1,4-двузамещенные 3-цианопиридоновые производные и их применение в качестве позитивных модуляторов рецепторов mglur2

Формула / Реферат

1. Соединение общей формулы (I)

его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма, где

V¹ выбран из группы: незамещенный двухвалентный насыщенный неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

М¹ выбран из группы: водород; цикло-C_3-7-алкил; фенил, возможно замещенный OCF₃ или F; фенилокси-; фенилметилокси- и тетрагидропиранил;

L выбран из группы: ковалентная связь, -О-, -ОСН₂-, -OCH₂CH₂-, -NR⁷- и -С=О-; где R⁷ выбран из группы: водород и незамещенный C_1-3алкил;

R² и R³ представляют собой водород;

А представляет собой пиперазинил и пиперидинил, выбранные из

где n равен целому числу 0, 1, 2 или 3, когда А представляет собой пиперазинил, или n равен 0, 1 или 2, когда А представляет собой пиперидинил;

R⁴, когда присутствует, находится в любом из положений а, b, с или d и выбран из группы: гидрокси; C_1-6ал­кил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкилоксикарбонил; полигалогено-C_1-3алкил-; Het³; Het³-С_1-6алкил-; Het³-окси-; Het³-окси-C_1-6алкил-; Het³-C_1-6алкилокси; фенил; фенил-C_1-6алкил-; фенилокси-; фенилокси-C_1-6алкил-; фенил-C_1-6ал­килокси-; фенилпропенил-; фенилкарбонил-C_1-6алкил; фенилсульфонил; -NR^aR^b; C_1-6алкил-NR^aR^b; где R^a и R^b выбраны из группы: водород, C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил и фенил-C_1-6алкил, где любой фенил в R⁴ возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы: галогено, C_1-3алкил, полигалогено-C_1-3алкил, полигалогено-C_1-3алкилокси, циано и C_1-3алкилокси;

Het³ выбран из группы: пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, индолил, морфолинил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, фталазинил и бензо[1,3]диоксолил; где каждый радикал возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы: галогено, C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, полигалогено-C_1-3алкил, циано, моно(C_1-6алкил)амино, оксо, фенил, морфолинил и C_1-3алкилокси.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что V¹ выбран из группы: -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-CH₂-CH₂-CH₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН(CH₃)-СН₂-.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что V¹-M¹ выбран из группы: -СН₂-СН₂-СН₂-СН₃, -СН₂-СН(СН₃)-СН₃, -СН(CH₃)-СН₂-СН₂-СН₃, -СН₂-СН(СН₃)СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂-СН(CH₃)-СН₃; или V¹ выбран из группы:
-СН₂-, -СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂- и М¹ выбран из группы: циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, фенилокси и бензилокси.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

V¹ выбран из группы: -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(CH₃)СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-;

М¹ выбран из группы: водород, цикло-C_3-7алкил, фенил, фенилокси и бензилокси;

Het³ выбран из группы: пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолинил, оксадиазолил, бензоксазолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, индолил, индолинил, фталазинил и бензо[1,3]диоксолил; где каждый радикал возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы галогено, оксо, C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, полигалогено-C_1-3алкил, циано, фенил, морфолинил,
C_1-3алкилокси и моно(C_1-6алкил)амино.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы:

и 3-циано-1-циклопропилметил-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2(1H)-он (соединение 4-047).

6. Соединение, выбранное из

7. Соединение по любому из пп.1-6, которое существует в виде оптических изомеров, где указанное соединение представляет собой либо рацемическую смесь, либо индивидуальный оптический изомер.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого поддается или облегчается нейромодулирующим действием позитивных аллостерических модуляторов mGluR2.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения, облегчения, контроля или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых поддается или облегчается нейромодулирующим действием позитивных аллостерических модуляторов mGluR2.

11. Применение соединения по любому из пп.9 или 10, где состояние или расстройство представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства, связанные с приемом веществ, расстройства приема пищи, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или судорожные синдромы, болезни детского возраста (например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью), расстройства познавательной способности, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.

12. Применение соединения по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой

тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (GAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), социальная фобия и другие фобии;

психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и индуцированное приемом веществ психотическое расстройство;

расстройство личности, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное расстройство личности и шизоидное, шизотипическое расстройство;

расстройство, связанное с приемом веществ, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, синдром отмены алкоголя, делирий в результате отмены алкоголя, индуцированное приемом алкоголя психотическое расстройство, зависимость от амфетамина, синдром отмены амфетамина, зависимость от кокаина, синдром отмены кокаина, никотиновая зависимость, синдром отмены никотина, опиоидная зависимость и синдром отмены опиоидов;

расстройство приема пищи, выбранное из группы: нервная анорексия и нервная булимия;

расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II типа), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и индуцированное приемом веществ расстройство настроения;

мигрень;

эпилепсию или судорожный синдром, выбранные из группы: эпилепсия с генерализованными бессудорожными приступами, эпилепсия с генерализованными судорожными приступами, эпилептический статус малых припадков, эпилептический статус больших припадков, парциальная эпилепсия с нарушением или без нарушения сознания, судороги у детей, постоянная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии;

расстройство познавательной способности, выбранное из группы: делирий, индуцированный приемом веществ персистирующий делирий, деменция, деменция вследствие заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, индуцированная приемом веществ персистирующая деменция и умеренное нарушение познавательной способности.

13. Применение соединения по п.11, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.

14. Применение соединения по любому из пп.9-13, где позитивный аллостерический модулятор mGluR2 имеет среднюю эффективную концентрацию (ЕС₅₀) приблизительно 1 мкМ или менее.

15. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая ортостерический агонист mGluR2 для лечения или предотвращения состояния, как оно определено в любом из пп.12-14, у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого поддается или облегчается нейромодулирующим действием аллостерических модуляторов mGluR2.

Текст

Смотреть все

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4418, C07D 409/04, C07D 401/12, A61K 31/444, A61K 31/443, A61K 31/4436, C07D 405/04, A61K 31/4439, C07D 401/10, A61P 25/22, C07D 401/04, A61K 31/4412, C07D 213/85, C07D 401/06, C07D 401/14

Метки: производные, mglur2, качестве, позитивных, 3-цианопиридоновые, 1,4-двузамещенные, применение, рецепторов, модуляторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/2-17914-14-dvuzameshhennye-3-cianopiridonovye-proizvodnye-i-ih-primenenie-v-kachestve-pozitivnyh-modulyatorov-receptorov-mglur2.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">1,4-двузамещенные 3-цианопиридоновые производные и их применение в качестве позитивных модуляторов рецепторов mglur2</a>