Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение

1 Данное изобретение относится к новым производным 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, которые являются мощными ингибиторами повторного поглощения серотонина,фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению для лечения расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибированию повторного поглощения серотонина. Соединения данного изобретения обладают также антагонистической активностью в отношении 5-HT1A рецепторов и, как полагают,особенно полезны для лечения депрессии. Предпосылки создания изобретения Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (или 5-НТ) (SSRI), такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и ситалопрам представляют собой важную стадию на пути решения проблемы лечения депрессии, поскольку они обладают меньшим количеством и менее серьезными побочными эффектами по сравнению с антидепрессантами первого поколения (трициклическими соединениями и неселективными ингибиторами МАО). Побочные эффекты, связанные с применением антидепрессантов первого поколения, являются такими, что некоторые пациенты вынуждены отказываться от лечения. Серьезным недостатком, которым страдают SSRI и все другие антидепрессанты, доступные в настоящее время, является то, что для получения терапевтического действия требуется лечение в течение нескольких недель. Позднее начало действия является значительной проблемой, особенно при лечении пациентов с тяжелой депрессией и наклонностью к совершению самоубийства. Кроме того, один из трех пациентов является нечувствительным к SSRI. Электрофизиологические опыты на крысах показали, что резкое введение SSRI снижает выпуск 5-НТ нейронов в ядре спинного мозга грызуна, в то время как отсроченное лечение с помощью SSRI приводит к нормализации выпускающей активности 5-НТ нейронов (Arborelius L. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.J. Pharmacol. 1995, 125, 1064; Chaput Y. et al.,Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986,33, 342). Кроме того, было показано, что восстановление активности впуска 5-НТ нейронов связано с потерей чувствительности соматодендритных 5-HT1A ауторецепторов (Le Poul E. et al.,Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995,352, 141; Invernizzi R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243). Таким образом, было высказано предположение, что одновременное введение SSRI и агента, вызывающего быструю потерю чувствительности или ингибирование 5-НТ 1A рецептора,медиированное механизмом возврата действия,должно приводить к быстрому началу антидепрессивного эффекта (Artigas F. et al., TrendsNews Perspec. 1996, 9, 270). Эффект комбинированного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина и антагониста 5-HT1A рецептора было оценено в нескольких исследованиях (Innis R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987,143, р. 195-204 and Gartside S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p. 1064-1070, Blier P. et al., TrendsPharmacol. Sci. 1994, 15, 220). В этих исследованиях было установлено, что антагонисты 5-HT1A рецепторов ингибируют снижение выпуска, вызываемое резким введением ингибиторов повторного поглощения серотонина. Кроме того, комбинированное лечение пиндололом (хорошо известный антагонист 5HT1A рецептора и -адренорецептора) в сочетании с SSRI было изучено в клинических испытаниях. Заметное улучшение настроения пациентов было отмечено в течение одной недели. Кроме того, комбинированное введение пиндолола и SSRI показало хорошее действие на пациентов, нечувствительных к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами(Artigas F. et al., Arch. Gen Psychiatry, 1994, 51,p. 248-251 и Blier P. et al., J. Clin. Psychopharmacol., 1995, 15, p. 217-222). Было подано несколько заявок на патент,относящихся к комбинированному применению 5-HT1A антагониста и ингибитора повторного поглощения серотонина для лечения депрессии где n равно 2-6, а другие заместители принимают значения, определенные в заявке. Заявленные соединения обладают серотониновой антагонистической и агонистической активностями и оказывают действие на аккумулированиеDOPA в полосатом теле и аккумулирование 5 НТР в N. Raphe. Биологические данные не приведены. В WO патентной публикации 94/21626 описаны соединения общей формулы где R2 представляет собой гетероарил, а другие заместители принимают значения, указанные в заявке. В этой заявке особо упоминается соединение, в котором R2 представляет собой 5 индиолил и которое структурно близко к соеди 3 нениям данного изобретения. Данные не приведены. Указано только, что соединения имеют значения Ki величин менее 1,5 мкМ в тесте на замещение 3H спиперона из подтипов рецептораWO патентная публикация 95/33721 относится к 1-(инданметил, дигидробензофуранилметил, дигидробензотиофенилметил)пиперидину, тетрагидропиридину или производным пиперазина общей формулы где один из Х и Y представляет собой CH2, а другой выбран из группы, включающей CH2, О или S, Аr представляет собой арил или гетероарил, например, 1-, 2- или 3-индолил, а другие заместители принимают значения, определенные в заявке. Соединения взаимодействуют с центральными 5-НТ рецепторами, в частности с 5-HT1A и 5-HT2A рецепторами. Указывается, что некоторые из соединений обладают ингибирующим 5-НТ повторное поглощение действием. Предмет изобретения Предметом данного изобретения являются соединения, обладающие значительной ингибирующей активностью повторного поглощения серотонина, а также антагонистическими свойствами в отношении 5-HT1A рецепторов. Такие соединения могут быть полезными в качестве лекарственных средств с быстрым началом действия для лечения аффективных расстройств,таких как депрессия. Еще одним предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция,включающая эти соединения в качестве активных ингредиентов. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к следующим объектам, отдельно или в сочетании: Производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола или индолина формулы (I) где W представляет собой N, С, СН или СОН и пунктирные линии обозначают необязательные связи, и А представляет собой группу формулы где Х представляет собой CR1A, СНR1A, N, NR1B,О или S,R1A принимает значения, определенные ниже для R3-R9, иR1B принимает значения, определенные ниже для R10;R2A принимает значения, определенные ниже для R3-R9, иR2B принимает значения, определенные ниже для R10, и пунктирные линии обозначают необязательные связи; при условии, что Х и Y одновременно не являются О или S; А представляет собой группу формулы где Х представляет собой CR1A, CHR1A, N, NR1B,О или S,R1A принимает значения, определенные ниже для R3-R9, иR1B принимает значения, определенные ниже для R10;U представляет собой С, СН или N и пунктирные линии обозначают необязательные связи; А представляет собой группу формулыR2A принимает значения, определенные ниже для R3-R9, иR2B принимает значения, определенные ниже для R10; пунктирные линии обозначают необязательные связи;R3-R9 и R11-R12 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, 5C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксильной группы,гидрокси-С 1-6 алкила,C1-6 алкоксикарбонила, С 3-8 циклоалкила, С 1-6 циклоалкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинила, C1-6 алкилкарбонила, фенилкарбонила, галогензамещенного фенилкарбонила, трифторметила,трифторметилсульфонилокси,C1-6 алкилсульфонила, арила или гетероарила,и/или две соседние группы из R3-R9 могут вместе образовывать метилендиоксигруппу,и/или две соседние группы R7-R9 могут вместе образовывать циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими метильными группами,и/или одна из групп R3-R9 может альтернативно представлять собой группу -NR13R14, гдеR13 принимает значения, определенные ниже для R10, и R14 представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C1-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил,С 3-8 циклоалкенил,С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила,С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинил, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкил, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенил,С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинил, арил, гетероарил, арил-С 1-6 алкил или гетероарил-С 1-6 алкил;R и R17 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинила,С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинила, гетероарила или арила, или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или пергидроазепиновую группу; или его кислотно-аддитивные соли. 6 В конкретном воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения, в которых А представляет собой группу формулы (IIA), и включают соединения,в которых А представляют собой группу формулы, представленной ниже где R3-R6 и пунктирные линии имеют значения,определенные выше. В конкретном воплощении А представляет собой группу формулы где R3-R6 и пунктирные линии имеют значения,определенные выше. В другом конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы где R7-R12, W, A, Z, n, m и пунктирные линии имеют значения, определенные выше. В конкретном воплощении Z представляет собой CH2 и сумма n+m равна 0, 1, 2, 3, 5 или 6. В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы II, приведенной выше, и А представляет собой группу формулы IIА, приведенную выше. Еще в одном конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы II, приведенной выше, и А представляет собой группу, имеющую формулу где R3-R6 и пунктирные линии имеют значения,определенные выше. В еще одном конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы II, приведенной выше, и А представляет собой группу формулы где R3-R6 и пунктирные линии имеют значения,определенные выше. В конкретном воплощении соединения данного изобретения представляет собой соединения, в которых R3-R9 и R11-R12 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидроксильную группу, гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил и трифторметил; и R10 представляет собой водород. В другом конкретном воплощении изобретения W представляет собой N. Примерами соединений настоящего изобретения являются следующие: 1-(2-(3-бензофуранил)этил)-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазин,1-(3-бензофуранилметил)-4-(1H-индол-4 ил)пиперазин,1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(4-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-бутил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазин,1-(3-(1H-индол-3-ил)-1-пропил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(4-(1H-индол-3-ил)-1-бутил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин, 004248 10 1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(7 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(2 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндолин-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Hиндол-6-ил)пиперазин и 1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-7-ил)пиперазин или их кислотно-аддитивные соли. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-HT1A рецепторов. И, наконец, изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания животного, включая человека, которое чувствительно к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-HT1A рецепторов, включающему введение такому животному,включая человека, терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше,или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Заболевания или расстройства, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонистической активности в отношении 5-HT1A рецепторов, включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства, связанные с чувством страха, в том числе общее состояние страха,состояние панического страха и обсессивнокомпульсивное расстройство. Благодаря сочетанию антагонизма к 5HT1A рецепторам и ингибирующего действия в отношении повторного поглощения серотонина,соединения данного изобретения особенно полезны в качестве лекарственных средств быстрого начала действия для лечения депрессии. Соединения также могут быть полезными для лечения депрессии у пациентов, не чувствительных к лечению с помощью доступных в настоящее время антидепрессантов. В группах формул (IIА), (IIB) и (IIC) наличие и положение двойных связей в кольце, содержащем X, U и Y, зависит от значения X, U иY. Таким образом, что касается группы формулы (IIA), для квалифицированного специалиста, несомненно, ясно, что когда пунктирная линия, связанная с X, является связью, тогда Х 11 представляет собой N или CR1A, а когда пунктирная линия не является связью, тогда Х представляет собой CHR1A, NR1B, О или S; и когда пунктирная линия, связанная с Y, является связью, тогда Y представляет собой N или CR1B, а когда пунктирная линия не является связью,тогда Y представляет собой CHR2A, NR2B, О илиS. Кроме того, что касается группы формулы(IIB), то для квалифицированного специалиста несомненно ясно, что когда пунктирная линия,связанная с X, является связью, тогда Х представляет собой N или CR1A, а когда пунктирная линия не является связью, тогда Х представляет собой CHR1A, NR1B, О или S; и когда пунктирная линия, связанная с U, является связью, тогдаU представляет собой С, а когда пунктирная линия не является связью, тогда U представляет собой СН или N. И, наконец, что касается группы формулы(IIC), то для квалифицированного специалиста,несомненно, ясно, что когда пунктирная линия,связанная с U, является связью, тогда U представляет собой С, а когда пунктирная линия не является связью, U представляет собой СН илиN; и когда пунктирная линия, связанная с Y,является связью, тогда Y представляет собой N или CR2A, а когда пунктирная линия не является связью, Y представляет собой CHR2A, NR2B, О или S. То же самое применимо и к W, который представляет собой N, СН или СОН, когда пунктирная линия, связанная с W, не является связью, и представляет собой С, когда она представляет собой связь. Термин "С 1-6 алк(ен/ин)ил" относится к C1-6 алкильной, С 2-6 алкенильной или C2-6 алкинильной группе. Термин "С 3-8 циклоалк(ен)ил" относится к С 3-8 циклоалкильной или циклоалкенильной группе. Термин "C1-6 алкил" относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе,содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, включая, но без ограничения приведенным перечнем, метил, этил, 1-пропил,2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Аналогично, термины "С 2-6 алкенил" и "С 2-6 алкинил", соответственно, относятся к группам,содержащим от двух до шести атомов углерода и включающим одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, бутенил,этинил, пропинил и бутинил. Термины "C1-6 алкоксигруппа", "C1-6 алкилтиогруппа", "C1-6 алкилсульфонил", "C1-6 алкиламиногруппа", "C1-6 алкилкарбонил", "гидроксиС 1-6 алкил" и т.д. относятся к группам, в которых 12 Термин "С 3-8 циклоалкил" относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклу, содержащему от трех до восьми атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими,циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д. Термин "С 3-8 циклоалкенил" относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклу, содержащему от трех до восьми атомов углерода и включающему одну двойную связь. В термине "С 3-6 циклоалк(ен)ил-С 1-6 алк и С 1-6 алк(ен/ин)ил принимают значения, определенные выше. Термин "арил" относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил,нафтил, в частности фенил. Арил в данном описании может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, C1-6 алкила,гидроксильной группы иC1-6 алкоксигруппы. Термин "гетероарил" относится к моноили бициклической гетероциклической группе,такой как индолил, тиенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности пиримидил, индолил и тиенил. Гетероарил в данном описании может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, C1-6 алкила, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы. В терминах "арил-С 1-6 алкил" и "гетероарил-С 1-6 алкил", арил, гетероарил и C1-6 алкил принимают значения, определенные выше. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин "ацил" в данном описании относится к формильной, C1-6 алк(ен/ин)карбонильной, арилкарбонильной, арил-C1-6 алк(ен/ин) карбонильной, С 3-8 циклоалк(ен)илкарбонильной или С 3-8-циклоалк(ен)ил-С 1-6 алк(ен/ин)карбонильной группе, и термин "тиоацетил" относится к соответствующей ацильной группе, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой. Кислотно-аддитивные соли данного изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения, полученные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, сукциновой, оксалиловой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной,пропионовой, винной, салициловой, лимонной,глюконовой, молочной, яблочной, миндальной,циннамовой, цитраконовой, аспарагиновой,стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой,бензолсульфоновой и теофиллинуксусной ки 13 слот, а также 8-галотеофиллины, например 8 бромтеофиллин. Примерами неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные с несольватированными формами для целей данного изобретения. Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их любые смеси, включая рацемические смеси. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением диастереомерных солей оптически активной кислоты, и высвобождением оптически активного амина с помощью обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения данного изобретения также могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- или l-солей (например, тартратов, манделатов или камфорсульфоната). Соединения данного изобретения также могут быть разделены с помощью образования дистереомерных производных. Могут использоваться и дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту данной области. Такие способы включают способы,описанные в публикации J. Jaques, A. Collet, S.Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolution",John Wiley and Sons, New York (1981). Оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных материалов. Наконец, формула (I) включает любые таутомерные формы соединений изобретения. Соединения данного изобретения могут быть получены одним из приведенных ниже способов, включающих а) восстановление карбонильных групп соединения формулы (III) где R3-R12, W и пунктирные линии принимают значения, определенные выше;b) алкилирование амина формулы (IV) где R7-R12, W и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, с реагентом формулы (V)(V) где A, Z, n и m принимают значения, определенные выше, и G представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат; с) восстановительное алкилирование амина формулы где R7-R12, W и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, реагентом формулы (VI) Е-(СH2)n-Z-(CH2)m-A(VI) где A, Z, n и m принимают значения, определенные выше, и Е представляет собой альдегидную группу или группу карбоновой кислоты;d) восстановление двойной связи индольного кольца формулы (I), которое присоединено к фрагменту циклического амина, с получением соответствующих производных 2,3-дигидроиндола; е) восстановление двойной связи тетрагидропиридина формулы (VII) где R7-R12, A, Z, n, m и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, с получением соответствующих производных пиперидина;f) восстановление амидной группы соединения формулы (VIII) где R7-R12, A, W, Z, n, m и пунктирные линии принимают значения, определенные выше;g) восстановительное удаление одного или нескольких галогенных заместителей R3-R9 и 15 несколько этих заместителей выбраны из хлора,брома или йода;h) диалкилирование амина формулы (IX) где R7-R12 и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, реагентом формулы где A, Z, n и m принимают значения, определенные выше, и G является походящей уходящей группой, такой как галоген, мезилат или тозилат;i) диалкилирование амина формулы (XI) Н 2N-(CH2)n-Z-(CH2)m-A (XI) где A, Z, n и m принимают значения, определенные выше, реагентом формулы (XII) где R7-R12, W и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, и G представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;j) алкилирование, арилирование или ацилирование одного или обоих атомов азота в индольном кольце соединения формулы (I), в котором R10 представляет собой водород и/или Х и/или Y представляет собой NH; или(I), в котором R7, R8 или R9 представляет собой алкоксикарбонильную группу, с получением соответствующей гидроксиметильной группы; после чего соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в форме его кислотно-аддитивной соли. Восстановление согласно способу а) предпочтительно проводится в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, в присутствии алюмогидрида лития при кипячении с обратным холодильником. Исходные соединения формулы (III) обычно получают конденсацией 3-хлороксалилиндолов (получены как описано в публикации 16 присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Алкилирование согласно способу b) обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как спирт или кетон, с подходящей температурой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия или триэтиламина) при температуре кипения. Производные индолилпиперазина формулы (IV) обычно получают из соответствующего ариламина по способу, описанному в публикации Martin et al., J. Med. Chem. 32 (1989) 1052,или по способу, описанному в публикацииKruse et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303. Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе. Производные индолилтетрагидропиридина формулы (IV) хорошо известны из литературы(см., например, French Pat. 2458549). Обычно 1 защищенный 4-, 5-, 6- или 7-броминдол обрабатывается BuLi с последующим добавлением 1 защищенного 4-пиперидона и затем подвергается дегидрированию, как описано в примере ниже. Исходные броминдолы либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе. Реагенты формулы (V) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами,описанными в литературе, например, из соответствующего производного карбоновой кислоты восстановлением в соответствующие гидрокси-производные и последующим превращением гидроксильной группы в группу G стандартными методами. Восстановительное алкилирование в соответствии со способом с) проводят стандартными способами, описанными в литературе. Реакция может проводиться в две стадии, например сочетанием производных формулы (IV) и реагента формулы (VI) стандартными способами через хлорангидрид карбоновой кислоты или используя связывающие реагенты, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид с последующим восстановлением образующегося амида алюмогидридом лития или аланом. Реакция также может проводиться с использованием стандартной методики проведения реакции в одной емкости. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы (VI) либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе. Восстановление двойной связи индола согласно способу d) обычно проводится обработкой дибораном или соединением-предшественником диборана, таким как триметиламин или диметилсульфидный комплекс, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от 0 С до температуры кипения с последующим гидролизом промежуточного боранового производного, катализируемым кислотой. Восстановление может быть альтернативно проведено 17 обработкой цианоборгидридом натрия в трифторуксусной кислоте. Восстановление двойных связей в соответствии со способом е) наиболее удобно проводят гидрированием в спирте в присутствии благородных металлов в качестве катализатора, такого как, например, платина или палладий. Восстановление амидных групп в соответствии со способом f) наиболее удобно проводят алюмогидридом лития или аланом в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир,при температуре в интервале от 0 С до температуры кипения. Удаление галогеновых заместителей в соответствии со способом g) обычно проводят с помощью каталитического гидрирования в спирте в присутствии палладиевого катализатора или обработкой формиатом аммония в спирте при повышенных температурах в присутствии палладиевого катализатора. Диалкилирование аминов в соответствии со способами h) и i) наиболее часто проводят при повышенных температурах в инертном растворителе, таком как хлорбензол, толуол, Nметилпирролидинон, диметилформамид или ацетонитрил. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как, например,карбонат калия или триэтиламин. Исходный материал для способов h) и i) является коммерчески доступным или может быть получен с использованием стандартных способов.N-алкилирование или N-ацилирование индола проводят в инертном растворителе, таком как, например, спирт или кетон, при повышенных температурах в присутствии основания,например, карбоната калия или триэтиламина. Альтернативно, может использоваться реагент фазового переноса. Соответствующее Nарилирование лучше всего проводить в условиях реакции Ульмана, как описано в литературе. Восстановление алкоксикарбонильных групп в соответствии со способом k) наиболее часто проводится с использованием алюмогидрида лития или алана в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения. Примеры Температуры плавления были определены на аппарате Buchi В-540 и не корректировались. Масс-спектры были получены на Quattro MSMS от VG Biotech, Fisons Instruments или наSciex API 150EX от Perkin Elmer. Спектры были получены при двух вариантах рабочих условий с использованием электрораспылительной ионизации: один вариант для получения информации по молекулярной массе (МН+, 20 эВ) и другой вариант для введения фрагментационной 18 решетки (70-100 эВ). Фоновое значение было учтено. Относительные интенсивности ионов были получены из фрагментационной решетки. Когда для молекулярного иона (МН+) не было выявлено интенсивности, этот ион присутствовал только в первом варианте условий. 1H ЯМР спектры были записаны при 250 МГц на аппарате Bruker AC 250 или при 500 МГц на аппаратеBruker DRX 500. В качестве растворителя использовали дейтерированные хлороформ (99,8%D) или диметилсульфоксид (99,9% D). TMS использовали в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в ч/млн. Для различных ЯМР сигналов использовались следующие аббревиатуры: с=синглет, д=дуплет,к=квартет, т=триплет, кв=квинтет, г=гептет,дд=двойной дуплет, дт=двойной триплет,дк=двойной квартет, тт=триплет триплетов,м=мульпиплет, уш=уширенный. ЯМР сигналы,соответствующие кислотным протонам, в некоторой степени опущены. Содержание воды в кристаллических соединениях было определено с помощью титрования по Карлу Фишеру. Для всех соединений проведен стандартный элементный анализ. Термин "обработка в соответствии со стандартными методиками" относится к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов,сушку объединенных органических экстрактов(над безводным MgSO4 или NaSO4), фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки Kieselgel 60 (40-60 меш, ASTM). Получение промежуточных соединений А. Получение 1-(1 Н-индол-4-ил)пиперазинов. 1-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин. Динитротолуол (25 г) растворяют в DMSO(60 мл). В полученный темно-пурпурный раствор добавляют Тритон-Б (40% раствор в метаноле, 6,4 мл). Смесь нагревают до 30 С и затем медленно добавляют раствор параформальдегида (4,5 г) в DMSO (40 мл). Затем смесь нагревают до 65 С и выдерживают при этой температуре в течение 1,5 ч. Обработка в соответствии со стандартными методиками приводит к получению 2-(2,6-динитрофенил)этанола (29 г) в виде темно-красного масла. Масло (27 г) растворяют в этаноле (250 мл) и добавляют 5% палладий на активированном угле (3 г). Смесь обрабатывают газообразным водородом под давлением 3 атм.(303,975 кПа) в аппарате Парра в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводят к получению 2-(2,6-диаминофенил)этанола (19,4 г) в виде коричневого масла, которое кристаллизуется в процессе хранения. Часть этого продукта (15,8 г) растворяют в толуоле (250 мл) и добавляют хлорид трис(трифенилфосфин)рутения (II) (2,9 г). Смесь кипятят с обратным холодильником и ловушкой для воды в течение 8 ч, а затем удаляют растворитель в вакууме. Оставшуюся ре 19 акционную смесь очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 3:1), получают 4-амино-1 Н-индол в виде твердого кристаллического вещества (7,6 г). Твердое вещество растворяют в хлорбензоле (150 мл) и добавляют бис(2-хлорэтил)амин гидрохлорид (9 г),после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 ч. После фильтрования получают кристаллический продукт (9,2 г), который нагревают в смеси конц. водного раствора аммиака (50 мл) и этилацетата(200 мл) в течение 15 мин. Отделение органической фазы, сушка и выпаривание приводят к получению целевого соединения в виде кристаллического вещества (5,6 г). Аналогично получают следующие пиперазины: 1-(6-метоксикарбонил-1 Н-индол-4-ил) пиперазин; 1-(6-трет-бутил-5-метокси-1 Н-индол-4-ил) пиперазин; 1-(6-трет-бутил-7-метокси-1 Н-индол-4-ил) пиперазин; 1-(6,7-дигидро-6,6,8,8-тетраметилциклопент(g)-1 Н-индол-4-ил)пиперазин. 1-(1 Н-индол-5-ил)пиперазин. Данный пиперазин получают обработкой 5-аминоиндола бис(2-хлорэтил)амином по методике, аналогичной описанной выше для получения 1-(1 Н-индол-4-ил)пиперазина. 1-(3-Циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин. Смесь 1-(1 Н-индол-4-ил)пиперазина гидрохлорида (1 г) и карбоната калия (2,9 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (25 мл) перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,3 г) в смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды (20 мл). Смесь перемешивают при 50 С в течение 16 ч. В результате обработки в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-(1Hиндол-4-ил)пиперазин в виде тяжелого масла(1,1 г). Масло растворяют в ацетонитриле (50 мл) и по каплям добавляют хлорсульфонилизоцианат (1 мл) при -20 С. К смеси по каплям в течение 20 мин добавляют диметилформамид (5 мл),сохраняя низкую температуру смеси. Наконец,смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С. Добавляют водный раствор карбоната натрия(30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гептан/метанол 16:3:1), в результате получают 1-трет-бутоксикрабонил-4-(3-циано-1 Н-индол-4 ил)пиперазин в виде желтого масла (0,5 г). Масло растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют эфирную соляную кислоту (20 мл). После перемешивания в течение 2 ч и фильтрования получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (0,34 г). 20 1-(1-Аллил-1 Н-индол-4-ил)пиперазин. Раствор 1-трет-бутоксикарбонил-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазина (получен как описано выше) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (0,7 г 60% суспензии в минеральном масле) в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин по каплям добавляют раствор аллилбромида (3,5 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают в течение 48 ч и затем выливают в ледяную воду с последующей обработкой в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата, что приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 85:15), в результате получают 1-третбутоксикарбонил-4-(1-аллил-1 Н-индол-4-ил) пиперазин в виде масла (3,2 г). Масло растворяют в метаноле (15 мл) и добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (100 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре образующиеся кристаллы,представляющие собой гидрохлорид целевого соединения (2,5 г), собирают фильтрованием и сушат в вакууме. Аналогично получают следующие пиперазины: 1(1-бензил-1 Н-индол-4-ил)пиперазин; 1-(1-пропаргил-1 Н-индол-4-ил)пиперазин. В. Получение 4-(1 Н-индол-4-ил)-1,2,3,6 тетрагидропиридина. Раствор 4-бром-1H-индола (36 г) в диметилформамиде (80 мл) обрабатывают суспензией NaH (60% в минеральном масле, 6,9 г) в диметилформамиде (200 мл) при 20 С. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждают до -10 С, по каплям добавляют третбутилдиметилсилил хлорид (38 г) и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией, в результате получают 4-бром-1-(трет-бутилдиметилсилил)-1Hиндол (38 г) в виде кристаллического вещества. Продукт растворяют в сухом тетрагидрофуране (500 мл), охлаждают до -78 С и по каплям добавляют 1,6 М BuLi в гексане (154 мл). После перемешивания в течение 30 мин при-78 С по каплям добавляют раствор 1 карбэтокси-4-пиперидона (18,2 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) и снова перемешивают в течение 16 ч при медленном возрастании температуры до комнатной температуры. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием диэтилового эфира приводит к получению масла, которое очищают флэшхроматографией (элюент: гептан/этилацетат/ триэтиламин 6:3:1), в результате получают 1(трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-карбэтокси-4 21 гидрокси-4-пиперидинил)-1H-индол в виде кристаллического вещества (20,5 г). Обработка этого продукта трифторуксусной кислотой (15 мл) в метиленхлориде (250 мл) при 0 С в течение 20-30 мин (с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле,элюент этилацетат/гептан/триэтиламин 10:9:1). Добавление 2 М гидроксида натрия, отделение органической фазы, сушка и удаление растворителя в вакууме приводят к получению масла,которое очищают флэш-хроматографией (элюент аналогичен элюенту, указанному для ТСХ),получают 1-карбэтокси-4-(1 Н-индол-4-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин (9,1 г) в виде кристаллического вещества. Обработка гидрохлоридом калия (5 г) в этаноле (150 мл) с небольшим количеством воды (2 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней приводит после обработки в соответствии со стандартными методиками к получению целевого соединения в виде желтого масла (4,5 г). С. Получение 5-фторбензофуран-3 уксусной кислоты. Раствор 5-фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (56 г) и насыщенного эфирного раствора газообразного хлористого водорода (300 мл) в метаноле (600 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество эфирной НСl (300 мл),после чего снова перемешивают в течение 24 ч. Концентрирование в вакууме приводит к получению темного кристаллического вещества, метилового эфира 5-фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (58 г). Алюмогидрид лития (15 г) суспендируют в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота с последующим добавлением по каплям раствора метилового эфира 5-фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (58 г) в тетрагидрофуране (300 мл). В процессе добавления температура возрастает до 55 С. После перемешивания в течение 2 ч реакцию останавливают водой (30 мл), 15% водным раствором гидроксида натрия (15 мл) и водой (75 мл). Добавляют дополнительное количество тетрагидрофурана (500 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и осадок экстрагируют смесью метиленхлорида(1 л) и этанола (0,5 л). Соединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид/25% водный NН 3 99:1). Полученное желтое масло 5 фторбензофуран-3-илметанол (14,4 г), кристаллизуется на воздухе. Раствор 5-фторбезофуран 3-илметанола (14 г) в метиленхлориде (250 мл) обрабатывают, добавляя 5 капель диметилформамида и тионилхлорид (28 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 3-хлорметил-5-фторбензофуран в виде масла (19,4 г). 22 Суспензию цианида натрия (10 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) нагревают до 80 С с последующим быстрым добавлением раствора 3-хлорметил-5-фторбензофурана (10 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Смесь выдерживают при 80 С в течение получаса и затем выливают в лед. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием диэтилового эфира приводит к получению темного кристаллического вещества,5-фторбензофуран-3 илацетонитрила (8,8 г). Раствор 5-фторбензофуран-3-илацетонитрила (8,8 г) в метаноле (350 мл) обрабатывают насыщенным эфирным раствором газообразного хлористого водорода (350 мл) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками с использованием смеси диэтиловый эфир/вода,получают метиловый эфир 5-фторбензофуран-3 илуксусной кислоты (9,4 г) в виде масла. Полученный сложный метиловый эфир растворяют в метаноле (200 мл) и добавляют 6 М водный раствор гидроксида натрия (400 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Органический растворитель удаляют в вакууме и смесь подкисляют 6 М соляной кислотой. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата приводит к получению 5-фторбензофуран-3-илуксусной кислоты(9,2 г) в виде кристаллического вещества. Аналогично получают следующие бензофуран-3-уксусные кислоты: 2-метил-4,5,6,7-тетрафторбензофуран-3 уксусная кислота; бензофуран-3-уксусная кислота; 6-бетилбензофуран-3-уксусная кислота; 5-метилбензофуран-3-уксусная кислота; 4-метилбензофуран-3-уксусная кислота; 7-хлорбензофуран-3-уксусная кислота; 5-хлорбензофуран-3-уксусная кислота. 5-Фторбензофуран-3-пропионовую и -бутановую кислоту, соответственно, получают с помощью методик удлинения цепи аналогично методике, описанной выше. 6-Хлориндазол-3 уксусную кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации J. Med.Discov. 8 (1992) 225. Получение соединений настоящего изобретения Пример 1. 1a. 1-(2-(3-Бензофуранил)этил)-4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат. Смесь 2-(3-бензофуранил)уксусной кислоты (0,95 г), 1-(1 Н-индол-4-ил)пиперазина (1,3 г) и N,N-дициклогексилкарбодиимида (1,3 г) в смеси сухого тетрагидрофурана (50 мл) и сухого(элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин 10:9:1) с получением 1(3-бензофуранил)метилкарбонил-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазина (0,5 г) в виде масла. Масло растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывают суспензией алюмогидрида лития (0,26 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и последовательно обрабатывают водой (1 мл),15% водным раствором гидроксида натрия (0,5 мл) и водой (2,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтруют и концентрируют. Полученное масло растворяют в ацетоне,добавляют щавелевую кислоту и фильтруют, в результате получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (0,4 г). Т.пл. 130-132 С. 1H ЯМР (DMSO-d6): 3,05-3,15 (м, 2 Н); 3,153,30 (м, 6 Н); 3,35 (с, 4 Н); 6,45 (с, 1 Н); 6,55 (д,1 Н); 7,00 (т, 1 Н); 7,10 (д, 1 Н); 7,20-7,40 (м, 3 Н); 7,60 (д, 1 Н); 7,75 (д, 1 Н); 7,90 (с, 1 Н); 11,10 (с,1 Н),MS m/z (%): 346 (МН+, 3%), 214 (31%),199 (19%), 171 (14%). Аналогично получают следующие соединения: 1b. 1-(3-Бензофуранилметил)-4-(1 Н-индол 4-ил)пиперазин, оксалат. Т.пл. 226-228 С. 1MS m/z (%): 370 (MH+, 100%), 214 (28%),156 (42%). Пример 2. 2 а. 1-(2-(6-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат. Раствор 6-хлор-1 Н-индола (15 г) в диэтиловом эфире (300 мл) охлаждают до 0 С и обрабатывают раствором охсалилхлорида (9,4 мл) в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтрование дает 2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-2 оксоацетилхлорид в виде кристаллического вещества (15,5 г). Часть этого продукта (2,5 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (25 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-(1 Н-индол-4-ил) пиперазина (1,4 г) и триэтиламина (15 мл) в тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/ метанол/триэтиламин 85:10:5) в результате получают 1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2-диоксоэтил)-4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин (1,6 г) в виде кристаллического вещества. Этот продукт суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл) и по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до 0 С с последующим добавление воды (3 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) и воды (7,5 мл). Фильтрование и обработка в соответствии со стандартными методиками приводят к получению желтого масла, которое превращают в целевой оксалат (1,5 г) в ацетоновом растворе добавлением щавелевой кислоты. Т.пл. 229-231 С. 1(м, 10 Н); 6,45 (с, 1 Н); 6,50 (д, 1 Н); 6,90-7,10 (м,3 Н); 7,25-7,35 (м, 2 Н); 7,45 (с, 1 Н); 7,65 (д, 1 Н); 11,12 (с, 2 Н),MS m/z (%): 379 (МН+, 18%), 214 (16%),199 (17%), 178 (16%), 143 (13%). Аналогично получают следующие соединения. 2b. 1-(2-(4-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат. Т.пл. 245-247 С.MS m/z (%): 379 (МН+, 18%), 143 (100%). Пример 3. 3 а. 1-(2-(5-Фтор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(6 гидроксиметил-1H-индол-4-ил)пиперазин. Раствор 1-(2-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)-1,2 диоксоэтил)-4-(6-метоксикарбонил-1 Н-индол-4 ил)пиперазина (1,8 г, получен из 2-(5-фтор-1 Ниндол-3-ил)-2-оксоацетилхлорида и 1-(6 метоксикарбонил-1 Н-индол-4-ил)пиперазина по методике, описанной в примере 2) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,7 г) в тетрагидрофуране (125 мл) при комнатной температуре с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и затем последовательно добавляют воду (3,4 мл), 15% водный раствора гидроксида натрия (1,7 мл), и воду (8,5 мл). Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/метанол/триэтиламин 85:10:5), в резуль 29 тате получают целевой продукт (0,9 г), который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Т.пл. 198-200 С. 1(с, 1 Н); 10,95 (с, 1 Н). Аналогично получают следующие соединения: 3b. 1-(2-(6-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(6 гидроксиметил-1 Н-индол-4-ил)пиперазин. Т.пл. 194-196 С. 1(с, 1 Н); 10,90 (с, 1 Н); 11,00 (с, 1 Н). Пример 4. 4 а. 1-(3-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 пропил)-4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин, фумарат. Раствор 3-(3-бром-1-пропил)-6-фтор-1,2 бензизоксазола (1,1 г), 1-(1 Н-индол-4-ил)пиперазина (1,0 г), карбоната калия (1,9 г) и йодида калия (50 мг) в 4-метил-2-пентаноне (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводят к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/триэтиламин 75:20:5), в результате получают масло (1,0 г), которое кристаллизуется в виде целевого фумарата из ацетона при добавлении фумаровой кислоты. Т.пл. 187-189 С. 1MS m/z (%): 379 (МН+, 10%), 178 (100%),159 (24%). Аналогично получают следующие соединения: 4f. 1-(2-(1H-Индол-3-ил)этил)-4-(6-метоксикарбонил-1 Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат. Т.пл. 213-216 С. 1(д, 1 Н); 11,20 (с, 1 Н); 12,10 (с, 1 Н),MS m/z (%): 404 (МН+, 14%), 224 (15%),184 (18%), 143 (100%). Пример 5. 5 а. 1-2-(6-Хлор-1 Н-индол-3-ил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперидин. Раствор соединения 2g (0,5 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте. Добавляют платиновый катализатор (10% на углероде, 10 мг) и смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 3 атм. (303,975 кПа) газообразным водородом в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя приводит к получению целевого соединения в виде кристаллического веществаMS m/z (%): 378 (MH+, 18%), 178 (100%),143 (47%). Фармакологическое испытание Сродство соединений изобретения к 5HT1A рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда с 5-HT1A рецепторами, как описано в приведенном ниже опыте. Ингибирование 3H-5-CT связывания с 5HT1A рецепторами человека. С помощью этого метода определяют invitro ингибирование лекарственными средствами связывания 5-HT1A агонистического 3H-5 карбоксамидо триптамина [3H-5-СТ] с клонированными 5-HT1A рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных клетках HeLa (HA7) (Fargin, A. et al., J.Biol. Chem., 1989, 264, 14848). Испытание проводят как модификацию метода, описанного в публикации Harrington, M.A. et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 1994, 268, 1098. 5-HT1A рецепторы человека (40 мкг клеточного гемогената) инкубируют в течение 15 мин при 37 С в 50 мМ Trisбуфере при рН 7,7 в присутствии 3H-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют включением 10 мкМ метерголина. Реакцию заканчивают быстрым фильтрованием через фильтры Unifilter GF/B на харвестере марки Tomtec Cell Harvester. Количество клеток на фильтрах подсчитывают в счетчике Packard Top Counter. Полученные результаты представлены в табл. 1. Ингибирование 3H-5-CT Соединениесвязывания IC50 (нМ) 1 а 10 1b 210 1 с 12 1d 2,5 1 е 6,9 1f 9,8Pindolol 100 Контрольное соединение Соединения данного изобретения были испытаны также на действие в отношении повторного поглощения серотонина в следующем опыте. Ингибирование 3H-5-НТ поглощения в синаптосомах мозга крысы. Используя данный метод, определяют invitro способность лекарственных средств ингибировать аккумулирование 3H-5-HT в цельных синаптосомах мозга крысы. Испытание проводят в соответствии с описанием, приведенным в публикации Hyttel J., Psychopharmacology 1978,60, 13. Соединение 1a 1b 1 с 1d 1e 1f 1g 1h 1i Ингибирование повторного поглощения серотонина IC50, нМ 31 290 57 31 4,4 8,2 12 6,8 Не испытывалось Антагонистическая активность некоторых соединений изобретения в отношении 5-HT1A оценивали in vitro на клонированных 5HT1A рецепторах стабильно экспрессированных в трансфектированных HeLa клетки (НА 7). В этом тесте антагонистическая активность в отношении 5-HT1A оценивают измеряя способность соединений к антагонизму ингибирования индуцированного 5-НТ форсколина, индуцированного с ДМР аккумуляцией. Тест проводят как модификацию метода, описанного PauwelsP.J. et al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Некоторые соединения изобретения также были тестированы на эффективность in vivo в отношении 5-HT1A рецепторов в тесте, описанном Sanchez, С. Et al., Eur. J. Pharmacol., 1996,315, рр 245. В данном тесте антагонистическое действие соединений определяли, измеряя способность тестируемых соединений ингибировать 5-MeO-DMT синдром индуцированной 5 НТ. Соединения настоящего изобретения обладают ценной активностью, как ингибиторы повторго поглощения серотонина и обладающие антагонистическим действием на 5-HT1A рецепторы. Таким образом соединения настоящего изобретения рассматриваются как полезные для лечения расстройств и заболеваний, чувствительных к ингибированию повторного погло 35 щения серотонина и антагонистической активности в отношении 5-HT1A рецепторов. Заболевания, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина, хорошо известны в данной области и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства, связанные с состоянием страха, включая общее состояние страха, состояние панического страха и обессивно-компульсивное расстройство. Как объяснено выше, антагонистическая активность в отношении 5-HT1A рецепторов соединений данного изобретения предположительно обусловлена механизмом отрицательного возврата действия индуцированным ингибированием повторного поглощения серотонина. Антагонистическое действие на 5-HT1A рецепторы, как ожидается, улучшает эффект ингибирования повторного поглощения серотонина соединений данного изобретения. Поэтому полагают, что заявленные в данном изобретении соединения особенно полезны в качестве лекарственных средств быстрого начала действия для лечения депрессии. Соединения могут быть полезными для лечения тех типов депрессии, которые не чувствительны к используемым в настоящее время SSRI. Фармацевтический препарат Фармацевтические препараты изобретения могут быть получены стандартными методами. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или наполнителями и последующим прессованием на стандартном устройстве для таблетирования. Примеры адъювантов или наполнителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут применяться и любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей как окрашивание, придание приятного вкуса,консервация и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде,доведением объема раствора до нужного значения, стерилизацией раствора и наполнением этим раствором подходящих ампул или пузырьков. Может добавляться любая подходящая добавка, обычно используемая в таких препаратах,например, средства регулирования тоничности,консерванты, антиоксиданты и т.д. Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, которые могут быть получены в соответствии с данным изобретением, могут вводиться любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошка, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций могут исполь 004248 36 зоваться хорошо известные способы, а также любые фармацевтически приемлемые носители,наполнители, разбавители или другие добавки,обычно используемые для получения препаратов. Обычно соединения данного изобретения вводятся в виде стандартной дозированной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,01 до 100 мг. Общая ежедневная доза обычно находится в интервале примерно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения данного изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола или индолина формулы где W представляет собой N, С, СН или СОН и пунктирные линии обозначают необязательные связи, и А представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает связь;Z представляет собой CH2, O, S, CO, SO или SO2, при условии, что если n равно 0, то Z представляет собой СН 2;R3-R9 и R11-R12 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксильной группы, гидрокси-С 1-6 алкила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенила,С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинила, C1-6 алкилкарбонила, фенилкарбонила, 37 галогензамещенного фенилкарбонила, трифторметила, трифторметилсульфонилокси, C1-6 алкилсульфонила, арила или гетероарила; и/или две соседние группы R3-R9 могут вместе образовывать метилендиоксигруппу,и/или две соседние группы R7-R9 могут вместе образовывать циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими метильными группами,и/или одна из групп R3-R9 может альтернативно представлять собой группу -NR13R14, гдеR13 принимает значения, определенные ниже для R10, и R14 представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C1-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил,С 3-8 циклоалкенил,С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил,С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинил, C3-8 циклoaлкeнил-C1-6aлкил, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенил, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинил, арил, гетероарил, арил-С 1-6 алкил или гетероарил-С 1-6 алкил;R16 и R17 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкинила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкенила, С 3-8 циклоалкенил-С 1-6 алкинила, гетероарила или арила,или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или пергидроазепиновую группу; или его кислотно-аддитивную соль,при условии, что производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола не является 3-[4-(1 Ниндол-5-ил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-илметил]-1 Н-индазолом и 7-хлор-3-[4-(1 Н-индол-5 ил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-илметил]-1Hиндазолом. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой группу формулы где R3-R6 принимают значения, определенные в п.1, и пунктирная линия обозначает связь. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2,где Z представляет собой СН 2 и сумма n+m равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой N. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу где R7-R12, W, Z, n, m принимают значения, определенные в п.1, и пунктирные линии обозначают необязательные связи и А представляет собой группу формулы где X, Y и R3-R6 принимают значения, определенные в п.1. 6. Соединение по п.5, где А представляет собой группу формулы где R3-R6 принимают значения, определенные в п.5. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Z представляет собой СН 2 и сумма n+m равна 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6 и R3-R9 и R11-R12 представляют собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидроксильную группу, гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алоксикарбонил или трифторметил; и R10 представляет собой водород. 8. Соединение по любому из пп.5-7, где W представляет собой N. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(2-(3-бензофуранил)этил)-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазин,1-(3-бензофуранилметил)-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазин,1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Hиндол-4-ил)пиперазин,1-(4-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-бутил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Н-индол-4 ил)пиперазин,1-(3-(1H-индол-3-ил)-1-пропил)-4-(1Hиндол-4-ил)пиперазин,1-(4-(1H-индол-3-ил)-1-бутил)-4-(1Hиндол-4-ил)пиперазин,1-(3-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(2-метил-4,5,6,7-тетрафтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1H-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(3-индазолил)этил)-4-(1 Н-индол-4-ил) пиперазин,1-(2-(6-хлор-3-индазолил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(7-циано-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(4-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,1-(2-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 004248 1-(2-(4-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(3 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперидин,1-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(4-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-трифторметил-1 Н-индол-3-ил) этил)-4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(1 Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-1 Ниндол-3-ил)этил)пиперазин,1-(1 Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-1 Ниндол-3-ил)этил)пиперазин,1-(1 Н-индол-4-ил)-4-(2-(7-метил-1 Ниндол-3-ил)этил)пиперазин,1-(2-(4,5-дихлор-3-бензофуранил)этил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(5-бром-3-бензофуранил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперазин,1-(2-(4-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 Ниндол-4-ил)пиперидин,4-(1 Н-индол-4-ил)-1-(2-(5-метил-1 Ниндол-3-ил)этил)пиперидин,4-(1 Н-индол-4-ил)-1-(2-(1H-индол-3-ил) этил)пиперидин,1-(1 Н-индол-4-ил)-4-(3-(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперазин,4-(1 Н-индол-4-ил)-1-(3-(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперидин,1-(3-(4-хлор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(6 хлор-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(6 фтор-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(6 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(7 хлор-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(7 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(2 циано-1 Н-индол-4-ил)пиперазин,1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Hиндолин-4-ил)пиперазин, 42 1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Hиндол-6-ил)пиперазин и 1-(2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Hиндол-7-ил)пиперазин,или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-HT1 А рецепторов. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, психоз,расстройства, связанные с состоянием страха,включая общее состояние страха, паническое расстройство и обессивно-компульсивное расстройство. 13. Способ лечения расстройства или заболевания животных, в том числе и человека, которое чувствительно к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5HT1A рецепторов, включающий введение такому животному, в том числе человеку, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 14. Способ лечения аффективного расстройства, включающего депрессию, психоз,расстройства, связанные с состоянием страха,включая общее состояние страха и паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, животного, в том числе и человека,включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.