Гетероарильные производные, их получение и применение

006203 Настоящее изобретение относится к новым гетероарильным производным, обладающим значительной связывающей активностью в отношении 5-HT1A рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их использованию для лечения некоторых психиатрических и неврологических расстройств. Многие соединения настоящего изобретения обладают также значительной ингибирующей активностью повторного захвата серотонина и, таким образом, считаются особенно полезными для лечения депрессии. Кроме того, многие соединения изобретения обладают также воздействием на допаминовые D3 и D4 рецепторы и считаются полезными для лечения психоза. Уровень техники Клинические и фармакологические исследования показали, что агонисты и частичные агонисты 5HT1A полезны при лечении ряда аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия и агрессия. Также сообщалось, что 5-HT1A лиганды могут быть полезны для лечения ишемии. Обзор антагонистов 5-HT1A и предполагаемых терапевтических целей для подобных антагонистов,основанный на предклинических и клинических данных, представлен в Schechter et al., Serotonin 1997,Vol.2, Issue 7. Утверждается, что антагонисты 5-HT1A могут быть полезны для лечения шизофрении,старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, а в сочетании с SSRI антидепрессантами также могут быть полезны при лечении депрессии. Ингибиторы повторного захвата 5-НТ представляют собой известные антидепрессивные лекарственные средства и полезны для лечения расстройств панического типа и социальной фобии. Эффект комбинированного введения соединения, ингибирующего повторный захват серотонина, и антагониста рецептора 5-HT1A оценивали в нескольких исследованиях (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987,143, pp.195-204 и Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, pp.1064-1070, Blier, P. et al. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). В результате этих исследований было найдено, что объединенные антагонисты рецепторов 5-HT1A и ингибиторы повторного захвата серотонина давали более быстрое начало терапевтического действия. Допаминовые рецепторы D4 принадлежат к допаминовым рецепторам D2-типа, которые считаются ответственными за антипсихотические эффекты нейролептических средств. Допаминовые рецепторы D4 расположены, главным образом, в участках мозга, отличных от стриатума, что предполагает, что лиганды допаминовых рецепторов D4 обладают антипсихотическим действием и лишены экстрапирамидной активности. Соответственно лиганды допаминовых рецепторов D4 являются потенциальными лекарственными средствами для лечения психоза и положительных симптомов шизофрении, а соединения с объединенным эффектом на допаминовые D4 и серотонинергические рецепторы могут, кроме того, обладать преимуществом улучшенных воздействий на негативные симптомы шизофрении, такие как беспокойство и депрессия, злоупотребление алкоголем, нарушения контроля импульсов, агрессия, побочные эффекты,вызванные обычными антипсихотическими агентами, ишемические болезненные состояния, мигрень,старческое слабоумие и сердечно-сосудистые нарушения, и на улучшение сна. Допаминовые рецепторы D3 также принадлежат к семейству допаминовых рецепторов D2-типа. D3 антагонистические свойства антипсихотического препарата могли бы уменьшить негативные симптомы и нарушение познавательной способности и привести к улучшенному профилю побочных эффектов относительно EPS и гормональных изменений. Соответственно полагают, что агенты, воздействующие на 5-HT1A рецептор, как агонисты, так и антагонисты, потенциально могут быть использованы в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, таким образом, являются чрезвычайно необходимыми. Более того, антагонисты, одновременно обладающие сильной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина, и/или D4, и/или D3 активностью, могут быть особенно полезны для лечения психиатрических и неврологических заболеваний.Bart J. van Steen et al. J. Med. Chem. 1994, 37(17), 2761-73 описывает некоторые родственные производные бензофурана и бензодиоксана, обладающие сродством к 5-HT1A рецептору и, следовательно, являющиеся полезными для лечения депрессии и беспокойства. Краткое описание сущности изобретения В настоящее время найдено, что соединения определенного класса гетероарильных производных связываются с 5-HT1A рецептором с высоким сродством. Кроме того, данные соединения проявляют также ингибирующую активность обратного захвата серотонина. Более того, было найдено, что многие из этих соединений оказывают воздействие на допаминовые D3 и/или D4 рецепторы. Соответственно настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)X и Y вместе образуют группу -CR4=CR5- или -CR4=CR5-CR6R7-;Q является N, С или СН; где пунктирная линия означает необязательную связь; каждый из R1-R9 является независимо выбранным из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-C1-6 алкила, арил-C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, гидрокси, формила, ацила, амино, C1-6-алкиламино,ди(C1-6-алкил)амино, ациламино, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино; иR16 выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6 алкинила, C3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, арил-C1-6-алкила, формила, ацила; и каждый из R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-6-алкила, или они могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп; и каждый из R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-C1-6 алкила, арила, гетероарила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила,амино, ациламино, аминокарбонила, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино, ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, SO2NR20R21 и NR20R21, где R20 и R21 независимо представляют водород, C1-6-алкил, С 3-8-циклоалкил или фенил; или где R20 и R21 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, при этом данный цикл может быть необязательно замещен C1-6-алкилом или ацилом; любым их энантиомерам, или любой их смеси, или любым их солям присоединения кислоты. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В следующем способе воплощения изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует ингибирование поглощения серотонина и антагонизм 5-HT1A рецепторов. В следующем воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект 5-HT1A рецепторов и допаминовых рецепторов D4. В частности, изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушения питания; других психиатрических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства. Еще в одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействует ингибирование поглощения серотонина и антагонизм 5-HT1A рецепторов, который включает введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Еще в одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействуют 5-HT1A и D4 рецепторы, который включает введение подобному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Благодаря своему объединенному антагонистическому действию на 5-HT1A рецептор и эффекту ингибирования обратного захвата серотонина соединения данного изобретения считаются особенно полезными в качестве лекарственных препаратов с быстрым началом действия для лечения депрессии. Данные соединения могут также быть полезными для лечения депрессии у пациентов, не чувствительных к лечению с помощью доступных в настоящее время антидепрессантов. Соединения изобретения обладают высоким сродством к рецепторам 5-HT1A и D4. Соответственно соединения изобретения считаются полезными для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство навязчивого типа, депрессия,-2 006203 социальная фобия и нарушения питания; других психиатрических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства. Подробное описание изобретения В предпочтительном воплощении изобретения Z является О. В предпочтительном воплощении изобретения Y является -СН 2 СН 2- или -СН 2 СО-. В предпочтительном воплощении изобретения Х является О или NH. В предпочтительном воплощении изобретения W является N. В предпочтительном воплощении изобретения m равно 2. В следующем воплощении изобретения n равно 2, 3 или 4. В более предпочтительном воплощении изобретения n равно 2. В предпочтительных воплощениях изобретения R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или CN. В следующем воплощении изобретения R12, R13, R14, R15 и R16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гетероарила, трифторметила, циано, C1-6-алкила, галогена, NR20R21, SO2NR20R21,арила, C1-6-алкилсульфонила и карбониламино. В одном из предпочтительных воплощений изобретения R12, R13, R14, R15 и R16 независимо выбирают из водорода, тиофена, трифторметила, циано, метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора, пиперазина, 1-пиперазин-4-метила, 1-пиперидина, 1-пиперидинилсульфонила, метансульфонила, метилсульфида, фенила и карбонила. Конкретными соединениями изобретения являются соединения, выбранные из 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинонитрила, 1 а; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрила, 1b; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрила, 1 с; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрила, 1d; 2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинонитрила, 1 е; 3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-2-метилпиридина, 1f; 2-хлор-3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1g; 2-бром-3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1h; 3-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1i; 2-хлор-3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1j; 2-бром-3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидро 0 ензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1k; 3-хлор-5-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридина, 1l; 3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-2-метилпиридина, 1m; 4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин 1-илсульфонил)пиридина, 1n; 4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридина, 1 о; 2-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридина, 1 р; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридина, 1q; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридина, 1r; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметилпиридина, 1s; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрила, 1t; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрила, 1u; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметилпиридина, 1v; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрила, 1 х; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрила, 2 а; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридина, 2b; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрила, 2 с;-4 006203 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2am; 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2 аn; 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрила, 2 ао; 5-циано-4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилпиримидина, 2 ар; 5-циано-4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидина, 2aq; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилпиримидина, 2 аr; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидина, 2 аs; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидина, 2at; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидина, 2 аu; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метоксиникотинонитрила, 2av; 6-хлор-2-2-[4-[2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрила, 2 ах; 6-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрила, 2 ау; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-этилпиримидина, 2az; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидина, 2ba; 2-2-[4-[2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметоксипиримидина, 2bb; 4-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилпиримидина, 2bс; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидина, 2bd. Некоторые соединения общей формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также входят в изобретение. Термин C1-6-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, включительно такой, как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1 бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Аналогичным образом, C2-6-алкенил и С 2-6-алкинил соответственно обозначают такие группы, содержащие от двух до шести атомов углерода включительно. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин С 3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термины C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио и C1-6-алкилсульфонил означают такие группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-6-алкил, определенный выше. Термин арил означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил. Термин гетероарил относится к моно- или бициклической гетероциклической ароматической группе, содержащей по меньшей мере один N, S или О атом, такой как фурильная, пирролильная, тиенильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиридильная, пиримидильная, тетразолильная, бензофуранильная, бензотиенильная, бензимидазолильная, индолильная. Предпочтительными гетероарилами являются моноциклические арилы. Особенно предпочтительными являются тиенил и пиперидинил. Ацил означает -СО-алкил, в котором алкильная группа представляет собой C1-6-алкил, определенный выше. Амино означает NH2.C1-6-алкиламино означает -NH-алкил, а ди(C1-6-алкил)амино означает -N-(алкил)2, где алкильная группа представляет собой C1-6-алкил, определенный выше. Ациламино означает -NH-ацил, в котором ацильная группа определена выше. Карбониламино означает -CONH-.C1-6-алкоксикарбониламино означает алкил-О-СО-NН-, где алкильная группа представляет собойC1-6-алкиламинокарбониламино означает алкил-NH-CO-NH-, где алкильная группа представляет собой C1-6-алкил, определенный выше.-5 006203 Ди(С 1-6-алкил)аминокарбониламино означает (алкил)2-N-CO-NH-, где алкильная группа представляет собой С 1-6-алкил, определенный выше. Как использовано здесь, фенильная группа, которая может быть замещенной, означает фенильную группу, которая может быть замещена один или более раз заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, C1-6-алкиламино, ди(C1-6-алкил)амино, C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси. Примерами солей присоединения органической кислоты в соответствии с изобретением являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой,метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспартамовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллинов, например 8-бромтеофиллина. Примерами солей присоединения неорганических кислот в соответствии с изобретением являются соли хлористо-водородной,бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Соли присоединения кислоты изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные нетоксичными кислотами. Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Некоторые соединения настоящего изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в виде изомеров (например, энантиомеров). Изобретение включает все подобные изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси. Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождая оптически активное аминное соединение при обработке основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения настоящего изобретения можно разделить на их оптические антиподы, например, дробной кристаллизацией d- или 1-(тартратов, манделатов или камфорсульфонатов) солей. Соединения настоящего изобретения можно также разделить путем получения диастереомерных производных. Можно использовать другие способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники. Такие способы включают способы, обсуждаемые в J. Jaques, A. Collet и S. Wilen в Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Кроме того, оптически активные соединения можно получить из оптически активных исходных веществ. Соединения изобретения можно получить одним из следующих способов, включающих а) обработку соединения формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии восстанавливающего агента где n, m, R1-R3, R10, R11, R12-R15, Q, W, X, Y, Z, А и пунктирная линия определены выше;b) обработку соединения формулы (IV) соединением формулы (V) в присутствии соответствующего основания где L представляет собой соответствующую уходящую группу, например такую, как хлор, аn, m, R1-R3, R10, R11, R12-R15, Q, W, X, Y, Z, А и пунктирная линия определены выше. После чего соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Восстановительное аминирование в соответствии со способом а) предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии восстанавливающего агента, например триацетоксиборгидрида, при комнатной температуре.-6 006203 Арилирование в соответствии со способом b) обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания (например, трет-бутилата калия) при температуре в интервале 40-100 С, предпочтительно в интервале 40-80 С, а наиболее предпочтительно около 50 С. Производные арилпиперазина формулы (II) являются либо коммерчески доступными, либо их обычно получают из соответствующего ариламина способом, описанным в Martin et al. J Med. Chem. 1989, 32, 1052, или способом, описанным Kruse et al. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303. Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе. Производные арилтетрагидропиридина формулы (II) известны из литературы, см. патент США 2891066; McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Обычно соответствующий арилбромид литируют BuLi с последующим добавлением 1-бензил-4-пиперидона. Последующая обработка кислотой приводит к N-бензиларилтетрагидропиридину. Бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием или обработкой, например, этилхлорформиатом, получая соответствующий этилкарбамат с последующим кислотным или щелочным гидролизом. Исходные арилбромиды либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе. Альдегиды формулы (III) получают, как описано далее в примерах. Исходные хлорпиридины коммерчески доступны или получаются описанными в литературе способами. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие. Примеры Температуры плавления определяли на аппарате Bchi SMP-20 и не уточняли. Аналитические данные ЖХ-Масс получали на приборе РЕ Sciex API 150 ЕХ, снабженнoм ион-спреевым источником (способD) или нагретoм распылителем (APCI, способы А и В) и системой Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Условия ЖХ [30 х 4,6 мм YMC ODS-A с размером частиц 3,5 мкм] представляли собой элюирование с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ-линии (254 нм). Время удерживания Rt выражено в минутах. Масс-спектры получали методом переменного сканирования, получая информацию о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком напряжении на диафрагме (5-20 В), а фрагментацию - при высоком напряжении на диафрагме (100 В). Препаративное ЖХ-Масс разделение осуществляли на том же приборе. Условия ЖХ (50 х 20 ммYMC ODS-A с размером частиц 5 мкм) представляли собой элюирование с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли масс-детектированием с разделенным потоком. Спектры ЯМР 1H регистрировали на приборе Bruker Avance DRX500 с рабочей частотой 500,13 МГц,или на приборе Bruker AC 250 с рабочей частотой 250,13 МГц. В качестве растворителей использовали дейтерированные хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (9,9% D). В качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Величины химических сдвигов выражены в значениях м.д. Для выражения мультиплетности сигналов ЯМР использованы следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет,кв=квадруплет, квинт=квинтет, гепт=гептет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, дкв=дублет квадруплетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет, уш=уширенный синглет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислотным протонам, обычно опускали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Стандартные процедуры обработки относятся к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, сушке объединенных органических экстрактов (над безводным МgSO4 или Na2SO4), фильтрованию и выпариванию растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа Kieselgel 60, 230-400 мешASTM. Для ионообменной хроматографии SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack номер по каталогу 220776. Перед использованием колонки SCX предварительно обрабатывали 10%-ным раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл). Пример 1. 4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил. 4,6-Диметил-2-меркаптоникотинонитрил (3,0 г) растворяли в ДМФА (40 мл) и добавляли раствор трет-бутоксида калия (19,2 мл; 1 М) в трет-бутаноле. Смесь перемешивали в течение 10 мин, прибавляли по каплям к раствору диметилацеталя бромацетальдегида (3,2 г) в ДМФА (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 70 С. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили и упаривали, получая масло (5,3 г), которое растворяли в диоксане (40 мл). Добавляли НСl (20 мл; 3 М) и перемешивали смесь при 30 С в течение 2 ч. Добавляли NаНСО 3 до достижения рН 5-6,экстрагировали смесь этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали,получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,9 г). 1-7 006203 4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил (2,9 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (150 мл),добавляли раствор 4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина (2,6 г) в ДМФА (150 мл), после чего прибавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,9 г) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и добавляли Na2CO3 до достижения рН 7-8. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке методом колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат и гептан), получая масло, которое высаживали в виде оксалатной соли (0,36 г) из ацетона. ЖХ/Масс (m/z) 397 (МН+), RT=1,91, чистота 97%. Аналогичным образом получали следующие соединения: 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1b: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=2,17, чистота: 73%; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1 с: ЖХ/Масс (m/z) 490 (МН+), RT=2,21, чистота: 82%; 2-[2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1d: ЖХ/Масс (m/z) 533 (МН+), RT=2,38, чистота: 86%; 2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинонитрил, 1 е: ЖХ/Масс (m/z) 422 (МН+), RT=1,95, чистота: 98%; 3-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-2-метилпиридин, 1f: ЖХ/Масс(m/z) 381 (МН+), RT=1,08, чистота: 100%; 4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин 1-илсульфонил)пиридин, 1n: ЖХ/Масс (m/z) 530 (МН+), чистота: 88%; 4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин, 1 о: ЖХ/Масс (m/z) 505 (МН+), RT=1,87, чистота: 100%; 2-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1 р: ЖХ/Масс (m/z) 454 (МН+), RT=2,14, чистота: 75%; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1q: ЖХ/Масс (m/z) 479 (МН+), RT=2,14, чистота: 82%; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1r: ЖХ/Масс (m/z) 464 (МН+), RT=2,08, чистота: 71%; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1s: ЖХ/Масс (m/z) 440 (МН+), RT=2,07, чистота: 98%; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1t: ЖХ/Масс (m/z) 425 (МН+), RT=1,99, чистота: 100%; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1u: ЖХ/Масс (m/z) 439 (МН+), RT=2,05, чистота: 82%; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметиллиридин, 1v: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=2,07, чистота: 97%; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1 х: ЖХ/Масс (m/z) 450 (МН+), RT=2,00, чистота: 98%. Пример 2. 2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилмеркаптан. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин (4,5 г) и тииран (1,75 г) растворяли в ДМФА (200 мл) и кипятили в течение 1 ч. Смесь упаривали и снова растворяли в ТГФ, сушили над МgSO4, фильтровали и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат и гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,2 г). Масс m/z (%): 261(МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%). 2-2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил, 2 а. 2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилмеркаптан (2,2 г) растворяли в растворе трет-бутоксида калия (0,81 г) в ДМФА (25 мл), перемешивали в течение 15 мин и нагревали до 50 С. Прибавляли по каплям раствор 2-хлорникотинонитрила (1,91 г) в ДМФА (25 мл) и продолжали-8 006203 перемешивание еще в течение 2 ч при 50 С. Смесь упаривали и снова растворяли в ТГФ, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат, гептан и триэтиламин), получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое высаживали в виде оксалатной соли из ацетона(1,45 г). ЖХ/Масс (m/z) 383 (МН+), RT=1,70, чистота: 87%. Аналогичным образом получали следующие соединения: 2-[2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2b: ЖХ/Масс (m/z) 551 (МН+), RT=2,20, чистота: 77%; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2 с: ЖХ/Масс (m/z) 505 (МН+), RT=2,33, чистота: 87%; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинамид, 2d: ЖХ/Масс (m/z) 440 (МН+), RT=1,58, чистота: 90%; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил,2 е: ЖХ/Масс (m/z) 408 (МН+), RT=1,75, чистота: 96%; 4-циано-2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 2f: ЖХ/Масс-9 006203 5-хлор-2-2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил, 2 ае: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=1,87, чистота: 96%; 6-хлор-2-2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил, 2af: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=1,79, чистота: 98%; 6-хлор-2-2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5 фторникотинонитрил, 2 аg: ЖХ/Масс (m/z) 483 (МН+), RT=1,83, чистота: 96%; 2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил,2ah: ЖХ/Масс (m/z) 417 (МН+), RT=1,75, чистота: 93%; 2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ai: ЖХ/Масс (m/z) 445 (МН+), RT=2,04, чистота: 96%; 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4-метилникотинонитрил, 2aj: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=2,08, чистота: 96%; 4-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ak: ЖХ/Масс (m/z) 465 (МН+), RT=1,95, чистота: 89%; 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2al: ЖХ/Масс (m/z) 479 (МН+), RT=2,24, чистота: 97%; 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксаэин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2am: ЖХ/Масс (m/z) 451 (MH+), RT=2,00, чистота: 96%; 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2 аn: ЖХ/Масс (m/z) 451 (МН+), RT=1,95, чистота: 74%; 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрил, 2 ао: ЖХ/Масс (m/z) 469 (МН+), RT=2,00, чистота: 96%; 5-циано-4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилпиримидин, 2 ар: ЖХ/Масс (m/z) 384 (МН+), RT=1,66, чистота: 99%; 5-циано-4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2aq: ЖХ/Масс (m/z) 507 (МН+), RT=2,49, чистота: 93%; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилпиримидин, 2 аr: ЖХ/Масс (m/z) 409 (МН+), RT=1,70, чистота: 98%; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2 аs: ЖХ/Масс (m/z) 532 (МН+), RT=2,49, чистота: 91%; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидин,2at: ЖХ/Масс (m/z) 387 (MH+), RT=1,66, чистота: 95%; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидин, 2 аu: ЖХ/Масс (m/z) 413 (МН+), RT=1,70, чистота: 80%; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метоксиникотинонитрил, 2av: ЖХ/Масс (m/z) 414 (МН+), RT=1,8, чистота: 83%; 6-хлор-2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрил, 2 ах: ЖХ/Масс (m/z) 436 (МН+), RT=2,0, чистота: 86%; 6-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрил, 2 ау: ЖХ/Масс (m/z) 461 (МН+), RT=2,0, чистота: 84%; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-этилпиримидин, 2az: ЖХ/Macc (m/z) 387 (MH+), RT=1,8, чистота: 83%; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидин, 2ba: ЖХ/Macc (m/z) 427 (MH+), RT=1,8, чистота: 78%; 2-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметоксипиримидин, 2bb: ЖХ/Macc (m/z) 420 (MH+), RT=1,9, чистота: 70%; 4-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилпиримидин, 2bс: ЖХ/Масс (m/z) 433 (MH+), RT=1,8, чистота: 78%; 2-2-[4-8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидин, 2bd: ЖХ/Масс (m/z) 434 (MH+), RT=2,0, чистота: 84%. Фармакологическое тестирование Сродство соединений изобретения к рецепторам 5-HT1A определяли путем измерения ингибирования связывания радиоактивного лиганда с рецепторами 5-HT1A, как описано в следующем эксперименте. Ингибирование связывания 3H-5-CT с рецепторами 5-HT1A человека Данным методом определяли in vitro ингибирование лекарственными препаратами связывания 5-HT1A агониста 3H-5-карбоксамидотриптамина (3H-5-СТ) с клонированными рецепторами 5-HT1A человека, стабильно экспрессированными в трансфектированные HeLa клетки (НА 7) (Fargin, A. et al. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848). Эксперимент проводили как модификацию способа, описанного Harrington, M.A. et al.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Рецепторы 5-HT1A человека (40 мкг клеточного гомогената) инкубировали в течение 15 мин при 37 С в 50 мМ Tris буфера при рН 7,7 в присутствии 3H-5-СТ. Неспецифическое связывание определяли при включении 10 мкМ метерголина. Реакцию завершали путем быстрого фильтрования через фильтры Unifilter GF/B на Tomtec Cell Harvester. Фильтры считывали на PackardTop Counter. Соединения 1a, 1b, 2a, 2 с, 2l, 2 о, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai и 2aj были протестированы и показали значения IC50, меньшие 300 нМ. Соединения изобретения были также протестированы на предмет их влияния на повторный захват серотонина в следующем тесте. Ингибирование поглощения 3H-5-HT в синаптосомы мозга крысы Данным методом определяют in vitro способность лекарственного препарата ингибировать накопление 3H-5-НТ в целых синаптосомах мозга крысы. Анализ проводили, как описано Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13. Соединения 1a, 1r, 2a, 2 с, 2l, 2 о, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai и 2aj были протестированы и показали значения IC50, меньшие 20 нМ. 5-HT1A антагонистическую активность некоторых соединений изобретения оценили in vitro на клонированных 5-HT1A рецепторах, стабильно экспрессированных в трансфектированные HeLa клетки(НА 7). В данном тесте 5-HT1A антагонистическую активность оценивают путем измерения способности соединений антагонизировать вызванное 5-НТ ингибирование, вызванное форсколином накопления сАМР. Анализ проводили как модификацию способа, описанного Pauwels, P.J. et al. Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Соединения 1a, 1b, 1e и 1v были протестированы и показали значения IC50, меньшие 7000 нМ. Некоторые соединения изобретения были также протестированы на предмет их воздействия in vitro на 5-HT1A рецепторы в анализе, описанном Sanchez. С. et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp.245. В данном эксперименте антагонистические эффекты тестируемых соединений определяют путем измерения способности тестируемых соединений ингибировать вызванный 5-MeO-DMT 5-НТ синдром. Соединения настоящего изобретения обладают ценной активностью в качестве ингибиторов возвратного поглощения серотонина и обладают антагонистическим действием на рецепторы 5-HT1A. Таким образом, соединения изобретения считаются полезными для лечения заболеваний и расстройств, на которые воздействует ингибирование повторного захвата серотонина и антагонистическая активность по отношению к рецепторам 5-HT1A. Заболевания, на которые воздействует ингибирование обратного захвата серотонина, известны в данной области техники и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства тревожного типа, включая общую тревогу, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство и подобные. Как объяснялось выше, антагонистическая активность соединений изобретения по отношению к рецепторам 5-НТ 1A будет нейтрализовывать негативный возвратный механизм, вызванный ингибированием повторного захвата серотонина, и, таким образом, ожидается, что она улучшит эффект ингибирующей активности обратного захвата серотонина соединений изобретения. Следовательно, считается, что заявленные здесь соединения особенно полезны в качестве медикаментов с быстрым началом действия для лечения депрессии. Данные соединения могут также быть полезны для лечения депрессий, не чувствительных к доступным в настоящее время SSRIs. Кроме того, в следующих двух экспериментах было найдено, что некоторые соединения изобретения имеют сродство к допаминовым D3 и D4 рецепторам. Ингибирование связывания 3H-YM-09151-2 с допаминовыми D4 рецепторами человека Данным способом определяют in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания[3H]YМ-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных допаминовых D4,2 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетки. Модифицированный способ NEN Life Science Products, Inc., сертификат технических данных РСТ 2533-10/96. Ингибирование связывания [3 Н]-спирерона с D3 рецепторами человека Данным способом определяют in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания [3 Н]спирерона (0,3 нМ) с мембранами клонированных допаминовых D3 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетки. Модифицированный способ от R.G. Mackenzie et al. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm.Sec. 1994, 266, 79-85. Как видно из приведенного выше, соединения изобретения проявляют сродство к 5-HT1A рецепторам, ингибирующую активность на участках обратного поглощения серотонина и сродство к допаминовым D3 и D4 рецепторам. Соответственно данные соединения считают полезными для лечения психиатрических и неврологических расстройств, указанных ранее. Фармацевтическая композиция Фармацевтические составы изобретения можно приготовить обычными способами данной области техники. Например, таблетки можно изготовить смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк,стеарат магния, желатин, лактозу, гуммиарабик и подобные. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые в подобных целях, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и так далее, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Раствор для инъекций можно приготовить путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доведения данного раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно добавить лю- 11006203 бую подходящую добавку, обычно используемую в данной области техники, такую как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и подобные. Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, производимые в соответствии с данным изобретением, можно вводить любым подходящим способом, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и подобных или парентерально в виде растворов для инъекций. Для приготовления таких композиций можно применять способы, известные в данной области техники, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области техники. Обычно соединения изобретения вводят в виде разовой дозы, содержащей указанные соединения в количестве от около 0,01 до 1000 мг. Общая дневная доза обычно находится в интервале от около 0,05 до 500 мг, а наиболее предпочтительно от около 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)X и Y вместе образуют группу -CR4=CR5- или -CR4=CR5-CR6R7-;Q является N, С или СН; где пунктирная линия означает необязательную связь; каждый из R1-R9 является независимо выбранным из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6-алкинила, С 3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-С 1-6 алкила, арил-С 1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, гидрокси, формила, ацила, амино, C1-6-алкиламино,ди(C1-6-алкил)амино, ациламино, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино и ди(С 1-6-алкил)аминокарбониламино; иR16 выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкила, формила, ацила; и каждый из R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-6-алкила, или они могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп; и каждый из R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6-алкинила, С 3-8-циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-С 1-6 алкила, арила, гетероарила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила,амино, ациламино, аминокарбонила, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино, ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, SO2NR20R21 и NR20R21, где R20 и R21 независимо представляют водород, C1-6-алкил, С 3-8-циклоалкил или фенил; или где R20 и R21 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, при этом данный цикл может быть необязательно замещен C1-6-алкилом или ацилом; любые их энантиомеры, или любые их смеси, или любые их соли присоединения кислоты. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z является -О-. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y представляет собой -CR6R7 или Y представляет собой -CH2CO-. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х является О или NH. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что W является N. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что n равно 2, 3 или 4. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что n равно 2. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или CN.- 12006203 9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6-алкила, С 2-6-алкенила, C1-6-алкокси, циано, C1-6-алкилсульфонила, ацила, нитро, трифторметила и трифторметокси. 10. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гетероарила, трифторметила, циано, C1-6-алкила, С 3-8-циклоалкила,галогена, NR20R21, SO2NR20R21, арила, C1-6-алкилсульфонила, аминокарбонила и ациламино. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, тиофена, трифторметила, циано, метила, этила, циклопропила, хлора, брома,фтора, пиперазинила, 1-пиперидинила, 1-пиперидинилсульфонила, метансульфонила, метилсульфидила,фениламинокарбонила и ациламино. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинонитрил, 1 а; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1b; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1 с; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1d; 2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинонитрил, 1 е; 3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-2-метилпиридин, 1f; 2-хлор-3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1g; 2-бром-3-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1h; 3-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1i; 2-хлор-3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1j; 2-бром-3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1k; 3-хлор-5-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 1l; 3-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-2-метилпиридин, 1m; 4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин 1-илсульфонил) пиридин, 1n; 4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин, 1 о; 2-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1 р; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1q; 2-4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1r; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1s; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1t; 2-3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1u; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-5-трифторметилпиридин, 1v; 2-3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил-4,6-диметилникотинонитрил, 1 х; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил, 2 а; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2b; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2 с; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилникотинамид, 2d; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилникотинонитрил, 2 е; 4-циано-2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этоксипиридин, 2f; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-6-метилникотинамид, 2g; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси-4-метил-6-(пиперидин-1-ил) никотинонитрил, 2h;- 14006203 5-циано-4-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2aq; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанилпиримидин, 2 аr; 5-циано-4-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2 as; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидин, 2at; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметилпиримидин, 2 аu; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-метоксиникотинонитрил, 2av; 6-хлор-2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрил, 2 ах; 6-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-фторникотинонитрил, 2 ау; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-5-этилпиримидин, 2az; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидин, 2bа; 2-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4,6-диметоксипиримидин, 2bb; 4-хлор-2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-6-метилпиримидин, 2bс; 2-2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил-4-трифторметилпиримидин, 2bd; или их соли присоединения кислоты. 13. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по пп.1-12, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. 14. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект 5-HT1A рецепторов и допаминовых D4 рецепторов. 15. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-HT1A рецепторов. 16. Применение соединения по любому из пп.14 и 15, где лекарственное средство предназначено для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушение питания, и неврологических заболеваний, таких как психоз. 17. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека,на которое воздействует эффект ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-HT1A рецепторов, включающий введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. 18. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека,на которое воздействует эффект 5-HT1A и D4 рецепторов, включающий введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пп.112 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. 19. Способ лечения по пп.17 и 18, где расстройство или заболевание представляет собой аффективное расстройство, такое как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушения питания, или неврологическое расстройство, такое как психоз.