Способ стереоселективного синтеза циклических аминокислот

где R1 - это водород или радикал низшего алкила и n равно 4, 5 или 6, описаны в патенте США 4024175 и выделенном патенте США 4087544. Описаны следующие применения: защитное воздействие от судорог, вызываемых тиосемикарбазидом, защитное воздействие от кардиазоловых судорог, церебральные заболевания, эпилепсия, страхи, гипокинезия и травмы черепа, а также применение для улучшения церебральных функций. Соединения показаны пациентам старческого возраста. Указанные патенты приведены здесь в качестве ссылок. В заявке США 09/485382, поданной 8 февраля 2000 г., изложено в части соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, гдеR - это водород или низший алкил, и каждый изR1-R8 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,фенил, бензил, фтор, хлор, бром, гидрокси, гидроксиметил, амино, аминометил, трифторметил,-СО 2 Н, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15,где R-I5 - это алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,фенил или бензил, и R1-R8 не являются одновременно водородом. Эта заявка приведена здесь в качестве ссылки. В патенте США 5929116 описаны антагонисты эндотелина (endothelin antagonists) формул (I), (II) и (III)R3 и R5 независимо выбраны из группы,включающей водород, R11, ОН, C1-8 алкокси,S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6,-R11CO2R7, -XR9Y и -X(CH2)nR8, где каждая метиленовая группа в X(CH2)nR8 может быть незамещена или замещена одной или двумя 2 группа может быть незамещена или замещена ОН, метокси или галогеном;R6 независимо выбран из водорода или С 1-4 алкила;R7 независимо выбран из группы, включающей водород, C1-6 алкил и (СН 2)nАr;R9 - это C1-10 алкил, С 2-10 алкенил или фенил,и все они могут быть незамещены или замещены одной или более группой, выбранной из ОН,N(R6)2, СООН, С=О, галогена и ХС 1-5 алкила;R11 - это C1-8 алкил, С 2-8 алкенил, С 2-8 алкинил, и все они могут быть незамещены или замещены одной или более группой, выбранной из ОН, СН 2 ОН, N(R6)2 и галогена; или нафтил, индолил, пиридил, тиенил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, имидазолил,имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил,оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил или пиримидил и все они могут быть незамещены или замещены одной или более R3 или R4 группой; А - это С=О или [C(R6)2]m; В - это -СН 2 или -О-;Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-8 алкил, С 2-8 алкенил, С 2-8 алкинил, ОН, C1-8 алкокси, S(O)qC1-8 алкил, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, - X(CH2)nR8,XR9Y, фенил, бензил и C1-6 циклоалкил, где C1-8 алкил, С 2-8 алкенил или С 2-8 алкинил возможно могут быть замещены СООН,ОН,CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 или галогеном;n- целое число от 0 до 6;m- это 1, 2 или 3; и штриховая линия в формуле (I) указывает на возможное присутствие двойной связи,или фармацевтически приемлемые их соли, при условии, что- если присутствует возможная двойная связь, имеется только один R10, отсутствует Р 1 и Р 2 не является NR6R9Y;- X не является NR6 и Z3 не является ОН или N(R6)2 в формуле (III);- если в формуле (I) имеется возможная двойная связь и X-R2 присоединено к двойной связи, то X - это не N(R6)2;- если в формуле (I) имеется возможная двойная связь и R1 присоединено непосредственно к двойной связи, то R1 - это не N(R6)Ar;NR6, когда R8 - это OR6 или СО 2 Н. Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли активных соединений. Большая часть или вся требуемая фармакологическая активность соединения, состоящего из двух или более стереоизомеров, часто заключена всего лишь в одном стереоизомере. Другой стереоизомер (стереоизомеры), как правило, в лучшем случае не является активным или обладает нежелательными побочными эффектами, такими, как, например, токсичность. Следовательно, если соединение состоит из двух или более стереоизомеров, важно, а иногда обязательно, разработать способ селективного получения предпочтительного стереоизомера в чистом виде, или почти не загрязненного прочими неактивными или вредными стереоизомерами (стереоизомером). Однако обычно трудно обнаружить такой способ получения предпочтительного стереоизомера в чистом виде, или практически не загрязненного прочими неактивными или вредными стереоизомерами (стереоизмером). Неожиданно заявитель обнаружил новые способы получения определенных, важных 3-замещенных циклопентилсодержащих аминокислотных аналогов габапентина (gbapentin), товарного противосудорожного средства,действие которого обеспечивают требуемые стереоизомеры с высокой степенью стереохимической чистоты. Синтез, предлагаемый в настоящем изобретении, не описан в указанных выше источниках. В настоящем изобретении обобщены новые синтетические способы получения важных 3-замещенных аналогов габапентина на основе циклопентила и их фармацевтически пригодных солей. Габапентин, продаваемый под торговой маркой Neurontin для лечения припадков, в частности, эпилепсии, обеспечивает хорошо известное благотворное воздействие на пациентов, нуждающихся в таком лечении. В настоящем изобретении обобщены новые синтетические способы получения важных 3-замещенных аналогов габапентина на основе циклопентила и их фармацевтически пригодных солей, которые позволяют синтезировать каждый стереоизомер этих аналогов с высокой степенью стереохимической чистоты. Эти пути синтеза обеспечивают получение чистых стереоизомеров формул I, II,III и IV где R - это C1-C10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил. Далее, в данном изобретении обобщены ключевые промежуточные соединения формул(6) и (26). Кроме того, в изобретении предложены новые синтетические способы получения соединений формул (6) и (26). Эти пути синтеза позволяют осуществлять синтез каждого стереоизомера соединений формул (6) и (26) с высокой степенью стереохимической чистоты. Эти пути синтеза обеспечивают доступ к чистым стереоизомерам формул (6) и (26), где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил. В изобретении предложен способ получения соединения формулы (I) де R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля, и перемешивание смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизация образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли амина; е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулыf) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси иодметана, растворителя и основания и перемешивание для получения сложного эфира формулы (7) или добавление продукта, полученного на операции (е), к метанолу и кислоте для получения сложного эфира формулы (7) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к триметилсилилдиазометану и метанолу в растворителе для получения сложного эфира формулы (7) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к раствору диазометана или триметилсилилдиазометана в растворителе для получения сложного эфира формулыg) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыh) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси основания - третичного амина, растворителя и дифенилфосфорилазида(DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (9) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (g), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (9)i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (10)j) добавление продукта, полученного на операции (i), к смеси растворителя и водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы (Ia)k) превращение продукта, полученного на операции (j), в соединение формулы (I) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Этот способ приведен на схеме 1. Схема 1 8 Предпочтителен способ получения соединения формулы I, где R - это C1-C10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1)-аланин, ацетат аммония и пиперидин, и перемешивание смеси в присутствии средств удаления воды, выбранных из группы, включающей азеотропную перегонку, активированные молекулярные сита, безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия, безводный карбонат цезия, триметилортоформиат и триэтилортоформиат, для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем, выбранным из группы, включающей тетрагидрофуран, бензол, 1,4-диоксан, гексаны, н-гептан, толуол,простой диэтиловый эфир и простой третбутилметиловый эфир, для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, про 9 стой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание этой смеси,а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси,выбранной из группы, включающей 6-12 М HCl,12 М H2SO4, 10-48 маc.% бромисто-водородную кислоту и НВr в водном растворе уксусной кислоты, и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином,выбранным из группы, включающей (S)-метилбензиламин, (Р)метилбензиламин, (R)(+)-1-(нафтил)этиламин, (S)-(+)-1-(нафтил)этиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин,морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, Nметилпиперидин и пиридин, в растворителе,выбранном из группы, включающей N,Nдиметилформамид, хлороформ, бензол, ксилолы, гексаны, ацетон, этанол, метанол, изопропанол, простой диэтиловый эфир, дихлорметан,бензол, толуол, н-пентан, н-гексан, н-гептан,этилацетат,ацетонитрил,простой третбутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4 диоксан, и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли амина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,водный раствор серной кислоты, водный раствор уксусной кислоты, соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, к которой добавлена вода, и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6) или распределение продукта, полученного на операции (d), между смесью водного раствора соляной кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей хлороформ, дихлорметан,этилацетат, простой этиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и простой третбутилметиловый эфир, сушку и выпаривание органического слоя для получения карбоновой кислоты формулы (6)f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси иодметана, растворителя,выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, толуол и 1,4 диоксан, и основания, выбранного из группы,включающей 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(DBU), диизопропилэтиламин, триэтиламин и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения сложного эфира формулы (7) или добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси метанола и концентрированной серной кислоты, концентрированной соляной кислоты или хлорида водорода при температуре от 0 до 100 С для получения сложного эфира формулы (7) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к триметилсилилдиазометану и метанолу в бензоле или толуоле при температуре от -40 до 100 С для получения сложного эфира формулы (7) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к диазометану или триметилсилилдиазометану в растворителе, вы 11 бранном из группы, включающей бензол, толуол, дихлорметан и простой диэтиловый эфир,при температуре от -40 до 40 С для получения соединения формулы (7)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание при температуре от -40 до 80 С для получения карбоновой кислоты формулы (8)j) добавление продукта, полученного на операции (i), к смеси растворителя, выбранного из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, и водного раствора соляной кислоты с концентрацией от 0,01 до 12 М и перемешивание при температуре от 0 до 115 С для получения соединения формулы Iak) превращение продукта, полученного на операции (j), в соединение формулы Ih) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси основания, выбранного из триэтиламина и диизопропилэтиламина, растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир и н-гептан, и дифенилфосфорилазида (DPPA) и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (9) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (g), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату, основанию, выбранному из триэтиламина и диизопропилэтиламина, и растворителю, выбранному из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон и простой диэтиловый эфир, при температуре от 40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне,а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулыi) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, и метанола и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения карбамата формулы (10) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Более предпочтителен способ получения соединения формулы I, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - этил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) толуола, уксусной кислоты и катализатора реакции Кневенагеля, которым является ацетат аммония, и нагревание смеси при дефлегмации в присутствии ловушки Дина-Старка для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния и сухого тетрагидрофурана при температуре от -100 до 25 С для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b) 14 или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к раствору диазометана или триметилсилилдиазометана в дихлорметане для получения сложного эфира формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида калия и этиленгликоля и нагревание смеси при температуре от 100 до 200 С, а затем подкисление для получения продуктов гидролиза формулы (4 а) и формулы (4a)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (S)-метилбензиламином в этилацетате и перекристаллизацию образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли (S)метилбензиламина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6)f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси подметана, дихлорметана и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) и перемешивание для получения сложного эфира формулы (7)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыh) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси триэтиламина, толуола и дифенилфосфорилазида (DPPA) и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (9) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (g), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и триэтиламину в тетрагидрофуране при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения сложного эфира формулы (9)i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси метанола и толуола и дефлегмацию для получения карбамата формулы(10) или добавление продукта, полученного на операции (е), к метанолу и концентрированной серной кислоте для получения сложного эфира формулы (7)j) добавление продукта, полученного на операции (i), к смеси 1,4-диоксана и водного раствора соляной кислоты с 6 М концентрацией и перемешивание для получения соединения формулы Iа и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Также предпочтителен описанный выше способ получения соединения формулы I, дополнительно отличающийся тем, что промежуточный продукт (9) без его выделения приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулыb) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, и растворителя и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) Далее в изобретении предложен способ получения соединения формулы IId) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизация образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) где R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (2) в виде соли амина; е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулыf) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси основания - третичного амина, растворителя и дифенилфосфорилазида(DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (11) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (11)(g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (12)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыi) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя и водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы (IIа)j) превращение продукта, полученного на операции (i) в соединение формулы (II) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Этот способ приведен на схеме 2. Схема 2 Предпочтителен способ получения соединения формулы II, где R - это C1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1)-аланин, ацетат аммония и пиперидин, и перемешивание смеси в присутствии средств удаления воды, выбранных из группы, включающей азеотропную перегонку, активированные молекулярные сита, безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия, безводный 19 карбонат цезия, триметилортоформиат и триэтилортоформиат, для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, бензол, 1,4-диоксан, гексаны, н-гептан, толуол,простой диэтиловый эфир и простой третбутилметиловый эфир, для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание этой смеси,а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси,выбранной из группы, включающей 6-12 М HCl,12 М H2SO4, 10-48 мас.% бромисто-водородную кислоту и НВr в водном растворе уксусной кислоты, и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином,выбранным из группы, включающей (S)-метилбензиламин, (R)метилбензиламин, (R)(+)-1-(нафтил)этиламин, (S)-(+)-1-(нафтил)этиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин,морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, Nметилпиперидин и пиридин, в растворителе,выбранным из группы, включающей N,N 004984 20 диметилформамид, хлороформ, бензол, ксилолы, гексаны, ацетон, этанол, метанол, изопропанол, простой диэтиловый эфир, дихлорметан,бензол, толуол, н-пентан, н-гексан, н-гептан,этилацетат,ацетонитрил,простой третбутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4 диоксан, и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли амина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,водный раствор серной кислоты, водный раствор уксусной кислоты, соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, и соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте и воде,и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6) или распределение продукта, полученного на операции (d), между смесью водного раствора соляной кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей хлороформ, дихлорметан,этилацетат, простой этиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и простой третбутилметиловый эфир, сушку и выпаривание органического слоя для получения карбоновой кислоты формулы (6)f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси основания, выбранного из триэтиламина и диизопропилэтиламина, растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир и н-гептан, и дифенилфосфорилазида (DPPA) и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (11) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату, основанию, выбранному из триэтиламина и диизопропилэти 21 ламина, и растворителю, выбранному из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон и простой диэтиловый эфир, при температуре от-40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне,а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулыg) добавление продукта, полученного на операции (f), к растворителю, выбранному из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, и метанолу и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения карбамата формулы (12)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание при температуре от -40 до 80 С для получения карбоновой кислоты формулы (13)i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя, выбранного из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, и водного раствора соляной кислоты с концентрацией от 0,01 до 12 М и перемешивание при температуре от 0 до 115 С для получения соединения формулы IIа и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Более предпочтителен способ получения соединения формулы II, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - этил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) толуола, уксусной кислоты и катализатора реакции Кневенагеля, которым является ацетат аммония, и нагревание смеси при дефлегмации в присутствии ловушки Дина-Старка для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к хлориду бензилмагния в сухом тетрагидрофуране при температуре от -100 до 25 С для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида калия в этиленгликоле и нагревание этой смеси при температуре от 100 до 200 С, а затем подкисление для получения продуктов гидролиза формулы (4 а) и формулы (4b) иj) превращение продукта, полученного на операции (i), в соединение формулы IId) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (S)-метилбензиламином в этилацетате и перекри 23 сталлизацию образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли (S)метилбензиламина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6)i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси 1,4-диоксана и 6 М водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы IIаj) превращение продукта, полученного на операции (i), в соединение формулы IIf) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси триэтиламина, толуола и дифенилфосфорилазида (DPPA) и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (11) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату, и триэтиламину в тетрагидрофуране при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (11)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси метанола и толуола и дефлегмацию для получения карбамата формулыh) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Также предпочтителен способ получения соединения формулы II, как это описано выше,дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (11) без его выделения приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы Кроме того, в изобретении предложен способ получения соединения формулы II где R - C1-C10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (2) в виде соли амина; е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулыb) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b)f) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), растворителя и N,N-диметилформамида (DMF) и перемешивание для получения хлорида кислоты формулы (14) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4a) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта,растворителя и основания - третичного амина и перемешивание для получения сложного эфира формулы (15)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыi) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя, метанола и(триметилсилил)диазометана и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (17) или добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси иодметана, растворителя и основания и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (17)j) добавление кислоты к смеси продукта,полученного на операции (i), и растворителя и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (18)k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси основания - третичного амина, растворителя, добавление дифенилфосфорилазида (DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (19)n) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы (II) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Этот способ приведен на схеме 3. Схема 3 или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (j), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (19)(l) добавление продукта, полученного на операции (k), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (20)m) добавление продукта, полученного на операции (l), к смеси растворителя и добавленного водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы Предпочтителен способ получения соединения формулы II, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой трет-бутилметиловый эфир, хлороформ, ди 29 хлорметан, ацетонитрил, простой этиловый эфир,этилацетат,гексаны,N,Nдиметилформамид, диметилсульфоксид, этанол,трет-бутанол, толуол, бензол, ксилолы и нгептан, уксусной кислоты и катализатора реакции Кневенагеля, выбранного из группы, включающей -аланин, ацетат аммония и пиперидин,и перемешивание смеси в присутствии средств удаления воды, выбранных из группы, включающей азеотропную перегонку, активированные молекулярные сита, безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия,безводный карбонат цезия, триметилортоформиат и триэтилортоформиат, для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем, выбранным из группы, включающей тетрагидрофуран, бензол, 1,4-диоксан, гексаны, н-гептан, толуол,простой диэтиловый эфир и простой третбутилметиловый эфир, для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание этой смеси,а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси,выбранной из группы, включающей 6-12 М HCl,12 М H2SO4, 10-48 мас.% бромисто-водородную кислоту и НВr в водном растворе уксусной кислоты, и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином,выбранным из группы, включающей (S)-метилбензиламин, (R)метилбензиламин, (R)(+)-1-(нафтил)этиламин, (S)-(+)-1-(нафтил)этиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин,морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, Nметилпиперидин и пиридин, в растворителе,выбранным из группы, включающей N,Nдиметилформамид, хлороформ, бензол, ксилолы, гексаны, ацетон, этанол, метанол, изопропанол, простой диэтиловый эфир, дихлорметан,бензол, толуол, н-пентан, н-гексан, н-гептан,этилацетат,ацетонитрил,простой третбутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4 диоксан, и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли амина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,водный раствор серной кислоты, водный раствор уксусной кислоты, соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, и соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте и воде,и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6) или распределение продукта, полученного на операции (d), между смесью водного раствора соляной кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей хлороформ, дихлорметан,этилацетат, простой этиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и простой третбутилметиловый эфир, сушку и выпаривание органического слоя для получения карбоновой кислоты формулы (6)f) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), растворителя, выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, простой этиловый эфир, толуол и простой трет-бутилметиловый эфир, и дифенилфосфорилазида (DPPA) с концентрацией от 0,01 до 10 мол.% и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения хлорида кислоты формулы (14)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта,растворителя, выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, простой этиловый эфир, толуол и простой третбутилметиловый эфир, и N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) или триэтиламина и перемешивание при температуре от -40 С до 110 С для получения сложного эфира формулы (15)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание при температуре от -40 до 80C для получения карбоновой кислоты формулы (16)i) добавление продукта, полученного на операции (h), к растворителю, выбранному из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, метанолу и (триметилсилил)диазометану и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения сложного диэфира формулы (17) или добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси иодметана, растворителя, выбранного из группы, включающей дихлорметан,хлороформ, тетрагидрофуран, толуол и 1,4 диоксан, и основания, выбранного из группы,включающей 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен 32 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения сложного диэфира формулы (17)j) добавление соляной кислоты или трифторуксусной кислоты (TFA) к смеси продукта,полученного на операции (i), и растворителя,выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран,простой этиловый эфир и простой третбутилметиловый эфир, и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения карбоновой кислоты формулы (18)k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси основания, выбранного из триэтиламина и диизопропилэтиламина, растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, и дифенилфосфорилазида (DPPA) и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (19) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (j), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату, основанию, выбранному из триэтиламина и диизопропилэтиламина, и растворителю, выбранному из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон и простой диэтиловый эфир, при температуре от-40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне,а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы(l) добавление продукта, полученного на операции (k), к смеси растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксило 33 лы и н-гептан, и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (20) продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b)m) добавление продукта, полученного на операции (l), к смеси растворителя, выбранного из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, и водного раствора соляной кислоты с концентрацией от 0,01 до 12 М и перемешивание при температуре от 0 до 115 С для получения соединения формулы IIа с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида калия с этиленгликолем и нагревание смеси при температуре от 100 до 200 С, а затем подкисление для получения продуктов гидролиза формулы (4 а) и формулы (4b)n) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы (II) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Более предпочтителен способ получения соединения формулы II, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) толуола, уксусной кислоты и катализатора реакции Кневенагеля, которым является ацетат аммония, и нагревание этой смеси при дефлегмации в присутствии ловушки Дина-Старка для получения алкена формулы (2)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния с сухим тетрагидрофураном при температуре от -100 до 25 С для полученияd) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (S)-метилбензиламином в этилацетате и перекристаллизацию образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (5) в виде соли (S)метилбензиламина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (6)f) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), дихлорметана и каталитического количества N,Nдиметилформамида (DMF) и перемешивание для получения хлорида кислоты формулы (14)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта,дихлорметана и N,N-диизопропилэтиламина(DIPEA) и перемешивание для получения сложного эфира формулы (15)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы 36 или изобутилхлорформиату, триэтиламину и тетрагидрофурану при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (19)(l) добавление продукта, полученного на операции (k), к смеси метанола и толуола и дефлегмацию для получения карбамата формулыi) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси метанола, толуола и (триметилсилил)диазометана и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (17)m) добавление продукта, полученного на операции (l), к смеси 1,4-диоксана и водного 6 М раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы IIа или добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси иодметана, дихлорметана и триэтиламина и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (17)n) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы IIj) добавление соляной кислоты или трифторуксусной кислоты (TFA) к смеси продукта,полученного на операции (i), и дихлорметана и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (18) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Также предпочтителен способ получения соединения формулы II, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (14)k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси триэтиламина, толуола и дифенилфосфорилазида (DPPA) и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (19) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с трет-бутиловым спиртом для получения сложного эфира формулы (15) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (j), к этилхлорформиату Также предпочтителен способ получения соединения формулы II, дополнительно отличающийся тем, что полученный промежуточный продукт (19) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (20) Также предпочтителен способ получения соединения формулы II, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (14) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с трет-бутиловым спиртом для получения сложного эфира формулы (15) а полученный промежуточный продукт (19) Кроме того, в изобретении предложен способ получения соединения формулы III где R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (21) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (22)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (23 а) и формулы (23b) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (20) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b) к кислотной смеси 39 и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизация образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (25) в виде соли амина, и е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулы 40 этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыh) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси основания - третичного амина, растворителя и дифенилфосфорилазида(DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (29) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (g), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (29)f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси иодметана, растворителя и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) и перемешивание для получения сложного эфира формулы (27)(i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (30) или добавление продукта, полученного на операции (е), к метанолу и кислоте для получения сложного эфира формулы (27) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к раствору диазометана или триметилсилилдиазометана в растворителе для получения сложного эфира формулыj) добавление продукта, полученного на операции (i), к смеси растворителя и водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы (IIIa)k) превращение продукта, полученного на операции (j), в соединение формулы (III)(g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода или и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных способов. Этот способ приведен на схеме 4. Схема 4 Предпочтителен способ получения соединения формулы III, где R - это C1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) с растворителем, выбранным из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которой были добавлены уксусная кислота и аланин или ацетат аммония, и перемешивание смеси при температуре от 0 до 150 С для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния и сухого растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран,1,4-диоксан, н-гептан, толуол, простой этиловый эфир и простой трет-бутилметиловый эфир,при температуре от -100 до 110 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) иc) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание смеси при температуре от 25 до 250 С, для получения карбоновых кислот формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)- 004984 42 метилбензиламином в растворителе, выбранном из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, при температуре от -40 до 105 С и перекристаллизация образованной таким образом соли из растворителя, выбранного из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан, простой трет-бутилметиловый эфир,толуол и н-гептан, для получения обогащенного диастереомера формулы (25 а) в виде соли (R)-метилбензиламина;e) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, и соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, к которой была добавлена вода,и перемешивание при температуре от -40 до 115 С для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси иодметана и растворителя,выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, толуол и 1,4 диоксан, к которой добавлен 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения сложного эфира формулы (27);(g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, периодат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание при температуре от -40 до 80 С для получения карбоновой кислоты формулы (28);h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин и диизопропилэтиламин, и растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которой добавили дифенилфосфорилазид (DPPA), и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (29);(i) добавление продукта, полученного на операции (h), к растворителю, выбранному из толуола, бензола, ксилолов и н-гептана, к которому добавили метанол, и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения карбамата формулы (30);j) добавление продукта, полученного на операции (i), к растворителю, выбранному из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, к которому добавили водный раствор соляной кислоты концентрации от 0,01 до 12 М, и перемешивание для получения соединения формулы (IIIа);k) превращение продукта, полученного на операции (j), в соединение формулы (III) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных способов. 43 Более предпочтителен способ получения соединения формулы III, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) с толуолом, к которой были добавлены уксусная кислота и ацетат аммония, и нагревание смеси при дефлегмации для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния и сухого растворителя при температуре от -100 до 110 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) и (23b);c) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида калия с этиленгликолем и нагревание смеси при температуре от 100 до 200 С для получения продуктов гидролиза формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)-метилбензиламином в этилацетате и перекристаллизация образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (25 а) в виде соли (R)-метилбензиламина;e) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси иодметана и дихлорметана, к которой добавлен 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и перемешивание для получения сложного эфира формулы (27);(g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, периодат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (28);h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси триэтиламина и толуола, к которой добавили дифенилфосфорилазид(DPPA), и дефлегмация для получения изоцианата формулы (29);(i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси метанола и толуола и дефлегмация для получения карбамата формулыj) добавление продукта, полученного на операции (i), к 1,4-диоксану, к которому добавили водный раствор соляной кислоты концентрации 6 М, и перемешивание для получения соединения формулы (IIIа);k) превращение продукта, полученного на операции (j), в соединение формулы (III) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных способов. 44 Также предпочтителен способ получения соединения формулы III, дополнительно отличающийся тем, что полученный промежуточный продукт (29) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (30) Кроме того, в изобретении предложен способ получения соединения формулы IV где R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (21) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (22)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (23 а) и формулы (23b) 45 с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b) 46 толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (31)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (32) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (25) в виде соли амина,е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулы(h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы(i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя и водного раствора соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы (IVa)f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси основания - третичного амина, растворителя и добавление дифенилфосфорилазида (DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (31)j) превращение продукта, полученного на операции (i), в соединение формулы (IV) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Этот способ приведен на схеме 5. или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (е), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление Предпочтителен способ получения соединения формулы IV, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) и растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которой добавили уксусную кислоту и -аланин или ацетат аммония, и перемешивание смеси при температуре от 0 до 150 С для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния с сухим растворителем, выбранным из группы, включающей тетрагидрофуран,1,4-диоксан, н-гептан, толуол, простой этиловый эфир и простой трет-бутилметиловый эфир,при температуре от -100 до 110 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) иc) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание смеси при температуре от 25 до 250 С для получения карбоновых кислот формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)-метилбензиламином в растворителе, выбранном из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, при температуре от -40 до 105 С и перекристаллизацию образованной таким образом соли из растворителя, выбранного из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан, простой трет-бутилметиловый эфир,толуол и н-гептан, для получения обогащенногоe) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, и соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, в которую добавлена вода, и перемешивание при температуре от -40 до 115 С для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин и диизопропилэтиламин, и растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которому добавили дифенилфосфорилазид (DPPA), и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (31);g) добавление продукта, полученного на операции (f), к растворителю, выбранному из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которому добавили метанол, и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения карбамата формулы (32);h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, периодат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание при температуре от -40 до 80 С для получения карбоновой кислоты формулы (33);i) добавление продукта, полученного на операции (h), к растворителю, выбранному из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, к которому добавили водный раствор соляной кислоты концентрации от 0,01 до 12 М, и перемешивание при температуре от 0 до 115 С для получения соединения формулыj) превращение продукта, полученного на операции (i), в соединение формулы (IV) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Более предпочтителен способ получения соединения формулы IV, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) и толуола, к которой добавили уксусную кислоту и ацетат аммония, и нагревание смеси при дефлегмации для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния и сухого тетрагидрофурана при температуре от -100 до -20 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) и (23b);c) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида калия и этиленгликоля и нагревание смеси 49 при температуре от 100 до 200 С для получения продуктов гидролиза формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)-метилбензиламином в этилацетате и перекристаллизацию образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (25 а) виде соли (R)-метилбензиламина;e) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление продукта, полученного на операции (е), к смеси триэтиламина и толуола, к которой добавили дифенилфосфорилазид(DPPA), и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (31);g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси метанола и толуола для получения карбамата формулы (32);h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, периодат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (33);i) добавление продукта, полученного на операции (h), к 1,4-диоксану, к которому добавили водный раствор соляной кислоты 6 М концентрации, и перемешивание для получения соединения формулы (IVa);j) превращение продукта, полученного на операции (i), в соединение формулы (IV) и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Также предпочтителен способ получения соединения формулы IV, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (31) где R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (21) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (22)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (23 а) и формулы (23b) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (32) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b) к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (24 а) и формулы (24b) Кроме того, в изобретении предложен способ получения соединения формулы IVd) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизацию образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (25) или добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси иодметана, растворителя и основания и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (37) в виде соли амина; и е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулыf) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), растворителя и N,N-диметилформамида (DMF) и перемешивание для получения хлорида кислоты формулы (34)g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта,растворителя и основания - третичного амина и перемешивание для получения сложного эфира формулы (35)h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода или этилацетата, ацетонитрила, воды, периодата натрия и хлорида рутения (III) и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулыi) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси растворителя, метанола и(триметилсилил)диазометана и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (37)j) добавление кислоты к смеси продукта,полученного на операции (i), и растворителя и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (38)k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси основания - третичного амина, растворителя и дифенилфосфорилазида(DPPA) и перемешивание для получения изоцианата формулы (39) или добавление указанного выше продукта, полученного на операции (j), к этилхлорформиату или изобутилхлорформиату и основанию в растворителе при температуре от -40 до 78 С, затем добавление раствора азида натрия в воде и тетрагидрофуране или ацетоне, а затем добавление толуола или бензола и дефлегмацию для получения изоцианата формулы (39)l) добавление продукта, полученного на операции (k), к смеси растворителя и метанола и перемешивание для получения карбамата формулы (40)m) добавление продукта, полученного на операции (l), к смеси растворителя и соляной кислоты и перемешивание для получения соединения формулы (IVa)n) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы IV и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Этот способ приведен на схеме 6. Схема 6 Предпочтителен способ получения соединения формулы IV, где R - это С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которому добавили уксусную кислоту и -аланин или ацетат аммония, и перемешивание смеси при температуре от 0 до 150 С для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида 54 бензилмагния с сухим растворителем, выбранным из группы, включающей тетрагидрофуран,1,4-диоксан, н-гептан, толуол, простой этиловый эфир и простой трет-бутилметиловый эфир,при температуре от -100 до 110 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) иc) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание смеси при температуре от 25 до 250 С для получения карбоновых кислот формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)-метилбензиламином в растворителе, выбранном из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, при температуре от -40 до 105 С и перекристаллизацию образованной таким образом соли из растворителя, выбранного из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан, простой трет-бутилметиловый эфир,толуол и н-гептан, для получения обогащенного диастереомера формулы (25) в виде соли (R)-метилбензиламина; е) добавление продукта, полученного на операции (d), к смеси, выбранной из группы,включающей водный раствор соляной кислоты,соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте и соляную кислоту, растворенную в уксусной кислоте, в которую добавлена вода, и перемешивание при температуре от -40 до 115 С для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), и растворителя, выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, простой этиловый эфир, толуол и простой трет-бутилметиловый эфир, к которой добавили от 0,01 до 10 мол.%N,N-диметилформамида (DMF), и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения хлорида кислоты формулы (34);g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта и растворителя, выбранного из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, простой этиловый эфир, толуол и простой третбутилметиловый эфир, к которой добавили N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин, и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения сложного эфира формулы (35);h) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, перио 55 дат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание при температуре от -40 до 80 С для получения карбоновой кислоты формулы (36);i) добавление продукта, полученного на операции (h), к растворителю, выбранному из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которому добавили метанол и (триметилсилил)диазометан, и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения сложного диэфира формулы (37);(TFA) к смеси продукта, полученного на операции (i), и растворителя, выбранного из группы,включающей дихлорметан, хлороформ, 1,4 диоксан, тетрагидрофуран, простой этиловый эфир и простой трет-бутилметиловый эфир, и перемешивание при температуре от -40 до 110 С для получения карбоновой кислоты формулы (38);k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин и диизопропилэтиламин, и растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которой добавили дифенилфосфорилазид (DPPA), и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения изоцианата формулы (39);l) добавление продукта, полученного на операции (k), к растворителю, выбранному из группы, включающей толуол, бензол, ксилолы и н-гептан, к которому добавили метанол, и перемешивание при температуре от 0 до 150 С для получения карбамата формулы (40);m) добавление продукта, полученного на операции (l), к растворителю, выбранному из группы, включающей воду, уксусную кислоту и 1,4-диоксан, к которому добавили водный раствор соляной кислоты концентрации от 0,01 до 12 М, и перемешивание при температуре от 0 до 115 С для получения соединения формулыn) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы IV и дополнительно, при необходимости, превращение его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Более предпочтителен способ получения соединения формулы IV, где R - это C1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей, который включает а) добавление этилцианацетата к смеси хирального циклопентанона формулы (21) в толуоле, к которой добавили уксусную кислоту и ацетат аммония, и нагревание смеси при дефлегмации для получения алкена формулы (22);b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния с сухим тетрагидрофураном при температуре от -100 до -20 С для получения продуктов присоединения формул (23 а) и (23b);c) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси гидроксида с этиленгликолем и нагревание смеси при температуре от 100 до 200 С для получения продуктов гидролиза формул (24 а) и (24b);d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с (R)-метилбензиламином в этилацетате и перекристаллизацию образованной таким образом соли из этилацетата для получения обогащенного диастереомера формулы (25) виде соли (R)-метилбензиламина;e) добавление продукта, полученного на операции (d), к водному раствору соляной кислоты и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (26);f) добавление оксалилхлорида к смеси продукта, полученного на операции (е), и дихлорметана, к которой добавили каталитическое количество N,N-диметилформамида (DMF), и перемешивание для получения хлорида кислоты формулы (34);g) добавление продукта, полученного на операции (f), к смеси трет-бутилового спирта и дихлорметана, к которой добавили N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA), и перемешивание для получения сложного эфира формулыh) добавление продукта, полученного на операции (g), к смеси тетрахлорида углерода и ацетонитрила, к которой добавили воду, периодат натрия и хлорид рутения (III), и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (36);i) добавление продукта, полученного на операции (h), к смеси метанола и толуола, к которой добавили (триметилсилил)диазометан, и перемешивание для получения сложного диэфира формулы (37);(TFA) к смеси продукта, полученного на операции (i), и дихлорметана и перемешивание для получения карбоновой кислоты формулы (38);k) добавление продукта, полученного на операции (j), к смеси триэтиламина и толуола, к которой добавили дифенилфосфорилазид(DPPA), и перемешивание при дефлегмации для получения изоцианата формулы (39);l) добавление продукта, полученного на операции (k), к смеси метанола и толуола и дефлегмацию для получения карбамата формулыm) добавление продукта, полученного на операции (l), к 1,4-диоксану, к которому добавили водный раствор соляной кислоты 6 М концентрации и перемешивание для получения соединения формулы (IVa);n) превращение продукта, полученного на операции (m), в соединение формулы IV и дополнительно, при необходимости, превращение 57 его в фармацевтически приемлемую соль при помощи известных средств. Также предпочтителен способ получения соединения формулы IV, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (34) 58 а полученный промежуточный продукт (39) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (40) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с трет-бутиловым спиртом для получения сложного эфира формулы (35) Далее, в изобретении предложен способ получения соединения формулы (6) Также предпочтителен способ получения соединения формулы IV, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (39) где R - С 1-С 10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и фармацевтически приемлемых его солей, включающий а) добавление цианацетата формулы (A)NCCO2R1, где R1 - алкил или бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с метанолом для получения карбамата формулы (40) растворителя, карбоновой кислоты и катализатора реакции Кневенагеля и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды для получения алкена формулы (2) Также предпочтителен способ получения соединения формулы IV, дополнительно отличающийся тем, что образованный промежуточный продукт (34) дополнительно, без его выделения, приводят во взаимодействие с трет-бутиловым спиртом для получения сложного эфира формулы (35)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы (3b) с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и 59 гидроксид цезия, и растворителя и перемешивание, а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b) или добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к кислотной смеси и перемешивание для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)d) контактирование указанных выше продуктов, полученных на операции (с), с амином в растворителе и перекристаллизация образованной таким образом соли для получения обогащенного диастереомера формулы (5) 60 чающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензил, к смеси хирального циклопентанона формулы (1)-аланин, ацетат аммония и пиперидин, и перемешивание этой смеси в присутствии средств удаления воды, выбранных из группы, включающей азеотропную перегонку, активированные молекулярные сита, безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия,безводный карбонат цезия, триметилортоформиат и триэтилортоформиат, для получения алкена формулы (2) в виде соли амина, и е) превращение продукта, полученного на операции (d), в карбоновую кислоту формулы Этот способ представлен на схеме 7. Схема 7 Предпочтительный способ получения соединения формулы (6), где R - это C1-C10 алкил или С 3-С 10 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемых солей включает а) добавление цианацетата формулы (A)b) добавление указанного выше продукта,полученного на операции (а), к смеси хлорида бензилмагния, бромида бензилмагния или иодида бензилмагния с растворителем, выбранным из группы, включающей тетрагидрофуран, бензол, 1,4-диоксан, гексаны, н-гептан, толуол,простой диэтиловый эфир и простой третбутилметиловый эфир, для получения продуктов присоединения формулы (3 а) и формулы с) добавление указанных выше продуктов,полученных на операции (b), к смеси основания,выбранного из группы, включающей гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид цезия, с растворителем, выбранным из группы, включающей этиленгликоль, простой 2-метоксиэтиловый эфир, 1,4-диоксан и диэтиленгликоль, и перемешивание этой смеси,а затем подкисление для получения карбоновых кислот формулы (4 а) и формулы (4b)