Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протеиназы и моноглицерид

1 В области техники, к которой относится настоящее изобретение, хорошо известно, что ретровирусы вызывают широкий спектр заболеваний. В настоящее время хорошо известно также, что СПИД представляет собой заболевание иммунной системы, вызываемое ретровирусом ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). По данным Всемирной организации здравоохранения заболевание, поразившее около 10 миллионов человек, продолжает распространяться и практически во всех случаях приводит к смерти пациента. В качестве возбудителей заболевания выявлены ретровирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и они охарактеризованы с точки зрения молекулярной биологии. Протеаза ретровируса представляет собой протеолитический фермент, который благодаря аспартатному остатку в активном центре относят к аспартатпротеиназе, и она принимает участие в созревании новых инфекционных вирионов в зараженных клетках в репродуктивном цикле многочисленных ретровирусов. Например, как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2 имеют в своем геноме область, кодирующую "gagпротеазу". Эта "gag-протеаза" ответственна за правильное протеолитическое расщепление протеинов-предшественников, которые продуцируются геномными областями, кодирующими"группоспецифические антигены" (gag). В процессе расщепления высвобождаются структурные протеины ядра вируса. Сама "gag-протеаза" представляет собой компонент протеинапредшественника, кодируемого pol-геномной областью ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а указанный протеин также содержит области "обратной транскриптазы" и "интегразы" и вероятно может расщепляться путем аутопротеолиза."gag-Протеаза" расщепляет основной протеин р 24 ядра ВИЧ-1 и ВИЧ-2, преимущественно N-концевые остатки пролина, например, в бивалентных остатках Phe-Pro, Leu-Pro или ТуrРrо. Она представляет собой протеазу, имеющую каталитически активный аспартатный остаток в активном центре, так называемую аспартатпротеазу. В контексте данного описания понятие"ингибитор протеиназы" относится к таким соединениям, которые ингибируют аспартатпротеазы вирусного происхождения и которые могут использоваться для профилактики или лечения вирусных заболеваний, вызываемых ретровирусами, такими как ВИЧ, у млекопитающих, в том числе у человека. Более подробно строение таких ингибиторов протеиназы описано, например, у Roberts N.A. и др., Science, 248, 358 (20 апреля 1990); Overton H.A. и др., Virology, 179,508 (1990); Tucker T.J. и др., J. Med. Chem., 35,2525 (1992); и у Phylip L.H. и др., FEBS Letters,314, 449 (1992). 2 Из-за гидрофобного и/или липофильного характера ингибиторов протеиназы фармацевтические композиции на их основе с традиционными твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами имеют ряд недостатков. Например, ингибитор протеиназы может абсорбироваться в недостаточной степени. Среди основных факторов, которые, как известно, оказывают влияние на абсорбцию, следует отметить способ изготовления или способ составления рецептуры; размер частиц и кристаллическую или полиморфную форму лекарственного вещества; и разбавители и эксципиенты, применяемые при приготовлении дозируемой формы,включая носители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, замасливатели, материалы, используемые для покрытия, растворители, суспендирующие агенты и красители. Требованием к терапевтической эффективности in vivo является достижение хорошей биологической доступности, например, хорошей абсорбционной способности и/или высокого уровня в крови, в том числе и при энтеральном, например, оральном, применении, с той целью, чтобы получить высокие концентрации в зараженных клетках и/или хорошее распределение в организме пациента, нуждающегося в лечении. Дополнительное требование состоит в том,что стандартная дозируемая форма должна иметь хорошую стабильность или способность к продолжительному хранению, т.е. чтобы она могла храниться в обычных условиях, например, не в холодильнике, а при комнатной температуре (приблизительно 20 С) в течение продолжительного периода времени (например, в течение приблизительно двух лет). Несмотря на то, что существует много известных путей решения указанных проблем,было установлено, что многие из этих путей не соответствуют требованиям, предъявляемым к ингибиторам протеиназ. Однако неожиданно было установлено, что определенные классы глицеридов, применяемых в качестве компонентов носителя в композиции, могут способствовать устранению этих недостатков. В частности,они способствуют достижению лучшей абсорбции и тем самым повышают биологическую доступность и обладают хорошей стабильностью или способностью к продолжительному хранению в течение длительного периода времени. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,предпочтительно в виде стандартной дозы, содержащей: (а) фармацевтически эффективное количество ингибитора протеиназы, его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров (включая их соли); и (б) носитель, содержащий моноглицерид жирных кислот со средней (C8-C10) длиной цепи. Количество моноглицерида в фармацевтически приемлемом 3 носителе, компоненте (б), является, по крайней мере, достаточным для растворения ингибитора протеиназы. Предпочтительно отношение моноглицерида компонента (б) к компоненту (а) составляет, по крайней мере, приблизительно 1,5, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 2,0, еще более предпочтительно, по крайней мере, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 и наиболее предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 3. Предпочтительно компонент (б) имеет кислотное число,равное приблизительно 2,5, более предпочтительно меньшее или равное примерно 0,5, более предпочтительно меньшее или равное примерно 0,26 и еще более предпочтительно меньшее или равное примерно 0,1 и наиболее предпочтительно меньшее или равное примерно 0,04. Жирные кислоты со средней длиной цепи также могут быть частично этоксилированы полиэтиленгликолем с молекулярной массой от приблизительно 300 до приблизительно 500, что эквивалентно примерно шести-восьми молям этиленоксидных звеньев. Также могут рассматриваться смеси, содержащие моноглицерид жирных кислот со средней (C8-C10) длиной цепи и частично этоксилированные жирные кислоты со средней длиной цепи. Фармацевтически приемлемый носитель также может содержать поливинилпирролидон. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,предпочтительно в виде стандартной дозы, содержащей: (а) фармацевтически эффективное количество ингибитора протеиназы, его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров (включая их соли); и (б) носитель, содержащий моноглицерид жирных кислот со средней (С 8-С 10) длиной цепи. Количество моноглицерида в фармацевтически приемлемом носителе, компоненте (б), является достаточным для растворения или солюбилизации ингибитора протеиназы. Предпочтительно отношение моноглицерида компонента (б) к компоненту (а) составляет, по крайней мере, приблизительно 1,5. Для специалиста в данной области техники очевидно, каким образом с помощью общепринятых методов можно определить количество моноглицерида, необходимое для растворения ингибитора протеиназы по настоящему изобретению. Особенный интерес представляют следующие ингибиторы протеиназы, а также их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры: 4 карбонил)-L-аспарагинил]амино]бутил](4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид,описанные в патенте США 5196438, который полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Кроме того, также представляют интерес сложные эфиры и соли сложных эфиров вышеуказанных соединений. Кроме того, представляют интерес следующие ингибиторы протеиназы, а также их фармацевтически приемлемые соли:N-трет-бутил-1-[2(R)-гидрокси-4-фенил 3(S)-N-(2-хинолилкарбонил)-L-цистеинил] амино]бутил]-2(S)-пиперидинкарбоксамид,наряду с другими соединениями, описанными в патенте США 5157041. Кроме того, следующие ингибиторы протеиназы также представляют интерес в контексте настоящего изобретения: а) Вос-Рhе[CH(OH)СН 2]Phе-Vаl-Рhе-морфолин (также известный как СGР 53437; см.,например, Alteri El. и др., Antimicrob. AgentsN-третбутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагинил]амино] бутил]-(4 аS,8 аS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида и их фармацевтически приемлемые соли, в которых водород в свободной гидроксильной группе замещен на ацильную группу. Ацильная группа имеет, например, до 25, предпочтительно до 19, атомов углерода и особенно предпочтительно, чтобы ацильная группа карбоновой кислоты или ацильная группа незамещенной или замещенной аминокислоты присоединялась через карбонильную группу, а также аминокарбонильная группа или радикал N-замещенной карбаминовой кислоты присоединялся через свою аминокарбонильную группу, или радикал полуэфира карбоновой кислоты присоединялся через карбонильную группу. Предпочтительными ацильными группами карбоновой кислоты являются, например, незамещенный алканоил, алкеноил или алкиноил,или замещенный алканоил, алкеноил или алкиноил, предпочтительно октаноил, деканоил, додеканоил или пальмитоил, незамещенный или замещенный (низший) алканоил, (низший) алкеноил или (низший) алкиноил, причем заместители выбирают, например, из одного или более радикалов, предпочтительно в количестве до трех, предпочтительно из одного или двух радикалов, выбранных из группы, включающей гидрокси, (низший) алкокси, (низший) алкокси(низший) алкокси, (низший) алкокси- (низший) алкокси- (низший) алкокси, фенокси, нафтилокси, фенил (низший) алкокси, 2-галоид (низший) алканоил, такой как 2-хлорацетил, амино-,(низший) алкиламино- или ди (низший) алкиламино (низший) алкокси-2-(низший) алканоил,такой как диметиламино (низший) алкоксиацетил, амино-, (низший) алкиламино - или ди(низший) алкиламино - (низший) алкокси (низший) алкокси-2-(низший)алканоил, такой как диметиламино-(2-(низший) алкоксиэтокси) ацетил, (низший) алканоилокси, фенил (низший) алканоилокси, такой как бензоилокси или фенилацетокси, галоген, такой как фтор, хлор,бром или йод, предпочтительно фтор или хлор,карбокси, (низший) алкоксикарбонил, фенил(низший) алкилкарбамоил, бис (гидрокси (низший) алкил) карбамоил, карбамоил, атом азота которого входит в состав 5-7-членного гетероциклического кольца, которое, кроме того, может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, серы, азота и азота, замещенного (низший) алкилом, например, метил- или этилзамещенного азота, например, пирролидинкарбонил,морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил,пиперидин-1-илкарбонил,пиперазин-1-илкарбонил или 4-(низший) алкилпиперазин-1 илкарбонил, такой как 4-метилпиперазин-1 7 илкарбонил; цианогруппа, оксогруппа, циклоалкил, например, С 3-С 8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, бициклоалкил, например, C6 С 12 бициклоалкил, такой как декагидронафт-2 ил, эндо- или экзо-2-норборнил, бицикло[2.2.2]окт-2-ил или бицикло[3.3.1]нон-9-ил,трициклоалкил, например, С 9-С 14 трициклоалкил, такой как 1- или 2-адамантил, циклоалкенил, например, С 4-С 8 циклоалкенил, такой как 1-циклогексенил или 1,4-циклогексадиенил,бициклоалкенил, например, 5-норборнен-2-ил или бицикло [2.2.2]октен-2-ил, гетероциклил,который представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо,содержащее от 3 до 7, предпочтительно от 5 до 7, атомов в кольце и до четырех гетероатомов,независимо друг от друга выбранных из азота,серы и кислорода, предпочтительно 1 или 2 вышеуказанных гетероатома, причем кольцо может присутствовать как таковое или может находиться в форме кольца однократно или двукратно, предпочтительно однократно, сконденсированного с бензольным, циклопентановым,циклогексановым или циклогептановым ядром,гетероциклил может быть незамещенным или может быть замещен предпочтительно такими заместителями, как (низший) алкил, (низший) алканоил, гидрокиси, (низший) алкокси, фенил(низший) алкокси, такой как бензилокси, гидрокси (низший) алкил, такой как гидроксиметил,галоген, цианогруппа и/или трифторметил, например, пирролил, 2,5-дигидропирролил, фуранил, тиенил, тетрагидрофуранил, циклогепта [b] пирролил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, такой как 1,2,3-, 1,2,4- или 1,3,4 триазолил, тетразолил, такой как 1- или 2 тетразолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензофуран, пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазин-1 ил, морфолино, тиоморфолино, S,S-диоксотиоморфолино, 1,2-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2-дигидро- или 1,2,3,4 тетрагидроизохинолил, при этом указанные выше радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены, как указано выше, предпочтительно (низший) алкилом, например, как в случае 4-(низший)алкил-пиперазин-1-ила, такого как 4-метил- или 4-этилпиперазин-1-ил,(низший) алканоилом, например, как в случае 4(низший)алканоил-пиперазин-1-ила, такого как 4-ацетилпиперазин-1-ил,или гидрокси(низший) алкилом, например, как в случае 5 гидроксиметилфуран-2-илкарбонила; и арил,предпочтительно С 6-С 12 арил, например, фенил,нафтил, такой как 1- или 2-нафтил, инданил,такой как 1- или 2-инданил, инденил, такой как инден-1-ил, или флуренил, такой как флуорен-9 ил, причем арил может быть незамещенным или 8 моно- или полизамещенным, предпочтительно монозамещенным, например, (низший) алкилом,например, метилом, галоид-(низший) алкилом,таким как хлор- или бромметил, галогеном, например, фтором или хлором, гидрокси-, (низший) алкоксигруппой, такой как метокси, (низший) алканоилокси-, карбоксигруппой, (низший) алкоксикарбонилом, фенил- (низший) алкоксикарбонилом, карбамоилом, моно- или ди(низший) алкилкарбамоилом, моно- или дигидрокси-(низший) алкилкарбамоилом, галоид(низший) алкилом, таким как трифторметил,гетероциклил-(низший) алкилом, где гетероциклил имеет указанные выше значения,предпочтительно гетероциклилметилом, причем гетероциклил связан через кольцевой атом азота, например, пиперидинметил, пиперазин-1 илметил,4-(низший) алкилпиперазин-1 илметил, такой как 4-метил- или 4 этилпиперазин-1-илметил, 4-(низший) алканоилпиперазин-1-илметил,такой как 4 ацетилпиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано-или нитрогруппой, и предпочтительно фенил, замещенный в пара-положении одним из вышеуказанных радикалов; например, (низший) алканоил,такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил,метилпропионил, пивалоил, н-пентаноил, гексаноил или гептаноил, такой как н-гептаноил,гидрокси (низший) алканоил, например, гидроксипропионил, (низший) алкокси (низший) алканоил, например, (низший) алкоксиацетил или (низший) алкоксипропионил, такой как метоксиацетил, 3-метоксипропионил или нбутоксиацетил, (низший) алкокси -(низший) алкокси-(низший) алканоил, такой как 2-(2 метоксиэтокси)ацетил, (низший) алкокси- (низший) алкокси- (низший) алкокси- (низший) алканоил,такой как 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)ацетил, фенокси (низший) алканоил,например, феноксиацетил, нафтилокси (низший) алканоил, например, - или -нафтилоксиацетил, фенил (низший) алкокси (низший) алканоил, такой как бензилоксиацетил, 2 галоид(низший) алканоил, такой как 2 хлорацетил, амино-, (низший) алкиламино - или ди- (низший) алкиламино (низший) алкокси -2(низший) алканоил, такой как диметиламино-(низший) алкокси-2(низший) алканоил, такой как диметиламино-(2(низший) алкоксиэтокси) ацетил, (низший) алканоилокси (низший) алканоил, например,(низший) алканоилоксиацетил или (низший) алканоилоксипропионил, такой как ацетоксиацетил или -ацетоксипропионил, галоид-(низший) алканоил, например, -галоидацетил, такой как -хлор-, -бром-, -йод-, трифтор- или -трихлорацетил, или галоидпропионил, такой как -хлор- или 9 бромпропионил, карбокси-(низший) алканоил,например, карбоксиацетил или 3-карбоксипропионил, (низший) алкоксикарбонил (низший) алканоил, например, (низший) алкоксикарбонилацетил или (низший) алкоксикарбонилпропионил, такой как метоксикарбонилацетил, -метоксикарбонилпропионил, этоксикарбонилацетил,-этоксикарбонилпропионил,трет-бутоксикарбонилацетил или -трет-бутоксикарбонилпропионил,карбамоил-(низший) алканоил, например, карбамоилацетил или карбамоилпропионил, (низший) алкилкарбамоил-(низший) алканоил, например, метилкарбамоилацетил или -(N-(низший)алкил)карбамоилпропионил, такой как -(N-метил)-, -(Nэтил)-, -(N-н-пропил)карбамоил- или -(N-нгексил)карбамоилпропионил, ди (низший) алкилкарбамоил (низший) алканоил, например,диметилкарбамоилацетил, -(N,N-(ди (низший) алкил)карбамоил)пропионил, такой как -(N,Nдимeтил)-, -(N,N-диэтил)-, -(N,N-ди(н-пpoпил)кapбaмoил)- или -(N,N-ди(н-гексилкарбамоилпропионил,-пирролидинкарбонилпропионил, -морфолинокарбонилпропионил,-тиоморфолинокарбонил-пропионил, -пиперидин-1-илкарбонилпропионил, -пиперазин-1 илкарбонилпропионил или -(4-(низший) алкилпиперазин-1-илкарбонил)пропионил, такой как 10 каноил,например,2 нафтилокси-4 оксопентаноил, гетероциклил (низший) алканоил, например, незамещенный или замещенный пирролилкарбонил, например, 2- или 3 пирролилкарбонил, фурилкарбонил, например,2-фурилкарбонил,5-гидроксиметилфуран-2 илкарбонил, тиенилкарбонил, например, 2 тиенилкарбонил, пиридил (низший) алканоил,такой как пиридилкарбонил, например, 2-, 3 или 4-пиридилкарбонил, пиридилацетил, например, 2-пиридилацетил, или пиридилпропионил, например, 3-(2-пиридил)пропионил, хинолилкарбонил, такой как хинолин-2-илкарбонил,изохинолинилкарбонил, такой как изохинолин 3-илкарбонил, незамещенный или замещенный индолилкарбонил, например, 2-, 3- или 5 индолилкарбонил, 1-метил-, 5-метил-, 5 метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- или 4,5-диметилиндолил-2-карбонил,циклогепта[b]пирролил-5-карбонил, пирролидинил-(2- или 3)карбонил (пирролидинил-2-карбонил (= пролил) предпочтительно в D- или L-форме), гидроксипирролидинилкарбонил, например, 3- или 4 гидроксипирролидинил-2-карбонил, оксопирролидинилкарбонил, например, 5-оксопирролидинил-2-карбонил, пиперидинилкарбонил, например, 2-, 3- или 4-пиперидинилкарбонил,1,2,3,4-тетрагидрохинолилкарбонил, например,1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-, -3- или -4 карбонил, или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбонил, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1-, -3- или -4-карбонил, имидазолил(низший) алканоил, такой как имидазолилкарбонил, например, имидазол-1-илкарбонил или имидазол-4-илкарбонил,имидазолилацетил,например, 4-имидазолилацетил, или имидазолилпропионил, например, 3-(4-имидазолил) пропионил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, морфолинацетил, тиоморфолинацетил, 4-(низший) алкил-1-пиперазинацетил,такой как 4-метилпиперазинацетил, индолилацетил или бензофуранилацетил, (низший) алкеноил, например, акрилоил, винилацетил, кротоноил или 3- или 4-пентеноил, (низший) алкиноил, например, пропиолоил или 2- или 3 бутиноил, циклоалкилкарбонил, например циклопропил-, циклобутил-, циклопентил- или циклогексилкарбонил, бициклоалкилкарбонил, например, декагидронафтил-2-карбонил, эндоили экзо-норборнил-2-карбонил, бицикло [2.2.2] окт-2-илкарбонил или бицикло [3.3.1]нон-9 илкарбонил, трициклоалкилкарбонил, например, 1- или 2-адамантилкарбонил, циклоалкенилкарбонил,например,1-циклогексенилкарбонил или 1,4-циклогексадиенилкарбонил,бициклоалкенилкарбонил,например,5 норборнен-2-илкарбонил или бицикло [2.2.2] октен-2-илкарбонил, циклопропилацетил, циклопентилацетил, циклогексилацетил или 3 циклогексилпропионил, циклоалкил (низший) алкеноил, например, циклогексилакрилоил,циклоалкенил (низший) алканоил, например, 1 11 циклогексенилацетил или 1,4-циклогексадиенилацетил, фенил (низший) алканоил, например, бензоил, фенилацетил или 3-фенилпропионил, который может быть незамещенным или моно- или полизамещенным в фенильном радикале (низший) алкилом, например, метилом, галоид-(низший) алкилом, таким как хлорили бромметил, галогеном, например, фтором или хлором, гидрокси-, (низший) алкоксигруппой, например, метоксигруппой, пиперидинметилом, пиперазин-1-илметилом, 4-(низший) алкилпиперазин-1-илметилом, таким как 4-метилили 4-этилпиперазин-1-илметил, 4-(низший) алканоилпиперазин-1-илметилом, таким как 4 ацетилпиперазин-1-илметил, морфолинометилом, тиоморфолинометилом, цианогруппой и/или нитрогруппой, или -нафтил- или нафтил-(низший) алканоил, где нафтил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным (низший) алкилом, например, метилом,фенилом, галогеном, например, хлором, гидроксигруппой, (низший) алкоксигруппой, например, метокси- и/или нитрогруппой, и (низший) алканоил в фенил-, -нафтил- или -нафтил(низший) алканоиле может быть незамещенным или может быть замещен, например, гидрокси-,(низший) алкокси-, (низший) алканоилокси-,карбоксигруппой, (низший) алкоксикарбонилом, фенил-(низший) алкоксикарбонилом, таким как бензилоксикарбонил, карбамоилом,(низший) алкилкарбамоилом, ди (низший) алкоксикарбамоилом, циано- и/или оксогруппой,и может быть разветвленным, например, 4 хлорметил-, 4-бромметил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4 метокси-, 4-морфолинометил-, 4-тиоморфолинометил-, 4-циан- или 4-нитробензоил, нафтилацетил, -нафтилацетил, (низший) алкилфенилацетил, такой как 4-метилфенилацетил,(низший) алкоксифенилацетил, такой как 4 метоксифенилацетил, 2-(низший) алкокси-2 фенилацетил, такой как (R)- или (S)-2-метокси 2-фенилацетил, 3-(пара-гидроксифенил)пропионил, дифенилацетил, ди (4-метоксифенил) ацетил, трифенилацетил, 3 или 3 нафтилпропионил, 3-фенил- или 3 нафтил-2-гидроксипропионил, 3-фенил- или 3 нафтил-2(низший)алкоксипропионил, такой как 3-фенилили 3 нафтил-2-неопентилоксипропионил, 3 фенил-2-пивалоилокси- или -2-ацетоксипропионил, 3 нафтил-2-пивалоилокси- или -2 ацетоксипропионил, 3-фенил- или 3 нафтил 2-карбоксиметилпропионил, 3-фенил-или 3-нафтил-2-(низший) алкоксикарбонилпропионил,такой как 3 нафтил-2-этоксикарбонилпропионил,3-фенилили 3 нафтил-2 бензилоксикарбонилметилпропионил, 3-фенилили 3 нафтил-2-карбамоилпропионил,3 фенилили 3 нафтил-2-трет-бутилкарбамоилпропионил, 3-фенил- или 3 нафтил-2 цианпропионил, 3-фенил- или 3 нафтил-2 001413 12 цианметилпропионил, 3-фенил- или 3-нафтил-2-ацетенилпропионил, 2-бензил- или 2-нафтилметил-4-цианбутирил, 4-фенил- или 4-нафтил-3-карбоксибутирил, 4-фенил- или 4-нафтил 3-бензилоксикарбонилбутирил,2 бензил- или 2 нафтилметил-4-оксопентаноил,фенил-(низший) алкеноил,например,фенилакрилоил или -фенилвинилацетил, нафтилкарбонил,например,или нафтилкарбонил, инденилкарбонил, например,1-, 2- или 3-инденилкарбонил, или инданилкарбонил, например, 1- или 2-инданилкарбонил. Предпочтительными ацильными группами полуэфира карбоновой кислоты являются, например, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, предпочтительно (низший) алкоксикарбонил, например, метокси-, этокси- или трет-(низший) алкоксикарбонил, такой как третбутоксикарбонил, 2-галоид-(низший) алкоксикарбонил, например, 2-хлор-, 2-бром-, 2-йодили 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; арил (низший) алкоксикарбонил, например, арилметоксикарбонил, где арил предпочтительно имеет от 6 до 14 атомов углерода и может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно монозамещенным,например,(низший) алкилом, например, метилом, галоид(низший) алкоксикарбонилом, карбамоилом,моно- или ди-(низший) алкилкарбамоилом, моноили дигидрокси-(низший) алкилкарбамоилом, галоид-(низший) алкилом, таким как трифторметил, гетероциклил (низший) алкилом, где гетероциклил имеет значения, указанные выше для заместителей (низший) алканоила, предпочтительно гетероциклилметил, где гетероциклил связан через кольцевой атом азота, например, пиперидинметил, пиперазин-1 илметил,4-(низший) алкилпеперазин-1 илметил, такой как 4-метил- или 4-этилпиперазин-1-илметил, 4-(низший) алканоилпиперазин-1-илметил,такой как 4-ацетилпиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано- и/или нитрогруппой; и предпочтительно представляет собой фенил, 1- или 2-нафтил, флуоренил или фенил,моно- или полизамещенный (низший) алкилом,например, метилом или трет-бутилом, (низший) алкоксигруппой, например, метокси-, этоксиили трет-бутоксигруппой, гидроксигруппой,галогеном, например фтором, хлором или бромом, и/или нитрогруппой, например, фенил(низший) алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4 нитробензилоксикарбонил, дифенил- (низший) алкоксикарбонил, такой как дифенилметоксикарбонил,ди(4-метоксифенил)метоксикар 13 бонил, тритилоксикарбонил или флуоренил(низший) алкоксикарбонил, такой как 9 флуоренилметоксикарбонил; или также гетероциклил- (низший) алкоксикарбонил, где гетероциклил имеет значения, указанные выше для заместителей алканоила, например, фуран-2 илметоксикарбонил или пиридин-2-, -3- или -4 илметоксикарбонил. Предпочтительной ацильной группой Nзамещенной карбаминовой кислоты является аминокарбонильный радикал, в котором аминогруппа несет один или два заместителя, независимо друг от друга выбранных из незамещенного или замещенного (низший) алкила, при этом заместители (низший) алкила выбраны из таковых, приведенных выше для замещенного (низший) алканоила, и они присутствуют соответственно в указанном количестве, предпочтительно заместители выбирают из ряда, включающего гидрокси-, (низший) алкокси-, фенокси-, нафтилокси-, (низший) алканоилокси-, фенил (низший) алканоилоксигруппу, такую как бензилокси- или фенилацетоксигруппа, галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, карбоксигруппу, (низший) алкоксикарбонил, фенил (низший) алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, карбамоил,(низший) алкилкарбамоил, гидрокси-(низший) алкилкарбамоил, ди (низший) алкилкарбамоил,бис(гидрокси-(низший) алкил) карбамоил, циано-, оксогруппу и С 6-С 12 арил, например, фенил,нафтил, такой как 1- или 2-нафтил, инданил,такой как 1- или 2-инданил, инденил, такой как инден-1-ил, или флуоренил, такой как флуорен 9-ил, арил может быть незамещенным или может быть моно- или полизамещенным, предпочтительно монозамещенным, например, (низший) алкилом, например, метилом, галоид (низший) алкилом, таким как хлор-или бромметил, галогеном, например, фтором или хлором, гидрокси, (низший) алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, (низший) алканоилокси-, карбоксигруппой, (низший) алкоксикарбонилом, фенил (низший) алкоксикарбонилом, карбамоилом, моноили ди (низший) алкилкарбамоилом, моно- или дигидрокси (низший) алкилкарбамоилом, галоид-(низший) алкилом, таким как трифторметил,циано- и/или нитрогруппой, предпочтителен фенил, замещенный в пара-положении одним из указанных радикалов; наиболее предпочтителен незамещенный (низший) алкил, такой как метил или этил; и арила, который предпочтительно имеет от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно монозамещенным, например, заместителем, выбранным из ряда,включающего (низший) алкил, например, метил, галоид (низший) алкил, такой как хлор- или бромметил, галоген, например, фтор или хлор,гидрокси-, (низший) алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, (низший) алканоилокси-, карбоксигруппу, (низший) алкоксикарбонил, фенил(низший) алкил, такой как трифторметил, гетероциклил-(низший) алкил, причем гетероциклил имеет значения, указанные выше для замещенного (низший) алканоила, предпочтителен гетероциклилметил, где гетероциклил связан через кольцевой атом азота, например, пиперидинметил, пиперазин-1-илметил, 4-(низший) алкилпиперазин-1-илметил, такой как 4-метил- или 4 этилпиперазин-1-илметил, 4-(низший) алканоилпиперазин-1-илметил, такой как 4-ацетилпиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано- и/или нитрогруппу,предпочтителен соответствующим образом замещенный фенил или 1- или 2-нафтил, предпочтителен радикал N-замещенной карбаминовой кислоты, несущий не более одного из указанных арильных радикалов на атоме азота; ацильная группа N-замещенной карбаминовой кислоты предпочтительно является моно- или ди (низший) алкиламинокарбонилом, таким как Nметил-, N-этил-, N,N-диметил- или N,N-диэтиламинокарбонил, или фенил (низший) алкиламинокарбонилом, где фенил является незамещенным или замещенным заместителями, указанными для арила, например, таким заместителем,как (низший) алкил, например, метил, галоид(низший) алкил, такой как хлор- или бромметил или трифторметил, галоген, например, фтор или хлор, гидрокси-, (низший) алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, карбокси- и/или цианогруппа, предпочтительно имеет до трех таких заместителей, выбранных независимо друг от друга,предпочтительно замещен одним из таких заместителей, например, в пара-положении, например, как в случае N-бензил-, N-(4-фторбензил)-, N-(4-хлорбензил)-, N-(4-трифторметилбензил)илиN-(4-цианбензил)аминокарбонила; особенно предпочтительным является аминокарбонил, замещенный только одним радикалом на атоме азота, например, N(низший) алкиламинокарбонил, такой как Nметил- или N-этиламинокарбонил, или фенил(низший) алкиламинокарбонил, где фенил является незамещенным или замещен радикалами,указанными для арила, например, таким радикалом, как (низший) алкил, такой как метил,галоид (низший) алкил, такой как хлор- или бромметил или трифторметил, галоген, такой как фтор или хлор, гидрокси-, (низший) алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, карбоксии/или цианогруппа, предпочтительно имеет до трех таких заместителей, выбранных независимо друг от друга, предпочтительно замещен одним из таких заместителей, например, в параположении, например, как в случае N-бензил-,N-(4-фторбензил)-, N-(4-хлорбензил)-, N-(4 трифторметилбензил)- или N-(4-цианбензил) аминокарбонила. 15 Предпочтительные ацильные группы незамещенной или замещенной аминокислоты образуются из аминокислотных остатков -, -,- или -аминокислоты, которая связана через свою карбонильную группу, предпочтительно из природной -аминокислоты, имеющей Lконфигурацию, такой, которая встречается в естественных условиях в протеинах, или из эпимера аминокислоты, который, как принято считать, имеет не встречающуюся в природных условиях D-конфигурацию, или его D,Lизомерной смеси, из гомолога такой аминокислоты, например, в котором боковая цепь аминокислоты была удлинена или укорочена на однудве группы метилена, в котором аминогруппа находится в -, - или - и/или в котором метильная группа была замещена водородом, из замещенной ароматической аминокислоты, в которой ароматический радикал имеет от 6 до 14 атомов углерода, например, замещенный фенилаланин или фенилглицин, в которых фенил может быть моно- или полизамещенным, например, таким радикалом, как (низший) алкил,такой как метил, гидрокси-, (низший) алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, (низший) алканоилоксигруппа, например, ацетоксигруппа,амино-, (низший) алкиламиногруппа, например,метиламиногруппа, ди (низший) алкиламиногруппа, например, диметиламиногруппа, (низший) алканоиламиногруппа, например, ацетиламино- или пивалоиламиногруппа, (низший) алкоксикарбониламиногруппа, например, третбутоксикарбониламино-, арилметоксикарбониламиногруппа, где арил предпочтительно имеет от 6 до 14 атомов углерода, например, бензилоксикарбониламино или 9-флуоренилметоксикарбониламино, галоген, например, фтор, хлор,бром или йод, карбокси- и/или нитрогруппа,сконденсированный с бензольным кольцом фенилаланинин или фенилглицин, такой как нафтилаланин, или гидрированный фенилаланин или фенилглицин, такой как циклогексилаланин или циклогексилглицин. Указанные аминокислотные радикалы могут быть замещены на свободных амино- или гидроксигруппах, предпочтительно на свободной аминогруппе, одним из радикалов, указанных выше для ацила в качестве ацильной группы карбоновой кислоты или полуэфира угольной кислоты, незамещенным или замещенным алкилом, предпочтительно (низший) алкилом,таким как метил, этил, изопропил, н-пропил или н-бутил, причем заместители выбирают, например, из одного или нескольких радикалов, особенно предпочтительно выбирают до трех таких заместителей, в частности, выбирают один радикал из группы, состоящей из гидрокси-, (низший) алкилокси-, фенокси-, нафтилокси-, (низший) алканоилоксигруппы, галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод, особенно предпочтительно фтор или хлор, карбоксигруппы, (низ 001413[2.2.2]октен-2-ила, гетероциклила, который представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7, предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов и до 4 гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из азота, серы и кислорода, предпочтительно 1 или 2 указанных выше гетероатома, причем кольцо может присутствовать как таковое или находиться в форме кольца, однократно или двукратно, предпочтительно однократно, сконденсированного с бензольным, циклопентановым, циклогексановым или циклогептановым ядром, гетероциклил может быть незамещенным или может быть замещен предпочтительно такими заместителями,как (низший) алкил, (низший) алканоил, гидрокси-, (низший) алкокси-, фенил (низший) алкоксигруппа, такая, как бензилоксигруппа, гидрокси (низший) алкил, такой как гидроксиметил,галоген, цианогруппа и/или трифторметил, например, пиррол-2,5-дигидропирролил, фуранил,тиенил, тетрагидрофуранил, циклогепта [b] пирролил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, такой, как 1,2,3-, 1,2,4- или 1,3,4 триазолил, тетразолил, такой как 1- или 2 тетразолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензофуранил, пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазин-1 ил,морфолин,тиоморфолин,S,Sдиоксотиоморфолин, 1,2-дигидро- или 1,2,3,4 тетрагидрохинолил или 1,2-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, указанные выше радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены, как указано выше, предпочтительно (низший) алкилом, например, как в случае 4-(низший) алкил-пиперазин-1-ила, такого как 4-метил- или 4-этилпиперазин-1-ил, или 17 1- или 2-инданил, инденил, такой как инден-1 ил, или флуорен-9-ил, указанные арильные радикалы могут быть незамещенными или моноили полизамещенными, предпочтительно монозамещенными, например (низший) алкилом,например, метилом, галоид (низший) алкилом,таким как хлор- или бромметил, галогеном, например, фтором или хлором, гидрокси-, (низший) алкоксигруппой, такой как метоксигруппа,(низший) алканоилокси-, карбоксигруппой,(низший) алкоксикарбонилом, фенил (низший) алкоксикарбонилом, карбамоилом, моно- или ди(низший) алкилом, таким как трифторметил,гетероциклил (низший) алкилом, где гетероциклил имеет указанные выше значения, предпочтительно гетероциклилметил, причем гетероциклил связан через кольцевой атом азота, например, пиперидинметил, пиперазин-1-илметил,4-(низший) алкилпиперазин-1-илметил, такой как 4-метил- или 4-этилпиперазин-1-илметил, 4(низший) алканоил-пиперазин-1-илметил, такой как 4-ацетилпиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано- и/или нитрогруппой, предпочтителен фенил, замещенный в пара-положении одним из вышеуказанных радикалов; предпочтителен соответствующим образом замещенный (низший) алкильный радикал, особенно предпочтителен соответствующим образом замещенный метил,предпочтительно бензил, дифенилметил, тритил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, или амино- или гидроксигруппы могут быть замещены одним из радикалов, указанных в качестве защитных групп в разделе, касающемся способов получения, или могут быть образованы производные с использованием карбоксильных групп. Особенно предпочтительным является связанный через свою -карбонильную группу остаток аминокислоты, выбранной из глицина (HGly-ОН), аланина (H-Ala-OH), 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты,4-аминопентановой кислоты, 5-аминопентановой кислоты, 3-аминогексановой кислоты, 4 аминогексановой кислоты или 5-аминогексановой кислоты, валина (H-Val-OH), норвалина 18 кислоты (H-Asp-OH), аспарагина (H-Asn-OH),аминомалоновой кислоты, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты (HGlu-OH), глутамина (H-Gln-OH), гистидина (HHis-OH), аргинина (H-Arg-OH), лизина (H-LysOH),-гидроксилизина, орнитина (,-диаминовалериановая кислота), 3-аминопропионовой кислоты, ,диаминомасляной кислоты и ,-диаминопропионовой кислоты, предпочтительно остаток алифатической аминокислоты выбирают из аланина, валина, норвалина, лейцина, 3-аминопропионовой кислоты, 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты,4-аминопентановой кислоты, 5-аминопентановой кислоты, 3-аминогексановой кислоты, 4 аминогексановой кислоты или 5-аминогексановой кислоты и изолейцина, или аминокислоту выбирают из глицина, аспарагина, глутамина,метионина, лизина и фенилаланина, причем каждая из указанных аминокислот может находиться в D-, L- или (D,L)-форме, предпочтительно в L-форме (за исключением случаев, когда отсутствуют асимметричные атомы азота,например, в случае глицина), -аминогруппа,если она присутствует, может быть незамещенной или может быть моно- или ди-Nалкилированной, например, таким радикалом,как (низший) алкил, такой как метил, н-пропил или н-бутил, амино (низший) алкил, такой как 3-аминопропил, фенил- или нафтиламино (низший) алкил, такой как 3-фениламинопропил,фенил (низший) алкил, такой как бензил, дифенилметил, тритил и/или гетероциклил (низший) алкил, где гетероциклил имеет значения, указанные выше для ацильной группы карбоновой кислоты, предпочтительно гетероциклилметил,например, фуранил (низший) алкил, такой как 2 фурилметил, тиенил (низший) алкил, такой как 2-тиенилметил, имидазолил-(низший) алкил,такой как имидазол-4-илметил, или 2-, 3- или 4 пиридил-(низший) алкил, такой как 2-, 3- или 4 пиридилметил, и/или может быть N-ацилированной, например, указанными выше ацильными группами карбоновой кислоты, предпочтительно незамещенным или замещенным (низший) алканоилом, как указано выше, предпочтительно ацетилом, пропионилом, пивалоилом,гетероциклил-(низший) алканоилом, как указано выше, например, фуран-2-илкарбонилом, 5 гидроксиметилфуран-2-илкарбонилом, 2-, 3 или 4-пиридилкарбонилом, морфолинокарбонилом, тиоморфолинокарбонилом, индолилацетилом или бензофуранилацетилом, арил (низший) алканоилом, таким как бензоил или фенилацетил, или указанными выше ацильными группами полуэфира угольной кислоты, предпочтительно (низший) алкоксикарбонилом, таким как трет-бутоксикарбонил, или арил (низший) алкоксикарбонилом, таким как бензилоксикарбо 19 нил, причем карбоксильная группа боковой цепи присутствует в свободной форме или в этерифицированной или амидированной форме,например, в форме (низший) алкиловой сложноэфирной группы, такой как метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, ариловой сложноэфирной группы или арил (низший) алкиловой сложноэфирной группы, в которой арил представляет собой фенил, 4-нитрофенил, нафтил,флуоренил или бифенилил, например, в форме 4-нитрофеноксикарбонильной, бензилоксикарбонильной или 9-флуоренилметокскарбонильной группы, или в форме карбамоила,(низший) алкилкарбамоила, такого как метилкарбамоил, ди (низший) алкилкарбамоила, такого как диметилкарбамоил, моно- или ди (гидрокси (низший) алкил) карбамоила, такого как гидроксиметилкарбамоил, или моно- или ди(карбокси (низший) алкил) карбамоила, такого как карбоксиметилкарбамоил или ди (карбоксиметил) карбамоильная группа, аминогруппа боковой цепи, которая не находится в положении, присутствует в свободной форме или в алкилированной форме, например, в форме моно- или ди (низший) алкиламиногруппы,такой как н-бутиламино- или диметиламиногруппа, или в ацилированной форме, например,в форме (низший) алканоиламиногруппы, такой как ацетиламино- или пивалоиламиногруппа,амино (низший) алканоиламиногруппы, такой как 3-амино-3,3-диметилпропиониламиногруппа, арил-(низший) алканоиламиногруппы, в которой арил имеет от 6 до 14 атомов углерода,например, фенил, нафтил или флуоренил, и может быть незамещенным или замещенным(низший) алкилом, гидрокси-, (низший) алкокси-, карбоксигруппой, карбамоилом или сульфамоилом, таким как 4-гидроксифенилбутирил,в форме (низший) алкоксикарбониламиногруппы, такой как трет-бутоксикарбониламиногруппа, арилметоксикарбониламиногруппы, в которой арил имеет от 6 до 14 атомов углерода,такой как бензилоксикарбониламино- или 9 флуоренилметоксикарбониламиногруппа, пиперидил-1-карбонила, морфолинокарбонила, тиоморфолинкарбонила или S,S-диоксотиоморфолинокарбонила, и/или гидроксигруппа боковой цепи присутствует в свободной форме или в форме простого или сложного эфира, например,в форме (низший) алкоксигруппы, такой как метокси- или трет-бутоксигруппа, арил (низший) алкоксигруппы, предпочтительно фенил(низший) алкоксигруппы, такой как бензилокси,(низший) алканоилоксигруппы, такой как ацетокси, или (низший) алкоксикарбонилоксигруппы,например,трет-бутоксикарбонилоксигруппы. Предпочтение отдается в основном ацильным группам незамещенной или замещенной аминокислоты, выбранной из аланила, N(низший) алкилаланила, такого как N-метилаланил, фенилаланила, N-(бензилоксикарбонил)(низший) алкиламиноацетила, N-(низший) алкил-N-имидазолил (низший) алкиламиноацетила, N-(низший) алкил-N-пиридил (низший) алкиламиноацетила, N-(низший)алкил-N-(низший) алкоксикарбониламиноацетила,N-фенил(низший)алкоксикарбонил-N-(низший) алкиламиноацетила, N-морфолино- или N-тиоморфолино-(низший) алкиламиноацетила, например,N-метиламиноацетила,N,N-диметиламиноацетила, N-метил-N-(н-бутил)аминоацетила, Nметил-N-бензиламиноацетила, N-метил-N-[(2-,3- или 4 -)пиридилметил] аминоацетила, такого как N-метил-N-(2- или 3-) пиридилметиламиноацетил, N-(имидазол-4-илметил)-N-метиламиноацетила,N-метил-N-трет-бутоксикарбониламиноацетила,N-бензилоксикарбонил-N(низший) алкиламиноацетила, N-морфолинокарбониламиноацетила, 3-аминопропионила, 2 аминобутирила, 3-аминобутирила, 4-аминобутирила, 4-(N,N-деметиламино) бутирила, 3 аминопентаноила,4-аминопентаноила,5 аминопентаноила,3-аминогексаноила,4 аминогексаноила или 5-аминогексаноила, валила, N-фенилацетилвалила, N-ацетилвалила, N(3-фeнилпpoпиoнил)вaлилa, N-(2-,3- или 4 пиридилкарбонил)валила, N-метоксикарбонилвалила, N-изобутоксикарбонилвалила, N-третбутоксикарбонилвалила,N-бензилоксикарбонилвалила,N-(морфолинокарбонил)валила,норвалила, лейцила, N-ацетиллейцила, N-(2-, 3 или 4-пирилкарбонил)лейцила, N-(бензилоксикарбонил) лейцила, изолейцила, N-ацетилизолейцила,N-пропионилизолейцила,N(бензилоксикарбонил) изолейцила, N-(третбутоксикарбонил)изолейцила, метионила, лизила, глутамила, -бензилоксикарбонил) глутамила, аспарагила и -(N-бензилоксикарбонил) аспарагила, причем аминокислотные остатки предпочтительно находятся в (L)- либо (D)- или(D,L)-форме (за исключением случая, когда отсутствует асимметричный атом углерода, например, в случае Gly). В этих соединениях, если гидрокси- или аминогруппы, имеющие свободный атом водорода, связаны с атомом углерода, участвующим в образовании двойной связи, например, как в случае замещенного (низший) алкенила или(низший) алкинила, возможно существование таутомерных форм (образующихся в результате кето/енольной таутомерии или имин/ енаминовой таутомерии). Указанные и аналогичные таутомеры, наличие которых очевидно специалисту в данной области техники, также включены в объем настоящего изобретения. Предпочтение отдается соединениям, которые не могут образовывать таутомерные формы (например, у которых нет связи между -ОН или -NH- и атомами 21 углерода, участвующими в образовании двойной связи). Соли вышеуказанных соединений, описанных в разделе в), предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли, соли с основаниями или, когда присутствует несколько солеобразующих групп, соответственно смешанные соли или внутренние соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. Эти соединения, указанные выше в разделе в), наиболее полно описаны, например, в европейской заявке 594540-А 1, опубликованной 27 апреля 1994 г., и в заявке на патент Канады 2108934-А 1, опубликованной 24 апреля 1994 г.; г) соединения, описанные у Ghosh А.К. и др., J. Med. Сhеm. 36(16), 2300 (1993); TuckerVacca J.P. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(9),4096 (1994), прежде всего соединение L-735524,имеющее следующую структурную формулу:WO 94/14436, опубликованной 7 июля 1994 г.; а также к) следующие соединения, представленные на 24-ом национальном симпозиуме по медицинской химии (24th National Medicinal Chemistry Symposium), Salt Lake City, Utah, 21-25 июня 1994 г.:(см. также европейскую заявку ЕРА 560268-А 1,опубликованную 15 сентября 1983 г); Особенно предпочтительным ингибитором протеиназы является N-трет-бутилдекагидро-2[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагинил]амино]бутил](4aS,8aS) изохинолин-3(S)-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли, описанные в патенте США 5196438. В контексте настоящего описания подразумевается, что фармацевтически приемлемый носитель содержит, по крайней мере, один моноглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и их смеси. Кроме того, фармацевтически приемлемый носитель также может содержать ди- и триглицериды жирной кислоты со средней длиной цепи и их смеси. Моно-, ди- и триглицериды также могут быть частично этоксилированы. Более предпочтительно глицериды жирной кислоты со средней длиной цепи выбирают из группы, состоящей из моноглицеридов жирных кислот со средней (C8-C10) длиной цепи и глицеридов полиэтиленгликоля и жирных кислот со средней (С 8-С 10) длиной цепи. Под жирными кислотами со средней длиной цепи понимают жирные кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода. Примерами жирных кислот со средней длиной цепи являются каприловая (восемь атомов углерода) и каприновая (десять атомов углерода) кислоты. Глицериды имеют формулу где R, R' и R" обозначают либо Н, либо -С(O)(СH2)m-СH3, где m обозначает целое число от 4 до 10 включительно, причем, по крайней мере,один из радикалов R, R' и R" обозначает -С(O)(СН 2)m-СН 3. В том случае, когда только один из радикалов R, R' и R" обозначает -С(O)-(СН 2)mСН 3, соединение формулы (1) представляет собой моноглицерид. В том случае, когда два лю 001413 24 бых радикала из R, R' и R" обозначают -С(O)(CН 2)m-СН 3, соединение формулы (1) представляет собой диглицерид. В том случае, когда все радикалы R, R' и R" обозначают -С(O)-(СН 2)mСН 3, соединение формулы (1) представляет собой триглицерид. Предпочтительный глицерид представляет собой смесь моно- и диглицерида насыщенных(С 8-С 10) жирных кислот (например, каприловой и каприновой), поступающий в продажу под торговым названием CAPMUL МСМ или CAPMUL МСМ 90, каждый из которых содержит как минимум 70% альфамоноглицеридов, как определено тест-методом Cd 11-57 American OilChemists' Society (AOCS). CAPMUL MCM90 обычно содержит от приблизительно 83 до приблизительно 95% моноглицеридов. CAPMUL МСМ имеет максимальное кислотное число 2,5. В контексте данного описания кислотные числа определяют тест-методом Cd3a-63 AOCS. Кислотное число обозначает количество гидроксида калия в миллиграммах, необходимое для нейтрализации свободных кислот в 1,0 г продукта (см. USP XXII Chemical Tests/Fats и FixedCapital City Products Co., Columbus, Огайо, или фирмой Abertech, Inc. (Karlshamn), Karshamn,Швеция. Предпочтительно этот продукт имеет кислотное число, меньшее или равное приблизительно 0,5. Более предпочтительным глицеридом может быть CAPMUL МСМ, но с кислотным числом, меньшим или равным приблизительно 0,26, еще более предпочтительно меньшим или равным 0,1 и наиболее предпочтительно меньшим или равным 0,04. Другой аналогичный продукт поступает в продажу под торговым названием IMWITTOR 988 (фирмаHls, Германия) (глицерин-моно-дикаприлат),который содержит как минимум 45% моноглицеридов, что определено методом газовой хроматографии. Обычно IMWITTOR 988 содержит приблизительно 50% моноглицеридов, приблизительно 40% диглицеридов и приблизительно 6% триглицеридов (весь процентный состав определен с помощью газовой хроматографии).IMWITTOR 988 имеет максимальное кислотное число приблизительно 2 (в единицах мг КОН/г). Частично этоксилированный глицерид предпочтительно является жидкостью, которая представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов, в которых свободная гидроксильная группа этоксилирована этиленгликолем или этиленоксидом. Более конкретно частично этоксилированный глицерид представляет собой глицерид на основе полиэтиленгликоля 300 и жирной кислоты со средней (C8-C10) длиной цепи, где полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 300 до приблизительно 500 (что эквивалентно от приблизительно 6 до приблизительно 8 молям этиленоксизвеньев). Такой продукт поставляется 25 под торговым названием SOFTIGEN 767 фирмой Hls AG или Hls America, Piscataway, Нью Джерси. SOFTIGEN 767 представляет собой смесь, в которую входят определенные глицериды природных насыщенных растительных жирных кислот с четным количеством атомов углерода и с длиной цепи в интервале от C8 до С 10 (более 90% C8-С 10 жирных кислот и менее 2% С 6-С 12 жирных кислот) и имеет(ют) структуру(ы):SOFTIGEN 767 также известен под названием ПЭГ-6-каприловый/каприновый глицериды в соответствии с номенклатурой CTFA (Ассоциация по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам). Частично этоксилированный глицерид также поставляется под торговым названием LABRASOL (насыщенные полигликолизированные С 8-С 10 глицериды; название в системе CTFA ПЭГ-8-каприловый/ каприновый глицериды) фирмой Gattefosse Corporation, Westwood, Нью Джерси. Композиции, которые также включены в настоящее изобретение, содержат составы на основе глицеридов жирной кислоты со средней длиной цепи, содержащие от приблизительно 100% моно-диглицерида насыщенных C8 С 10 жирных кислот (например, CAPMUL МСМ) и от 0% полиэтиленгликоль 300-каприлового/ капринового глицерида (например, SOFTIGEN 767) до приблизительно 100% полиэтиленгликоль 300-каприлового/капринового глицерида(например, SOFTIGEN 767) и приблизительно 0% монодиглицерида насыщенных С 8-С 10 жирных кислот (например, CAPMUL МСМ). Композиции также могут включать ПЭГ 400 и ПЭГ 8000 (полиэтиленгликоли с молекулярными массами приблизительно 400 и 8000) и полиэтиленгликолевый эфир касторового масла(полиоксил(40)-касторовое масло,которое представляет собой касторовое масло, имеющее в среднем 40-45 молей этиленоксизвеньев, также известное как ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло (CTFA-название) и поставляемое под названием Cremophor RH-40 фирмойBASF). Cremophor RH-40 имеет следующие стандартные физические характеристики: кислотное число 1,0, гидроксильное число приблизительно 60-80 и число омыления приблизительно 50-60. Некоторые другие композиции также могут содержать сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена (блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида). Различные стандартные дозируемые формы могут представлять собой, например, желатиновые капсулы с твердым покрытием, желатиновые капсулы с мягким покрытием, таблетки, каплетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, желатиновые капсулы с твердым 26 энтеросолюбильным покрытием, желатиновые капсулы с мягким энтеросолюбильным покрытием, миникапсулы, драже, растворы, эмульсии,суспензии, сиропы, аэрозоли и суппозитории,причем предпочтительными стандартными дозируемыми формами являются желатиновые капсулы с мягким покрытием, желатиновые капсулы с мягким энтеросолюбильным покрытием, миникапсулы и суппозитории, а особенно предпочтительными стандартными дозируемыми формами являются желатиновые капсулы с мягким покрытием и миникапсулы. Количество ингибитора протеиназы в стандартных дозируемых формах, за исключением миникапсул, составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 3000 мг, предпочтительно от приблизительно 25 мг до приблизительно 1800 мг, более предпочтительно от приблизительно 25 мг до приблизительно 600 мг,еще более предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 400 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 120 мг до приблизительно 300 мг и наиболее предпочтительно приблизительно 200 мг. Для миникапсул количество ингибитора протеиназы составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг(что соответствует объему наполнения от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг жидкости). В другом варианте размер миникапсулы может составлять от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 5 мм в диаметре, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 мм в диаметре. Для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием ингибиторы протеиназы могут подвергаться обработке с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве эксципиентов,например, для таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием, могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными эксципиентами для желатиновых капсул с мягким покрытием являются,например, растительные масла, воски, жиры,полутвердые и жидкие полиоли и т.д. Пригодными эксципиентами при изготовлении растворов и сиропов являются, например,вода, полиоли, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д. Пригодными эксципиентами при изготовлении растворов для инъекций, являются, например, вода, спирты, полиоли, глицерин, растительные масла и т.д. Пригодными эксципиентами при изготовлении суппозиториев, являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски,жиры, полужидкие или жидкие полиоли и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции стандартных дозируемых форм могут со 27 держать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы,смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, вещества для покрытия или антиоксиданты. Предпочтительно антиоксидантом являетсяdl-токоферол, который присутствует в композиции по изобретению в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%. Стандартная доза фармацевтических композиций также может содержать еще и другие терапевтически приемлемые вещества. В случае композиций, содержащих от приблизительно 120 мг до приблизительно 300 мг ингибитора протеиназы и предпочтительно приблизительно 200 мг, они могут содержать ингредиенты в следующих количествах (в мас.% по отношению к композиции): Моноглицерид C8-С 10 жирной кислоты (например, CAPMUL МСМ или IMWITTOR 988) Предпочтительно в случае композиций,содержащих приблизительно 200 мг ингибитора протеиназы, они содержат приблизительно 4080% моноглицеридов C8-С 10 жирной кислоты,приблизительно 0,5% dlтокоферола, приблизительно 0-28% ПЭГ 400, приблизительно 010% полиоксил(40)-касторового масла и приблизительно 0-30% поливинилпирролидона. Кроме того, предпочтительные композиции,каждая из которых содержит приблизительно 200 мг ингибитора протеиназы, включают: (а) приблизительно 0,5% dlтокоферола и приблизительно 79,5% моноглицеридов C8-С 10 жирной кислоты; и (б) приблизительно 0,5% dl-токоферола, приблизительно 40-76,5% моноглицеридов C8-С 10 жирной кислоты, приблизительно 0-27,5% полиоксил (40)-касторового масла и приблизительно 20-30% поливинилпирролидона. Более предпочтительными являются следующие композиции (количества указаны в мг/капсула): Ингредиент Ингибитор протеиназы 28 В приведенных ниже примерах описано исследование, проведенное с использованиемN-трет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4 фенил-3(S)-N-(2-хинолилкарбонил)-Lаспарагинил] амино]бутил]-(4aS,8aS)изохинолин-3(S)-карбоксамида (обозначенное ниже как "соединение А") и его фармацевтически приемлемых солей в качестве примера ингибитора протеиназы. Необходимо отметить,что настоящее изобретение и примеры равным образом применимы и к другим приведенным выше ингибиторам протеиназы и другим ингибиторам протеиназы в целом, как это очевидно для специалиста в данной области техники. Пример 1. Различные исследованные композиции,приведенные ниже, и другие композиции, подпадающие под объем настоящего изобретения,готовили следующим способом, описанным ниже в качестве примера получения композиции А-63. Соединение А просеивали для удаления крупных частиц. 769,0 мг CAPMUL МСМ и 1,0 мг dl-токоферола, оба в жидком виде, помещали в соответствующий сосуд и нагревали до 55-60 С при постоянном перемешивании. В сосуд добавляли 30,0 мг поливинилпирролидона К 30(ПВП К 30; средняя молекулярная масса приблизительно 30000) и перемешивали до растворения. В жидкость медленно добавляли 200,0 мг просеянного соединения А путем осторожного разбрызгивания его на жидкость при интенсивном перемешивании, поддерживая температуру жидкости на уровне 55-60 С. Когда соединение А полностью растворялось, сосуд удаляли от источника тепла, перемешивание прекращали и образовавшейся жидкости давали охладиться до комнатной температуры (приблизительно 20 С). Затем охлажденной жидкостью заполняли желатиновые капсулы с мягким покрытием. Температура нагрева не ниже по крайней мере 55 С была выбрана с той целью, чтобы избежать очень длительного растворения соединения А в глицериде. Пример 2. Композиции по изобретению А-23, А-24,А-59 и А-63 приведены ниже в таблице 1. Композицию А-63 получали согласно примеру 1. Композиции А-23, А-24 и А-59 получали способом, аналогичным способу из примера 1. Таблица 1 Ингредиент Соединение А 29 Пример 3. Исследование для изучения биологической доступности осуществляли на людяхдобровольцах с использованием композиции по изобретению А-63 в сравнении с композицией А-14, не подпадающей под объем изобретения(235,337 мг мезилата соединения А [что эквивалентно 200,000 мг соединения А] в носителе,включающем 63,300 мг безводной лактозы; 60,000 мг микрокристаллической целлюлозы(марка Avicel PH 102); 16,000 мг натриевой соли гликолята крахмала; 8,000 мг повидона (поливинилпирролидона) К 30; и 4,000 мг стеарата магния; [для процессинга использовали 92,590 мг очищенной воды], этим составом заполняли желатиновую капсулу с твердым покрытием). В каждом опыте использовали по 12 мужчин-добровольцев, каждому из которых после еды давали дозу, эквивалентную 600 мг соединения А, что соответствовало трем твердым желатиновым капсулам, каждая из которых включала 200 миллиграммовую композицию А 14, и трем мягким желатиновым капсулам, каждая из которых содержала 200 миллиграммовую композицию А-63. Понятие "200 миллиграммовая композиция" обозначает, что каждая капсула с мягким или с твердым покрытием содержит такое количество действующего вещества, которое эквивалентно 200 мг соединения А. После четырнадцатидневного периода испытания каждому индивидууму давали однократную дозу либо композиции по изобретению А-63, либо композиции А-14, не подпадающей под объем изобретения, через пять минут после стандартной порции пищи (либо (1) завтрака,состоящего из чашки кукурузных хлопьев в 100 мл цельного молока; двух тонких ломтиков бекона; двух жареных яиц; двух тостов с маслом; 100 мл апельсинового сока; и 150 мл кофе без кофеина или чая, либо (2) ланча, состоящего из 200 мл супа, сандвичей из четырех кусков хлеба; шоколадного бисквита; апельсина или яблока; и 150 мл кофе без кофеина или чая). Образцы крови брали непосредственно перед введением дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3,3,5, 4, 4,5 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 ч после введения дозы. После периода вымывания, составляющего минимум шесть дней, каждому добровольцу после стандартной порции пищи давали вторую дозу каждой из изучаемых композиций и отбор крови проводили в указанные выше периоды времени. После следующего периода вымывания, составляющего минимум шесть дней, каждому добровольцу после стандартной порции пищи давали еще одну дозу каждой из изучаемых композиций и отбор крови проводили в указанные ранее периоды времени. Образцы плазмы с соединением А в биологической жидкости анализировали с помощью подготовки образца на твердой фазе и жидкостной хроматографии высокого разрешения с уль 001413(ЖХВР/УФ), как описано ниже. Для экстракции соединения А из образцов плазмы применяли картриджы процессора С 8Advanced Automated Sample Processor (AASP). Пределы чувствительности метода составляли 0,5 нг/мл для 1,0 мл плазмы при точности и достоверности, равных 0,5% и 99,1% соответственно. Образцы венозной крови (10 мл) отбирали либо в стеклянные вакуумные контейнеры типаBecton Dickinson Vacutainers, либо в полипропиленовые Sarstadt monovettes, содержащие гепарин лития в качестве антикоагулянта, и помещали на лед. Образцы центрифугировали через 1 час после отбора при 1500xg, плазму переносили в полистироловые пробирки с завинчивающейся крышкой объемом 5 мл и хранили в замороженном состоянии при -20 С. До переноса в аналитическую лабораторию образцы плазмы, взятые у пациентов с положительной реакцией на ВИЧ, инактивировали путем тепловой обработки в водяной бане в течение 2 ч при 56 С (1 С) с целью разрушить все присутствующие ВИЧ. Затем образцы повторно замораживали при -20 С. Перед анализом в аналитической лаборатории образцы подвергали такой же тепловой обработке. К каждой аликвоте плазмы объемом 1 мл стандартного или неизвестного образца добавляли аликвотное количество 300 мкл 0,5 М монохлоруксусной кислоты и образцы интенсивно перемешивали, а затем центрифугировали в течение 3 мин на микроцентрифуге (MSE). С использованием препаративной установки AASP (фирма Varian, Walton on Thames,Англия) AASP-кассеты со связанной C8-фазой(фирма Jones Chromatography, Hengoed, Уэльс) примировали с помощью 2 х 1 мл метанола и 2 х 1 мл 0,001 М буфера на основе ацетата аммония(рН 3). Затем образцы плазмы загружали в кассету и промывали 2 х 1 мл 0,001 М ацетата аммония и 1 мл смеси (60:40) 0,001 М буфера на основе ацетата аммония (рН 3) и метанола. Кассеты переносили в AASP-систему и образцы элюировали в ЖХВР-системе (насос типа KratosSpectroflow 400, фирма ABI, Warrington, Англия; AASP-миниинжектор, фирма Varian,Walton on Thames, Англия; детектор с переменной длиной волны типа LKB 2141, фирма Pharmacia/LKB, Milton Keynes, Англия).AASP-кассеты продували аликвотными количествами смеси метанол:вода:ледяная уксусная кислота (48,8:48,8:2,4) в виде 10 циклов перед инъекцией и 10 циклов после инъекции. Время перезагрузки клапана было установлено на 1 мин для стандартного времени цикла и на продолжительность действия 15 мин. Элюентом служила смесь метанол:0,01 М ацетат аммония:ледяная уксусная кислота(90:9,75:0,25) при скорости потока 2 мл/мин, что приводило к сопротивлению потока приблизи 31 тельно 800 фунтов/кв.дюйм. Использовали колонку типа Phenyl Nova-Pak Guard-Pak (фирмаPhenyl Nova-Pak (4 мкм) (фирма Waters, Harrow,Англия), заполняемую с помощью набивочного устройства типа Waters RCM 8 х 10 (фирма Waters, Harrow, Англия). УФ-детектор был установлен на 238 нм. При этих условиях время удерживания для соединения А составляло приблизительно 10 мин. Время удерживания зависело от аналитической колонки (что определялось количеством остаточных силанольных групп), концентрации ацетата аммония в подвижной фазе и от количества метанола. Оптимального отделения соединения А от эндогенных компонентов достигали при времени удерживания 10 мин, изменяя концентрацию ацетата аммония, используемую для приготовления подвижной фазы. Концентрацию ацетата аммония регулировали для каждой аналитической колонки, и она составляла от приблизительно 0,006 до приблизительно 0,019 М. Высоту пиков для соединения А определяли автоматически с помощью компьютерного интегратора (система обработки хроматографических данных Maxima 820, фирма Waters, Harrow, Англия). Высоты пиков или отношения высоты пика к концентрациям соединения А использовали для построения линейных калибровочных кривых и последовательного определения концентраций в образце, взятом у пациента, с использованием пакета программ RODAS (фирма Roche Products Ltd., Welwyn GardenCity, Англия). Калибровочные кривые строили с использованием линейной регрессии на основе метода наименьших квадратов с итеративным повторным взвешиванием. Значение максимальной концентрации (Сmax), время достижения максимальной концентрации в плазме (Тmax) и площадь под кривой зависимости (AUC) концентрации в плазме от профиля времени определяли по кривой зависимости концентрации в плазме от профиля времени для каждой композиции. Также проводили статистический анализ,например, определяли среднее значение, % коэффициента вариабельности (KB) и медиану. Соответствующие фармакокинетические параметры композиции по изобретению А-63 в сравнении с композицией А-14, не подпадающей под объем изобретения, приведены в таблице 2. Таблица 2 Параметр (единицы) Композиция Стат. данные Cmах Тmax tlag AUC% KB 62,3 59,3 медиана 57,17 4,5 0,5 189,9AUC вычислена для минимальной измеряемой концентрации в плазме. 32 Данные из таблицы 2 показывают, что значение Сmax композиции по изобретению А-63 более чем в пять раз превышает таковое для композиции А-14, не подпадающей под объем изобретения. AUC композиции по изобретению А-63 более чем в 3,5 раза превышает таковое для композиции А-14, не подпадающей под объем изобретения. Эти результаты оказались неожиданными. Мезилат соединения А (применяемый в композиции А-14, не подпадающей под объем изобретения) обладает большей растворимостью, чем соединение А в форме основания(растворимость в воде при комнатной температуре 2,55 и 0,03 мг/мл соответственно; при рН 1,1 (в НСl) при комнатной температуре 0,06 и 0,05 мг/мл; и при рН 5,4 (в фосфатном буфере) 2,32 и 0,01 мг/мл). Мезилат соединения А использовали в композиции А-14 вследствие его большей растворимости в водной среде по сравнению с соединением А в форме основания. Если использовать соединение А в форме основания в композиции А-14, не подпадающей под объем изобретения, биологическая доступность должна быть меньше по сравнению с приведенной в таблице 2 вследствие его меньшей растворимости в воде. Однако в композиции по изобретению А-63, содержащей в качестве носителя глицериды, соединение А в форме свободного основания обладает большей растворимостью, чем мезилат соединения А. Пример 4. Другие композиции, подпадающие под объем настоящего изобретения, приведены ниже: Таблица 3 Компо- Компо- Композиция зиция зиция А-25 А-28 А-29 Соединение А 200,00 200,00 200,00dlтокоферол Общая масса содержимого 1000,0 1000,0 1000,0 капсулы (мг) Композиции, приведенные в таблице 3,могут быть изготовлены следующим образом. Вещества, указанные под 2, 3, 4, 5, 6 и 7, смешивают в соответствующем сосуде и нагревают смесь при перемешивании до температуры приблизительно 50 С. Затем к смеси добавляют соединение А ( 1), продолжая перемешивание до получения прозрачного раствора. Смесь охлаждают до комнатной температуры. После этого добавляют dlтокоферол ( 8) и перемешивают до растворения. Затем заполняют продолговатую мягкую желатиновую капсулу размера 16. Пример 5. Дополнительные примеры других композиций, подпадающих под объем настоящего изобретения, приведены ниже. 34 все другие варианты осуществления и модификации, которые определены в вышеприведенном описании и в пунктах формулы изобретения, представленной ниже, и что изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, которые приведены в данном описании с целью иллюстрации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Композиции, приведенные в таблице 4,могут быть изготовлены следующим образом.CAPMUL МСМ и dlтокоферол, а также,в случае их использования, ПЭГ(40)-касторовое масло, ПЭГ 400, ПЭГ(8)-каприловый/ каприновый глицерид, смешивают в соответствующем сосуде и нагревают смесь при перемешивании до температуры приблизительно 50 С. Затем к смеси добавляют соединение А, продолжая перемешивание до получения прозрачного раствора. Смесь охлаждают до комнатной температуры. После этого заполняют желатиновые капсулы соответствующего размера с твердым или мягким покрытием. Желатиновые капсулы с твердым покрытием могут быть запечатаны для предотвращения вытекания содержимого капсулы. Все публикации и заявки на патент включены в настоящее описание в качестве ссылок так же, как если бы было указано, что каждая индивидуальная публикация или заявка на патент была конкретно включена как ссылка. Хотя в данном описании приведено несколько вариантов осуществления изобретения,очевидно, что варианты осуществления могут быть модифицированы с получением иных вариантов осуществления, в которых используются композиции и способы по настоящему изобретению. Следовательно, подразумевается, что под объем настоящего изобретения подпадают(а) терапевтически эффективное количество ингибитора протеиназы, его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров(б) фармацевтически приемлемый носитель, включающий моноглицерид жирной кислоты со средней (С 8-С 10) длиной цепи, причем моноглицерид присутствует в количестве, достаточном для растворения ингибитора протеиназы. 2. Композиция по п.1, в которой массовое соотношение моноглицерида (б) и компонента(а) составляет, по крайней мере, приблизительно 1,5. 3. Композиция по п.2, в которой массовое соотношение моноглицерида (б) и компонента(а) составляет, по крайней мере, приблизительно 3,0. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой кислотное число компонента (б) меньше или равно приблизительно 0,04. 5. Композиция по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит поливинилпирролидон. 6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой компонент (а) представляет собой N-третбутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагинил]амино] бутил]-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид. 7. Композиция по п.6, дополнительно содержащая от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% dlтокоферола в пересчете на общий вес композиции. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7 в виде стандартной дозы этой фармацевтической композиции.