Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения

Предложены полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, менее гигроскопиченые, чем известная кристаллическая форма Афобазола, и способы их получения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "АФОФАРМ" (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым полиморфным формам 5-этокси-2-[2-(морфолино)этитио]бензимидазола дигидрохлорида и способам их получения. Уровень техники 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид является действующим началом широко известного лекарственного средства, продающегося под брендом Афобазол. Афобазол был впервые раскрыт в патенте ЕР 0788795 (Заявитель НИИ Фармакологии РАМН),опубликованном 13.11.2002 в Bulletin 2002/46. Афобазол является анксиолитическим лекарственным препаратом, который начал выпускаться в России в начале 2000-х. Физико-химические свойства Афобазола были описаны Милкиной С.Е. и др. "Анализ и стандартизация нового анксиолитического препарата Афобазол", "Фармацевтическая химия", 2006, т.40,7,с.405-406. Было описано, что Афобазол представляет собой кристаллический порошок белого цвета, иногда с кремовым оттенком, хорошо растворимый в воде (1 г в 5-8 мл). Была также изучена гигроскопичность вещества и было установлено, что содержание воды в насыщенных образцах составляет около 12%. Стабильность Афобазола была изучена в условиях обычного хранения и в условиях ускоренного режима старения препарата при 60C, что соответствует 2 годам в условиях естественного старения(хранения). При этом был сделан вывод, что максимальное время хранения Афобазола составляет 2 года. Полиморфизм вещества играет важную роль для его фармацевтического использования. Полиморфизм лекарственных веществ может иметь прямые медицинские последствия. Субстанция часто используется при пероральном приеме в виде кристаллической твердой формы и при этом скорости растворения зависят от точной формы кристалла полиморфа. Раскрытие изобретения Неожиданно было установлено, что Афобазол может существовать в трех новых кристаллических формах, которые имеют лучшие свойства. Полиморфные формы I, II и IV Афобазола менее гигроскопичны, чем известная кристаллическая форма Афобазола. Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом полиморфных форм I, II и IV Афобазола при получении и хранении субстанции. Таким образом, первым аспектом изобретения является полиморфная форма I 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: Таблица 1 Следующим аспектом притязаний является способ получения полиморфной формы I 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид перекристаллизовывают из этанола. При этом [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат предпочтительно при температуре 60 С в течение 6-8 ч. Изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы I показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 5,4% и 7,3% соответственно. Гигроскопичность Афобазола при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) составляет 11,2-12%. Патентуется также полиморфная форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: а также способ ее получения, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают до 80-90C, предпочтительно от 8 до 10 ч. При этом изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы II показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 6,4 и 6,9% соответственно. Гигроскопичность Афобазола как было указано, при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) составляет 11,2-12%. Следующим аспектом изобретения является полиморфная форма IV безводного 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: Таблица 3 а также способ ее получения, в котором безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид добавляют к н-бутанолу, предпочтительно при этом его нагревают с бутанолом при 115120 С в течение 0,5-1 ч. Предпочтительно после кристаллизации из бутанола целевой продукт сушат при 60C в течение 3 ч. При этом изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы IV показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 0,0 и 2,4% соответственно. Новые полиморфные формы по предлагаемому изобретению были охарактеризованы порошковыми рентгенограммами рентгеновского дифрактометра фирмы Bruker D8 Advance с излучением перехода K меди. Полученные параметры межплоскостных расстояний (в ангстремах) и характеристических относительных интенсивностей (I/I1) достаточны, чтобы идентифицировать формы I, II и IV Афобазола по изобретению, указанные соответственно в табл. 1-3. Краткое описание чертежей Новые полиморфные формы были также охарактеризованы с использованием IR-FR спектроскопии(ИК-Фурье спектроскопии), спектры были получены с использованием спектрометра серии ATI FTIRFM, ATI MATTISON в KBr дисках. ИК-спектры поглощения (в волновых числах, см-1), представленные на фиг. 1, 2, 3, достаточны для однозначной идентификации полиморфных форм I, II и IV. На фиг. 1 представлен ИК-спектр кристаллической формы I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида. На фиг. 2 представлен ИК-спектр кристаллической формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида. На фиг. 3 представлен ИК-спектр безводной кристаллической формы IV 5-этокси-2-[2(морфолино)-этилтио] бензимидазол дигидрохлорида. Осуществление изобретения Настоящее изобретение будет подробно описано с помощью следующих примеров. Приводимые примеры даны для более подробной иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как его ограничение. Пример 1. Получение формы I. 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида. 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазол дигидрохлорид (0,5 г) перекристаллизовывали из абсолютного этанола (6,5 мл). Мокрый осадок сушили в течение 6-8 ч при температуре 60C и форма I 5 этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида была получена в виде белого кристаллического порошка, с содержанием воды (0,68-1,60%). Выход 0,37 г (75%), температура плавления 201C. Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов: Пример 2. Получение полиморфной формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида. 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид кристаллической формы I нагревали в течение 8-10 ч при 80-90C, и была сформирована форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида в виде белого кристаллического порошка с содержанием воды(0,24%). Температура плавления равна 200C. Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов: Пример 3. Получение безводной полиморфной формы IV 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида. Безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид (0,5 г) добавляли в нбутанола (1,5 мл). Мокрый осадок высушивали в течение 3 ч при температуре 60C и получали целевую форму IV 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида в виде белого кристаллического порошка, с содержанием воды (0,16%). Выход 0,25 г (50%). Температура плавления равна 209C. Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: 2. Способ получения полиморфной формы I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид перекристаллизовывают из этанола. 3. Способ по п.2, в котором [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат при температуре 60 С. 4. Способ по п.2 или 3, в котором целевой [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат в течение 6-8 ч. 5. Полиморфная форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: 6. Способ получения полиморфной формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают до 80-90C. 7. Способ по п.6, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают от 8 до 10 ч. 8. Полиморфная форма IV безводного 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы: 9. Способ получения полиморфной формы IV безводного 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтиобензимидазол дигидрохлорида, в котором безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид добавляют к н-бутанолу. 10. Способ по п.9, в котором безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид нагревают с бутанолом при 115-120 С. 11. Способ по п.9 или 10, в котором безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид нагревают с бутанолом в течение 0,5-1 ч. 12. Способ по пп.9-11, в котором целевой безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после кристаллизации из бутанола сушат при 60C в течение 3 ч.