Новые соли пиперазина в качестве d3/d2-антагонистов

НОВЫЕ СОЛИ ПИПЕРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ D3/D2-АНТАГОНИСТОВ Настоящее изобретение имеет отношение к новым солям моногидрохлорида, дигидрохлорида,моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и/или к их гидратам и/или сольватам. К тому же, изобретение имеет отношение к способу получения солей и их гидратов и/или сольватов, к их применению для лечения и/или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминового рецептора, и к включающим их фармацевтическим композициям. 017270 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение имеет отношение к новым солям транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин, к способам их получения,к применению их для лечения и/или предупреждения состояний, при которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов, и к включающим их фармацевтическим композициям. Уровень техники Описание изобретения к венгерскому патентуP0302451 раскрывает производные(тио)карбамоилциклогексана, которые представляют собой предпочтительные лиганды дофаминовых рецепторов D3/D2-подтипа. Одно из особенных соединений, раскрытых в этой работе, представляющее собой транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин,действует как антагонист дофаминового рецептора, в особенности как антагонист D3/D2-рецептора, и полезно для лечения и предупреждения патологических состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов. Общим требованием для фармацевтических композиций является то, что активный агент, присутствующий в композиции, обладает подходящими физическими, физико-химическими и химическими свойствами. Одно важное свойство активного агента - его растворимость, в особенности его растворимость в воде. Если активный агент имеет неудовлетворительную растворимость в воде, то, как правило,он должен быть превращен в форму, имеющую подходящие свойства по растворимости, например соль и/или сольват активного агента. Однако в случае солей и/или сольватов только фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты активного агента могут быть применены для получения фармацевтических композиций. К тому же, для успешного синтеза в промышленных масштабах активный агент должен обладать свойствами, которые позволяют легко с ним обращаться и производить его в крупном масштабе. Во многих случаях активный агент в виде неочищенного продукта извлекают из реакционной среды с помощью сложного и часто многоступенчатого способа, при котором может происходить снижение выхода и который приводит к существенному увеличению производственных расходов. Следовательно, из соображений экономии, активный агент также должен быть прост в обращении и он должен легко выделяться. Свойства, влияющие на возможность манипулировать с агентом, также имеют значительное влияние на конечную чистоту активного агента, которая представляет собой один из наиболее важных факторов,которые следует учитывать в фармацевтическом производстве. Другим очень важным вопросом является стабильность применяемой формы активного агента. Продолжительность срока службы фармацевтической композиции, включающая стабильность самого активного агента, представляет собой очень важный вопрос, особенно для целей контроля качества. Хорошо известно, что эти свойства активного агента могут быть усовершенствованы путем выбора его подходящей соли. Однако подбор подходящей соли для определенного активного агента не всегда можно осуществить прямыми способами, поскольку свойства солей различных соединений, образующихся в результате взаимодействия с одними и теми же формами солеобразующих агентов, могут значительно различаться. Основная форма солей в соответствии с изобретением, а именно транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин в виде основания, в значительной степени нерастворима в воде. Следовательно, целью изобретения является обеспечение такой формы соединения транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, которая отвечает всем вышеперечисленным требованиям в отношении растворимости, возможности манипулировать с ней и стабильности. Раскрытие изобретения В ходе экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что среди множества солей, описанных в этой области техники, такие соли, как моногидрохлорид, дигидрохлорид, моногидробромид, малеат и метансульфонат, демонстрируют отличные свойства в отношении стабильности, способности к выделению и растворимости. Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к новым солям моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или их гидратам, и/или сольватам, к способам их получения, к включающим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии и/или для предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, в особенности D3/D2 рецепторов. Состояния, требующие модуляции дофаминового рецептора, представляют собой, например,психотические состояния (например, шизофрения, шизоаффективные расстройства и т.п.), лекарственную зависимость (например, алкогольную, кокаиновую, никотиновую, опиатную и т.п. зависимости),нарушение когнитивных функций, сопутствующее шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенную булимию и т.п.), синдромы дефицита внимания, синдромы гиперактивности у детей, психотическую депрессию, маниакальный синдром, параноидальные и бредовые расстройства, дискинетические расстройства (например, болезнь Паркинсона, паркинсонизм,-1 017270 индуцированный нейролептиками, позднюю дискинезию), тревожные расстройства, сексуальные функциональные нарушения, нарушения сна, рвоту, агрессивное поведение, аутизм. Краткое описание чертежей На фиг. 1 приведен ИК-спектр формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. На фиг. 2 приведен FT-рамановский спектр формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. На фиг. 3 приведена рентгенограмма порошковой дифрактометрии формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. На фиг. 4 приведена TG-диаграмма формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. На фиг. 5 приведена DSC-термограмма формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. Осуществление изобретения Настоящее изобретение имеет отношение к солям моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или к их гидратам, и/или сольватам. Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способам получения солей моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или к их гидратам,и/или сольватам. Соли в соответствии с изобретением могут быть получены из оснований следующим способом: основание транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин растворяют или суспендируют в подходящем растворителе или в смеси растворителей, затем реакцией кислоты с основанием, которое представляет собой более слабое основание по сравнению с транс-4-2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламином, получают желаемую кислоту или соль желаемой кислоты или его раствор добавляют в реакционную среду. При необходимости, соединение выделяют в виде соли (например, с помощью концентрирования реакционной среды или, альтернативно, путем охлаждения реакционной среды (с предварительным концентрированием смеси или без этого, отделяя полученный осадок с помощью фильтрования. В типичном способе получения моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин добавляют к смеси метанол/вода, затем добавляют соляную кислоту в 2030%-ном избытке по отношению к стехиометрическому количеству. Реакционную среду затем нагревают для получения гомогенного раствора и после нагревания продукт выделяют с помощью фильтрования. Соли транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина в соответствии с изобретением демонстрируют отличную стабильность при хранении в виде водных растворов. Такие соли, как моногидрохлорид, моногидробромид, малеат и метансульфонат транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, также демонстрируют отличную стабильность при хранении в твердом состоянии. Соли в соответствии с изобретением выделяют и извлекают в высокоочищенном виде, также в промышленном масштабе. Благодаря своей отличной стабильности и тому, что существует возможность их изолировать и получить в виде чистых солей в соответствии с изобретением, они представляют собой высокоценные соединения для фармацевтического применения. Соль гидрохлорида в особенности предпочтительна, поскольку она может быть получена с высоким выходом и с наивысшей чистотой. Другое преимущество соли моногидрохлорида заключается в том, что она может быть легко получена с помощью стандартных растворителей и в стандартных реакционных условиях. В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к применению солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, особенно дофаминовых D3- и/или D2-рецепторов. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, особенно дофаминовых D3- и/или D2-рецепторов, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества солей моногидрохлорида транс 4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов. Нарушения в системе дофаминергических нейромедиаторов можно наблюдать в патологии нескольких психоневрологических расстройств, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона и лекарственная зависимость. Влияние дофамина опосредуется по меньшей мере через пять различных дофаминовых-2 017270 рецепторов, принадлежащих к семействам рецепторов D1 (т.е. D1 и D5) или D2 (т.е. D2, D3 и D4). Было показано, что для D3-рецепторов характерно распространение в центральных дофаминергических системах. А именно, в высокой плотности они были обнаружены в некоторых лимбических структурах, таких как прилежащее ядро и островки Калеха. Следовательно, избирательная модуляция D3-рецепторов может стать многообещающим подходом для более избирательной модуляции дофаминергических функций и,как следствие, предлагает успешные терапевтические вмешательства в некоторые нарушения, такие как шизофрения, эмоциональные или когнитивные расстройства (Sokoloff, P. et al.: Nature, 1990, 347, 146;CNS Drugs, 1999, 12, 391) или боль (Levant, В. et al.: Neurosci. Lett., 2001, 303, 9). Дофаминовые D2-рецепторы широко распространены в мозге и хорошо известно, что они вовлечены в многочисленные физиологические функции и патологические состояния. Дофаминовые D2 антагонисты, например, применяют в качестве антипсихотических средств. Однако также хорошо известно, что массированный антагонизм D2-рецепторов приводит к нежелательным побочным эффектам,таким как экстрапирамидальные двигательные симптомы, седативное влияние на психомоторную активность или притупление когнитивной функции. Эти побочные эффекты серьезно ограничивают терапевтическое применение D2-антагонистов (Wong A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269). Настоящее изобретение обеспечивает применение солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов для получения лекарственного средства для лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых D3- и/или дофаминовыхD2-рецепторов. Такие состояния, требующие модуляции дофаминовых D3- и/или дофаминовых D2 рецепторов, представляют собой, например, психотические состояния (например, шизофрению, шизоаффективные расстройства), нарушение когнитивных функций, сопутствующее шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, психотическую депрессию, маниакальный синдром, параноидальные и бредовые расстройства, дискинетические расстройства (например, болезнь Паркинсона), паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, позднюю дискинезию, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенную булимию), синдромы дефицита внимания, синдромы гиперактивности у детей, тревожность, сексуальные функциональные нарушения, нарушение сна, рвоту, агрессивное поведение, аутизм и лекарственную зависимость. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых D3- и/или D2-рецепторов, например психотических состояний (например, шизофрении, шизоаффективных расстройств), нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона), паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, поздней дискинезии, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенной булимии), синдромов дефицита внимания, синдромов гиперактивности у детей,депрессии, тревожности, сексуальных функциональных нарушений, нарушений сна, рвоты, агрессивного поведения, аутизма и лекарственной зависимости, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин 1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов. Предпочтительное применение для D3/D2-лигандов, преимущественно D3, в соответствии с настоящим изобретением имеет отношение к лечению шизофрении, шизоаффективных расстройств, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона), паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, тревожности и лекарственной зависимости (например, зависимости от кокаина, алкоголя, никотина). Особая комбинация воздействия на два рецептора, описанная выше, позволяет одновременно проявиться действию функционального антагонизма D3 (например, эффекту усилителя когнитивных функций, ингибирование экстрапирамидальных двигательных симптомов, ингибирующее действие на лекарственную зависимость) и того, что представляет собой функциональный антагонизм D2 (например, антипсихотический эффект). Более того, та же комбинация неожиданно привела к отмене недостатков D2 антагонизма (например, эктрапирамидальные симптомы, седативное влияние на психомоторные функции и когнитивные нарушения). Для применения в медицине соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением вводят в форме стандартных фармацевтических композиций. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соли моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моно-3 017270 гидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты и один или несколько фармацевтически приемлемых ингредиентов. Соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением могут быть введены с помощью любого общепринятого способа, например с помощью перорального, парентерального, трансбукального, подъязычного, ректального или трансдермального введения, и фармацевтических композиций,адаптированных соответствующим образом. Для перорального введения соли моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты могут иметь лекарственную форму в виде жидкостей или твердых веществ, например в виде сиропов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул и леденцов. Жидкая лекарственная форма настоящего изобретения состоит из суспензии или раствора солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в подходящем жидком наполнителе (жидких наполнителях), например в водном растворе, таком как вода, этанол или глицерол, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. В состав лекарственной формы также может входить одно или несколько суспендирующих средств,консервант, ароматизатор или краситель. Композиция в твердой форме в виде таблетки может быть получена с помощью любого подходящего фармацевтического наполнителя (подходящих фармацевтических наполнителей), традиционно применяемого для получения твердых лекарственных форм. Примеры таких наполнителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т п. Композиция в твердой форме в виде капсулы может быть получена с помощью традиционных методик заключения в капсулы. Например, гранулы, содержащие активное вещество, могут быть получены с помощью стандартных наполнителей и заключены в жесткую желатиновую капсулу; альтернативно,дисперсия или суспензия может быть получена с помощью любого подходящего фармацевтического наполнителя (любых подходящих фармацевтических наполнителей), например водных растворов смол,целлюлоз, силикатов или масел, и дисперсию или суспензию затем заключают в мягкую желатиновую капсулу. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в стерильных водных наполнителях или в парентерально приемлемом масле, например в полиэтиленгликоле,поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизован и затем восстановлен с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением. Композиции настоящего изобретения для назального введения, содержащие соли, и/или их гидраты, и/или сольваты, удобно применять в виде таких лекарственных форм, как аэрозоли, капли, гели и порошки. Лекарственные формы настоящего изобретения, представляющие собой аэрозоли, как правило,включают раствор или тонкую суспензию солей моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве для однократного приема или для многократного приема в стерильном запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или повторно заполняться для применения с пульверизатором. Альтернативно, запечатанный контейнер может представлять собой единичное диспергирующее устройство, такое как содержащий однократную дозу назальный ингалятор,оборудованный клапаном-дозатором, или спрей-аэрозоль, который предназначается для одноразового применения и выбрасывается, после того как содержимое контейнера заканчивается. Если лекарственная форма включает спрей-аэрозоль, то она содержит пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Лекарственная форма в виде спрея-аэрозоля также может иметь форму помпы-распылителя. Композиции изобретения, содержащие соль в соответствии с изобретением, подходящие для трансбукального или сублингвального введения, включают таблетки, леденцы и пастилки, в которых активное вещество находится в наполнителе, таком как сахар и гуммиарабик, трагакантовая камедь или желатин и глицерин и т.п. Композиции, которые содержат соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, для ректального введения удобно применять в форме суппозиториев, содержащих общепринятую основу для суппозиториев, такую как масло какао. Композиции настоящего изобретения для трансдермального введения, содержащие соли моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, включают мази, гели и пластыри. Композиции настоящего изобретения, содержащие соли моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моно-4 017270 гидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, предпочтительно представлены в форме, содержащей лекарственное средство в дозах на один прием, таких как таблетка, капсула или ампула. Изобретение проиллюстрировано следующими ниже примерами. Хотя изобретение показано и описано путем отсылок к примерам осуществления изобретения, такая отсылка не должна подразумевать ограничение изобретения. Изобретение может быть в значительной степени подвергнуто модификации,изменению и иметь эквиваленты по форме и функциям, как будет ясно специалистам в этой области техники, получающим пользу от этого раскрытия. Приведенные и описанные воплощения изобретения представляют собой только примеры и не исчерпывают объем изобретения. Следовательно, надо понимать, что изобретение ограничено только сущностью и объемом, отраженным в прилагаемой формуле изобретения. Пример 1. Транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин метансульфонат. 3,0 г (0,007 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и 0,46 мл (0,007 моль) метансульфоновой кислоты перемешивают в смеси 10 мл метанола и 80 мл ацетонитрила. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и полученный гомогенный раствор концентрируют до 25 мл путем отгонки. Получившуюся суспензию затем перемешивают при температуре между 0-5C в течение 2 ч и продукт выделяют с помощью фильтрования. Таким способом получают 3,1 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 84%. Температура плавления: 225-229C. Пример 2. Малеат транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. 3,0 г (0,007 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и 0,83 г (0,007 моль) малеиновой кислоты суспендируют в 150 мл ацетона. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и перемешивают в течение получаса, затем концентрируют до 25 мл путем отгонки. Получившуюся суспензию перемешивают при температуре между 0-5C в течение 2 ч и полученный продукт выделяют с помощью фильтрования. Таким способом получают 3,14 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 82%. Температура плавления: 173-177C. Пример 3. Моногидробромид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. 3,0 г (0,007 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, состоящей из 12 мл метанола и 38 мл (1,5%) раствора бромоводорода. Реакционную среду нагревают до температуры кипения, полученный гомогенный раствор охлаждают до температуры между 0-5C в течение 1 ч и дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Полученный продукт выделяют с помощью фильтрования. Таким способом получают 3,0 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 85%. Температура плавления: 248-252C. Пример 4. Дигидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. 3,0 г (0,007 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин суспендируют в 70 мл (20,5 г/100 мл) безводного метанола, насыщенного хлороводородом. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и получившийся гомогенный раствор концентрируют до 25 мл путем отгонки. Полученную суспензию перемешивают при температуре между 20-25C в течение 2 ч и продукт выделяют с помощью фильтрования. Таким способом получают 3,0 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 85%. Температура плавления: 216-220C. Пример 5. Моногидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. 42,75 г (0,1 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, содержащей 90 мл метанола и 350 мл дистиллированной воды. Затем добавляют 10,7 г (0,2 моль) раствора хлорида аммония в 50 мл воды. Реакционную среду переме-5 017270 шивают при температуре между 60-75C в течение 1 ч, затем 15-20 мл растворителя удаляют путем отгонки. Реакционную среду охлаждают до температуры между 20-30C в течение 1 ч, затем дополнительно охлаждают до температуры между 0-10C и перемешивают еще 3 ч. Соединение выделяют с помощью фильтрования и промывают водой. Таким способом получают 43,6 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 94%. Температура плавления: 221-224C. Пример 6. Моногидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. 147,5 г (0,345 моль) транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, содержащей 300 мл метанола и 1200 мл дистиллированной воды. Реакционную среду нагревают до температуры между 60-75C и добавляют смесь 40 мл (30%) водного раствора хлороводорода и 32 мл воды. Реакционную среду перемешивают при температуре между 60-75C. Гомогенный раствор, полученный таким способом, охлаждают до температуры между 2030C в течение 1 ч, затем дополнительно охлаждают до температуры между 0-10C и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Продукт выделяют с помощью фильтрования и промывают водой. Таким способом получают 152,9 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 95%. Температура плавления: 221-224C. Моногидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина был охарактеризован с помощью следующих твердофазных аналитических методов: термогравиметрического (TG), колориметрического дифференциального рассеяния (DSC), инфракрасного спектрального анализа (FT-IR), рамановской спектросопии (FT-Raman) и рентгеновской порошковой дифрактометрии (PXRD). На основании измерений, проведенных с помощью методов TG и DSC, было установлено, что соль моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина находится в свободной от растворителя и безводной форме, которая демонстрирует удовлетворительную термостабильность вплоть до примерно 200C. После дальнейшего нагревания соль моногидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина плавится при температуре выше 220C, что сопровождается одновременным термическим разложением и высокой потерей массы, как можно видеть на термограммах (фиг. 4 и 5). Полиморфная форма I моногидрохлорида ангидрида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, полученная в соответствии с изобретением, и его кристаллическая структура могут быть полностью установлены и охарактеризованы с помощью IR- и рамановских спектров и по порошковым рентгенограммам (фиг. 1-3). Для твердофазных аналитических методов применяли следующие параметры. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Моногидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват. 2. Дигидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват. 3. Моногидробромид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват. 4. Малеат транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват. 5. Метансульфонат транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват. 6. Способ получения соединений по пп.1-5, который характеризуется тем, что транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин в виде основания суспендируют или растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, затем получают его кислоту или соль с основанием, которое представляет собой более слабое основание, чем транс-4-2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламин, или добавляют его раствор и, при необходимости, реакционную среду концентрируют и/или охлаждают, затем полученный продукт отделяют с помощью фильтрования. 7. Фармацевтическая композиция, модулирующая дофаминовые рецепторы, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и один или несколько фармацевтически приемлемых ингредиентов. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5, и/или его гидрата, и/или сольвата для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминового рецептора. 9. Применение по п.8, при котором дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D3 и/или дофаминовый D2-рецептор. 10. Применение по п.8, при котором состояние, требующее модуляции дофаминовых рецепторов,выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия,психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками), депрессии, тревожности и лекарственной зависимости.-7 017270 11. Способ лечения и/или предупреждения состояния, требующего модуляции дофаминовых рецепторов, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5. 12. Способ по п.11, в котором дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D3- и/или дофаминовый D2-рецептор. 13. Способ по п.11, в котором состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективного расстройства, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотического состояния, связанного со слабоумием,психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками), депрессии, тревожности и лекарственной зависимости. 14. Кристаллический ангидрид (форма I) гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин 1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, порошковая рентгенограмма которого включает пики примерно при 6,6, примерно 7,3, примерно 13,2, примерно 14,2, примерно 14,6, примерно 16,9,примерно 21,1, примерно 22,4, примерно 24,8, примерно 26,5 и примерно 26,60,2 2. 15. Кристаллическая форма по п.14, инфракрасный спектр которой включает характеристические пики примерно при 3321, примерно 2931, примерно 2914, примерно 2466, примерно 1652, примерно 1526, примерно 956, примерно 784 и примерно 7154 см-1. 16. Кристаллическая форма по п.14, обладающая в значительной степени таким инфракрасным спектром, как приведено на фиг. 1. 17. Кристаллическая форма по п.14, рамановский спектр которой включает характеристические пики примерно при 3070, примерно 2986, примерно 2969, примерно 2933, примерно 2914, примерно 2864,примерно 2850, примерно 1578, примерно 1458, примерно 1052 и примерно 4754 см-1. 18. Кристаллическая форма по п.14, обладающая в значительной степени таким рамановским спектром, как приведено на фиг. 2. 19. Кристаллическая форма по п.14, имеющая в значительной степени такой вид порошковой рентгенограммы, как приведено на фиг. 3.