Полиморфные формы/гидраты дигидрохлорида n-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]-акриламида

является представителем нового класса высокоэффективных необратимых ингибиторов тирозинкиназы рецепторов EGF, которые, среди прочего, должны использоваться при лечении различных опухолей (WO-97/38983). Получение соответствующего свободного основания описано в патентной заявке США 60/109065 с датой подачи заявки 19 ноября 1998 г. Известно, что различные полиморфные формы/гидраты активного материала могут оказывать сильное влияние на стабильность, растворимость, рецептурные свойства и получение лекарственного средства. Кроме того, различные полиморфные формы/гидраты активного материала могут оказывать сильное влияние на само действие, так как различные скорости поглощения и распределения в теле могут давать различную концентрацию активного материала на месте действия, и,следовательно, можно ожидать различные биологические действия. В случае получения соединения (I) из свободного основания неожиданно было показано,что соединение (I) способно образовывать различные полиморфные формы/гидраты. Эти различия четко видны из их спектров порошковой рентгенографии, кривых дифференциальной сканирующей калориметрии и водного числа,измеренного методом Карла-Фишера, и, менее однозначно, из их ИК спектров. Так как различные полиморфные формы/гидраты соединения (I) могут быть четко охарактеризованы с помощью упомянутых выше физических способов определения, вышеупомянутый факт, что появление неизвестных полиморфных форм/гидратов активного материала оказывает сильное влияние на получение лекарственного средства, может быть принят во внимание в случае получения рецептуры рассматриваемого лекарства и с учетом принятых в медицине условий (например, условий FDA),согласно которым не могут быть проданы на рынке лекарственные средства, которые были произведены с использованием полиморфных форм/гидратов активного материала, не охарактеризованных однозначно с помощью физических или химических свойств. В рамках исследований были получены и охарактеризованы четыре различные полиморфные формы/гидраты соединения (I), a 2 именно форма А с приблизительно 3 молями воды, форма В как полиморфное соединение формы А также с приблизительно 3 молями воды, форма Н с приблизительно 7 молями воды и форма М с приблизительно 1 молем воды. Характеристика различных форм А-М соединения формулы (I) получена из их спектров порошковой рентгенографии, кривых дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК спектров, а также по их водному числу, определенному методом Карла-Фишера, и данным элементного анализа. Указанные графики и спектры приведены на чертежах. Более подробно: фиг. 1a-4a представляют собой спектры порошковой рентгенографии форм А, В, Н и М соединения (I); фиг. 1b-4b представляют собой кривые дифференциальной сканирующей калориметрии форм А, В, Н и М соединения (I) и фиг. 1c-4c представляют собой ИК спектры форм А, В, Н и М соединения (I). В случае получения соединения (I) из свободного основания и водной соляной кислоты в смеси 20 частей абсолютного этанола и 1 части воды получают форму М соединения (I) с приблизительно 1 молем воды. Если форму М соединения (I) выкристаллизовывают из смеси 10 частей абсолютного этанола и 1 части воды, получают соединение(I) в форме А с приблизительно 3 молями воды. Если форму А соединения (I) выкристаллизовывают из воды с последующей приемлемой сушкой полученных кристаллов, получают соединение, полиморфное к форме А соединения (I),которое обозначено как форма В и также содержит приблизительно 3 моля воды. Получение соединения (I) из свободного основания и соляной кислоты в воде приводит,после соответствующей сушки продукта, к форме В соединения (I). Если форму В соединения (I) растворить в абсолютном метаноле и дать растворителю испариться при комнатной температуре, то образуется форма Н соединения (I) с приблизительно 7 молями воды. Форма Н также может быть получена путем кристаллизации форм А или В из 1 н. соляной кислоты и соответствующей сушки полученных кристаллов. Как уже упоминалось, различные полиморфные формы/гидраты А, В, Н и М соединения (I), полученные воспроизводимыми путями,однозначно отличаются по своим спектрам порошковой рентгенографии и кривым дифференциальной сканирующей калориметрии, а также водными числами, определенными методом Карла-Фишера, и, менее очевидно, по их ИК спектрам. Дополнительные отличия между различными формами состоят в отличающейся стабильности к нагреванию твердого вещества при 80 или 150 С. В сравнении с формами А или В 3 форма М, как доказано, является более стабильной формой. Следует указать, что при получении соединения (I) из свободного основания и соляной кислоты также могут быть получены продукты,которые в соответствии со спектрами порошковой рентгенографии представляют собой смешанные формы А и В и, подобно самим формам А и В, кристаллизуются с определенным содержанием воды 3 моля. Различные формы соединения (I) в соответствии с изобретением являются приемлемыми в той же степени, как само соединение (I),для применения в качестве необратимых ингибиторов тирозинкиназы и, следовательно, для изготовления доступных лекарственных средств для лечения рака, артериосклероза, рестеноза,эндометриоза и псориаза. Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, но никоим образом не для его ограничения. Пример 1. Получение дигидрохлорида N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы М. В трехгорлую колбу объемом 6 л, снабженную механической мешалкой, парциальным конденсатором и капельной воронкой, загружают 300 гN-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида и 4 л абсолютного этанола. При перемешивании суспензию нагревают до 35 С. Затем по каплям в течение 30 с добавляют смесь 100 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл воды и реакционную смесь дополнительно нагревают до 74 С. При 40 С образуется прозрачный раствор, при приблизительно 50 С раствор становится мутным и начинается кристаллизация. При перемешивании реакционной смеси дают медленно охладиться до комнатной температуры и затем дополнительно охлаждают на ледяной бане до 2 С в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и сушат в циркуляционной сушильной камере при 60 С в течение 40 ч. Затем продукт тщательно просеивают через 0,5 мм сито Kressner. Получают 314,2 г продукта. Содержание воды по методу Карла-Фишера: 2,84%. Элементный анализ: (C24H25ClFN5O3x2HClхН 2 О) С Н(ион) Вычислено: 49,97 5,07 12,14 18,44 3,29 12,39 Найдено: 50,08 5,81 12,08 18,38 3,15 12,20 Пример 2. Получение дигидрохлорида N-[4-(3-хлор-4 фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы А. Суспензию 120 г дигидрохлорида N-[4-(3 хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы М и 300 мл смеси 10 частей абсолютного этанола и 4 1 части воды (об./об.) нагревают при перемешивании до 75 С. Желтоватый раствор фильтруют через складчатый фильтр и фильтрат медленно охлаждают при перемешивании. Дополнительно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч на ледяной бане. Выпавший в осадок продукт фильтруют с отсасыванием и сушат в течение 3 ч при 40 С и 36 ч при 60 С в циркуляционной сушильной камере. Получают 10,7 г продукта. Содержание воды по методу Карла-Фишера: 8,82%. Элементный анализ: (C24H25ClFN5O3x2HClх 3 Н 2 О) С Н(ион) Вычислено: 47,03 5,43 11,43 17,35 3,10 11,57 Найдено: 47,05 5,30 11,47 17,50 2,98 11,53 Пример 3. Получение дигидрохлорида N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы В. Суспензию 250 г дигидрохлорида N-[4-(3 хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы А в 2,6 л воды нагревают при перемешивании до 50 С. Слегка мутный раствор просасывают через воронку Бюхнера (пористость а) и фильтрат охлаждают до комнатной температуры без перемешивания. После выдерживания в течение ночи в холодильнике при 4 С выпавший в осадок продукт отфильтровывают с отсасыванием,промывают 100 мл воды и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием при 20 мбар в течение 3 дней. Полученный продукт просеивают через 1 мм сито Kresner. Получают 212,2 г продукта. Содержание воды по методу Карла-Фишера: 8,6%. Элементный анализ: (С 24 Н 25 СlFN5O3 х 2HClх 3 Н 2 О) С Н(ион) Вычислено: 47,03 5,43 11,43 17,35 3,10 11,57 Найдено: 47,28 5,35 11,05 17,47 2,94 11,32 Пример 4. Получение дигидрохлорида N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы Н. В 80 мл абсолютного метанола при комнатной температуре растворяют 2 г дигидрохлорида N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы В. Раствор фильтруют в кристаллизационную чашку и держат открытым под экстрактором до полного испарения растворителя(7 дней). Содержание воды по методу Карла-Фишера: 19,95%. Элементный анализ: (С 24 Н 25 СlFN5 О 3 х 2 НСlх 7 Н 2O) С Н 5 Пример 5. Получение дигидрохлорида N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы Н. Форма Н также может быть получена следующим образом путем кристаллизации формы В из 1 н. соляной кислоты. Суспензию 1 г дигидрохлорида N-[4-(3 хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида формы В и 20 мл 1 н. соляной кислоты нагревают при перемешивании до 60 С. Профильтрованному раствору дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании и затем выдерживают в течение ночи в холодильнике при 4C. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством воды и после измельчения и переноса в кристаллизационную чашку сушат 2 дня при комнатной температуре в открытой чашке на воздухе. Пример 6. Изучение температурной нагрузки. Для изучения термической стабильности твердые формы А, В и М нагревают в открытых пробирках (1:110 мм, d 5 мм) или в пробирках,закрытых стеклянной пробкой, на масляной бане при температурах и в течение периода времени, приведенных в таблице. Затем исследуют чистоту оставшегося продукта с помощью метода ВЭЖХ (колонка: LunaRP18 (25 х 0,46 см); подвижная фаза: ацетонитрил:метанол:0,02 М водный ацетат аммония:триэтиламин, 55:5:40:0,05).(s): пробирка со стеклянной пробкой ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфные формы/гидраты дигидрохлорида N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3 морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида, соответствующие следующей формуле: 6 3. Форма В дигидрохлорида по п.1 как полиморфное соединение к форме А по п.2, также содержащее приблизительно 3 моля воды. 4. Форма Н дигидрохлорида по п.1, содержащая приблизительно 7 молей воды. 5. Форма М дигидрохлорида по п.1, содержащая приблизительно 1 моль воды. 6. Форма А дигидрохлорида по пп.1 и 2,характеризующаяся дифракционными пиками 2 в порошковой рентгенограмме при 8,7760,23,2083, 28,8604, 37,2905. 7. Форма А дигидрохлорида по п.6, дополнительно характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии согласно фиг. 1b. 8. Форма В дигидрохлорида по пп.1 и 3,характеризующаяся дифракционными пиками 2 в порошковой рентгенограмме при 11,0986,19,0075, 25,5280. 9. Форма В дигидрохлорида по п.8, дополнительно характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии согласно фиг. 2b. 10. Форма Н дигидрохлорида по пп.1 и 4,характеризующаяся дифракционными пиками 2 в порошковой рентгенограмме при 7,4267,12,0027, 24,9997, 35,1642. 11. Форма Н дигидрохлорида по п.10, дополнительно характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии согласно фиг. 3b. 12. Форма М дигидрохлорида по пп.1 и 5,характеризующаяся дифракционными пиками 2 в порошковой рентгенограмме при 4,8985,9,7296, 27,1578, 35,7101. 13. Форма М дигидрохлорида по п.12, дополнительно характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии согласно фиг. 4b. 14. Способ получения формы А дигидрохлорида по п.2 из свободного основания N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4 ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида, синтезированного обычным путем, и водной соляной кислоты, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси 20 ч. абсолютного этанола и 1 ч. воды для образования формы М и полученную форму М выкристаллизовывают из смеси 10 ч. абсолютного этанола и 1 ч. воды. 15. Способ получения формы В дигидрохлорида по п.3, отличающийся тем, что форму А, полученную в соответствии с п.14, выкристаллизовывают из воды и полученные кристаллы сушат. 16. Способ получения формы В дигидрохлорида по п.3 из свободного основания N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4 ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида, синтезированного известным путем, и соляной кислоты в воде, с последующей сушкой полученного дигидрохлорида. 7 17. Способ получения формы Н дигидрохлорида по п.4 путем растворения в абсолютном этаноле формы В, полученной в соответствии со способом по п.15 или 16, и удаления этанола испарением при комнатной температуре. 18. Способ получения формы Н дигидрохлорида по п.4 путем растворения формы А,полученной по п.14, или формы В, полученной по п.15 или 16, в 1 н. соляной кислоте с последующей кристаллизацией и сушкой полученных кристаллов. 19. Способ получения формы М дигидрохлорида по п.5 из свободного основания N-[4(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4 ил-пропокси)хиназолин-6-ил]акриламида, синтезированного известным образом, и водной соляной кислоты, отличающийся тем, что реак Фиг. 1 а (форма А) 8 цию проводят в смеси 20 частей абсолютного этанола и 1 части воды. 20. Форма А дигидрохлорида по п.2, которая может быть получена способом по п.14. 21. Форма В дигидрохлорида по п.3, которая может быть получена способом по п.15 или 16. 22. Форма Н дигидрохлорида по п.4, которая может быть получена способом по п.17 или 18. 23. Форма М дигидрохлорида по п.5, которая может быть получена способом по п.19. 24. Применение одной из дигидрохлоридных форм А, В, Н и/или М по одному из пп.1-13 или 20-23, возможно, вместе с обычными носителями или адъювантами для получения лекарственного средства с необратимым ингибирующим тирозинкиназу действием.