Комбинированные композиции адъювантов
Формула / Реферат
1. Антигенная композиция, содержащая выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, или из раковой клетки или опухолевой клетки, или из аллергена, или из аутологичной молекулы и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1) аминоалкилглюкозаминфосфатного соединения (AGP), или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина, где эта комбинация адъювантов усиливает иммунную реакцию у позвоночного хозяина на указанный антиген.
2. Антигенная композиция по п.1, где выбранный антиген является полипептидом, пептидом или фрагментом, произведенным из белка.
3. Антигенная композиция по п.1, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
4. Антигенная композиция по п.1, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12.
5. Антигенная композиция по п.4, где цитокин или лимфокин является гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором.
6. Антигенная композиция по п.5, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
7. Антигенная композиция по п.4, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12.
8. Антигенная композиция по п.7, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
9. Антигенная композиция по п.1, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель.
10. Антигенная композиция по п.9, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
11. Антигенная композиция по п.1, где AGP является 2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]этил-2-дезокси-4-O-фосфоно-3-O-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]-b -D-глюкопиранозидом (529).
12. Антигенная композиция по п.1, где выбранный антиген является антигеном из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Антигенная композиция по п.12, где выбранный антиген ВИЧ является белком ВИЧ, полипептидом, пептидом или фрагментом, полученным из указанного белка.
14. Антигенная композиция по п.13, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ, выбранными из группы, состоящей из пептидов, имеющих следующую аминокислотную последовательность
15. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
16. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
17. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
18. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
19. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
20. Антигенная композиция по п.12, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
21. Антигенная композиция по п.12, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12.
22. Антигенная композиция по п.21, где цитокин или лимфокин является гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором.
23. Антигенная композиция по п.22, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
24. Антигенная композиция по п.21, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12.
25. Антигенная композиция по п.24, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
26. Антигенная композиция по п.12, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель.
27. Антигенная композиция по п.26, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
28. Антигенная композиция по п.12, где AGP является 529.
29. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.1.
30. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.9.
31. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.12.
32. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.26.
33. Способ по п.32, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ, выбранными из группы, состоящей из пептидов, имеющих аминокислотную последовательность
34. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
35. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
36. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
37. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
38. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
39. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.1.
40. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.9.
41. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ, индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.12.
42. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ, индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.26.
43. Способ по п.42, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ, выбранными из группы, состоящей из пептидов, имеющих аминокислотную последовательность
44. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
45. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
46. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
47. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
48. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность
49. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей раковый антиген или связанный с опухолью антиген из раковой клетки или опухолевой клетки, индуцировать терапевтический или профилактический антираковый эффект у позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции, содержащей указанный раковый антиген или связанный с опухолью антиген из раковой клетки или опухолевой клетки, и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
50. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный аллерген, смягчать аллергическую реакцию в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции, содержащей указанный аллерген и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
51. Антигенная композиция, содержащая выбранный антиген из молекулы или ее части, которая представляет молекулу или ее часть, продуцируемую хозяином нежелательным образом, в нежелательном количестве или местоположении, чтобы уменьшать такой нежелательный эффект посредством включения эффективного адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
52. Антигенная композиция по п.51, где выбранный антиген является полипептидом, пептидом или фрагментом, произведенным из белка-предшественника амилоида или антитела к нему.
53. Антигенная композиция по п.52, где выбранный антиген является пептидом Ab , который является внутренним фрагментом из 39-43 аминокислот белка-предшественника амилоида, или фрагментом пептида Ab .
54. Антигенная композиция по п.53, где выбранный антиген является пептидом Ab , имеющим аминокислотную последовательность:
55. Антигенная композиция по п.54, где AGP является 529.
56. Способ увеличения способности антигеной композиции, содержащей выбранный антиген из молекулы или ее части, которая представляет молекулу или ее часть, продуцируемую хозяином нежелательным образом, в нежелательном количестве или местоположении, уменьшать такой нежелательный эффект посредством включения эффективного адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
57. Способ увеличения способности антигенной композиции предотвращать или лечить заболевание, характеризующееся отложением амилоида у позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину полипептида, пептида или фрагмента, произведенных из белка-предшественника амилоида или антитела к нему, и адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
58. Способ по п.57, где выбранный антиген является пептидом Ab , который является внутренним фрагментом из 39-43 аминокислот белка-предшественника амилоида, или фрагментом пептида Ab .
59. Способ по п.58, где выбранный антиген является пептидом Ab , имеющим аминокислотную последовательность
60. Способ по п.59, где AGP является 529.
61. Адъювантная композиция, содержащая комбинацию (1) аминоалкилглюкозаминфосфатного соединения (AGP), или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина.
62. Адъювантная композиция по п.61, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа "масло в воде".
63. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12.
64. Адъювантная композиция по п.61, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель.
65. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин является гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором.
66. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12.
67. Адъювантная композиция по п.61, где AGP является 529.
Текст
1 Область изобретения Данное изобретение относится к применению аминоалкилглюкозаминфосфатного соединения, или его производного, или аналога в комбинации с цитокином или лимфокином, в частности гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором или интерлейкином-12, в качестве формы (композиции) адъюванта в антигенной или иммуногенной композиции для усиления иммунной реакции позвоночного хозяина на выбранный антиген. Предпосылки изобретения Иммунная система использует различные механизмы для борьбы с патогенами. Однако не все из этих механизмов обязательно активируются после иммунизации. Защитный иммунитет, индуцируемый иммунизацией, зависит от способности иммуногенной композиции индуцировать подходящую иммунную реакцию для противостояния патогену или элиминации патогена. В зависимости от патогена это может требовать клеточно-опосредованной и/или гуморальной иммунной реакции. Существующей парадигмой в отношении роли хелперных Т-клеток в иммунной реакции является то, что Т-клетки могут быть подразделены на субпопуляции на основе цитокинов,которые они продуцируют, и что индивидуальный профиль цитокинов, наблюдаемый в этих клетках, определяет их функцию. Эта модель Тклеток включает в себя две главные субпопуляции: ТН-1-клетки, которые продуцируют интерлейкин-2 (IL-2), и гамма интерферон, которые увеличивают как клеточную, так и гуморальнуюIL-10, соответственно), которые увеличивают гуморальные иммунные реакции (ссылка 1 в библиографии). Часто является желательным усиление иммуногенной эффективности антигена для получения более сильной иммунной реакции иммунизируемого организма и для усиления устойчивости хозяина к несущему антиген агенту. В некоторых ситуациях желательно смещение иммунной реакции от преимущественно гуморальной (ТН-2) реакции к более сбалансированной клеточной (ТН-1) и гуморальной (ТН-2) реакции. Клеточная реакция включает в себя генерирование CD8+ CTL реакции (реакции CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов). Такая реакция является желательной для разработки иммуногенных композиций против внутриклеточных патогенов. Защита против различных патогенов требует сильных мукозных реакций, высоких сывороточных титров, индукции CTL и сильных клеточных реакций. Эти реакции не обеспечивались большинством антигенных препаратов, в том числе общепринятыми субъединичными иммуногенными композициями. Среди таких 2 патогенов находится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Таким образом, существует потребность в разработке форм антигенных композиций, которые способны генерировать как гуморальную,так и клеточную иммунные реакции позвоночного хозяина. Сущность изобретения Таким образом, целью данного изобретения является использование комбинированных композиций (форм) адъювантов в антигенных композициях, содержащих аминоалкилглюкозаминфосфатное соединение (AGP), или его производное, или аналог, объединенные с цитокином или лимфокином, в частности гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) или интерлейкином 12 (IL-12) или агонистом или антагонистом указанных цитокина или лимфокина. В частности,AGP является 2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]этил-2-дезокси-4-O-фосфоно-3O-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-2[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]-D-глюкопиранозидом, который известен как 529 (ранее известный как RC529). Адъювант является веществом, которое усиливает иммунную реакцию при введении вместе с иммуногеном или антигеном. Композицию адъюванта данного изобретения вводят вместе с выбранным антигеном в антигенной или иммуногенной композиции. Антигенные композиции данного изобретения усиливают иммунную реакцию позвоночного хозяина на этот выбранный антиген. Выбранный антиген может быть полипептидом,пептидом или фрагментом, происходящим (1) из патогенного вируса, бактерии, гриба или паразита, или (2) из раковой клетки или опухолевой клетки, или (3) из аллергена, так чтобы он препятствовал продуцированию IgE, чтобы сдерживать аллергические реакции на этот аллерген,или (4) из белка-предшественника амилоида для предотвращения или лечения заболевания, характеризующегося отложением амилоида у позвоночного хозяина. В одном варианте данного изобретения выбранный антиген происходит из ВИЧ. Выбранный антиген ВИЧ может быть белком ВИЧ, полипептидом, пептидом или фрагментом, полученным из указанного белка. В конкретном варианте данного изобретения антиген ВИЧ является специфическим пептидом. В другом варианте данного изобретения выбранный антиген является -амилоидным пептидом (также называемым А-пептидом),который является внутренним, состоящим из 39-43 аминокислот фрагментом белкапредшественника амилоида (АРР), который образуется процессингом АРР ферментами (- и секретазами.AGP может присутствовать в виде водного раствора или в виде стабилизированной эмуль 3 сии типа масло в воде (стабильной эмульсии или SE). В предпочтительном варианте данного изобретения эмульсия типа масло в воде содержит сквален, глицерин и фосфатидилхолин. В SE-форме AGP смешивают с цитокином или лимфокином для получения антигенной композиции перед введением. Не требуется, чтобы цитокин или лимфокин входили в эту эмульсию. В предпочтительном варианте данного изобретения AGP находится в SE-форме. Антигенная композиция может дополнительно содержать разбавитель или носитель. Данное изобретение относится также к способам для увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген (1) из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, чтобы индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, или (2) из ракового антигена или опухолевой клетки, чтобы индуцировать терапевтическое или профилактическое антираковое действие в позвоночном хозяине, или (3) из аллергена, чтобы препятстовать продуцированиюIgE для сдерживания аллергических реакций на этот аллерген, или (4) из молекулы или ее части,которая представляет молекулу или ее часть,продуцируемую хозяином (аутологичную молекулу) нежелательным образом, в нежелательном количестве или местоположении, чтобы уменьшать такой нежелательный эффект, посредством включения эффективного адъювантного(иммуностимулирующего) количества комбинации цитокина или лимфокина, в частности AGP с GM-CSF или IL-12, или агониста или антагониста указанных цитокина или лимфокина. Далее, данное изобретение относится к способам увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген, выбранный из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать цитотоксические Тлимфоциты в позвоночном хозяине за счет включения эффективного адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации цитокина или лимфокина, в частности AGP сGM-CSF или IL-12, или агониста или антагониста указанного цитокина или лимфокина. Краткое описание фигур Фиг. 1 изображает средние геометрические титры антител к A1-42-пептиду в трансгенных мышах, иммунизированных следующим образом: Группа 1 - А 1-42-пептид плюс PBS (не показана); Группа 2 - А 1-42-пептид плюсMPL SE (квадраты); Группа 3 -А 1-42-пептид плюс MPL SE и GM-CSF (треугольники); Группа 4 -A1-42-пептид плюс 529 SE и GMCSF (перевернутые треугольники). Фиг. 2 изображает общие кортикальные уровни А в трансгенных мышах, иммунизированных четырьмя группами, описанными для фиг. 1. Фиг. 3 изображает кортикальные уровни 4 зированных четырьмя группами, описанными для фиг. 1. Фиг. 4 изображает амилоидную нагрузку лобной части коры головного мозга в трансгенных мышах, иммунизированных четырьмя группами, описанными для фиг. 1. Фиг. 5 изображает нейритную нагрузку лобной части коры головного мозга в трансгенных мышах, иммунизированных четырьмя группами, описанными для фиг. 1. Фиг. 6 изображает уровни ретросплениального астроцитоза коры головного мозга в трансгенных мышах, иммунизированных четырьмя группами, описанными для фиг. 1. Фиг. 7 изображает средние геометрические титры антител С 4 (E9V) -V389.6 Р-пептид ВИЧспецифического IgG в сыворотке в двух группах собакоголовых макак (четыре животных на группу). Животных группы 1 иммунизировали интраназально только С 4(E9V)-V389.6Pпептидом. Животных группы 2 иммунизировали внутримышечно С 4 (E9V)-V389.6P-пептидом,приготовленным с 529 SE и GM-CSF. Стрелки указывают иммунизации при неделях 0, 4, 8, 18 и 23. Фиг. 8 изображает средние геометрические титры антител в пробах шеечно-влагалищного лаважа животных, описанных для фиг. 7. Фиг. 9 изображает средние геометрические титры антител в пробах назальных промывок животных, описанных для фиг. 7. Подробное описание изобретения Адъюванты, цитокины и лимфокины являются иммуномодулирующими соединениями,которые обладают способностью усиливать развитие и управлять развитием и профилем иммунных реакций против различных антигенов,которые сами являются слабоиммуногенными. Подходящий выбор адъювантов, цитокинов и лимфокинов может индуцировать хорошие гуморальные и клеточные иммунные реакции,которые не могли бы развиться в отсутствие адъюванта, цитокина или лимфокина. В частности, адъюванты, цитокины и лимфокины имеют существенные действия в усилении иммунной реакции к субъединичным и пептидным антигенам в иммуногенных композициях. Их стимуляторная активность является также полезной для развития антиген-специфических иммунных реакций, направленных против белковых антигенов. Для различных антигенов, которые требуют сильных мукозных реакций, высоких сывороточных титров, индукции CTL и сильных клеточных реакций, комбинации адъюванта и цитокина/лимфокина обеспечивают стимулы,которые не обеспечиваются большинством препаратов антигенов. В многочисленных исследованиях проводили оценку различных форм адъювантов в моделях животных, но в настоящее время квасцы(гидроксид алюминия или фосфат алюминия) являются единственным адъювантом, лицензи 5 рованным для широкого применения у людей. Другим адъювантом является Стимулон QS21 (Stimulon QS-21) (Antigenics Inc.,Framingham, MA (2. Одна группа адъювантов,стабильные эмульсии, состоящие из различных комбинаций вода-в-масле или масло-в-воде,привлекла большое внимание вследствие их иммунопотенциирующей способности. Эти формы обычно состоят из различных комбинаций метаболизируемых или инертных масел,которые стабилизируют или депонируют антиген в месте инфекции. Одним из таких адъювантов является неполный адъювант Фрейнда(IFA), который включает в себя минеральное масло, воду и эмульгирующий агент. Полный адъювант Фрейнда (CFA) представляет собойIFA плюс убитые нагреванием микобактерии. Особенное беспокойство в использовании этих типов адъювантов вызывало раздражение, связанное с местом инъекции, часто являющееся результатом инфильтрации мононуклеарных клеток, вызывающих гранулематозные повреждения. Таким образом, другие соединения и формы исследуются в качестве потенциальных адъювантов. Одной группой таких соединений являются аминоалкилглюкозаминфосфатные соединения (AGP), которые описаны в патенте Соединенных Штатов 6113918, например, столбец 2, строка 14 - столбец 3, строка 38, который включен здесь в качестве ссылки (3). AGP имеют аминоалкильную (агликон) группу, которая связана гликозидной связью с 2-дезокси-2 аминоD-глюкопиранозой (глюкозамином) с образованием основной структуры. Дополнительные заместители включают в себя фосфорилирование углерода 4 или 6 в кольце глюкозамина и трех 3-алканоилоксиалканоильных остатков. Один из таких AGP является соединением,обозначаемым как 529 (полным химическим названием которого является 2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]этил-2-дезокси-4O-фосфоно-3-O-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]D-глюкопиранозид), который производится Corixa (Hamilton, MT).Corixa изготовила также метаболизируемую форму эмульсии типа масло в воде, которая при объединении с 529 приводит к образованию стабилизированной эмульсии, названной 529 SE. Эту стабилизированную эмульсию получают микрофлюидизацией 529 со скваленовым маслом, глицерином и фосфатидилхолином. Существующая в настоящее время форма является микрофлюидизированной эмульсией 6 529 SE приводила к неразличимой макроскопической патологии ткани при введении подкожно мышам Balb/c или Swiss-Webster. Получали также стабилизированную эмульсию,содержащую те же самые компоненты, но без 529, для сравнительных целей. Конкретно, подкожная иммунизация цистеин-делетированной версией из 39 аминокислот (-Cys) пептида ВИЧ из 40 аминокислот T1SP10MN(A) (которая не имеет остатка цистеина в положении аминокислоты 17 пептида из 40 аминокислот (+Cys или Аббб 1-42 (внутренним фрагментом из 42 аминокислот АРР), которые готовили с комбинацией адъювантов 529 SE и GM-CSF, не приводила к различимому воспалению, покраснению, опуханию или уплотнению. В объем данного изобретения входят также производные и аналоги 529 и других AGP. Такие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, соединения, описанные в патенте Соединенных Штатов 6113918 (3). Включение цитокинов и лимфокинов в иммуногенные композиции показало перспективность в отношении расширения и усиления потенциала иммуногенных композициий (4). Было показано, что цитокин интерлейкин-12(IL-12) индуцирует и усиливает клеточноопосредованный иммунитет через смещение в расширении субпопуляции Т-хелперных клеток в сторону профиля Th1-цитокинов (т.е. в сторону IgG2-подкласса в мышиной модели) (5-7). Было показано, что у мышей рекомбинантный мышиный IL-12 усиливает профиль Thдоминирующих иммунных реакций (4).IL-12 продуцируется различными антигенпредставляющими клетками, в основном макрофагами и моноцитами. Это является критическим элементом в индукции THl-клеток из необученных (наивных) Т-клеток. Было показано, что продуцирование IL-12 или способность отвечать на него является критической в развитии защитных THl-подобных реакций, например во время паразитических инфекций, в особенности лейшманиоза (8), а также усилении клеточно-опосредованной иммунной реакции на антиген из патогенной бактерии или патогенного вируса (9) или из раковой клетки (10). ЭффектыIL-12 опосредованы в значительной части интерфероном-гамма, продуцируемым клеткамикиллерами (NK) и Т-хелперными клетками. Интерферон-гамма является критическим для индукции IgG2 а-антител к Т-зависимым белковым антигенам (11) и IgG3-реакций на Тнезависимые антигены (12). IL-12, первоначально называемый стимуляторным фактором природных клеток-киллеров, является гетеродимерным цитокином (13). Экспрессия и выделение белка IL-12 в рекомбинантных клеткаххозяевах описаны в опубликованной Международной патентной заявке WO 90/05147 (14). Другим цитокином, который имеет потенциал применения в качестве адъюванта, являет 7 ся GM-CSF. GM-CSF является особым типом колониестимулирующего фактора (CSF). Факторы CSF представляют семейство лимфокинов,которые индуцируют дифференцировку клетокпредшественников, обнаруженных в костном мозгу, в конкретные типы зрелых клеток крови. Как описано в патенте Соединенных Штатов 5078996 (15), который включен здесь в качестве ссылки, GM-CSF активирует макрофаги или предшественников моноцитов для опосредования неспецифической уничтожающей опухолевые клетки активности. Была описана нуклеотидная последовательность, кодирующая генcoli и была депонирована в Американскую Коллекцию Типовых Культур (АТСС), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, под номером 39900. Как описано в патенте США 5229496 (16), который тем самым включен здесь в качестве ссылки, ген GM-CSF был также инсертирован в дрожжевую экспрессионную плазмиду и депонирован в АТСС под номером 53157. Кроме того, как описано в патенте США 5073627 (17), который включен тем самым в качестве ссылки, ДНК-последовательность, кодирующая GM-CSF, имеющий удаленные сайты гликозилирования, была депонирована в АТСС под номером 67231. Было показано, что GM-CSF положительно регулирует белковые молекулы на антигенпредставляющих клетках, которые, как известно,усиливают иммунные реакции (18) и влияют на секрецию Ig в очищенных сортингом мышиных В-клетках (19). GM-CSF был описан также в качестве адъюванта для иммуногенных композиций (20). Было показано, что другие цитокины или лимфокины имеют иммуномодулирующую активность, в том числе, но не ограничиваясь ими,интерлейкин-1-альфа, 1-бета, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,13, 14, 15, 16, 17 и 18, интерфероны-альфа, бета и гамма, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и факторы некроза опухолей альфа и бета. Важными в связи с системным введением любого цитокина или лимфокина являются биологические последствия, связанные с активностью цитокинов или лимфокинов. Кроме того,действия цитокинов или лимфокинов, связанных с развитием антиген-специфических иммунных реакций, должны усиливаться, если поддерживаются локальные концентрации цитокинов или лимфокинов. Проводилась оценка комбинаций 3-Одеацилированного монофосфориллипида А или монофосфориллипида А с GM-CSF или IL-12; наблюдали усиление различных параметров иммунной реакции (21). Описанное здесь изобретение демонстрирует, что посредством комбинирования антигена, выбранного цитокина или лимфокина в ка 004744(предпочтительно в стабильной метаболизируемой эмульсии), иммунные реакции, специфические для данного антигена, усиливаются. Антигены, выбранные для включения в антигенные композиции данного изобретения,включают в себя пептиды или полипептиды,полученные из белков, белки, а также фрагменты любых из следующих компонентов: сахаридов, белков, поли- или олигосахаридов или других макромолекулярных компонентов. В применении здесь, пептид обозначает ряд по меньшей мере из трех аминокислот и содержит по меньшей мере одну антигенную детерминанту или эпитоп, тогда как полипептид обозначает более длинную молекулу, чем пептид, но не составляет полноразмерный белок. Такие пептиды, полипептиды или белки могут быть конъюгированы с неродственным белком, таким как столбнячный токсоид или дифтерийный токсоид. В применении здесь, фрагмент содержит часть, меньшую, чем весь указанный компонент, такой как сахарид, белок, поли- или олигонуклеотид или другой макромолекулярный компонент. В случае ВИЧ, антигенные композиции данного изобретения дополнительно содержат полноразмерные белки ВИЧ. Данное изобретение сначала иллюстрируется на примере модельной системы с использованием пептидных антигенов, полученных из ВИЧ. Эти пептиды описаны в патентах Соединенных Штатов 5013548 (22) и 5019387(23), которые включены в качестве ссылки, или произведены из описанных в них пептидов, и эти описания суммируются далее. Эти пептиды содержат аминокислотные последовательности,которые соответствуют району белка оболочки ВИЧ, против которого получают нейтрализующие антитела и Т-клеточные реакции. ВИЧ является ретровирусом человека, который является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). ВИЧ инфицирует Т-лимфоциты иммунной системы присоединением гликопотеина его наружной оболочки к CD4 (Т 4)-молекуле на поверхности Т-лимфоцитов, используя, следовательно, эту молекулу CD4 (Т 4) в качестве рецептора для вхождения в Т-клетки и инфицирования их. Попытки индукции защитной иммунной реакции,специфической для ВИЧ-инфекции, через иммунизацию имели очень ограниченный успех. В настоящее время ряд подходов используют в попытке определения эффективной и защитной стратегии для развития иммуногенных композиций. Они включают в себя аттенуированные и рекомбинантные бактериальные векторы, которые экспрессируют антигенные эпитопы из ВИЧ (24), рекомбинантный аденовирус (25) или векторы вируса коровьей оспы (26), иммунизацию ДНК и синтетические пептиды, которые содержат различные Т- и В-клеточные эпитопы ВИЧ (28). 9 Было показано, что гликопротеин gр 120 наружной оболочки ВИЧ способен индуцировать нейтрализующие антитела в людях. Было показано, что рекомбинантный белок РВ 1, который охватывает приблизительно одну треть полной молекулы gp120, включает в себя часть белка оболочки, которая индуцирует образование нейтрализующих антител. Однако исследования на шимпанзе показали, что ни интактныйgp120, ни РВ 1 не способны индуцировать продуцирование высоких титров нейтрализующих антител. Короткие пептиды синтезировали общепринятыми способами, и эти пептиды соответствовали антигенным детерминантам gp120 и генерировали реакцию в виде антител противgp120, которые нейтрализовали этот вирус и индуцировали Т-хелперные и CTL-реакции против этого вируса. Одним таким пептидом является пептид ВИЧ-1MN, содержащий С 4-V3-мультиэпитоп,названный T1SP10MN(A) (+Cys) и вариант с делетированным цистеином T1SP10MN(A)(-Cys). Эти пептиды включают в себя Тh, ТCTL и В-эпитопы, но не индуцируют антитела, которые препятствуют связыванию CD4. Ранее было продемонстрировано, что эти С 4/V3-пептиды ВИЧ являются многообещающими кандидатами в отношении индукции иммунных реакций при введении с CFA или CFA-подобными адъювантами (29-34). Эти пептиды содержат эпитопы,которые, как было показано ранее, индуцируютCD4+ Th-клеточные реакции как у мышей, так и у людей, и они содержат как главную нейтрализующую детерминанту, так и сайт, который узнается CD8+ CTL как у мышей Balb/c, так и у людей, которые являются HLA B7+. Недавно было показано, что пептид из 39 аминокислот имеет как иммуногенность, так и безопасность в ВИЧ-инфицированных пациентах (28).T1SP10MN(A) (+Cys) имеет следующую последовательность из 40 аминокислот:T1SP10MN(A) (-Cys) синтезировали без цистеина в положении 17, и он имеет следующую последовательность из 39 аминокислот: Этот остаток цистеина локализован снаружи от функциональных эпитопов, узнаваемыхTh-клетками, CTL или В-клетками. Другие пептиды ВИЧ из различных районов вирусного генома описаны в патенте США 5861243 (35),патенте США 5932218 (36), патенте США 5939074 (37), патенте США 5993819 (38),патенте США 6037135 (39), опубликованной Европейской заявке на патент 671947 (40) и 10 патенте США 6024965 (41), которые также включены в качестве ссылки. Использовали также пептидный конъюгат из 28 аминокислот, названный ST1/p11C. Этот конъюгат состоит из SIV-env-производного Тхелперного пептида из 16 аминокислот, названного ST-1, конъюгированного с Gag-пептидомCTL-активность в инфицированных SIV-mac макаках-резус Mamu-A01 (43). Пептидный конъюгат ST1-p11C имеет следующую аминокислотную последовательность: Использовали также пептидный конъюгат из 39 аминокислот, названный C4-V389.6 Р (44). Район С 4 этого пептидного конъюгата (16 аминокислот) произведен из четвертого константного района белка оболочки ВИЧ-1 и представляет универсальный Т-хелперный эпитоп. ЧастьV3 этого пептида (23 аминокислоты) произведена из третьего гипервариабельного района белка оболочки ВИЧ-1 и представляет критическую нейтрализующую детерминанту. Конъюгат C4-V389.6 Р имеет следующую аминокислотную последовательность: Антиген ВИЧ может быть белком, полипептидом, пептидом или фрагментом, полученным из указанного белка. Этот белок может быть гликопротеином, таким как gp41, gpl20 или gр 160. Альтернативно, этот белок может быть белком, кодируемым такими генами, какgag, pol, vif, rev, vpr, tat, nef или env. Пептиды,произведенные из таких белков, будут содержать по меньшей мере одну антигенную детерминанту (эпитоп) длиной по меньшей мере шесть аминокислот. Иммунная реакция на пептид ВИЧ может быть усилена ковалентным связыванием (конъюгацией) пептида с молекулой фармацевтически приемлемого носителя. Примеры подходящих молекул-носителей включают в себя столбнячный токсоид, дифтерийный токсоид,гемоцианин фиссуреллы и другие пептиды, соответствующие Т-клеточным эпитопам гликопротеина gp120 ВИЧ. В настоящее время предполагается, что успешная стратегия для иммунизации против ВИЧ будет требовать индуцирования мукозного иммунитета к ВИЧ, а также хорошей CTLреакции. В недавнем исследовании на мышах с использованием мультиэпитопного пептидаT1SP10MN(A) и мукозного адъюванта, холерного токсина, было показано, что интраназальная иммунизация индуцировала нейтрализую 11 щие сывороточные антитела IgGl (45). Последующее исследование также с использованием пептидов петли V3 ВИЧ показало индуцирование синтезированного мукозального IgAантитела и сильные клеточно-опосредованные реакции, в том числе пептид-специфическиеCTL (46). Функциональная роль высоких титров системных и нейтрализующих антител в предупреждении ВИЧ или стабилизации ВИЧинфицированных индивидуумов является неизвестной, хотя считается, что высокие титры вирус-специфического антитела важны в предотвращении распространения вируса. В предпочтительном варианте данного изобретения готовят стабильную эмульсию типа масло в воде, которая содержит 529, которую затем смешивают с цитокинами IL-12 или GMCSF. Данные, представленные ниже, показывают, что комбинация 529 плюс GM-CSF приводит к высоким титрам ВИЧ-нейтрализующих сывороточных антител. Комбинирование 529 SE и GM-CSF индуцирует высокие титры антигенспецифических IgG-антител, в том числе какIgGl, так и IgG2a подклассов, в своде влагалища иммунизированных самок мышей. Иммунизация мышей T1SP10MN(A) (-Суs)-пептидом,приготовленным с 529 SE и GM-CSF, индуцировала сильную клеточную иммунную реакцию,как определено по усиленной антигенспецифической клеточной пролиферации и секреции в культуру цитокинов, а также по индукции пептид-специфическихCTL-реакций. Сходные результаты наблюдали при иммунизации мышей Al-42-пептидом из АРР с 529 SE иGM-CSF. Обычно форма антиген/адъювант 529 или 529 SE, объединенная с GM-CSF или IL-12 и выбранным белком и пептидом, индуцирует высокие титры антиген-специфического и нейтрализующего вирус антитела, существенный сдвиг в соотношении подклассов IgG в сторону большей доли комплемент-фиксирующих IgGантител (в пользу IgG2a в мышах), повышенное продуцирование цитокинов и клеточную пролиферацию из мононуклеарных клеток в ответ на стимуляцию антигеном in vitro. Эти свойства не наблюдали с формами антигена и SE в отсутствие 529, ни с GM-CSF или IL-12, ни без GMCSF или IL-12. Формы данного изобретения также индуцируют хорошие клеточные реакции,как определено по индукции CTL. Преимущество 529 SE заключается в том,что эта форма не индуцирует гранулематозное накопление и воспаление в месте инъекции; такие реакции в месте инъекции обычно индуцируются формами адъювантов типа вода-вмасле или масло-в-воде. Был проведен эксперимент для сравнения введения пептида ВИЧ T1SP10MN(A) (-Cys) только с 529 SE или с 529 SE плюс IL-12 или 529 SE плюс GM-CSF.Balb/c, иммунизированные подкожно петидом ВИЧ T1SP10MN(A) (-Cys), приготовленным с 529 SE, индуцировали пептид-специфические сывороточные титры IgG после всего лишь двух инъекций. Индуцировались также титры подклассов IgGl и IgG2a. Включение второго адъюванта, либо GM-CSF, либо IL-12, повышало общие титры IgG, а также титры подкласса IgGl. Добавление IL-12 повышало титры подклассаIgG2a; добавление GM-CSF не повышало титры подкласса IgG2a. В другом эксперименте в качестве меры функционального клеточно-опосредованного иммунитета оценивали способность клеток селезенки мышей, иммунизированных 529 SE или 529 SE плюс IL-12 или 529 SE плюс GM-CSF,приготовленных вместе с мультиэпитопным пептидом T1SP10MN(A) (-Cys), генерировать ВИЧMN-специфические CTL-реакции. Как показано в табл. 2, клетки селезенки мышей, иммунизированных любым из адъювантов, показали низкую активность против клетокмишеней, которые были либо немечеными, либо кратковременно меченными посторонним CTLэпитопом IIIB. ВИЧMN-специфический CTLопосредованный лизис клеток-мишеней заметно усиливался при введении 529 SE плюс IL-12 в сравнении с одним 529 SE, и все еще усиливался дополнительно при введении 529 SE плюсGM-CSF (табл. 2). Еще в одном варианте макак-резус иммунизировали пептидами ST1-p11C или C4-V389.6P и IFA или 529 SE плюс GM-CSF (групп, показанных в табл. 15). Результаты этих анализов показаны в табл. 16-22 и теперь суммируются. Сама форма пептида ST1-p11C, повидимому, хорошо переносится во всех испытанных животных. Однако с адъювантом IFA были отмечены существенные реактивности сайта инъекции. Кроме того, возможные минорные неблагоприятные эффекты формы адъюванта 529 SE/GM-CSF наблюдались сразу же после конечной иммунизации. Форма пептидаST1-p11C, содержащая IFA, была способна индуцировать сильную p11C-специфическую клеточную иммунную реакцию у одной из двух испытуемых Mamu-A01-положительных макак-резус. Форма пептида ST1-p11C, содержащая 529 SE/GM-CSF, также была способна индуцировать p11C-специфическую клеточную иммунную реакцию у одной из двух испытуемых Маmи-А 01-положительных макак-резус. Форма пептида C4-V3/89.6P, содержащаяIFA, была способна генерировать максимальные титры антител ELISA в плазме в диапазоне 1:25600-1:102400 и титры сывороточных нейтрализующих антител против SHIV89.6 иSHIV89.6P. Форма пептида C4-V389.6P, содержащая 529 SE/GM-CSF, была способна генерировать максимальные титры антител ELISA в плазме в диапазоне 1:6400-1:12800 и низкие 13 уровни реакций нейтрализующих антител против SHIV89.6, но не против SHIV89.6P. При небольшом числе животных на группу(два) трудно сделать конкретные выводы. Однако уровень иммунной реакции, как гуморальной, так и клеточной, генерируемой обеими формами пептидов, содержащих 529 SE/GMCSF, был количественно более низким, чем иммунная реакция, наблюдаемая у животных, которым вводили IFA в качестве адъюванта. Следует также отметить, что IFA не является одобренным компонентом в композициях для коммерческого применения для людей. Кроме того,имеется некоторое ограниченное доказательство того, что функциональные свойства и фенотип(т.е. профили цитокинов) клеток-респондеров могут различаться в зависимости от используемой формы адъюванта. Еще в одном эксперименте животных из второго вида приматов, собакоголовых макак,иммунизировали пептидом С 4-V389.6P; который был модифицирован заменой глутаминовой кислоты при аминокислотном остатке 9 на валин. Полученный пептидный конъюгат, названный С 4 (E9V)-V389.6P, имеет следующую последовательность: Животных иммунизировали пептидом С 4(E9V) -V389.6P, либо без адъюванта, либо с комбинацией 529 SE плюс GM-CSF. Эти результаты указывают на то, что пептид С 4 (E9V)-V389.6P при введении внутримышечной инъекцией в комбинации с 529 SE/GMCSF индуцирует значимо более высокие титры пептид-специфических IgG в сыворотке, чем то же самое количество пептида C4(E9V)-V389.6P,вводимого интраназально без адъюванта (фиг. 7-9). Результаты этого эксперимента ясно демонстрируют, что пептидный иммуноген ВИЧ при введении в комбинации с подходящей комбинацией адъювантов способен индуцировать системный гуморальный иммунитет. Желательные иммуногенные композиции для предупреждения или лечения заболеваний,характеризующихся отложением амилоида (аутологичной молекулы) у позвоночного хозяина,которые содержат комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции,содержащие части белка-предшественника бетаамилоида (АРР). Это заболевание называют поразному: болезнью Альцгеймера, амилоидозом или амилоидогенной болезнью, -амилоидный пептид (также называемый А-пептидом) является внутренним фрагментом АРР из 39-43 аминокислот, который образуется процессингом АРР ферментами - и -секретазами. A1-42 пептид имеет следующую последовательность: У некоторых пациентов отложение амилоида принимает форму агрегированного Апептида. Неожиданно было показано, что введение выделенного А-пептида индуцирует иммунную реакцию против А-пептидного компонента отложения амилоида у позвоночного хозяина (47). Таким образом, иммуногенные композиции данного изобретения включают в себя комбинации адъюванта данного изобретения плюс А-пептид, а также фрагменты, производные или модификации А-пептида и антитела к А-пептиду или его фрагментам, производным или модификациям. Один такой фрагмент Апептида является пептидом из 28 аминокислот,имеющим следующую последовательность (48): Другие фрагменты А 3-пептида, которые представляют интерес, включают в себя, но не ограничиваются ими, аминокислоты 1-10, 1-7, 16, 1-5, 3-7, 1-3 и 1-4, которые могут вводиться в неконъюгированной форме или конъюгированными с посторонним белком. Ряд исследований был проведен с A1-42 пептидом и различными адъювантами. Далее представлены обобщенные результаты. В первом эксперименте мыши SwissWebster, иммунизированные подкожно в ягодичную область А 1-42-пептидом, генерировали титры пептид-специфических антител IgG,IgG1 и IgG2a, демонстрируя, что A1-42-пептид является жизнеспособным вакцинным антигеном. Добавление GM-CSF к 529 SE и A1-42 пептиду приводило к повышенным титрам антител IgG, IgG1 и IgG2a в сыворотке в сравнении с реципиентами 529 SE и A1-42-пептида(см. табл. 3-8). Сывороточные антитела у индивидуальных мышей, получающих комбинацию 529 SE плюс GM-CSF, повышались в большем числе случаев и повышались более быстро, чем у индивидуальных мышей, получающих только 529 SE (данные не показаны). При повторении этого первого эксперимента с более старыми мышами Swiss-Webster (в возрасте 6-8 месяцев вместо менее 3 месяцев) наблюдали результаты,сходные с результатами в табл. 3-8 (данные не показаны). Во втором эксперименте мышей SwissWebster иммунизировали подкожно в ягодичную область A1-42-пептидом и 529 SE с варьирующимися количествами GM-CSF. Титры IgG конечных точек увеличивались зависимым от дозы образом по мере увеличения GM-CSF (от 0,1 до 1 до 10 мкг) (табл. 9). Титры IgG для всех комбинаций 529 SE плюс GM-CSF были более высокими, чем для групп, получающих другой адъювант, QS-21, один или с GM-CSF. Титры 15 подкласса IgGl также увеличивались для различных групп 529 SE плюс GM-CSF в сравнении с группой, которая получала 529 SE плюсGM-CSF в первой дозе и только 529 SE во второй дозе (табл. 10). Титры подкласса IgG2a также увеличивались для различных групп 529 SE плюс GM-CSF в сравнении с группой, получавшей только 529 SE, зависимым от дозы образом(табл. 11). В третьем эксперименте мышей SwissWebster иммунизировали подкожно в ягодичную область Al-42-пептидом и 529 SE с варьирующимися количествами GM-CSF или без варьирующихся количеств GM-CSF. Титры конечных точек IgG увеличивались для различных групп 529 SE плюс GM-CSF (0,5 до 2 до 5 до 10 мкг), хотя и не в зависимости от дозы (табл. 12). Титры подклассов как IgGl, так и IgG2a также увеличивались для различных групп 529 SE плюс GM-CSF в сравнении с группой только 529 SE, хотя и не в зависимости от дозы (табл. 13 [IgG1] и 14 [IgG2a]). В четвертом эксперименте использовали трансгенных мышей, которые экспрессируют вариантную форму белка-предшественника амилоида (АРР), имеющую мутацию при остатке 717, с валином, замененным фенилаланином(49). Эта мутация связана с семейной болезнью Альцгеймера у людей. Эти трансгенные мыши(названные мышами PDAPP) прогрессирующим образом развивают многие патологические признаки болезни Альцгеймера, в том числе отложения А, нейритные бляшки и астроцитоз, и,следовательно, служат в качестве модели животного для болезни Альцгеймера человека. В этом четвертом эксперименте мышейPDAPP иммунизировали подкожно A1-42 пептидом с различными адъювантами или без адъювантов и при дозах, показанных в табл. А. В частности, мыши группы 1 получали A1-42 пептид с MPL (Corixa, Hamilton, МТ) в стабильной эмульсионной форме (SE) в качестве положительного контроля; мыши группы 2 получали А 1-42-лептид с MPL SE плюс мышиный GM-CSF; мыши группы 3 получали А 142-пептид с 529 SE плюс мышиный GM-CSF; мыши группы 4 получали PBS в качестве отрицательного контроля. Группы 2 и 3 проявляли более быстрое увеличение величин титров антиА 1-42-антитела, а также более высокий максимальный титр, чем группы 1 или 4. Однако титры в группах 2 и 3 снижались до эквивалентного титра положительных титров группы 1 в пределах 2-3 месяцев (фиг. А). Группы 1, 2 и 3 показали значимое снижение уровней АР в головном мозге при измерении при помощи ELISA (табл. В-С и фиг. В-С), более низкие амилоидные нагрузки (табл. D и фиг. D) и меньшую нейритную дистрофию (табл. Е и фиг. У), в сравнении с отрицательными контролями группы 4. Группы 2 и 3 имели значимое 16 уменьшение астроцитоза в сравнении с положительными контролями группы 1 (фиг. F). Таким образом, адъювантные (иммуностимулирующие) свойства 529 SE и GM-CSF или IL-12, по-видимому, являются синергическими при приготовлении совместной композиции. Антигенные композиции данного изобретения модулируют иммунную реакцию улучшением реакции в виде антител позвоночного хозяина и клеточно-опосредованного иммунитета после введения антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита и адъювантное количество AGP, такого как 529 (в водной форме или в форме стабильной эмульсии), комбинированный с цитокином или лимфокином, в частности GM-CSF или IL-12. Было показано,что другие цитокины или лимфокины имеют иммуномодулирующую активность, в том числе, но не только, интерлейкин 1-альфа, 1-бета, 2,4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, интерфероны-альфа, бета и гамма, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей альфа и бета. Агонисты или антагонисты определенных цитокинов или лимфокинов также находятся в объеме данного изобретения. В применении здесь термин агонист означает молекулу, которая усиливает активность указанных цитокинов или лимфокинов или функционирует таким же образом, как указанные цитокины или лимфокины. Примером такого агониста является миметик указанных цитокинов или лимфокинов. В применении здесь термин антагонист означает молекулу, которая ингибирует или предотвращает активность указанных цитокинов или лимфокинов. Примерами таких антагонистов являются растворимый рецептор IL-4 и растворимый рецептор TNF. В применении здесь термин эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество означает дозу комбинации описанных здесь адъювантов, которая пригодна для индукции увеличенной иммунной реакции на выбранный антиген у позвоночного хозяина, в сравнении с хозяином, получающим этот выбранный антиген в отсутствие этой комбинации адъювантов. Конкретная доза будет зависеть отчасти от возраста, веса и медицинского состояния хозяина, а также от способа введения и конкретного антигена. В предпочтительном варианте эта комбинация адъювантов будет использовать 529 в диапазоне 0,1-500 мкг на дозу; в более предпочтительном варианте используют диапазон 1100 мкг на дозу. Подходящие дозы легко определяются лицами с квалификацией в данной области. Антигенные композиции данного изобретения могут быть также смешаны с иммунологически приемлемыми разбавителями или носителями общепринятым образом для приго 17 товления инъекционных жидких растворов или суспензий. Антигенные или иммуногенные композиции данного изобретения вводят человеку или позвоночному, не являющемуся человеком, различными путями, в том числе, но не только,интраназальным, пероральным, вагинальным,ректальным, парентеральным, интрадермальным, трансдермальным (см., например, Международную заявку WO 98/20734, которая включена в качестве ссылки), внутримышечным,внутрибрюшинным, подкожным, внутривенным и внутриартериальным путем. Количество антигенного компонента или компонентов антигенной композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного антигена, а также от возраста, веса и медицинского состояния хозяина, а также от способа введения. Опять, подходящие дозы легко определяются лицами с квалификацией в данной области. Предпочтительно, хотя и необязательно, антиген и комбинацию адъювантов вводят одновременно. Число доз и схема введения доз для антигенной композиции также легко определяются лицами с квалификацией в данной области. В некоторых случаях адъювантные свойства комбинации адъювантов могут уменьшать число требуемых доз или временной ход схемы приема лекарственного средства. Комбинации адъювантов данного изобретения пригодны для применения в антигенных или иммуногенных композициях, содержащих большое разнообразие антигенов из большого круга патогенных микроорганизмов, в том числе, но не только, антигенов из вирусов, бактерий, грибов или паразитических микроорганизмов, которые инфицируют людей и позвоночных животных, не являющихся человеком, или антигенов из раковой клетки или опухолевой клетки. Антиген может содержать пептиды или полипептиды, полученные из белков, а также фрагменты любого из следующих компонентов: сахаридов, белков, поли- или олигонуклеотидов,раковых или опухолевых клеток, аллергенов,аутологичных молекул (таких как белокпредшественник амилоида) или других макромолекулярных компонентов. В некоторых случаях в антигенную композицию могут быть включено большее количество антигенов, чем один антиген. Желательные вирусные иммуногенные композиции, содержащие комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, направленные на предупреждение и/или лечение заболевания, вызываемого, без ограничения, вирусом иммунодефицита человека, вирусом иммунодефицита обезьян, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом парагриппа типов 1-3, вирусом гриппа, вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом человека,вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, папилломавирусом человека, 004744 18 полиовирусом, ротавирусом, калицивирусами,вирусом кори, вирусом паротита, вирусом коревой краснухи, аденовирусом, вирусом бешенства, вирусом чумы собачьих, вирусом чумы крупного рогатого скота, метапневмовирусом человека, пневмовирусом птиц (ранее называемым вирусом ринотрахеита индеек), Хендравирусом, Нипавирусом, коронавирусом, парвовирусом, вирусами инфекционного ринотрахеита,вирусом кошачьего лейкоза, вирусом инфекционного кошачьего перитонита, вирусом инфекционного бурсального заболевания птиц, вирусом Ньюкаслской болезни птиц, вирусом болезни Марека, вирусом респираторного и репродуктивного синдрома свиней, вирусом лошадиного артериита и различными вирусами энцефалита. Желательные бактериальные иммуногенные композиции, содержащие комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, направленные на предупреждение и/или лечение заболевания, вызываемого, без ограничения, Haemophilus influenzae (как типичным, так и нетипичным), Haemophilus somnus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus faecalis, Helicobacter pylori,Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae,Chlamydia psittaci, Bordetella pertussis, Alloiococcus otiditis, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraesuis, Escherichia coli,Shigella, Vibrio cholerae, Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-Mycobacterium istracellulare complex,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Staphylococcusgallisepticum. Желательные иммуногенные композиции против грибковых патогенов, содержащие комбинации адъювантов данного изобретения,включают в себя композиции, направленные на предупреждение и/или лечение заболевания,вызываемого, без ограничения, Aspergillus,Blastomyces, Candida, Coccidiodes, Cryptococcus и Histoplasma. Желательные иммуногенные композиции против паразитов, содержащие комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, направленные на предупреждение и/или лечение заболевания, вызываемого,без ограничения, Leishmania major, Ascaris,Trichuris, Giardia, Schistosoma, Cryptosporidium,Trichomonas, Toxoplasma gondii и Pneumocystiscarinii. Желательные иммуногенные композиции для индуцирования терапевтического или профилактического антиракового эффекта у позвоночного хозяина, которые содержат комбинации 19 адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, использующие раковый антиген или связанный с опухолью антиген, в том числе, без ограничения, специфический для предстательной железы антиген, карциноэмбриональный антиген, MUC-1, Her2, CA-125 и MAGE-3. Желательные иммуногенные композиции для ослабления реакций на аллергены в позвоночном хозяине, которые содержат комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, содержащие аллерген или его фрагмент. Примеры таких аллергенов описаны в патенте Соединенных Штатов 5830877 (51) и опубликованной Международной патентной заявкеWO 99/51259 (52), которые включены тем самым в качестве ссылки, и включают в себя пыльцу, яды насекомых, перхоть животных, споры грибов и лекарственные средства(такие как пенициллин). Эти иммуногенные композиции препятствуют продуцированиюIgE-антител, известной причины аллергических реакций. Желательные иммуногенные композиции для ослабления реакций на аутологичные молекулы у позвоночного хозяина, которые содержат комбинации адъювантов данного изобретения, включают в себя композиции, содержащие аутологичную молекулу или ее фрагмент. Примеры таких аутологичных молекул, кроме A142-пептида, описанного выше, включают в себя инсулин с -цепью, участвующий в диабете,молекулу G17, участвующую в таком заболевании, как гастроэзофагеальный рефлюкс, и антигены, которые отрицательно регулируют (снижают) аутоиммунные реакции при заболеваниях, таких как множественный склероз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит. В случае ВИЧ и SIV (вируса иммунодефицита обезьян) эти антигенные композиции содержат по меньшей мере один белок, полипептид, пептид или фрагмент, полученные из указанного белка. В некоторых случаях в антигенную композицию включены множественные белки, полипептиды, пептиды и/или фрагменты ВИЧ или SIV. Комбинированные формы адъювантов данного изобретения пригодны также для включения адъюванта в полинуклеотидные иммуногенные композиции (также известные как иммуногенные композиции ДНК). Такие иммуногенные композиции могут дополнительно содержать вспомогательные агенты, такие как бупивикаин (см. патент США 5593972 (53), который включен в качестве ссылки). Для лучшего понимания данного изобретения представлены следующие примеры. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения. 20 Примеры Пример 1. Материалы и способы. Следующие материалы и способы использовали в экспериментах, сообщенных в примерах 2-7 ниже. Животные. Самок мышей Balb/c в возрасте 7-9 недель приобретали у Talconic Farms, Inc. (Germantown,NY). Самок мышей Swiss-Webster в возрасте 7-9 недель также приобретали у Talconic Farms, Inc. Всех мышей содержали в оборудовании, одобренном Американской Ассоциацией лиц по уходу за лабораторными животными. Мышей акклиматизировали к оборудованию для их содержания в течение одной недели перед началом исследований. Антигены. В экспериментах с ВИЧ в примерах 2-3 ниже использовали два различных синтетических пептида. Последовательность мультиэпитопного пептида НIV-1-MN T1SP10MN(A) (-Cys) Этот пептид был описан ранее (33, 34) и содержит последовательности из gp120MN ВИЧ 1, которые индуцируют CD4+ Th-клеточные реакции как у мышей, так и у людей, главную нейтрализующую детерминанту и сайт, узнаваемый CD8+ CTL у мышей Balb/c. Этот пептид был предоставлен доктором R. Scearce (DukeUniversity, Durham, NC). Для анализа CTL в целях сравнения использовали посторонний пептид, названный IIIB. Этот пептид соответствовал эпитопу CTL в V3-петле HIV-1-IIIB (Arg Gly(The Woodlands, TX). Пептиды солюбилизировали в стерильной воде и разбавляли в подходящих буферах или культуральной среде для клеток перед использованием. В экспериментах с амилоидом примеров 46 и 8 ниже использовали пептид, названный Этот пептид был описан ранее (47) и соответствует внутреннему фрагменту из 42 аминокислот белка-предшественника амилоида. А 142 получали от Elan Pharmaceuticals (South SanFrancisco, CA). Пептид солюбилизировали в стерильной воде и разбавляли в подходящих буферах или культуральной среде для клеток перед использованием. Адъюванты. Все содержащие 529 препараты адъювантов получали от Corixa (Hamilton, MT). 529 SE готовили в виде предварительной эмульсии типа 21 масло в воде (0,8-2,5% масло) на основе сквалена, имеющей концентрации 529 в диапазоне 0-50 мкг/мл. Фосфат алюминия готовили в собственной лаборатории. Полный адъювант Фрейнда (CFA) и неполный адъювант Фрейнда(IFA) приобретали у Difco Laboratories, Detroit,MI. Пептиды T1SP10MN(A) и адъюванты Фрейнда эмульгировали в соотношении 1:1 с использованием двух спаренных шприцов. Рекомбинантно экспрессированный мышиный IL12 получали от Genetics Institute (Cambridge,MA). Рекомбинантный мышиный GM-CSF приобретали у Biosource Internatinal (Camarillo, CA) в виде лиофилизированного порошка без носителя. Стимулон QS-21 приобретали у Antigenics Inc. (Framingham, MA). Иммунизации. Мышей иммунизировали подкожно в ягодичную область в общем объеме 0,2 мл, поровну разделенном на каждую сторону ягодичной области. Иммунизации выполняли при разных временных интервалах, указанных ниже. Антиген и цитокины разбавляли в забуференном фосфатом солевом растворе до подходящих концентраций и готовили с адъювантами менее,чем за 16 ч перед иммунизацией, в стерильных условиях. Иммуногенные композиции смешивали осторожным встряхиванием и хранили при 4 С. Эти формы перемешивали вортексом непосредственно перед иммунизацией. Анализ сыворотки с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. У животных брали кровь перед начальной иммунизацией и в указанных временных точках. Анализ сыворотки был представлен в виде среднего геометрического отдельных титров. Для анализа специфического для пептида ВИЧ антитела и распределения подклассов пептид суспендировали либо в карбонатном буфере (15 мМ Na2CO3, 35 мМ NaHCO3, pH 9,6), либо в(Nunc) в объеме 100:1. После инкубирования в течение ночи при 37 С планшеты промывали и блокировали (0,1% желатин/PBS) при комнатной температуре в течение 2-4 ч. ПланшетыELISA промывали промывочным буфером (PBS,0,1% Твин 20) перед добавлением серийно разведенной сыворотки (PBS, 0,1% желатин,0,05% Твин 20, 0,02% азид натрия). После 4 часового инкубирования лунки промывали и подходящие разведения биотинилированнных антиизотип/подкласс-антител добавляли для инкубирования при 4 С в течение ночи. Лунки промывали и инкубировали с конъюгированной со стрептавидином пероксидазой хрена. После инкубирования лунки промывали и проявлялиABTS. Лунки считывали при 405 нм. Титры стандартизовали с использованием контрольных сывороток. Тот же самый протокол использовали для анализа А 1-42-пептид-специфических антител 22 и распределения подклассов, за исключением того, что использовали концентрацию 0,3 мкг/мл на микротитрационный планшет. Получения клеток. Для анализов пролиферации и анализа цитокинов in vitro получали клетки селезенки мышей в указанных временных точках. Суспензии отдельных клеток получали из пулов от 3-5 мышей. Для анализа пролиферации и цитокинов клетки суспендировали в круглодонных 96 луночных культуральных планшетах, предварительно покрытых в течение ночи пептидными антигенами ВИЧ, контрольными белками или только средой RPMI-10. Клетки селезенки добавляли при 5 х 105 клеток на лунку с использованием культуральной среды, имеющей 2 х добавки. Клеточные культуральные супернатанты собирали из лунок в трех повторностях для анализа цитокинов спустя три или шесть дней после начала культивирования. Сразу после сбора супернатантов культуры кратковременно обрабатывали 3 Н-тимидином в течение 18-24 ч и собирали для количественного определения пролиферации клеток. Пример 2. Реципрокные титры конечных точек анти-T1SP10MN(А) (-Cys)-IgG для общихIgG и подклассов. Реципрокные титры конечных точек подклассов IgG измеряли из объединенной сыворотки (n=5 Balb/c) спустя пять недель после начальной иммунизации, спустя две недели после вторичной иммунизации. Мышей иммунизировали подкожно в ягодичную область 25 мкгT1SP10MN(A) (-Cys) с использованием в целом 0,2 мл, разделенных поровну на две 0,1 млинъекции на каждой стороне при неделе 0 и неделе 3. 529 SE разбавляли для получения эмульсии, содержащей 1,25% скваленовое масло и 25 мкг 529 на дозу. SE является эмульсиейносителем типа масло в воде, состоящей из сквалена, глицерина и эмульгирующего агента. Рекомбинантный мышиный IL-12 предоставляли в количестве 40 нг на мышь. Рекомбинантный мышиный GM-CSF вводили при 25 мкг на мышь. Результаты приведены в табл. 1 со средними геометрическими титрами плюс стандартные ошибки для каждой группы. Пример 3. Анализ CTL у мышей Balb/c. Для иммунизации мышей использовали протоколы примера 2. Оценивали CTLактивность клеток селезенки, выделенных из 23 мышей спустя 14 дней после вторичной иммунизации. 529 SE готовили с 25 мкг 529 SE, содержащими 1,25% масло с 10 мкг GM-CSF или 40 нг IL-12 или без них, плюс 25 мкгT1SP10MN(A) (-Cys). Для анализа CTL клетки селезенки извлекали из иммунизированных мышей спустя 14 дней после вторичной иммунизации. Использовали, по существу, ранее описанный протокол. Вкратце, объединяли не содержащие эритроцитов клетки селезенок из трех мышей на группу. Эффекторные клетки селезенки (4 х 106 на мл) повторно стимулировали в 24-луночных культуральных планшетах в объеме 1,5-2 мл в течение семи дней с 1 мкг/мл либо пептида MN10, либо 10-мерного пептида эпитопа CTLIIIB или без пептида HIV. Оба эпитопа CTL были ограничены H-2Dd. Культуры дополняли 10 Е/мл рекомбинантного мышиного IL-2 (Biosource) в течение последних пяти дней культивирования. Для анализа цитотоксической активности клетки Р 815 метили Сr51 и кратковременно обрабатывали 5 мкг/мл пептида (IIIB илиMN-10) в течение четырех часов и добавляли к культивируемым эффекторным клеткам селезенки. Если не использовали пептид HIV, то серию клеток-мишеней не подвергали этой кратковременной обработке. Использовали трехкратные разведения отношений эффекторных клеток к клеткам мишеням (Е:Т) 30:11,1:1. Процент CTL-активности рассчитывали в виде процента высвобождения хрома с использованием уравнения специфическое высвобождение хрома - спонтанное высвобождение хрома)/(максимальное высвобождение хрома спонтанное высвобождение хромаx100. Высвобождение хрома оценивали после 6-часового периода инкубации. Среднее спонтанное высвобождение хрома всегда было меньше 15% от максимального высвобождения. Результаты данных из дня 28 показаны в табл. 2. Пример 4. Реципрокные титры конечных точек aнти-A1-42-IgG для общих IgG и подклассов. Полученных аутбридингом мышей SwissWebster делили на группы по 10 мышей каждая. Каждая группа получала 30 мкг Al-42-пептида,который соответствует внутреннему району АРР с длиной 42 аминокислоты. Первая группа не получала адъюванта; вторая группа получала 50 мкг 529 SE, содержащей 2,5% масла; третья группа получала 50 мкг 529 SE, содержащей 2,5% масла плюс 10 мкг GM-CSF; четвертая 24 группа получала 10 мкг GM-CSF; пятая группа получала SE, содержащую 1,25% масла; шестая группа получала SE, содержащую 1,25% масла плюс 10 мкг GM-CSF; седьмая группа получала 50 мкг QS-21. Мышей иммунизировали подкожно в ягодичную область общим объемом 0,2 мл, разделенным поровну в каждый из двух участков у основания хвоста/ягодичной области. Иммунизации выполняли при неделе 0 и неделе 3. У мышей брали кровь в дни 0, 20, 35 и 70. Сыворотку анализировали из отдельных мышей. Реципрокные титры конечных точек анти-А 142-пептид-IgG для общих IgG и подклассов измеряли в отдельных сыворотках (n = 10 SwissWebster) на неделе 5 и на неделе 10. РезультатыIgG конечных точек приведены в табл. 3 (неделя 5) и 4 (неделя 10). Результаты подкласса IgGl приведены в табл. 5 (неделя 5; группы, не получающие адъюванта или QS-21, не измеряли) и 6(неделя 10). Результаты для подкласса IgG2a приведены в табл.7 (неделя 5; группы, не получающие адъюванта или QS-21, не измеряли) и 8 Пример 5. Реципрокные титры конечных точек анти-А 1-42-IgG для общих IgG и подклассов с варьирующимися количествами GM-CSF. Полученных аутбридингом мышей SwissWebster делили на группы по 10 мышей каждая. Каждая группа получала 30 мкг A1-42-пептида при неделях 0 и 3. Первая группа получала 25 мкг 529 SE плюс 10 мкг GM-CSF; вторая группа получала 25 мкг 529 SE плюс 1 мкг GM-CSF; третья группа получала 25 мкг 529 SE плюс 0,1 мкг GM-CSF; четвертая группа получала 25 мкг 529 SE плюс 10 мкг GM-CSF в примирующей дозе и затем 25 мкг только 529 SE во второй дозе; пятая группа получала 25 мкг QS-21; шестая группа получала 25 мкг QS-21 плюс 10 мкгGM-CSF. Мышей иммунизировали подкожно в ягодичную область общим объемом 0,2 мл, разделенным поровну в каждый из двух участков у основания хвоста/ягодичной области. У мышей брали кровь в дни 0, 21 и 42. Реципрокные титры конечных точек анти-А 1-42 пептид-IgG для общих IgG и подклассов измеряли в отдельных сыворотках (n=10) на неделе 6. Результаты IgG конечных точек приведены в табл. 9. Результаты подкласса IgG1 приведены в табл. 10. Результаты подкласса IgG2a приведены в табл. 11. Пример 6. Реципрокные титры конечных точек aнти-A1-42-IgG для общих IgG и подклассов с варьирующимися количествами GMCSF. Полученных аутбридингом мышей SwissWebster делили на группы по 10 мышей каждая. Каждая группа получала 30 мкг A1-42-пептида на неделях 0 и 3. При иммунизации на неделе 0 первая группа получала 50 мкг 529 SE; вторая группа получала 50 мкг 529 SE плюс 10 мкгGM-CSF; третья группа получала 50 мкг 529 SE плюс 5 мкг GM-CSF; четвертая группа получала 50 мкг 529 SE плюс 2 мкг GM-CSF; пятая группа получала 50 мкг 529 SE плюс 0,5 мкг GMCSF; шестая группа получала 1% SE. При иммунизации на неделе 3 первая-пятая группы получали ту же самую дозу, что и при иммунизации на неделе 0, за исключением того, что 529SE, получаемое шестой группой, увеличивали с 1% при иммунизации на неделе 0 до 1,2% при иммунизации на неделе 3. Мышей иммунизировали подкожно в ягодичную область общим объемом 0,2 мл, разделенным поровну в каждый из двух участков у основания хвоста/ягодичной области. У мышей брали кровь в дни 2, 20 и 35. Реципрокные титры конечных точек анти-А 1-42 пептид-IgG для общих IgG и подклассов измеряли в отдельных сыворотках (n=10) при неделе 5. Результаты IgG конечных точек приведены в табл. 12. Результаты подкласса IgGl приведены в табл. 13. Результаты подкласса IgG2a приведены в табл. 14. Пример 7. Иммунизация Th-CTL- и С 4-V3 пептидом макак-резус. Следующий эксперимент спланирован для прямого сравнения количества комбинированных форм пептидов и адъювантов у приматов(макак-резус) для идентификации потенциальных комбинаций пептид/адъювант для перехода к клиническим испытаниям на человеке. Конкретно, содержащую адъювант форму 529 SE оценивали в сравнении с неполным адъювантом Фрейнда (IFA) в комбинации с (1) пептидным конъюгатом, произведенным из SIV-env Тхелпер/Siv gag CTL (ST1-p11c), имеющим следующую последовательность: или пептидным конъюгатом C4-V3, произведенным из ВИЧ-1 (C4-V389.6P), имеющим следующую последовательность: Построение исследования. Для этого исследования использовали всего 8 животных, 4 Mamu-A01+ и 4 Mamu-A01-,как описано в табл. 15. Животные группы 1 получали 0,5 мл ThCTL-пептида (1,0 мг/мл) в эмульсии типа вода в масле с 0,5 мл IFA в общем объеме 1,0 мл. Животные группы 2 получали 0,5 мл ST1-p11C (1,0 мг/мл), объединенные с 240 мкг GM-CSF человека, 50 мкг 529 SE с конечной концентрацией масла 1% в общем объеме 1,0 мл. Животные группы 3 получали 0,5 мл пептида C4-V389.6P (2,0 мг/мл) в эмульсии вода в масле с 0,5 мл IFA, конечный объем 1,0 мл. Наконец, животные группы 4 получали 0,5 мл пептида C4-V389.6P (2,0 мг/мл), объединенные с 250 мкг GM-CSF человека, 50 мкг 529 SE с конечной концентрацией масла 1% в общем объеме 1,0 мл. Всех животных иммунизировали внутримышечной инъекцией со схемой введения на 0, 004744 28 4 и 8 неделях. Пробы периферической крови брали непосредственно перед неделями 1 или 2 после каждой иммунизации для мониторинга индукции CTL по окрашиванию тетрамера,p11C (Cys Thr Pro Туr Asp Ile Asn Gln Met; SEQID NO:3, аминокислоты 19-27), специфическим реакциям ELISPOT и CTL-реакциям общей массы культуры (группы 1 и 2), а также по реакциям пептид-специфических антител (группы 1-4). Безопасность и переносимость.ST1-p11C+IFA: форма ST1-p11C+IFA, которую вводили внутримышечной инъекцией в одном месте три раза животным группы 1, была связана с существенной реактивностью места инъекции. У одного животного (93x021) развился абсцесс размером 1,5 см в месте инъекции спустя две недели после второй иммунизации. У другого животного (95x009) также развился абсцесс размером 2,0 см в месте инъекции спустя две недели после третьей иммунизации, который прорвался через кожу и потребовал наложения повязки.ST1-p11C+529 SE/GM-CSF: форма ST1p11C+529 SE/GM-CSF, которую вводили внутримышечной инъекцией в одном месте три раза в животных группы 2, была связана с минорными неблагоприятными эффектами. Оба животных группы 2 имели рвоту вскоре после получения третьей иммунизации при неделе 8. Другие неблагоприятные эффекты не наблюдались.C4-V389.6P+IFA: форма C4-V389.6P+IFA, которую вводили внутримышечной инъекцией в одном месте три раза животным группы 3, была связана с существенной реактивностью места инъекции. У одного животного (98n013) развился абсцесс размером 1,0 см в месте инъекции спустя одну неделю после второй иммунизации. У другого животного (98n007) также развился абсцесс размером 1,5 см в месте инъекции спустя одну неделю после второй иммунизации. Этот абсцесс у животного потребовал дренирования и накладывания повязки спустя четыре недели.C4-V389.6P+529 SE/GM-CSF: форма C4V389.6P+529 SE/GM-CSF, которую вводили внутримышечной инъекцией в одном месте три раза животным группы 4, была связана только с одним минорным неблагоприятным эффектом. Одно из животных группы 4 (95x011) имело рвоту вскоре после получения третьей иммунизации на неделе 8. Другие неблагоприятные эффекты не наблюдались. У всех животных группы 1 и группы 3, в которых животные получали IFA в качестве адъюванта, наблюдали существенные реактивности мест инъекции. Эти результаты указывает на то, что 0,5 мл IFA плохо переносятся при введении внутримышечной инъекцией в одном месте инъекции. Следует также отметить, что 3 из 4 животных, которые получали 529 SE/GMCSF в качестве адъюванта, имели рвоту на неделе 8 вскоре после иммунизации. Хотя извест 29 но, что анестетик (кетамин) связан со рвотой, не было документировано ни одного случая рвоты животных на протяжении хода этого исследования. В то же время, существует недостаточно доказательств, чтобы связывать рвоту животных с какими-либо вредными эффектами, связанными с 529 SE/GM-CSF. Результаты: индукция клеточных иммунных реакций (группы 1 и 2). Окрашивание p11C-тетрамера свежевыделенной крови. Перед иммунизацией и спустя одну и две недели после иммунизации свежевыделенную периферическую кровь от всех Mamu-A01 положительных животных (группы 1 и 2) подвергали скринингу на присутствие p11Cспецифических CD3+CD8+ Т-лимфоцитов посредством окрашивания растворимого тетрамера МНС Класса I. Как показано в табл. 16, только у одного животного (93x021) среди тех, которые получали ST1-p11C-петид в комбинации с IEA, выявлено наличие индуцированных иммунизацией клеточных иммунных реакций в нестимулированной периферической крови.p11C-специфические реакции ELISPOT. Для дополнительной оценки индукции клеточных иммунных реакций в животных группы 1 и 2 лимфоциты свежевыделенной периферической крови подвергали скринингу на присутствие p11C-специфических CD3+CD8+ Tлимфоцитов при помощи анализа ELISPOT. Как показано в табл. 16, только животное 93x021,которое продемонстрировало детектируемые уровни p11C-специфических CD8+ Т-лимфоцитов согласно анализу тетрамера свежевыделенной крови, имело детектируемые p11Cспецифические CD8+ Т-лимфоциты согласно анализу ELISPOT. В каждом случае, положительная реакция, определенная анализом p11Cтетрамера, подтверждалась положительнойp11C-специфические клеточные иммунные реакции после стимуляции пептидом p11C in vitro. В попытке увеличения числа p11Cспецифических клеток перед анализом свежевыделенные лимфоциты периферической крови стимулировали in vitro пептидом p11C и rhIL-2. Спустя 14 дней полученные эффекторные клетки подвергали скринингу на связывание p11C тетрамера, а также на p11C-специфическую литическую активность в стандартном анализеCTL с высвобождением хрома. Результаты анализа p11C-тетрамера и функциональных анализов CTL показаны в табл. 17. Животное 93x021,которое постоянно обнаруживало p11Cспецифические иммунные реакции в свежевыделенных лимфоцитах, продемонстрировало очень высокий уровень связывания тетрамера и функциональной активности CTL спустя одну неделю после второй иммунизации. Это свидетельствовало об индукции очень эффективнойp11C-специфической клеточной иммунной реакции. В противоположность результатам, наблюдаемым в свежевыделенных лимфоцитах,одно животное из группы 2 (98n008), ST1p11C+529 SE/GM-CSF) начало обнаруживать доказательство p11C-специфических клеточных иммунных реакций спустя две недели после второй иммунизации. Однако p11C-специфическая иммунная реакция, наблюдаемая у животного группы 2, была значимо более низкого размера, чем реакция, наблюдаемая у этого отвечающего животного из группы 1. Анализ внутриклеточных цитокинов. Для дополнительной характеристики функциональных и фенотипических свойств иммуногениндуцированных пептид p11C-специфических лимфоцитов внутриклеточную экспрессию подвергали мониторингу на экспрессию цитокиновTh1-типа IFN-, TNF, IL-2 и цитокина Тh2 типа IL-4. Внутриклеточную экспрессию цитокинов подвергали мониторингу в лимфоцитах периферической крови после начальной стимуляции in vitro в присутствии 10 мкМ пептидовp11C и rhIL-2. Затем эти культуры поддерживали в течение 14 дней с 40 Е/мл IL-2. Спустя две недели культивируемые клетки стимулировали либо только средой, либо 10 мкМ пептидомp11C+anti-Human CD28 и anti-human CD49d в течение одного часа. Спустя один час эти клетки обрабатывали Брефелдином А в течение дополнительных пяти часов, чтобы дать возможность внутриклеточным цитокинам сконцентрироваться в эндоплазматическом ретикулуме. Внутриклеточную экспрессию цитокинов определяли затем количественно проточной цитометрией (табл. 18 и 19). Как показано в табл. 18, спустя две недели после стимуляции пептидом p11C in vitro CD3+ лимфоциты периферической крови животного группы 1 93x021 (STl-p11C+IFA) показали низкий уровень экспрессии цитокина Thl-типа,причем менее 1,5% всех клеток активно секретировали IFN-, TNF или IL-2. Приблизительно 8% всех CD3+ лимфоцитов после стимуляции пептидом p11C in vitro активно секретировали цитокин Тh2-типа IL-4, и было обнаружено, что секретирующие IL-4 клетки были ограничены субпопуляцией CD3+CD4+ лимфоцитов. После кратковременного повторного подвергания действию пептида p11C, субпопуляции р 11 Стетрамер+ и CD3+CD8+ лимфоцитов активно секретировали цитокины Th1-типа IFN- иTNF, но не могли быть индуцированы к секреции значимо увеличенных уровней IL-2. После повторного воздействия пептида p11C секреция цитокина Тh2-типа IL-4 не изменилась. Как показано в табл. 19, спустя две недели после стимуляции пептидом p11C in vitro, CD3+ 33 лимфоциты периферической крови из животного 98n008 группы 2 (ST1-p11C+529 SE/GM-CSF) показали низкий уровень экспрессии цитокинаTh1-типа, причем менее 1,0% всех клеток активно секретировали IFN-, TNF или IL-2. Интересно, что приблизительно 20% всех CD3+ лимфоцитов активно секретировали цитокин Тh2-типа IL-4 с 2,5-кратным увеличением числаIL-4 продуцирующих клеток в сравнении с животным группы 1. Как и в случае животного группы 1, было обнаружно, что секретирующиеIL-4 клетки являются ограниченными субпопуляцией CD3+CD4+ лимфоцитов. После кратковременного повторного воздействия пептидаCD3 CD8 лимфоцитов животного из группы 2 могли стимулироваться к секреции TNF, но неIFN-. В противоположность животному группы 1, после повторного воздействия пептида можно было наблюдать значимое увеличение экспрессии IL-2 CD3+CD8+ лимфоцитами. Как и в случае животного группы 1, после повторного воздействия пептида p11C секреция цитокина Тh2 типа IL-4 не изменилась. Результаты: индуцированные иммуногеном гуморальные иммунные реакции (группы 1 и 2). Для оценки индукции иммуногенспецифических гуморальных (в виде антител) реакций титры ELISA анти-SТ 1-р 11 С-антител измеряли в сыворотке животных группы 1 и 2 непосредственно перед иммунизацией и спустя 1 и 2 недели после второй и третьей иммунизации. Результаты суммированы в табл. 20. Индуцированные иммуногеном гуморальные иммунные реакции (группы 3 и 4). Для оценки индукции иммуногенспецифических и адъювант-специфических гуморальных (в виде антител) реакций титрыELISA анти-С 4-V389.6 Р- и анти-GМ-СSF-антител измеряли в сыворотке животных группы 3 и 4 непосредственно перед иммунизацией и спустя 1 и 2 недели после второй и третьей иммунизации. Результаты суммированы в табл. 21. Результаты показывают, что максимальные титры 34 С 4-V389.6 Р-антитела в плазме генерировались на первой неделе после второй иммунизации во всех испытанных животных. Максимальные титры антител в плазме в животных группы 3(C4-V389.6P+IFA) были на несколько порядков величин более высокими, чем максимальные титры антител в плазме, наблюдаемые в группе 4 (C4-V389.6P+529 SE/GM-CSF). Животные группы 4 показали низкие, но детектируемые уровни титра анти-GM-CSF-антител, которые имели максимум спустя одну неделю после третьей иммунизации. Индукцию нейтрализующих антител у животных группы 3 и 4 также подвергали мониторингу; результаты суммированы в табл. 22. Эти результаты показывают, что как у животных группы 3, так и у животных группы 4 развивались нейтрализующие антитела, которые были способны нейтрализовать вирус SHIV89.6 in vitro. Титры SН 1 У 89.6-нейтрализующих антител, наблюдаемые у животных группы 3, были обычно более высокими, чем наблюдаемые у животных группы 4. Кроме того, после конечной иммунизации сыворотка трех животных из группы 3 показала низкий уровень нейтрализующей активности против SНIV89.6-штамма этого вируса,который является трудно нейтрализуемым. 35 Пример 8. Исследование терапевтической эффективности на трансгенных мышах PDAPP,обработанных А 1-42 и адъювантами. Следующий эксперимент был предназначен для сравнения числа комбинированных форм адъювантов в трансгенных мышах PDAPP для испытания терапевтической эффективности(самцов и самок) делили на четыре группы из 40 мышей, отсортированных таким образом, что каждая группа соответствовала каждой другой,как можно ближе, в отношении возраста, пола и трансгенного родителя. Эти группы описаны в табл. 23.Al-42-пептид был получен от Elan Pharmaceuticals, 529 SE и MPL SE были от Corixa и мышиный GM-CSF был от Biosource. Все мыши получали инъекции на неделях 0, 2, 4, 8,12, 16, 20 и 24. У мышей брали кровь спустя 5-7 дней после инъекции, начиная после второй инъекции. Группы 1, 2 и 3 инъецировали подкожно объемом 200 мкл, тогда как группа 4 получала дозы 250 мкл подкожным введением. Животных умерщвляли на неделе 25 данного исследования. Титры получали с использованием разведения, которое дает величину 50% максимального считывания оптической плотности. Результаты. Иммуногенность и реакция в виде антител. Все группы достигали их максимального среднего геометрического титра (GMT) антител к Ai-42-пептиду либо при втором (RC52 9+GM-CSF), либо при третьем кровоизвлеченииMPL SE 9700. Однако эти титры на двух GMCSF-содержащих формах (группы 2 и 3) падали до приблизительных уровней MPL SEконтроля с конечными GMT MPL SE=4600,MPL SE+GM-CSF=5350, 529 SE+GMCSF=4650. Для определения, было ли конечное уменьшение титра двух GM-CSF-содержащих форм обусловлено реакцией анти-GM-CSFантител, применяли ELISA для определения,образовывались ли анти-GМ-СSF-антитела в ходе иммунизации. Сыворотки из всех животных, получающих GM-CSF, титровали против мышиного GM-CSF, используемого во всем этом эксперименте. Не было получено доказа 004744 36 тельство анти-GM-CSF-анитител ни в одном из обработанных животных (данные не показаны). Уровни A в головном мозге. Все три группы обработки значимо уменьшали накопление как общего А-пептида(фиг. 2 - отдельные результаты; табл. 24 - объединенные результаты) в кортикальной области головного мозга мыши PDAPP. Анализы ELISA А (общего и формы 1-42) выполняли, как описано ранее (54) с использованием солюбилизированных гуанидином гомогенатов головного мозга. Статистические сравнения выполнены с использованием критерия достоверности Манна-Уитни. Амилоидная нагрузка. Степень амилоидоза определяли количественно в лобной части коры головного мозга с использованием иммуногистохимических способов, как описано ранее (55). Все три группы обработки обнаружили значимое уменьшение амилоидной нагрузки (фиг. 4 - отдельные результаты; табл. 26 - объединенные результаты). Нейритная нагрузка. Действие обработки на развитие нейритной дистрофии в лобной части коры головного мозга оценивали иммуногистохимически, как описано ранее (55). Все три группы обработки значимо уменьшали нейритную нагрузку (фиг. 5 Астроцитоз. Степень астроцитоза в ретросплениальной части коры головного мозга определяли количественно, как описано ранее (55). Группы обработки, содержащей GM-CSF, обнаружили значимо уменьшенный астроцитоз (фиг. 6). Пример 9. Иммунизация пептидом С 4(E9V)-V389.6P собакоголовых макак. Целью этого эксперимента была оценка иммуногенности произведенного из Hiv-1 Env пептидного конъюгата С 4 (E9V) -V389.6 Р, вводимого с комбинированной формой адъювантов данного изобретения другому виду приматов,собакоголовым макакам (Масаса fascicularis). С 4-V389.6P-пептид, описанный в примере 7, модифицировали заменой глутаминовой кислоты в аминокислотном остатке 9 на валин. Полученный пептидный конъюгат, названный С 4 (E9V)-V389.6P, использовали, и он имеет следующую последовательность: Замена глутаминовой кислоты на валин(E9V) в районе С 4 этого пептида увеличивает иммуногенность пептида выше иммуногенности немодифицированного пептида в мышиной модели. Этот произведенный из HIV-1 Env пептид способен индуцировать гуморальные иммунные реакции у мышей. Однако вследствие трудности экстраполяции результатов, полученных на мышах, к людям, необходимо испытать потенциальные ВИЧ-1-иммуногенные композиции на приматах (не человеке) перед переходом к клиническим испытаниям Фазы I человека. В этом эксперименте оценивали как внутримышечный(IM), так и интраназальный (IN) способы введения. Животных иммунизировали пять раз на неделях 0, 4, 8, 18 и 23. Один раз в неделю до недели 25 включительно брали пробы крови и шеечно-влагалищные и мукозные промывки и анализировали на присутствие антител к этой иммуногенной композиции. Построение эксперимента. Для этого эксперимента использовали всего восемь собакоголовых макак. Группа 1 не получала адъювант; группа 2 получала форму адъюванта 529 SE плюс GM-CSF. Животных содержали и оценивали в оборудовании по уходу за животными. Иммунизации. Все интраназальные иммунизации доставлялись с использованием распылительного (спрей) устройства для носа с отмеренными дозами по 100 мкл. Все внутримышечные инъекции производили в четырехглавую мышцу при помощи иглы и шприца. Всех животных иммунизировали по схеме 0, 4, 8, 18 и 23 недели. Формы. Группа 1. 1000 мкг С 4 (E9V) -V389.6 Рпептида в стерильном нормальном солевом растворе, конечный объем 200 мкл (по 100 мкл в каждую ноздрю). Группа 2. 1000 мкг С 4 (E9V) -V389.6Pпептида, 50 мкг 529 SE и 250 мкг GM-CSF человека, конечная концентрация масла 1%, конечный объем 1,0 мл (500 мкл в каждую четырехглавую мышцу посредством IM инъекции). Анализы для мониторинга иммуногениндуцированных иммунных реакций. Непосредственно до и после иммунизации всех животных внимательно наблюдали в отношении иммуноген-индуцированных гуморальных иммунных реакций c использованием следующих анализов:(1) Определение сывороточных титров анти-С 4 (E9V)-V389.6P-пептид-IgG-антител при помощи ELISA.ELISA. Результаты. Безопасность и переносимость иммуногена. С 4 (E9V)-V389.6P-пептид при введении отдельно или в комбинации с адъювантами 529SE/GM-CSF очень хорошо переносился. У животных, иммунизированных внутримышечно с использованием иглы и шприца, не были отмечены неблагоприятные реактивности в месте инъекции. Всех животных внимательно наблюдали на изменения в температуре тела во время 24 ч непосредственно после каждого введения иммуногена. Ни в один момент времени во время исследования ни одно из животных не показало ненормально повышенных показателей температуры тела. Иммуноген-специфические реакции в виде сывороточных антител. Пробы сыворотки от всех животных получали непосредственно до и спустя одну и две недели после каждой иммунизации (на протяжении 25 недель). Спустя две недели после конечной иммунизации все пробы сывороток анализировали на присутствие анти-С 4(E9V)-V3 пептид-IgG-антител. Интраназально иммунизируемые животные группы 1 (только С 4 (E9V)V389.6P-пептид) не показали более высоких тит 39 ров анти-С 4 (E9V) -V389.6P-пептид-IgG-антител в сыворотке, чем неимунные уровни (фиг. 7). В противоположность этому, животные группы 2C4(E9V)-V3 специфических IgG-антител (фиг. 7). Сообщаемый средний геометрический титр конечной точки рассчитывали с использованием самого низкого титра из каждого отдельного животного, который является в 3 раза большим,чем показатель для объединенной необученной сыворотки при том же самом разведении. Животные группы 1 (без адъюванта) имели титры анти-С 4 (E9V)-V389.6P-IgG-антител в пробах шеечно-влагалищных лаважей, которые были более высокими, чем неиммунные уровни,только после четвертой иммунизации, но после этого снижались (фиг. 8). В противоположность этому, животные группы 2 (с адъювантом) имели титры анти-С 4 (E9V)-V389.6P-IgG-антител в пробах шеечно-влагалищных лаважей, которые были более высокими, чем неиммунные уровни,после первой иммунизации и увеличивались после каждой следующей иммунизации (хотя было некоторое более позднее снижение в каждом случае) (фиг. 8). Животные группы 1 (без адъюванта) не показали титры анти-С 4 (E9V)-V389.6 Р-IgG-антител в назальных промывках более высокие, чем неиммунные уровни (фиг. 9). В противоположность этому, животные группы 2 (с адъювантом) развили значительные уровни титров антиС 4 (E9V)-V389.6 Р-IgG-антител в пробах назальных промывок (фиг. 9). Библиография 1. Mosmann, T.R., et al., J. Immunol., 136,2348-2357 (1986). 2. U.S. Patent5057540. 3. U.S. Patent6113918. 4. Ahlers, J.D., et al., J. Immunol., 158, 39473958 (1997). 5. Scharton-Kersten, T., et al., J. Immunol. 154, 5320-5330 (1995). 6. Ghalib, H.W., et al., J. Immunol., 154,4623-4629 (1995). 7. Murray, H.W., and Hariprashad, J., J. Exp. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антигенная композиция, содержащая выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, или из раковой клетки или опухолевой клетки, или из аллергена,или из аутологичной молекулы и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1) аминоалкилглюкозаминфосфатного соединения (AGP) или его производного или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина, где эта комбинация адъювантов усиливает иммунную реакцию у позвоночного хозяина на указанный антиген. 2. Антигенная композиция по п.1, где выбранный антиген является полипептидом, пептидом или фрагментом, произведенным из белка. 3. Антигенная композиция по п.1, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 4. Антигенная композиция по п.1, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12. 5. Антигенная композиция по п.4, где цитокин или лимфокин является гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором. 6. Антигенная композиция по п.5, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 7. Антигенная композиция по п.4, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12. 8. Антигенная композиция по п.7, где AGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 9. Антигенная композиция по п.1, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель. 10. Антигенная композиция по п.9, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 11. Антигенная композиция по п.1, гдеAGP является 2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]этил-2-дезокси-4-D-фосфоно-3 О-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-2[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]-O-глюкопиранозидом (529). 12. Антигенная композиция по п.1, где выбранный антиген является антигеном из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). 43 13. Антигенная композиция по п.12, где выбранный антиген ВИЧ является белком ВИЧ,полипептидом, пептидом или фрагментом, полученным из указанного белка. 14. Антигенная композиция по п.13, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ,выбранными из группы, состоящей из пептидов,имеющих следующую аминокислотную последовательность 15. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 16. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 17. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 18. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность: 19. Антигенная композиция по п.14, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 20. Антигенная композиция по п.12, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 21. Антигенная композиция по п.12, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12. 22. Антигенная композиция по п.21, где цитокин или лимфокин является гранулоцитар 004744 44 но-макрофагальным колониестимулирующим фактором. 23. Антигенная композиция по п.22, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 24. Антигенная композиция по п.21, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12. 25. Антигенная композиция по п.24, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 26. Антигенная композиция по п.12, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель. 27. Антигенная композиция по п.26, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 28. Антигенная композиция по п.12, гдеAGP является 529. 29. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.1. 30. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.9. 31. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ,индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.12. 32. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ,индуцировать иммунную реакцию позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.26. 33. Способ по п.32, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ, выбранными из группы, состоящей из пептидов, имеющих аминокислотную последовательность 34. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 35. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 36. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 37. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 44. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 45. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 38. Способ по п.33, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 39. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать цитотоксические Тлимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.1. 40. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный антиген из патогенных вируса, бактерии, гриба или паразита, индуцировать цитотоксические Тлимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.9. 41. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ,индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.12. 42. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей антиген ВИЧ,индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты в позвоночном хозяине, предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции по п.26. 43. Способ по п.42, где выбранные антигены являются пептидами ВИЧ, выбранными из группы, состоящей из пептидов, имеющих аминокислотную последовательность 46. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 47. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность: 48. Способ по п.43, где пептид ВИЧ является пептидом, имеющим аминокислотную последовательность 49. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей раковый антиген или связанный с опухолью антиген из раковой клетки или опухолевой клетки, индуцировать терапевтический или профилактический антираковый эффект у позвоночного хозяина,предусматривающий введение указанному хозяину антигенной композиции, содержащей указанный раковый антиген или связанный с опухолью антиген из раковой клетки или опухолевой клетки, и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1)AGP, или его производного, или аналога, и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина. 50. Способ увеличения способности антигенной композиции, содержащей выбранный аллерген, смягчать аллергическую реакцию в позвоночном хозяине, предусматривающий вве 47 дение указанному хозяину антигенной композиции, содержащей указанный аллерген и эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) количество комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина. 51. Антигенная композиция, содержащая выбранный антиген из молекулы или ее части,которая представляет молекулу или ее часть,продуцируемую хозяином нежелательным образом, в нежелательном количестве или местоположении, чтобы уменьшать такой нежелательный эффект посредством включения эффективного адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP, или его производного, или аналога и (2) цитокина или, лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина. 52. Антигенная композиция по п.51, где выбранный антиген является полипептидом,пептидом или фрагментом, произведенным из белка-предшественника амилоида или антитела к нему. 53. Антигенная композиция по п.52, где выбранный антиген является пептидом A, который является внутренним фрагментом из 3943 аминокислот белка-предшественника амилоида, или фрагментом пептида А. 54. Антигенная композиция по п.53, где выбранный антиген является пептидом A,имеющим аминокислотную последовательность 55. Антигенная композиция по п.54, гдеAGP является 529. 56. Способ увеличения способности антигеной композиции, содержащей выбранный антиген из молекулы или ее части, которая представляет молекулу или ее часть, продуцируемую хозяином нежелательным образом, в нежелательном количестве или местоположении,уменьшать такой нежелательный эффект посредством включения эффективного адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP или его производного, или аналога и (2) цитокина или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина. 48 57. Способ увеличения способности антигенной композиции предотвращать или лечить заболевание, характеризующееся отложением амилоида у позвоночного хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину полипептида, пептида или фрагмента, произведенных из белка-предшественника амилоида или антитела к нему, и адъювантного (иммуностимулирующего) количества комбинации (1) AGP,или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина, или агониста указанного цитокина или лимфокина. 58. Способ по п.57, где выбранный антиген является пептидом А, который является внутренним фрагментом из 39-43 аминокислот белка-предшественника амилоида, или фрагментом пептида А. 59. Способ по п.58, где выбранный антиген является пептидом А, имеющим аминокислотную последовательность 60. Способ по п.59, где AGP является 529. 61. Адъювантная композиция, содержащая комбинацию (1) аминоалкилглюкозаминфосфатного соединения (AGP), или его производного, или аналога и (2) цитокина, или лимфокина,или агониста указанного цитокина или лимфокина. 62. Адъювантная композиция по п.61, гдеAGP используют в форме стабильной эмульсии типа масло в воде. 63. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин выбран из группы, состоящей из гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-12. 64. Адъювантная композиция по п.61, которая дополнительно содержит разбавитель или носитель. 65. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин является гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. 66. Адъювантная композиция по п.61, где цитокин или лимфокин является интерлейкином-12. 67. Адъювантная композиция по п.61, где
МПК / Метки
МПК: A61P 31/00, A61K 39/39, A61K 39/21
Метки: адъювантов, комбинированные, композиции
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/26-4744-kombinirovannye-kompozicii-adyuvantov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Комбинированные композиции адъювантов</a>
Бетаины, используемые в качестве адъювантов для проверки чувствительности и антимикробной терапии
Номер патента: 2808
Опубликовано: 31.10.2002
Автор: Торнтон Чарлз Г.
МПК: C12Q 1/04
Метки: адъювантов, используемые, чувствительности, качестве, антимикробной, бетаины, терапии, проверки
Формула / Реферат:
1. Способ определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, предусматривающий приведение микроорганизма, имеющего на своей внешней мембране структуры миколевой кислоты, в контакт с композицией, содержащей антибиотик и бетаиноподобный детергент, с последующей оценкой чувствительности указанного микроорганизма к указанному антибиотику на основе жизнеспособности указанного микроорганизма в указанной композиции. 2. Способ по п.1,...
Липосомальная вакцинная композиция, применение липосомальной вакцинной композиции, способ приготовления липосомальной вакцинной композиции и способ лечения млекопитающего.
Номер патента: 839
Опубликовано: 24.04.2000
Авторы: Гарсон Натали Мари-Жозеф Клод, Фрид Мартин
МПК: A61K 39/39
Метки: млекопитающего, композиция, липосомальной, приготовления, композиции, вакцинной, липосомальная, вакцинная, способ, лечения, применение
Формула / Реферат:
1. Липосомальная вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию, иммунологически активную сапониновую фракцию и стерин, характеризующаяся тем, что отношение сапониновая фракция : стерин составляет от 1:1 до 1:100 (по массе). 2. Вакцинная композиция по п.1, отличающаяся тем, что отношение сапониновая фракция : стерин составляет от 1:1 до 1:5 (по массе). 3. Вакцинная композиция по п.1, отличающаяся тем, что отношение...
Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе, и применение косметической композиции
Номер патента: 1216
Опубликовано: 25.12.2000
Автор: Бернардон Жан-Мишель
МПК: A61K 31/38, C07D 333/24, C07C 69/618...
Метки: бициклические, применение, ароматические, косметической, основе, композиции, косметическая, соединения, фармацевтическая
Формула / Реферат:
1. Биароматические соединения пропинила общей формулы (I) где R1 является (I) радикалом -СН3; (II) радикалом -CH2-O-R5; (III) радикалом -СО-R6, где R5 и R6 имеют значения, приведенные ниже, Аr является радикалом, выбираемым из радикалов формул (а)-(е): где R5 и R7 имеют значения, приведенные ниже, Х является радикалом формулы где R8 и R9 имеют значения, приведенные ниже, R2 и R3, одинаковые или различные, являются (I) атомом водорода;...
Способ получения композиции поперечно-сшитого биологически совместимого полисахаридного геля, композиции указанного геля и применение композиций
Номер патента: 1500
Опубликовано: 23.04.2001
Автор: Огеруп Бенгт
МПК: A61K 31/715, C08B 37/08, A61P 5/00...
Метки: композиции, применение, указанного, совместимого, геля, получения, полисахаридного, способ, композиций, поперечно-сшитого, биологически
Формула / Реферат:
1. Способ получения композиции поперечно-сшитого биологически совместимого полисахаридного геля, включающий следующие стадии: приготовление водного раствора растворимого в воде поперечно-сшиваемого полисахарида; инициирование реакции поперечного сшивания указанного полисахарида в присутствии полифункционального агента, обеспечивающего сшивание полисахарида; обеспечение стерического затруднения реакции поперечного сшивания до ее завершения перед...
Пептид, способный связываться с интерлейкин-1-beta-конвертирующим ферментом (ice), и фармацевтические композиции на его основе
Номер патента: 1866
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Интрона Мартино, Мантовани Альберто, Муцио Марта
МПК: A61K 38/20, A61P 31/04, C07K 14/54...
Метки: композиции, ice, ферментом, связываться, интерлейкин-1-beta-конвертирующим, основе, способный, пептид, фармацевтические
Формула / Реферат:
1. Пептид, способный связываться с интерлейкин-1-b-конвертирующим ферментом (ICE), имеющий, согласно Списку последовательностей, аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, в которой Хаа представляет собой Asp или Аlа. 2. Пептид по п.1, имеющий, согласно Списку последовательностей, аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. 3. Пептид по п.1, имеющий, согласно Списку последовательностей, аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3....
Предыдущий патент: Способ синтеза (2r,2-альфа-r, 3а)-2-[1-[3,5-бис (трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазина
Следующий патент: Тетрагидробензазепиновые производные в качестве агонистов дофаминовых рецепторов d1
Случайный патент: Пресс для создания усилия давления для обработки заготовки