 1 до 8, и R11 выбирают из (R15O) 16(R O)P(=O)O-С 1-8 алкил-, (R17)2NC1-8 алкила, (R17)3N+(СН 2)n- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой -С 1-8 алкил-N(R17)2 или -С 1-8 алкил-N+(R17)3, где R17 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH, и R11 выбирают из С 1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой С 1-6 алкил, где C1-6 алкил выбирают из метила,этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH, и R11 представляет собой С 1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O, и R10 и R11 вместе представляют собой C1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют,и R10 и R11 вместе представляют собой C1-залкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и Q отсутствуют, и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают-4 024437 из NH и N-C1-6 алкила, и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-C1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O, и R10 и R11 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VII) в которой каждый А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z; каждый В независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O;D отсутствует или представляет собой С 1-8 алкил;K отсутствует или K выбирают из С=O, C=S и SO2, предпочтительно K отсутствует или представляет собой С=O;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2, предпочтительно L отсутствует или представляет собой С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-8 алкил;Q отсутствует или Q выбирают из О, NH и N-С 1-6 алкила, предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О или NH, наиболее предпочтительно Q отсутствует;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиCOCl; каждый V независимо отсутствует или V выбирают из О, S, NH и N-С 1-6 алкила, предпочтительно V отсутствует или представляет собой О;W отсутствует или W независимо выбирают из О, S, NH и N-С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О;Y отсутствует или Y выбирают из О, NH, N-С 1-6 алкила, S, SO, SO2, CHOR17 и CHCO2R17; каждый Z независимо выбирают из O, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О; или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А; каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила,арила, С 1-6 аралкила и R16DVKOC1-3 алкил-, где по крайней мере один из R5 и R7 представляет собойR10 выбирают из атома водорода, ОН и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода или С 1-6 алкил;R11 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, защитную группу, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, карбонилом, нитро, гидрокси, арилом, С 1-5 алкилом; или R11 выбирают из С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, С 1-6 аралкила, C1-6 гетероаралкила, R12ZAZ-С 1-8 алкил-, R15ZAZ-C1-8 алкил-, (R12O)(R13O)P(=O)О-С 1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,R12ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-,(R12O)(R13O)Р(=О)О-С 1-8 алкил-,14 14R10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или С 1-6 алкил-ZAZ;R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и С 1-6 алкила, или R12 и R13 вместе представляют собой С 1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R14 независимо выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил; каждый R15 независимо выбирают из атома водорода, OR14, C1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-8 алкинила,карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила;R16 выбирают из атома водорода, (R17O)(R18O)P (=O)W-, R17GB-, гетероциклил-, (R19)2N-7(R19)3N+-,19R SO2GBG- и R17GBC1-8 алкил-,где С 1-6 алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, -С 1-8 алкил-W (необязательно замещенного атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила иC1-6 аралкила, и предпочтительно по крайней мере один из имеющихся в наличии R16 отличается от атома водорода;R17 и R18 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6-5 024437 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и C1-6 алкила, или R17 и R18 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; и каждый R19 независимо выбирают из атома водорода, OR14, C1-6 алкила, С 1-6 алкенила, C1-6 алкинила,карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила; иD, G, V, K и W выбирают так, что связи O-O, N-O, S-N или S-O отсутствуют. В некоторых вариантах осуществления каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 116 6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила, С 1-6 аралкила и R DVKOC1-3 алкил-, где по крайней мере 5 7 16 один из R и R представляет собой R DVKOC1-3 алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления один из R5 и R7 представляет собой С 1-6 аралкил, а другой представляет собой R16DVKOC1-3 алкил-, и R6 независимо представляет собой С 1-6 алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один из R5 и R7 представляет собой 2-фенилэтил или фенилметил, а другой представляет собой R16DVKOCH2 или R16DVKO(СН 3) СН- и R6 представляет собой изобутил. В некоторых вариантах осуществления каждый R15 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления каждый R19 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют, и R11 выбирают из атома водорода, дополнительной цепи аминокислот, С 1-6 ацила, защитной группы, арила, гетероарила, С 1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществленияR10 представляет собой С 1-6 алкил и R11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2 пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R11 выбирают из С 1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R11 выбирают из С 1-6 алкила,С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R12ZA-C1-8 алкил-, R15ZC1-8 алкил-,(R12O)R15SO2NH-. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой C1-6 алкил, R11 представляет собой С 1-6 алкил, Q отсутствует, и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой С 1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R10 представляет собой С 1-6 алкил и R11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R11 представляет собой - (СН 2)n-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О и R11 выбирают из R12ZA-С 1-8 алкил-, R15Z-С 1-8 алкил-, R12ZA-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,(R12O)(Н 13 О)Р(=О)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-, (R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R20)(R21), где R20 и R21 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 выбирают из (R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R14)2NC1-8 алкила, (R14)3N+(СН 2)n- и гетероциклилМ-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой -С 1-8 алкил-N (R14)2 или -С 1-8 алкил-N+(R14)3, где R14 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других таких вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино,пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 выбирают из C1-6 алкила, циклоалкил-М, C1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила,-6 024437 этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой С 1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой C1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q иY отсутствуют и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и Q отсутствуют и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH и N-C1-6 алкила и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой (R17O)(R18O)P(=O)W-. В некоторых таких вариантах осуществления D, V, K и W отсутствуют. В других таких вариантах осуществления V и К отсутствуют, D представляет собой С 1-8 алкил и W представляет собой О. В еще одних других вариантах осуществления D представляет собой С 1-8 алкил, K представляет собой С=O и V, и W представляют собой О. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R17GB-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, G представляет собой О, D представляет собой C1-3 алкил, V представляет собой О и K представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой гетероциклил-. В предпочтительных вариантах осуществления D представляет собой С 1-8 алкил. В некоторых таких вариантах осуществленияV представляет собой О, K представляет собой С=O и гетероциклил представляет собой оксодиоксоленил. В других таких вариантах осуществления V отсутствует, K отсутствует или представляет собой С=O, и гетероциклил представляет собой N(R20)(R21), где R20 и R21 вместе представляют собой J-T-J, JWB-J или В-J-T-J, Т отсутствует, или Т выбирают из О, NR17, S, SO, SO2, CHOR19, CHCO2R17, C=O, CF2 иCHF, и J отсутствует или представляет собой C1-3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой (R19)2N- или (R19)3N+- и предпочтительно V отсутствует. В предпочтительных вариантах осуществления D представляет собой С 1-8 алкил иK отсутствует или представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления, где V отсутствует иR16 представляет собой (R19)2N-, D отсутствует, K отсутствует или представляет собой С=O, предпочтительно K представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R19SO2GBG-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, D, V и K отсутствуют, и G представляет собой NH или NC1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R17GBC1-8 алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, G представляет собой О и C1-8 алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, С 1-8 алкилом (необязательно замещенным атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), C1-8 алкил-W, арилом, гетероарилом, карбоциклилом, гетероциклилом и С 1-6 аралкилом. В некоторых таких вариантах осуществления C1-8 алкильный фрагмент представляет собой незамещенный, монозамещенный или дизамещенный С 1 алкил. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемой соли в которых каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиZ отсутствует или представляет собой C1-6 алкил; каждый R5 и R6 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов,карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный С 1-6 алкиловый и С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;R10 выбирают из атома водорода, ОН, С 1-6 аралкил-Y- и С 1-6 алкил-Y- и предпочтительно представляет собой атом водорода;R11 выбирают из атома водорода, OR12, С 1-6 алкенил, Ar-Y-, карбоциклила и гетероциклила; иR12 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила и С 1-6 аралкила, и предпочтительно представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O. В некоторых вариантах осуществления R10 выбирают из атома водорода, ОН, С 1-6 аралкила и С 1-6 алкила, и предпочтительно представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R11 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкенила, Ar-Y-, карбоциклила и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо выбирают из С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и С 1-6 аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой С 1-6 алкил и R6 представляет собой C1-6 аралкил. В более предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой изобутил и R6 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R11 представляет собой Ar-Y-, и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Q-, где Q выбирают из прямой связи, -О- и С 1-6 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Z представляет собойC1-6 алкил, Z может быть замещен, предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, Z отсутствует, L представляет собой С=О или SO2, и R11 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила,бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Z отсутствует и R11 представляет собой С 1-6 алкенил, где С 1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, в которой заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями. В некоторых вариантах осуществления R12 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила. В предпочтительных вариантах осуществления R12 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления R12 представляет собой атом водорода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (X)X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола или тиоэфира, предпочтительно R6 представляет собой C1-6 алкил, и R5 и R7 представляют собой C1-8 аралкил,наиболее предпочтительно R6 представляет собой изобутил, R5 представляет собой 2-фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил;R9 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, C1-8 ацил, защитную группу, арил или гетероарил, где заместители включают атом галогена, карбонил, нитро, гидрокси, арил и С 1-5 алкил, предпочтительно R9 представляет собой C1-6 ацил, наиболее предпочтительно R9 представляет собой ацетил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XI) или ее фармацевтически приемлемой солиX представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR1, R2 и R3 независимо выбирают из атома водорода и группы формулы (XII), предпочтительно все 1 2R , R и R3 являются одинаковыми, более предпочтительно все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода каждый R5, R6, R7 и R9 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила,С 1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно R5, R6 и R7 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и С 1-6 аралкила, и каждый R9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно R6 представляет собой С 1-6 алкил, R5 и R7 независимо представляют собой С 1-6 аралкил, и каждый R9 представляет собой Н;R10 и R11 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила или R10 и R11 вместе образуют 3-6 членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила и С 1-6 аралкила, или 12R и R13 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо;m равно целому числу от 0 до 2 иn равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все R1, R2 и R3 являются одинаковыми, предпочтительно все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления R5, R6 и R7 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и С 1-6 аралкила, более предпочтительно R6 представляет собой С 1-6 алкил и R5 и R7 независимо представляют собой С 1-6 аралкил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода, R6 и R8 оба представляют собой изобутил, R5 представляет собой фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R5, R6 и R7 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R5 и R7 представляет собой С 1-6 аралкил, замещенный алкилом, более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой С 1-6 аралкил, замещенный трифторметилом. В некоторых вариантах осуществления Y выбирают из N-алкила, О и СН 2. В некоторых таких вариантах осуществления Z представляет собой СН 2, и m и n оба равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой СН 2, m равно 0, и n равно 2 или 3. В еще одних альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой О, m равно 1 и n равно 2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIII) в которой каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями; каждый А независимо выбирают из С=О, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z; В отсутствует или представляет собой N(R9)R10, предпочтительно отсутствует;L отсутствует, или L выбирают из С=О, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой SO2 или С=О; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно представляет собой С 1-8 алкил;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О; или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;R5 выбирают из атома водорода, ОН, С 1-6 аралкила и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R6 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R11ZAZC1-8 алкил-, R14Z-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-, R11ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, (R11O)(R12O)Р(=O)O-С 1-8 алкил-, (R13)2N-C1-12 алкил-, (R13)3N+-С 1-12 алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклил-М-, R14SO2C1-8 алкил- и R14SO2NH; и предпочтительно представляет собой Nкэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; илиR5 и R6 вместе представляют собой С 1-8 алкил-Y-С 1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкилZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или C1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо;R7 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила и С 1-6 аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R9 выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил; иR11 и R12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и С 1-6 алкила, или R11 и R12 вместе представляют собой С 1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R13 независимо выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил; иR14 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, карбоциклила,гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила; при условии, что при наличии последовательности ZAZ, по крайней мере, одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из -C1-6 алкил-В и C1-6 аралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С 1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В предпочтительных вариантах осуществления R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбоновой кислоты или сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из метила, этила, изопропила, карбоксиметила и бензила. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C1-6 алкил-В и С 1-6 аралкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В отсутствует. В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 алкилфенила, C1-6 алкилиндолила, C1-6 алкилтиенила, C1-6 алкилтиазолила и С 1-6 алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6,5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный C1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из С 1-6 алкилфенила и C1-6 алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R2 выбирают из где D выбирают из Н, ОМе, OBut, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых вариантах осуществления D выбирают из Н, ОМе, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где D присоединен к 6-членному кольцу, D присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R6 представляет собой Ar-Y- и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Е-, где Е выбирают из прямой связи,-О- и C1-6 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Q представляет собой C1-6 алкил, Q может быть замещен, предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, Q отсутствует, L представляет собой С=O или SO2 и R6 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила, бензофуранила,нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Q отсутствует и R6 представляет собой С 1-6 алкенил, где С 1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R6 выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, C1-6 алкинила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществленияR5 представляет собой С 1-6 алкил и R6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2 пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R6 выбирают из C1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, и R6 выбирают из С 1-6 алкила,С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R11ZA-C1-8 алкил-, R14ZC1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)O-С 1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,11 12 11R14SO2NH-, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой С 1-6 алкил, R6 представляет собой С 1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой С 1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R5 представляет собой С 1-6 алкил и R6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 выбирают из гетероарила и С 1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6 гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила,оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R6 представляет собой карбоциклил-М-, где М представляет собой С 0-1 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, М представляет собой С 1-8 алкил, предпочтительно метилен, и R6 выбирают из R11ZA-C1-8 алкил-/R14Z-С 1-8 алкил-, R11ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)Р(=О)О-C1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,(R11O)(R12O)Р(=О)О-С 1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R16)(R17), где R16 и R17 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-C1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, М представляет собой C1-8 алкил и R6 выбирают из (R11O) (R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R13)2NC1-8 алкил,- 11024437(R13)3N+С 1-8 алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой (R13)2NC1-8 алкил или (R13)3N+С 1-6 алкил-, где R13 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил,Q выбирают из О и NH, и R6 выбирают из С 1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой C1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH, и R6 представляет собой C1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 аралкил, Q выбирают из О и NH, и R6 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O, и R5 и R6 вместе представляют собой C1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или C1-6 алкил-А, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют, и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществленияL и Q отсутствуют и R5 и R6 вместе представляют собой C1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH и N-C1-6 алкила, и R5 и R6 вместе представляют собой C1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O,и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-C1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления R7 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила. В предпочтительных вариантах осуществления R выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления R7 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления каждый R2 и R3 независимо представляет собой C1-6 аралкил,1 и R выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, C1-8 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С 1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIV) в которой каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями; каждый А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z;L отсутствует, или L выбирают из С=О, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно С 1-8 алкил;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиY отсутствует, или Y выбирают из С=O и SO2; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно представляет собой О; или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;R5 выбирают из атома водорода, ОН, C1-6 аралкила и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R6 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R11ZAZ-С 114 11 12 11 8 алкил-, R Z-C1-8 алкил-, (R O)(R O)Р(=О)О-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, R ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,11 12 13 гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, (R O)(R O)P(=O)О-С 1-8 алкил-, (R )2N-C1-12 алкил-, (R13)3N+-С 1-12 алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, R14SO2C1-8 алкил- и R14SO2NH; и предпочтительно представляет собойR5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-8 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкилZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или C1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо;R9 выбирают из атома водорода, ОН и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой C1-6 алкил; иR11 и R12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и С 1-6 алкила, или R11 и R12 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R13 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил; иR14 независимо выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, карбоциклила,гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила;R15 выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси, -С(О)OC1-6 алкила,-C(O)NHC1-6 алкила и C1-6 аралкила, предпочтительно из С 1-6 алкила и C1-6 гидроксиалкила, более предпочтительно представляет собой метил, этил, гидроксиметил и 2-гидроксиэтил; при условии, что при наличии последовательности ZAZ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из С 1-6 аралкила и С 1-5 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из С 1-6 алкилфенила, С 1-6 алкилиндолила, C1-6 алкилтиенила, С 1-6 алкилтиазолила и С 1-6 алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6,5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С 1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из С 1-6 алкилфенила и C1-6 алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R2 выбирают из где D выбирают из Н, ОМе, OBut, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых вариантах осуществления D выбирают из Н, ОМе, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где D присоединен к 6-членному кольцу, D присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R6 представляет собой Ar-Y- и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Е-, где Е выбирают из прямой связи,-О- и С 1-6 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Q представляет собой С 1-6 алкил, Q может быть замещен, предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, Q отсутствует, L представляет собой С=O или SO2 и R6 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила, бензофуранила,нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Q отсутствует и R6 представляет собой С 1-6 алкенил, где С 1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 за- 13024437 местителями. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R6 выбирают из C1-6 алкила, С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществленияR5 представляет собой С 1-6 алкил, и R6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2 пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R6 выбирают из С 1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R6 выбирают из С 1-6 алкила,С 1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R11ZA-C1-8 алкил-, R14ZC1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)O-С 1-8 алкил-,(R11O)(R12O)Р(=О)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,11 12 11R14SO2NH-, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой С 1-6 алкил, R6 представляет собой С 1-6 алкил, Q отсутствует, и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, и R6 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R5 представляет собой С 1-6 алкил, и R6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 выбирают из гетероарила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления R6 представляет собой С 1-6 гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила,оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R6 представляет собой карбоциклил М-, где М представляет собой С 0-1 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, М представляет собой С 1-8 алкил, предпочтительно метилен и R6 выбирают из R11ZA-C1-8 алкил-, R14Z-C1-8 алкил-, R11ZA-C1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-, (R11O)(R12O) P(=O)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=О)О-С 1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-MZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R16)(R17), где R16 и R17 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-C1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, М представляет собой С 1-8 алкил и R6 выбирают из (R11O)(R12O)P(=O)O-С 1-8 алкил-, (R13)2NC1-8 алкил,(R13)3N+С 1-8 алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой (R13)2NC1-8 алкил или (R13)3 С 1-8 алкил-, где R13 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил,Q выбирают из О и NH и R6 выбирают из C1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой С 1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 аралкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой С 1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют, и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществленияL и Q отсутствуют, и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH и N-C15 6 6 алкила, и R и R вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует, и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O,и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O, и R5 и R6 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления каждый R2 представляет собой С 1-6 аралкил и R1 выбирают из С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С 1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XV) в которой L выбирают из С=O, C=S и SO2, и предпочтительно представляет собой С=O;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR выбирают из Н и С 1-6 алкила, предпочтительно представляет собой Н или СН 3;R1 и R2 каждый независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила,C1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, гетероциклила, С 1-6 гетероциклоалкила, C1-6 гетероаралкила, карбоциклила и C1-6 карбоциклоалкила;R4 выбирают из атома водорода, С 1-6 аралкила и С 1-6 алкила;R5 представляет собой гетероарил иR6 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила и С 1-6 аралкила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из атома водорода, C1-8 алкила,C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, С 1-6 аралкила, C1-6 гетероциклоалкила, C1-6 гетероаралкила и C1-6 карбоциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой С 1-6 алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и изобутила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 гидроксиалкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из гидроксиметила и гидроксиэтила и предпочтительно представляют собой гидроксиметил. В некоторых вариантах осуществленияR1 и R2 независимо представляют собой С 1-6 алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществленияR1 и R2 независимо выбирают из метоксиметила и метоксиэтила и предпочтительно представляют собой метоксиметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R независимо представляют собой C1-6 гетероаралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из имидазолилметила, пиразолилметила, тиазолилметила и пиридилметила, и предпочтительно представляют собой имидазол-4-илметил, тиазол-4-илметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой С 1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из фенилметила (бензила) и фенилэтила и предпочтительно представляют собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 карбоциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой циклогексилметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 различаются. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 одинаковые. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 выбирают из C1-6 гидроксиалкила и С 1-6 алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 представляет собой алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 выбирают из метоксиметила и метоксиэтила. В некоторых вариантах осуществления R4 и R6 независимо выбирают из атома водорода и метила и предпочтительно представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 выбирают из изоксазола, изотиазола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, пиразола или имидазола, и предпочтительно представляет собой изоксазол, фуран или тиазол. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления бициклический гетероарил выбирают из бензизоксазола, бенокса- 15024437 зола, бензотиазола, бензоизотиазола. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления, если тиазол является замещенным, то он замещен по крайней мере в 2-положении. В других таких вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиалкила,C1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилата,С 1-6 алкилкарбоксилата,C1-6 гетероаралкила,С 1-6 аралкила,С 1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиалкила,C1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилата,С 1-6 алкилкарбоксилата,C1-6 гетероаралкила,С 1-6 аралкила,C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил или изоксазол-5-ил. В предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-3-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 5-положении. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-5-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 3-положении. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой незамещенный изоксазол-3-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный изоксазол-3-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из C1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С1-6 алкоксиалкила,С 1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилата,C1-6 алкилкарбоксилата,С 1-6 гетероаралкила,C1-6 аралкила,C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществленияR5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим C1-6 гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный азетидинилметилом,и предпочтительно азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенныйW представляет собой О, NR или СН 2, и R представляет собой Н или С 1-6 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления W представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим C1-6 гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно 1,2,4-триазол-5-илметилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный С 1-6 алкокси или С 1-6 алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный C1-6 гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С 1-6 алкиламинокарбоксилатом, (С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилатом или C1-6 алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой незамещенный изоксазол-5-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный изоксазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиалкила,С 1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилата,С 1-6 алкилкарбоксилата,C1-6 гетероаралкила,C1-6 аралкила,C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществленияR5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим C1-6 гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный азетидинилметилом,и предпочтительно замещенный азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный где W представляет собой О, NR или СН 2 и R представляет собой Н или С 1-6 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления W представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим С 1-6 гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно замещенный 1,2,4-триазол-5 илметилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С 1-6 алкокси или С 1-6 алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный C1-6 гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С 1-6 алкиламинокарбоксилатом, (С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилатом или С 1-6 алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой NR, предпочтительно представляет собой NH. Пояснение примерами Пример 1. Синтез (Н) и (Q) К охлажденному до -5 С раствору (R) (0,200 г, 0,7 8 ммоль) в пиридине (3 мл) по каплям добавляли 10% водный NaOCl (1,5 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже-4 С. После завершения добавления NaOCl реакционный сосуд помещали на баню при 0 С и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали водой (210 мл), солевым раствором (210 мл) и сушили над Na2SO4. Na2SO4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенной смеси (Н) и (Q). Путем очистки по методу флэш-хроматографии (20/1 гексаны/EtOAc) получали (Н) в виде масла (0,059 г, 0,216 ммоль) и (Q) в виде твердого вещества (0,023 г, 0,085 ммоль). Пример 2. Синтез (Н) В трехгорлую колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой с дисплеем, добавляли воду (214 мл), и охлаждали до внутренней температуры -5 С-0 С. Затем в течение приблизительно 5 мин добавляли твердый гипохлорит кальция (107 г, 748 ммоль), поддерживая температуру смеси приблизительно при -5-0 С. Затем смесь дополнительно охлаждали до -10 С-5 С и перемешивали в течение 10 мин, а затем через капельную воронку добавляли NMP (1000 мл) с такой скоростью,чтобы поддерживать внутреннюю температуру от -10 С до -5 С. Затем реакционную взвесь перемешивали при -10 С в течение 15 мин. (R) (47,8 г, 187 ммоль) растворяли в NMP (400 мл) и по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая внутреннюю температуру от -15 до -10 С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5 С-0 С до завершения реакции с контролем по методу ТСХ. После завершения реакции смесь гасили медленным добавлением 1,0 М раствора тиосульфата натрия (500 мл), поддерживая внутреннюю температуру от -10 до -5 С. Затем добавляли этилацетат (1000 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали еще дважды. Объединенные органические слои промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла, которое растворяли в гексанах (600 мл) и фильтровали через слой силикагеля с получением (Н) в виде бледно-желтого масла (20,8 г). Пример 3. Синтез соединения 1 В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (Н) (0,050 г, 0,18 ммоль) и DCM (0,80 мл). Смесь охлаждали до 0 С и по каплям добавляли чистый TFA (0,20 мл). После завершения добавления TFA колбу оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Затем летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, полученное масло промывали DCM (2 мл 2), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Синтез соединения 1. В круглодонную колбу объемом 10 мл с (F) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), MeCN (2,0 мл),НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль) и HBTU (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0 С. К этой смеси медленно добавляли DIEA (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться при 0 С в течение 1 ч, после чего гасили ее добавлением насыщенного NaHCO3 (5 мл). Смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (35 мл), солевым раствором(25 мл) и сушили над Na2SO4. Na2SO4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли DCM (1 мл), помещали ее в условия высокого вакуума, и получали при перемешивании соединение 1 (0,100 г, 0,14 ммоль) в виде пены. Пример 4. Синтез соединения 1 В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (G) (0,055 г, 0,18 ммоль), муравьиную кислоту (2 мл) и Pd/C (5 мас.%, 0,05 г). После подтверждения снятия защитных групп по методам ТСХ и ЖХ/МС летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Масло промывали DCM (2 мл 2), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Синтез соединения 1. В круглодонную колбу объемом 10 мл с (S) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), MeCN (2,0 мл),НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль), HBTU (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0 С. К этой смеси медленно добавляли DIEA (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль). Затем смесь оставляли перемешиваться при 0 С в течение 60 мин и гасили ее добавлением насыщенного NaHCO3 (5 мл). Смесь разбавляли EtOAc (15 мл),и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (35 мл), солевым раствором(25 мл) и сушили над Na2SO4. Na2SO4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли DCM (1 мл), помещали смесь в условия высокого вакуума, и получали при перемешивании соединение 1 в виде пены. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза кето-эпоксидов аминокислот в сответствии со схемой (I)R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;R2 выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила иR3 представляет собой С 1-6 алкил; где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана. 2. Способ по п.1, где R1 представляет собой защитную группу. 3. Способ по п.2, где R1 представляет собой электроноакцепторную защитную группу. 4. Способ по п.3, где R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила (Bz), трихлорэтоксикарбонила (Troc) и бензилоксикарбонила (Cbz). 5. Способ по п.4, где R1 представляет собой Boc. 6. Способ по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой атом водорода. 7. Способ по п.1, где R3 представляет собой изобутил. 8. Способ по любому из пп.1-7, где сорастворитель выбирают из N-метилпирролидона и пиридина. 9. Способ по п.8, где сорастворитель представляет собой пиридин. 10. Способ по любому из пп.1-9, где соединения на схеме (I) имеют следующую стереохимию 11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий, при необходимости, удаление защитной группы и сочетание с цепью аминокислот. 12. Способ по п.11, где цепь аминокислот содержит три аминокислоты. 13. Способ по п.12, где цепь аминокислот содержит две аминокислоты.