Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения
Номер патента: 19342
Опубликовано: 28.02.2014
Авторы: Штибер Франк, Донини Кристина, Кюн Клеменс, Бокель Хайнц-Германн, Заал Кристоф, Дорш Дитер, Беккер Аксель, Шадт Оливер
Формула / Реферат
1. Кристаллический сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила
Форма Н2
2. Кристаллический ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
3. Соединение по п.2 в его кристаллической модификации А1, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 4,4, 15,9 и 22,7° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
4. Соединение по любому из пп.2, 3, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма А1
5. Кристаллический гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в соответствии с п.1:
Форма Н2
6. Соединение по п.5 в его кристаллической модификации H1, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,9, 16,0 и 23,4° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
7. Соединение по любому из пп.5, 6, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма H1
8. Соединение по п.5 в его кристаллической модификации NF3, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 9,9, 15,7 и 24,1° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
9. Соединение по любому из пп.5, 8, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма NF3
10. Соединение по п.2 в его кристаллической модификации NF6, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 16,8, 18,2 и 25,8° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
11. Соединение по любому из пп.2, 10, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма NF6
12. Соединение по п.2 в его кристаллической модификации NF4, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 6,0, 15,7 и 24,7° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
13. Соединение по любому из пп.2, 12, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма NF4
14. Соединение по п.5 в его кристаллической модификации NF2, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,2, 23,8 и 24,5° (°2θ с применением Cu-Kα1-излучения, ±0,1°).
15. Соединение по любому из пп.5, 14, отличающееся тем, что характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа:
Форма NF2
16. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество как минимум одного соединения по любому из пп.1-15.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что также включает как минимум одно дополнительное соединение, выбранное из группы, к которой относятся физиологически приемлемые формообразующие, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и/или дополнительные фармацевтически активные вещества, отличные от соединений по любому из пп.1-15.
18. Медикамент, включающий как минимум одно соединение по любому из пп.1-15 или фармацевтическую композицию по любому из пп.16, 17.
19. Медикамент по п.18 для применения в лечении и/или профилактике физиологических или патофизиологических состояний, выбранных из группы, к которой относятся рак, опухоль, злокачественные опухоли, доброкачественные опухоли, плотные опухоли, саркомы, карциномы, гиперпролиферативные нарушения, карциноиды, саркомы Юинга, саркомы Капоши, опухоли головного мозга, глиомы, глиобластомы, нейробластомы, рак желудка, рак почек, карциномы клеток почек, рак предстательной железы, карциномы предстательной железы, опухоли соединительных тканей, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли печени, опухоли головы, опухоли шеи, рак гортани, рак пищевода, рак щитовидной железы, остеосаркомы, ретинобластомы, тимома, рак яичка, рак легких, аденокарцинома легких, мелкоклеточная карцинома легкого, бронхиальные карциномы, рак молочной железы, карциномы грудной железы, рак кишечника, колоректальные опухоли, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, гинекологические опухоли, опухоли яичников/овариальные опухоли, рак матки, рак шейки матки, карциномы шейки матки, рак тела матки, карциномы тела, карциномы эндометрия, рак мочевого пузыря, рак мочеполового тракта, рак кожи, эпителиальные опухоли, сквамозная эпителиальная карцинома, базалиомы, спиналиомы, меланомы, внутриглазные меланомы, лейкемии, моноцитарная лейкемия, хронические лейкемии, хроническая миелотическая лейкемия, хроническая лимфатическая лейкемия, острые лейкемии, острая миелотическая лейкемия, острая лимфатическая лейкемия и/или лимфомы.
20. Медикамент по любому из пп.18, 19, отличающийся тем, что такой медикамент включает как минимум одно дополнительное фармакологически активное вещество.
21. Медикамент по любому из пп.18, 19, отличающийся тем, что медикамент применяется до, и/или во время, и/или после лечения как минимум одним дополнительным фармакологически активным веществом.
22. Комплект, включающий терапевтически эффективное количество как минимум одного соединения по любому из пп.1-15 и/или как минимум одну фармацевтическую композицию по любому из пп.16-17 и терапевтически эффективное количество как минимум еще одного фармакологически активного вещества, отличного от соединений по любому из пп.1-15.
23. Способ получения кристаллической модификации А1 по любому из пп.3-4, который включает следующие этапы:
(а) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления эфирного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,
(c) нагревание образовавшихся в результате дисперсии или раствора с этапа (b) до 30-95°C, необязательно при перемешивании, перемешивание до начала кристаллизации и продолжение перемешивания при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации,
(d) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей и с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
24. Способ получения кристаллической модификации H1 по любому из пп.6, 7, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,
(c1) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) до 30-95°C, необязательно при перемешивании, и (i) охлаждение образовавшегося в результате раствора, необязательно при перемешивании, концентрирование раствора до начала кристаллизации и дальнейшее его охлаждение, необязательно при перемешивании, или (ii) разделение твердой и жидкой фаз для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, или
(с2) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) в ультразвуковой ванне до получения прозрачного раствора, разделение твердой и жидкой фаз образовавшегося в результате раствора и его инкубация на протяжении одного или нескольких часов или дней при комнатной температуре, необязательно при перемешивании,
(d) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
25. Способ получения кристаллической модификации H1 по любому из пп.6, 7, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании,
(c) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
26. Способ получения кристаллической модификации NF3 по любому из пп.8, 9, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при 30-95°C на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, и необязательно охлаждение до комнатной температуры, необязательно при перемешивании,
(с) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно его промывание растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
27. Способ получения кристаллической модификации NF3 по любому из пп.8, 9, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,
(c) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) до 30-95°C, необязательно при перемешивании, необязательно разделение твердой и жидкой фаз для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании,
(d) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C,
(e) диспергирование образовавшихся в результате высушенных кристаллов с этапа (d) в растворителе или смеси растворителей и инкубация образовавшейся в результате дисперсии при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании,
(f) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
28. Способ получения кристаллической модификации NF6 по любому из пп.10, 11, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, необязательно при перемешивании,
(b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,
(c) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, необязательно при 30-95°C.
Текст
НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ 3-(1-3-[5-(1 МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛМЕТОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛ]БЕНЗИЛ-6-ОКСО-1,6 ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3-ИЛ)БЕНЗОНИТРИЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Настоящее изобретение касается сольватов гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и их кристаллических модификаций. Данное изобретение также касается способов получения этих кристаллических модификаций, а также их применения в лечении и/или профилактике физиологических или патофизиологических состояний, вызываемых, опосредованных и/или распространяемых ингибированием, регулированием и/или модулированием трансдукции сигнала киназ, в частности ингибированием тирозинкиназ, например патофизиологических состояний,таких как рак.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область изобретения Настоящее изобретение касается гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, его сольватов и кристаллических модификаций, а также их применения в медицине и способов получения. Уровень техники 3-(1-3-[5-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (I) впервые был описан в международных патентных заявках РСТ/ЕР 2008/003473, поданной 29 апреля 2008 г., и РСТ/ЕР 2008/005508, поданной 4 июля 2008 г. В заявке РСТ/ЕР 2008/003473 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил указывается как соединение "А 257". В примере 40 из заявки РСТ/ЕР 2008/003473 описывается первый способ синтезирования 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин 4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Гемисульфат,цитрат, тартрат, сульфат, сукцинат и гидрохлорид упоминаются в качестве возможных солевых форм. Кроме того, в примере 43 из заявки РСТ/ЕР 2008/003473 описывается альтернативный способ синтезирования 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В примере 3 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 описывается такой же первый способ синтезирования 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также упоминается гемисульфат, цитрат, тартрат, сульфат, сукцинат и гидрохлорид в качестве возможных солевых форм. Пример 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 касается солевых форм гидрохлорида моногидрата (соединение "А 7"), гидробромида, мезилата, безилата,малата, фумарата, малеата и р-тозилата. Однако соединение "А 7", описанное в примере 4, является не моногидратом или смесью моногидратов, а исключительно кристаллической модификацией Н 2 гидрохлорида моногидрата 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (см. описанный авторами пример 12). Ни в одном из двух документов известного уровня техники не сказано о сольватных формах гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, отличных от кристаллической модификации Н 2 моногидрата. Некоторые кристаллические, т.е. морфологические или полиморфные формы фармацевтических соединений могут представлять интерес для тех, кто занимается разработкой подходящих фармацевтических лекарственных форм. Дело в том, что если определенная полиморфная форма не остается неизменной во время клинических исследований и испытаний на стабильность, то точные применяемые или измеренные дозы в разных партиях могут быть несопоставимы. После того как фармацевтическое соединение было произведено для применения, необходимо проверить морфологическую или полиморфную форму, доставляемую в каждой лекарственной форме, для того, чтобы удостовериться, что процесс получения обеспечивает доставку такой же формы, и каждая доза включает одинаковое количество медикамента. Таким образом, необходимо гарантировать, чтобы присутствовала каждая отдельная морфологическая или полиморфная форма или известная комбинация морфологических или полиморфных форм. Кроме того, некоторые морфологические или полиморфные формы могут демонстрировать повышенную термодинамическую устойчивость и могут быть более подходящими, чем другие морфологические или полиморфные формы, для включения в фармацевтические композиции. Ссылка на любой источник в этой заявке не обязательно предполагает, что этот источник относится к релевантному уровню техники по отношению к этой заявке. Описание изобретения Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новых сольватных форм гидрохлорида 3-(13-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также его новых полиморфных форм. В одном аспекте неожиданно было обнаружено, что цель изобретения достигается путем обеспечения сольвата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В другом аспекте неожиданно было обнаружено, что цель изобретения достигается путем обеспечения сольвата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Было обнаружено, что гидрохлорид 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примерами таких сольватов могут быть сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из органических сложных эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из эфиров, таких как тетрагидрофуран (THF), и сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ и сольваты углеводородов, таких как n-гептан или толуол. Оптимальные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, органическими сложными эфирами, нитрилами, кетонами и эфирами. Предпочтительно гидрохлорид 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила образует ангидраты и сольваты с водой, ацетоном,тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или n-гептаном в кристаллических модификациях, что означает, что связанный растворитель вместе с гидрохлоридом 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила образуют кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя с гидрохлоридом 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила может быть разным, как известно специалистам в данной области. Предпочтительно молярное отношение составляет от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1(сольват с п-гептаном 1/15:1). Следует понимать, что данные ангидраты и сольваты согласно изобретению могут содержать несвязанную воду, т.е. воду, отличную от кристаллизационной воды. Кроме того, молярное отношение гидрохлорида с 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрилом (свободное основание) в пределах гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила может быть разным для каждого и всех из описанных авторами сольватов, ангидратов, гидратов, моногидратов и т.п. и их кристаллических модификаций, как известно специалистам в данной области. Предпочтительно молярное отношение составляет от 0,5:1 до 1,5:1, более предпочтительно от 0,8:1 до 1,2:1, наиболее предпочтительно 1:1. Следовательно, в оптимальном варианте осуществления сольват гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,обеспечивается в его кристаллических модификациях. Следовательно, в еще одном оптимальном варианте осуществления сольват гидрохлорида 3-(1-3[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, обеспечивается в его кристаллических модификациях. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации А 1, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 4,4, 15,9 и 22,7 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации А 1, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа Форма А 1: В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF6, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 16,8, 18,2 и 25,8 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси-пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF6, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Форма NF6: В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF4, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 6,0, 15,7 и 24,7 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF4, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации HI, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,9, 16,0 и 23,4 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации HI, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Форма H1: В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF3, которая характеризуется пиками при дифракционном рентге-4 019342 новском анализе, включающими 9,9, 15,7 и 24,1 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF3, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Форма NF3: В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF2, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,2, 23,8 и 24,5 (2 с применением Cu-K1-излучения, 0,1). В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации NF2, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Форма NF2: В еще одном оптимальном варианте осуществления моногидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации Н 2, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. В контексте данного изобретения термин "кристаллическая модификация" применяется как синоним терминов "кристаллическая форма", "полиморфная форма", "полиморфная модификация", "морфологическая форма" и т.п. Кристаллические модификации согласно данному изобретению, в частности кристаллическая модификация А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и кристаллическая модификация Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила неожиданно характеризуются, помимо прочего, уменьшенной гигроскопичностью, лучшей прессуемостью во время процесса таблетирования, более длительным сроком хранения, лучшей термодинамической устойчивостью, т. е. устойчивостью к теплу и влажности, лучшей устойчивостью к солнечному свету, т.е. ультрафиолетовым лучам, повышенной объемной плотностью, улучшенной растворимостью,характеристиками биодоступности, сохраняющимися неизменными в разных партиях, лучшей текучестью и пригодностью для обработки в процессе таблетирования, улучшенной цветостойкостью и лучшими фильтрационными свойствами в процессе получения. Таким образом, благодаря использованию кристаллических модификаций согласно данному изобретению существует возможность получения фармацевтических композиций с улучшенной гомогенностью, устойчивостью, чистотой и единообразием в разных партиях. Кроме того, кристаллическая модификация А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует превосходные качества в отношении сушки (не происходит потери гидратной воды), а также значительно более высокую растворимость в воспроизводимом желудочном соке согласно USP по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин 3-ил)бензонитрила. Кристаллическая модификация H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует значительно более высокую растворимость в 0,1N HCl (pH 1,0) по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин 4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. С другой стороны, кристаллическая модификация NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует значительно более высокую растворимость в 0,1N HCl (pH 1,0) по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В отличие от вышеупомянутой кристаллическая модификация Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-6 019342 3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила представляет термодинамически устойчивую гидратную форму и демонстрирует превосходные качества в отношении характеристик гигроскопичности по сравнению с кристаллическими модификациями H1 и NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин 2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также с кристаллической модификацией А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а именно, физическую стойкость кристаллической формы по всему диапазону относительной влажности 0-98% с очень низким уровнем водопоглощения. Кристаллические модификации согласно данному изобретению могут характеризоваться в соответствии со стандартными способами, которые описываются, например, в публикации Rolf Hilflker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH, Weinheim 2006, и содержащихся в ней ссылках, например, о рентгеновской дифракции (XRD; глава 6), об инфракрасной и рамановской спектроскопии(глава 5), о дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и о термогравиметрическом анализе(TGA) (глава 3), об исследованиях сорбции водяного пара (глава 9), или описываются, например, в публикации H.G. Brittain (editor), Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., NewYork 1999 (глава 6: все упомянутые в ней способы). Сольват гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,сольват гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил-6 оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, сольват гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метил-пиперидин 4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилшшеридин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллических модификациях, сольват гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила в его кристаллических модификациях, ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила, гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метил-пиперидин-4 илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А 1, ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификацииNF6, ангидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации NF4, гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации HI, гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации NF3, гидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации NF2 и моногидрат гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Н 2 здесь и далее указываются как "продукт(ы) согласно (данному) изобретению". 3-(1-3-[5-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) может быть синтезирован, как описывается в публикации РСТ/ЕР 2008/003473, пример 40, и публикации РСТ/ЕР 2008/005508, пример 3, следующим образом: К суспензии 13,0 г (56,5 ммоль) метилового сложного эфира 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты и 13,4 г (62,1 ммоль) N-Boc-пиперидинметанола в 115 мл THF добавляют 17,7 г (67,8 ммоль) трифенилфосфина. Суспензию охлаждают до 5C. К суспензии, которую держат при этой температуре, по капле при перемешивании на протяжении 45 мин добавляют 13,3 мл (67,8 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Затем добавляют еще 22,2 г (84,7 ммоль) трифенилфосфина и 16,6 мл (84,7 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч и концентрируют in vacuo. Образовавшееся в результате твердое вещество трет-бутиловый сложный эфир 4-[2-(3-метоксикарбонилфенил)пиримидин-5-илоксиметил]пиперидин-1-угольной кислоты отсасывают,промывают диэтиловым эфиром и подвергают хроматографии (колонка с силикагелем и дихлорометан/ метанол в качестве элюента/мобильной фазы). К суспензии 1,71 г (3,99 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-[2-(3-метоксикарбонилфенил) пиримидин-5-илоксиметил]пиперидин-1-угольной кислоты в 20 мл THF в атмосфере азота по капле добавляют 25 мл (25 ммоль) 1 М раствора диизобутилгидрида алюминия в THF. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 1 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором сульфата натрия. Образовавшийся в результате осадок отсасывают и промывают THF и горячим 2 пропанолом. Фильтрат концентрируют и рекристаллизуют из трет-бутилметилового эфира с получением в результате 3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]фенилметанола в виде бежевых кристаллов. К раствору 313 мг (1,00 ммоль) 3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]фенилметанола в 2 мл THF последовательно добавляют 264 мг (1,30 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила и 397 мг (1,5 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и по капле добавляют 294 мкл (1,5 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч, а затем концентрируют. Остаток подвергают хроматографии (колонка с силикагелем и дихлорометан/метанол в качестве элюента/мобильной фазы). Содержащие продукт фракции объединяют, концентрируют и остаток 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила настаивают с третбутилметиловым эфиром, отсасывают и высушивают in vacuo. В альтернативном варианте 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) может быть синтезирован, как описывается в публикации РСТ/ЕР 2008/003473, пример 43, следующим образом: К суспензии 4,15 г (20 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в 40 мл 1-метил 2-пирролидона добавляют 6,00 г (21 ммоль) 5-бромо-2-(3-хлорометилфенил)пиримидина и 2,76 г (341 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при 80C на протяжении 18 ч. Затем реакционную смесь добавляют к 200 мл воды. Образовавшийся в результате осадок 3-1-[3-(5 бромопиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илбензонитрила отсасывают, промывают водой и высушивают in vacuo. К раствору 18,0 г (41,0 ммоль) 3-1-[3-(5-бромопиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илбензонитрила в 85 мл DMF добавляют 11,8 г (47 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 11,9 г(122 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь нагревают до 80C в атмосфере азота. После 15 мин перемешивания при этой температуре добавляют 273 мг (1,22 ммоль) ацетата палладия(II) и реакционную смесь перемешивают на протяжении 2 ч при 80 С в атмосфере азота. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры перед добавлением воды и дихлорометана, фильтрацией над диатомитом/кизельгуром и отделением органической фазы. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая на выходе 3-(6-оксо-1-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]бензил-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил в виде твердого вещества серого цвета, который может применяться для последующих реакций без очистки. К суспензии 5,33 г (10,9 ммоль) 3-(6-оксо-1-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]бензил-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в 35 мл THF и 35 мл воды при ледяном охлаждении порциями добавляют 4,93 г (49,4 ммоль) пербората натрия перед его перемешиванием при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь смешивают с 300 мл дихлорометана и 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток 3-1-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илбензонитрила рекристаллизуют из метанола. К суспензии 25 г (65,6 ммоль) 3-1-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илбензонитрила в 250 мл THF последовательно добавляют 15,6 г (68,8 ммоль) N-Boc-4 пиперидинметанола и 19,1 г (72,1 ммоль) трифенилфосфина. Затем при ледяном охлаждении по капле добавляют 14,9 мл (72,1 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Образовавшийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь дополнительно смешивают с 750 мл 2-пропанола и 13,1 мл 0,5 М раствора гидрохлорида калия в этаноле. Образовавшийся в результате осадок трет-бутилового сложного эфира 4-(2-3-[3-(3-цианофенил)-6-оксо-6 Н-пиридазин-1 илметил]фенилпиримидин-5-илоксиметил)пиперидин-1-угольной кислоты отсасывают, промывают ди-9 019342 этиловым эфиром и высушивают in vacuo. К раствору 16,0 г (28,0 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-(2-3-[3-(3-цианофенил)-6-оксо 6 Н-пиридазин-1-илметил]фенилпиримидин-5-илоксиметил)пиперидин-1-угольной кислоты в 80 мл муравьиной кислоты добавляют 6,60 мл 35%-го водного раствора формальдегида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 110C на протяжении 2 ч перед добавлением 300 мл воды. Реакционную смесь концентрируют in vacuo до объема 150 мл, а потом экстрагируют 200 мл дихлорометана. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила рекристаллизуют из 2-пропанола. В другом аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество как минимум одного продукта согласно изобретению. В оптимальном варианте осуществления фармацевтическая композиция также включает как минимум одно дополнительное соединение, выбранное из группы, к которой относятся физиологически приемлемые формообразующие, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и/или дополнительные фармацевтически активные вещества, не являющиеся продуктами изобретения. Еще один вариант осуществления данного изобретения касается способа получения вышеупомянутых фармацевтических композиций, характеризующегося тем, что один или несколько продуктов изобретения и одно или несколько соединений, выбранных из группы, к которой относятся твердые, жидкие или полужидкие формообразующие, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные вещества, не являющиеся продуктами изобретения, преобразуют в приемлемую лекарственную форму. В контексте данного описания термин "эффективное количество" означает любое количество медикамента или фармацевтического средства, вызывающего биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, организма человека или животного, которой добивается, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, в результате обеспечивает улучшенное лечение, заживление, профилактику или уменьшение интенсивности симптомов болезни, нарушения или побочного эффекта или снижение скорости прогрессирования болезни или нарушения. Термин также охватывает количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. В другом аспекте изобретения обеспечивается медикамент, включающий как минимум один продукт изобретения или фармацевтическую композицию, как описано авторами. В еще одном аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, предназначенный для лечения и/или профилактики физиологических или патофизиологических состояний, вызываемых, опосредованных и/или распространяемых ингибированием, регулированием и/или модулированием трансдукции сигнала киназ, в частности ингибированием тирозинкиназ, преимущественно Met-киназы. Также предусматривается соответствующее применение для изготовления медикамента для применения и/или профилактики вышеупомянутых состояний. В еще одном аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, предназначенный для лечения и/или профилактики физиологических или патофизиологических состояний, выбранных из группы, к которой относятся "рак, опухоль, злокачественные опухоли, доброкачественные опухоли,плотные опухоли, саркомы, карциномы, гиперпролиферативные нарушения, карциноиды, саркомы Юинга, саркомы Капоши, опухоли головного мозга, опухоли, возникающие в головном мозге и/или нервной системе и/или оболочке головного мозга, глиомы, глиобластомы, нейробластомы, рак желудка, рак почек, карциномы клеток почек, рак предстательной железы, карциномы предстательной железы, опухоли соединительных тканей, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли печени, опухоли головы, опухоли шеи, рак гортани, рак пищевода, рак щитовидной железы, остеосаркомы, ретинобластомы, тимома, рак яичка, рак легких, аденокарцинома легких, мелкоклеточная карцинома легкого,бронхиальные карциномы, рак молочной железы, карциномы грудной железы, рак кишечника, колоректальные опухоли, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, гинекологические опухоли,опухоли яичников / овариальные опухоли, рак матки, рак шейки матки, карциномы шейки матки, рак тела матки, карциномы тела, карциномы эндометрия, рак мочевого пузыря, рак мочеполового тракта, рак кожи, эпителиальные опухоли, сквамозная эпителиальная карцинома, базалиомы, спиналиомы, меланомы, внутриглазные меланомы, лейкемии, моноцитарная лейкемия, хронические лейкемии, хроническая миелотическая лейкемия, хроническая лимфатическая лейкемия, острые лейкемии, острая миелотическая лейкемия, острая лимфатическая лейкемия и/или лимфомы". Также предусматривается соответствующее применение для изготовления медикамента для применения и/или профилактики вышеупомянутых состояний. В другом аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, причем такой медикамент включает как минимум одно дополнительное фармакологически активное вещество (лекарство, ингредиент). В оптимальном варианте осуществления как минимум одним фармакологически активным вещест- 10019342 вом является описанное авторами вещество. В другом аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, причем медикамент применяется до и/или во время и/или после лечения как минимум одним дополнительным фармакологически активным веществом. В оптимальном варианте осуществления как минимум одним фармакологически активным веществом является описанное авторами вещество. В еще одном аспекте изобретения обеспечивается комплект, включающий терапевтически эффективное количество как минимум одного продукта изобретения и/или как минимум одну фармацевтическую композицию, как описано авторами, и терапевтически эффективное количество как минимум еще одного фармакологически активного вещества, которые не являются продуктами изобретения. Продукты изобретения могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами (ингредиентами, лекарствами) для лечения, профилактики, подавления или уменьшения симптомов болезней или состояний, при которых применяются продукты изобретения или другие вещества. Как правило, комбинация медикаментов является более безопасной или более эффективной, чем отдельный медикамент, или комбинация является более безопасной или более эффективной, чем можно было бы ожидать с учетом суммарных свойств отдельных медикаментов. Этот(и) другой(ие) медикамент(ы) может(могут) вводиться таким путем и в таком количестве, которые применяют одновременно или последовательно, с продуктом изобретения. Если продукт изобретения применяется одновременно с однимили несколькими другими медикаментами, предпочтение отдают комбинированному продукту, содержащему такой(ие) другой(ие) медикамент(ы) и продукт изобретения. Однако комбинированная терапия также включает виды терапии, согласно которым продукт изобретения и один или несколько других медикаментов вводятся в разных перекрывающихся режимах. Предусматривается,что при применении с другими активными ингредиентами продукт согласно данному изобретению или другой активный ингредиент, или и то, и другое, могут применяться в более низких дозах, чем при их отдельном применении. Соответственно, к фармацевтическим композициям согласно данному изобретению (описанным авторами фармацевтическим композициям) относятся такие, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, дополнительно к продукту изобретения. Примерами других фармакологически активных веществ (ингредиентов, лекарств), которые могут вводиться в комбинации с продуктом изобретения и вводятся отдельно или в одной фармацевтической композиции, являются, помимо прочих, классы соединений и конкретные соединения, перечисленные в табл. 1. В оптимальном варианте осуществления продукт изобретения вводят в комбинации с одним или несколькими известными противоопухолевыми средствами, к которым относятся следующие: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические вещества, антипролиферативные агенты, ингибиторы фенилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы ангиогенеза. Продукты изобретения являются особенно подходящими для введения в комбинации с радиотерапией. Синергетический эффект ингибирования фактора роста эндотелия сосудов в комбинации с радиотерапией известен специалистам в данной области (WO 00/61186). Термин "модуляторы рецептора эстрогена" в контексте данного изобретения означает соединения,препятствующие связыванию или ингибирующие связывание эстрогена с рецептором эстрогена - независимо от механизма действия. Неограничивающими примерами модуляторов рецептора эстрогена являются тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2 диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2 Н-1-бензопиран-3-ил]фенил 2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646. Термин "модуляторы рецептора андрогена" в контексте данного изобретения означает соединения,препятствующие связыванию или ингибирующие связывание андрогенов с рецептором андрогена - независимо от механизма действия. Неограничивающими примерами модуляторов рецептора андрогена являются финастерид и другие ингибиторы 5 редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат. Термин "модуляторы ретиноидного рецептора" в контексте данного изобретения означает соединения, препятствующие связыванию или ингибирующие связывание ретиноидов с рецептором ретиноидов независимо от механизма действия. Неограничивающими примерами модуляторов ретиноидного рецептора являются бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, дифторометилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид. Термин "цитотоксические вещества" в контексте данного изобретения означает соединения, первоначально запускающие механизм некроза клеток путем прямого действия на функцию (функции) клеток или препятствующие мейозу клеток или ингибирующие мейоз клеток, такие, как алкилирующие агенты,факторы некроза клеток, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротрубочек и ингибиторы топоизомеразы. Неограничивающими примерами цитотоксических веществ являются тирапазимин, сертенеф,кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, альтретамин, преднимустин, дибромодульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин,импросульфан-тозилат, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин,профиромицин,цисплатин,ирофульвен,дексифосфамид,цис-аминдихлоро-(2-метилпиридин)платин, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100, (транс,транс,транс)-бис-му-(гексан-1,6-диамин)му-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлоро)платина(II)]тетрахлорид, диаризинил-спермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, вальрубицин, амрубицин, антинеопластон,3'-дезамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид,MEN10755 и 4-деметокси-3-дезамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (WO 00/50032). Неограничивающими примерами ингибиторов микротрубочек являются паклитаксел, виндезинсульфат, 3'4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин-изетионат, ауристатин, цематодин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6 пентафторо-N-(3-фторо-4-метоксифенил)бензолсульфонамид,ангидровинбластин,N,N-диметил-Lвалил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-t-бутиламид, TDX258 и BMS188797. Неограничивающими примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин,иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзобензилиден-шартрезин, 9-метокси-N,N-диметил 5-нитропиразоло[3,4,5-ил]акридин-2-(6 Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фторо-2,3-дигидро-9-гидрокси 4-метил-1 Н,12 Н-бензо-[де]-пирано-[3',4':b,7]индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9 Н,15 Н)-дион, луртотекан,7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]- 14019342[с]фенантридиний,6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион,5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6 Н-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он,N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9 Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино) этил)акридин-4-карбоксамид, 6-2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7 Н-индено[2,1-с]хинолин-7 он и димесна. Неограничивающими примерами антипролиферативных агентов являются антисмысловые РНК- и антисмысловые ДНК-олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, а также антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин, оксфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексед, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторометилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорофенил)мочевина,N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-В-L-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктейнасцидин, троксацитабин, 4-[2 амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3 Н-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фтороурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетроцикло-(7,4,1,0,0)тетрадека-2,4,6 триен-9-ил уксусной кислоты, свайнозонин, лометрексол, декразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезоксиN4-пальмитоил-1-В-D-арабинофуранозилцитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон. Термин "антипролиферативные агенты" также включает моноклональные антитела против факторов роста, которые не были перечислены среди "ингибиторов ангиогенеза", такие как трастузумаб, а также гены супрессии опухоли, такие как р 53. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению (как описано авторами) могут вводиться любыми способами, которые позволяют достичь предусмотренной цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансокулярным,подкожным, внутрибрюшинным, чрескожным или буккальным путями. В качестве альтернативного или параллельного средства введение может осуществляться пероральным путем. Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья и массы субъекта, типа параллельного лечения при его наличии, частоты лечения и характера желаемого эффекта. Предпочтение отдается парентеральному введению. Особое предпочтение отдается пероральному введению. К приемлемым лекарственным формам относятся, помимо прочих, капсулы, таблетки, пилюли,драже, полутвердые лекарственные формы, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны,ингаляторы, инъекции, горячие компрессы, гели, пластыри, глазные капли, растворы, сиропы, аэрозоли,суспензии, эмульсии, которые могут производиться в соответствии со способами, известными в данной области, например, как описано ниже. Таблетки: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, прессование вышеупомянутой смеси в таблетки (прямое прессование), необязательно гранулирование части смеси перед прессованием. Капсулы: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ для получения сыпучего порошка, необязательно гранулирование порошка, заполнение порошками/гранулятом открытых капсул, закрывание капсул. Полутвердые лекарственные формы (мази, гели, кремы): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в водном или жировом носителе; последующее смешивание водной/жировой фазы с дополняющей жировой/водной фазой, гомогенизация (только для кремов). Суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в материале носителя, разжиженном путем нагревания (для ректальных: материалом носителя обычно является воск; для вагинальных: материалом носителя обычно является нагретый раствор гелеобразующего агента), отливка вышеупомянутой смеси в формы суппозиториев, охлаждение и вынимание суппозиториев из форм. Аэрозоли: диспергирование/растворение активного(ых) агента(ов) в газе-вытеснителе, помещение вышеупомянутой смеси в распылитель. Как правило, нехимические способы получения фармацевтических композиций и/или фармацевтических препаратов включают этапы обработки на соответствующих известных специалистам в данной области механических средствах, которые переводят один или несколько продуктов изобретения в лекарственную форму, приемлемую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Обычно перевод одного или нескольких продуктов изобретения в такую лекарственную форму включает добавление одного или нескольких соединений, выбранных из группы, к которой относятся носители, формообразующие, вспомогательные вещества и фармацевтически активные ингредиенты, не являющиеся про- 15019342 дуктами изобретения. Соответствующие этапы обработки включают, помимо прочих, комбинирование,перемалывание, смешивание, гранулирование, растворение, диспергирование, гомогенизацию, отливку и/или прессование соответствующих активных и неактивных ингредиентов. Механические средства выполнения вышеупомянутых этапов обработки известны специалистам в данной области, например, из Энциклопедии Ульмана по промышленной химии (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry), 5-е издание. В этом отношении активные ингредиенты предпочтительно представляют собой как минимум один продукт изобретения и одно или несколько дополнительных соединений, не являющихся продуктами изобретения, которые проявляют ценные фармацевтические свойства, предпочтительно фармацевтически активные агенты, не являющиеся продуктами изобретения, которые описаны авторами. Особенно приемлемыми для перорального применения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения подходящими являются суппозитории, для парентерального применения подходящими являются растворы,предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, и для местного применения подходящими являются мази, кремы или порошки. Продукты изобретения также могут быть лиофилизированы, и образовавшиеся в результате лиофилизаты могут применяться, например, для приготовления инъекционных композиций. Указанные композиции могут подвергаться стерилизации и/или могут включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие средства, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или множество других активных ингредиентов,например один или несколько витаминов. Подходящими формообразующими являются органические или неорганические вещества, которые приемлемы для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения и не реагируют с продуктами изобретения, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза, сахароза,маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или вазелин. В случае необходимости могут добавляться дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. К вспомогательным веществам, помимо прочих, относятся регулирующие текучесть агенты и смазывающие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже обеспечивают соответствующими покрытиями, в случае необходимости, являются устойчивыми к желудочным сокам. Для этого могут применяться концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочным сокам, или для обеспечения лекарственной формы, дающей преимущество продленного действия, таблетка, драже или пилюля могут включать компонент внутренней дозы и внешней дозы, причем последний предусмотрен в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут разделяться энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти целым в двенадцатиперстную кишку или задержать его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут применяться различные материалы, к которым могут относиться многие полимерные кислоты и смеси полимерныхкислот с такими материалами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К покрытиям таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты, например, для распознавания или с целью характеризации комбинаций доз активных соединений. Подходящими веществами носителей являются органические или неорганические вещества, которые приемлемы для энтерального (т.е. перорального) или парентерального введения или местного нанесения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты,полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. В частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории применяют для энтерального введения, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, применяют для парентерального введения, а мази, кремы или порошки применяют для местного нанесения. Продукты изобретения также могут подвергаться лиофилизации, и полученные лиофилизаты могут применяться, например, для изготовления инъекционных композиций. Указанные композиции могут подвергаться стерилизации и/или могут содержать формообразующие, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие средства,эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. В случае необходимости они также могут содержать один или несколько других активных соединений, например один или несколько витаминов. К другим фармацевтическим композициям, которые могут применяться перорально, относятсяpush-fit капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие, плотно закрытые капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Push-fit капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут смешиваться с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими, как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно являются растворенными или суспендированными в соответствующих жидкостях, таких как жирные кислоты или жидкий парафин. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы. К жидким формам, в которые могут быть включены новые композиции согласно данному изобретению для перорального введения, относятся водные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим агентам для водных суспензий относятся синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. К подходящим композициям для парентерального введения относятся водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, вводят суспензии активных соединений в форме подходящих масляных инъекционных суспензий. К подходящим липофильным растворителям или наполнителям относятся жирные кислоты, например кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения растворимы в PEG-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии,включая, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и суспензия также необязательно может содержать стабилизаторы. Для введения в виде ингаляционного аэрозоля можно применять аэрозоли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в газе-вытеснителе или смеси газов-вытеснителей (например,CO2 или хлорофторуглеродах). Активный ингредиент в оптимальном варианте применяют в тонкоизмельченной форме, и в этом случае могут присутствовать один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы могут вводиться при помощи традиционных ингаляторов. К возможным фармацевтическим композициям, которые могут применяться ректально, относятся,например, суппозитории, состоящие из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или предельные углеводороды. Кроме того, также возможно применение желатиновых ректальных капсул, состоящих из комбинации активных соединений с основой. К возможным материалам основы относятся, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или предельные углеводороды. Для применения в лекарствах продукты согласно данному изобретению предусматриваются в форме фармацевтически приемлемых солей. Однако для изготовления продуктов согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться и другие соли. К подходящим фармацевтически приемлемым солям продуктов изобретения относятся кислые аддитивные соли, которые могут образовываться, например, путем смешивания раствора продукта изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, оксалатная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях, когда продукты изобретения включают кислотный компонент, к их подходящим фармацевтически приемлемым солям могут относиться соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с соответствующими органическими основаниями, например четвертичные аммониевые соли. Фармацевтические композиции могут применяться в качестве медикаментов для лечения людей и животных. В контексте данного описания термин "эффективное количество" означает количество медикамента или фармацевтического средства, вызывающего биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, организма человека или животного, которой добивается, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, в результате обеспечивает улучшенное лечение, заживление, профилактику или уменьшение интенсивности симптомов болезни, нарушения или побочного эффекта или снижение скорости прогрессирования болезни или нарушения. Термин также охватывает количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. Вышеупомянутое терапевтически эффективное количество одного или нескольких продуктов изобретения известно специалистам в данной области или и легко может быть определено стандартными способами, известными специалистам в данной области. Продукты изобретения и дополнительные фармакологически активные вещества обычно вводят аналогично введению препаратов промышленного получения. Как правило, подходящие дозы, которые являются терапевтически эффективными, пребывают в диапазоне от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 100 мг на единицу дозы. Дневная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг массы тела. Специалистам в данной области легко станет понятным, что уровни доз могут быть разными, в зависимости от конкретного соединения, тяжести симптомов и восприимчивости субъекта к побочным эффектам. Некоторые из конкретных соединений являются более сильнодействующими по сравнению с другими. Оптимальные дозы для рассматриваемых соединений могут легко определяться специалистами в данной области различными способами. Оптимальным способом является измерение физиологической активности данного соединения. С точки зрения данного изобретения предполагается, что оно охватывает все виды млекопитающих. В оптимальном варианте осуществления такими млекопитающими являются выбранные из группы, к которой относятся "приматы, человек, грызуны, лошади, жвачные животные, собаки, кошки, домашние животные, крупный рогатый скот, домашний скот, комнатные животные, коровы, овцы, свиньи, козы,лошади, пони, ослы, лошаки, мулы, зайцы, кроли, коты, собаки, морские свинки, хомяки, крысы, мыши". В более предпочтительном варианте такими животными являются люди. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения человеческих болезней. Однако конкретная доза для отдельных пациентов зависит от многих факторов, например от эффективности конкретных применяемых соединений, от возраста, массы тела, общего состояния здоровья,пола, режима питания, от времени и пути введения, от скорости выведения, типа введения и вводимой лекарственной формы, фармацевтической комбинации и тяжести конкретного нарушения, по отношению к которому применяется терапия. Конкретная терапевтически эффективная доза для отдельного пациента может быть легко определена путем стандартных экспериментов, например, врачом или медиком, который рекомендует или применяет терапевтическое лечение. При многих нарушениях восприимчивость конкретной клетки к лечению с применением рассматриваемых соединений может определяться путем in vitro испытания. Обычно культуру клеток комбинируют с рассматриваемым соединением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты могли проявить соответствующую реакцию, обычно приблизительно от 1 ч до одной недели. Для in vitro испытания могут использоваться культивированные клетки из образца биопсии. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно 2-пропаноле, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления эфирного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,(c) нагревание образовавшихся в результате дисперсии или раствора с этапа (b) до повышенной температуры Т 1, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 50C, необязательно при перемешивании, перемешивание до начала кристаллизации и продолжение перемешивания при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации,(d) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей, предпочтительно эфиром, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo, необязательно при повышенной температуре Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C. В контексте данного изобретения термины "повышенная температура" и "повышенная температура Т или Тх" (при х = 1, 2, 3 и т.д.)" означает отдельную конкретную температуру для данного этапа или подэтапа процесса, которая не зависит от любой другой "повышенной температуры" и которая может быть любой температурой в диапазоне температур от "температуры выше комнатной" до "температуры кипения" данного растворителя или смеси растворителей и/или "температуры плавления" данного твердого вещества, выделенного вещества, промежуточного вещества или продукта или их смеси при стандартном давлении (приблизительно 1000 гПа/1000 мбар), в зависимости от обстоятельств, и при этом любая подобная температура в результате не должна вести к распаду отдельного продукта, промежуточных веществ и/или выделенных веществ в процессе. В контексте данного изобретения все указанные авторами общие и отдельные конкретные значения температуры, например, в рамках разных этапов и подэтапов процесса, касаются температур при стандартном давлении (приблизительно 1000 гПа/1000 мбар). Среди специалистов в данной области общеизвестно, что снижение или повышение давления влияет на указанные авторами общие и отдельные конкретные значения температуры, т.е. снижение давления ведет к снижению соответствующих температур,в то время как повышение ведет к повышению соответствующих температур. Выбор описанных авторами этапов и подэтапов процесса с более низким и более высоким давлением, т.е. выбор соответствующих температур, возлагается на компетенцию специалиста в данной области. Такие процессы с выбором температуры охватываются объемом и сущностью данного изобретения. В контексте данного изобретения термин "одна или несколько солей 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила(свободного основания)" означает любые и все соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли,3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания), к которым, помимо прочих, относятся ацетат, адипат,альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлоробензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат, галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат,метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат и толуолсульфонат. В контексте данного изобретения термин "растворитель или смесь растворителей" означает любые и все растворители, предпочтительно органические растворители и воду, более предпочтительно фармацевтически приемлемые органические растворители и воду, к которым, помимо прочих, относятся вода,метанол, этанол, 2-пропанол, n-бутанол, изобутанол, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан,диэтиловый эфир, МТВЕ, THF, ацетонитрил, дихлорометан, хлороформ, DMF, циклогексан, циклопентан, n-гексан, n-гептан, n-пентан, толуол, о-ксилол, р-ксилол, DMSO, пиридин, уксусная кислота, анизол,бутилацетат, кумол, этил формат, муравьиная кислота, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, 3 метил-1-бутанол, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, 1-пентанол, пропилацетат, этиленгликоль и 1-метил-2-пирролидон, а также любые и все смеси двух или более подобных растворителей, предпочтительно двухкомпонентные смеси, более предпочтительно двухкомпонентные смеси воды и фармацевтически приемлемого органического растворителя. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно ацетон, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,(c) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo, необязательно при повышенной температуре Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 65C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации NF4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(а) распространение кристаллической формы NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила по поверхности, предпочтительно ограниченной поверхности вместилища, более предпочтительно чашки Петри, с последующей инкубацией в сушильном шкафу (давление окружающей среды) при определенной температуре предпочтительно 50-120% относительной влажности (RH), более предпочтительно 60100 С, на протяжении одного или нескольких часов. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспе- 19019342 чения способа получения кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,(c1) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) до повышенной температуры Т 1, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 60C, необязательно при перемешивании, и(i) охлаждение образовавшегося в результате раствора предпочтительно до температуры от 10 до 40C,более предпочтительно до 35C, необязательно при перемешивании, концентрирование раствора до начала кристаллизации и дальнейшее его охлаждение предпочтительно до температуры от 0 до 25C, необязательно при перемешивании, или (ii) разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, или(c2) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) в ультразвуковой ванне до получения прозрачного раствора, разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация образовавшегося в результате раствора и его инкубация на протяжении одного или нескольких часов или дней при комнатной температуре, необязательно при перемешивании,(d) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo,необязательно при повышенной температуре Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(a) диспергирование ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании,(b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании,(c) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo,необязательно при повышенной температуре Т, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(a) диспергирование гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин 2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей,предпочтительно метаноле или этаноле, необязательно при перемешивании,(b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при повышенной температуре Т 1,предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 40C, на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, и необязательно охлаждение до комнатной температуры, необязательно при перемешивании,(c) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно этанол, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo,необязательно при повышенной температуре Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспе- 20019342 чения способа получения кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании,(c) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (b) до повышенной температуры Т 1,предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 60C, необязательно при перемешивании, необязательно разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании,(d) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo,необязательно при повышенной температуре Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C.(e) диспергирование образовавшихся в результате высушенных кристаллов с этапа (d) в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно метаноле или этаноле, и инкубация образовавшейся в результате дисперсии при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней,необязательно при перемешивании,(f) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно этанол, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo,необязательно при повышенной температуре Т 3, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 70C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления раствора хлористо-водородной кислоты,необязательно при перемешивании,(c) нагревание образовавшихся в результате дисперсии или раствора с этапа (b) до повышенной температуры Т 1, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 60C, необязательно при перемешивании,(d) охлаждение образовавшихся в результате раствора или дисперсии до 20-40 С, предпочтительно 35 С,(e) удаление растворителя путем выпаривания предпочтительно в роторном испарителе, необязательно в вакууме, до наступления кристаллизации,(f) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем,предпочтительно водой, без дальнейшей сушки. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:(а) распространение ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации А 1 по поверхности, предпочтительно ограниченной поверхности вместилища, более предпочтительно чашки Петри, и последующая его инкубация в герметично закрытом эксикаторе над водой или водными со- 21019342 левыми растворами с определенной относительной влажностью (RH), предпочтительно 80-100% RH,более предпочтительно 94-100% RH, на протяжении одного или нескольких дней или недель. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно ацетон, необязательно при перемешивании, и необязательно нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т 1,предпочтительно от 30C до 95C, более предпочтительно - 60C, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, необязательно нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т 2, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 60C, на протяжении одной или нескольких минут или часов, предпочтительно 30 мин, необязательно при перемешивании, и необязательно с добавлением дополнительного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно воды, необязательно при перемешивании,(c) охлаждение дисперсии с этапа (b) до комнатной температуры, необязательно при перемешивании, и инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней,необязательно при перемешивании,(d) выделение осажденного моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно ацетоном или THF, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo, необязательно при повышенной температуре Т 3, предпочтительно от 30 до 95C, более предпочтительно 50C. Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(a) диспергирование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании,(b) преобразование 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т 1, предпочтительно от 30 до 100C, более предпочтительно от 80 до 100C, необязательно при перемешивании, и необязательно разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора,(c) повторное нагревание образовавшегося в результате фильтрата с этапа (b) до повышенной температуры Т 2, предпочтительно от 30 до 100C, более предпочтительно от 78 до 85C, необязательно при перемешивании, и последующее охлаждение, предпочтительно до температуры от 0 до 40C, более предпочтительно до температуры от 0 до 27C, на протяжении одного или нескольких часов или дней,необязательно при перемешивании, и необязательно дальнейшее его охлаждение, предпочтительно до температуры от 0 до 25C, более предпочтительно до 20C, необязательно при перемешивании,(d) выделение осажденного моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, THF или ацетоном, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно in vacuo, необязательно при повышенной температуре Т 3, предпочтительно от 30 до 95C,более предпочтительно от 50 до 55C. В оптимальном варианте осуществления обеспечивается способ получения кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в соответствии с вышеупомянутыми аспектами и вариантами осуществления, причем на этапе (b) 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) или одну или несколько его солей преобразуют в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления одной или нескольких хлоридных солей, выбранных из группы, к которой относятся "хлоридная соль щелочного металла, такая как NaCl, KCl и LiCl; хлоридная соль щелочно-земельного металла, такая какCaCl2 и MgCl2; хлорид аммония (NH4Cl), четвертичный органический хлорид аммония, такой как хлорид этаноламмония и хлорид диэтаноламмония; хлоридная соль переходного металла, такая как FeCl2 иCuCl2". Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила,который включает следующие этапы:(а) рекристаллизация моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила из растворителя или смеси растворителей, необязательно при перемешивании. Неожиданно было обнаружено, что способы получения кристаллических модификаций ангидрата гидрохлорида, гидрата и моногидрата 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, в частности кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, характеризуются превосходным качеством продукта благодаря кристаллизации из водных растворителей или смесей водных растворителей, предпочтительно воды. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что эти способы характеризуются превосходным выходом продукта, а также повышенной стойкостью продукта. В частности, кристаллическая модификация Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила термодинамически представляет собой наиболее стойкую кристаллическую модификацию, которая не преобразуется в менее стойкие кристаллические модификации во время хранения в форме фармацевтической композиции. Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 2 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 3 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила. Фиг. 4 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Perkin-Elmer Diamond, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 5 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализаторPerkin-Elmer Pyris TGA1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 6 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS 1) кристаллической модификации А 1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 7 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 8 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 9 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил) бензонитрила. Фиг. 10 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 11 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализаторPerkin-Elmer Pyris TGA1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 12 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS Intrinsic) кристаллической модификации H1 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 13 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 14 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 15 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила. Фиг. 16 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 17 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализаторPerkin-Elmer Pyris TGA1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 18 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS Advantage) кристаллической модификации NF3 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 19 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 20 показывает данные рентгеновской структуры монокристалла кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, наблюдаемого по с-оси. Фиг. 21 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 22 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила. Фиг. 23 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 24 показывает профиль термогравиметрического анализа (Mettler-Toledo TGA 851, 5 К/мин,продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)бензонитрила. Фиг. 25 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS Intrinsic) кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 26 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка соединения А 7 согласно примеру 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508. Фиг. 27 показывает другую рентгеновскую дифрактограмму порошка соединения А 7 согласно примеру 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508. Фиг. 28 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 29 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 30 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин 3-ил)бензонитрила. Фиг. 31 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 32 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализаторPerkin-Elmer Pyris TGA1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 33 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS Intrinsic) кристаллической модификации NF6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 34 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации NF4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 35 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6 дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 36 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 37 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализаторPerkin-Elmer Pyris TGA1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Фиг. 38 показывает изотерму сорбции водяного пара (25C) (SMS DVS Intrinsic) кристаллической модификации NF2 гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Даже без дополнительных деталей предполагается, что специалист в данной области сможет применить представленное выше описание в самом широком объеме. Таким образом, оптимальные варианты осуществления следует рассматривать лишь в качестве иллюстративного описания, которое никоим образом не ограничивает объем изобретения. Содержание приведенных источников, таким образом, включается в полном объеме путем ссылки. Более детально изобретение объясняется на нижеследующих примерах, но не ограничивается ими. Примеры Пример 1. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А 1. Способ 1. Приблизительно 200 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 5 мл теплого 2-пропанола. После добавления приблизительно 0,1 мл эфирного раствора HCl (10%) образовывался прозрачный раствор, который далее взбалтывали при 50C до наступления кристаллизации. Взбалтывание продолжали при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и промывали эфиром. 1 Н-ЯМР (d6-DMSO):[ppm] = 1,60 (m, 2 Н), 2,00 (m, 2 Н), 2,07 (m, 1H), 2,75 (d, ЗН), 2,97 (m, 2 Н), 3,45(bm, 2 Н), 8,38 (m, 2 Н), 8,67 (s, 2 Н), 9,90 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,4 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0.96). Способ 2. Приблизительно 2 г 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 5 мл теплого 2 пропанола. После добавления приблизительно 2 мл эфирного раствора HCl (10%) образовывался прозрачный раствор, который далее взбалтывали при 50C до наступления кристаллизации. Взбалтывание продолжали при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и промывали эфиром. 1(bm, 2 Н), 8,39 (m, 2 Н), 8,66 (s, 2H), 10,05 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,9 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,88 на основе безводной соли HCl). Пример 2. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 430 мл деионизированной воды и добавляли приблизительно 105 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали до 60C с получением в результате непрозрачного раствора. Раствор охлаждали до 35C и концентрировали в роторном испарителе (без вакуума), пока не наблюдалась кристаллизация. Дисперсию охлаждали в ледяной воде и в завершение фильтровали. Кристаллы высушивали в вакууме при 70C. 1(bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,66 (s, 2H), 9,98 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,4 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,01 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 5,2 мас.% воды. Способ 2. Приблизительно 5,12 г 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 44 мл деионизированной воды и приблизительно 11 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию помещали в ультразвуковую ванну до получения прозрачного раствора, а затем фильтровали. Прозрачный раствор взбалтывали до следующего дня при комнатной температуре. Образовавшиеся в результате кристаллы фильтровали и высушивали. 1(bm, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 10,05 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,0 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,97 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды. Способ 3. Приблизительно 495 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 3,9 мл деионизированной воды и приблизительно 1,1 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали и теплую (40-80C) дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре, пока не начиналась кристаллизация через приблизительно 4 ч. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,78 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,0 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,95 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 6,2 мас.% воды. Способ 4. Приблизительно 985 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 8 мл деионизированной воды и приблизительно 2,1 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали и теплую дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре до наступления кристаллизации. На другой день образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,77 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,0 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,97 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды. Способ 5. Приблизительно 700 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации H1 диспергировали в приблизительно 7 мл деионизированной воды и взбалтывали в течение нескольких дней при комнатной температуре. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме. 1 Ионная хроматография: 5,7 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,90 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 6,1 мас.% воды. Пример 3. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификацииNF3. Способ 1. Приблизительно 1,1 г гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации H1 диспергировали в приблизительно 20 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при 40 С в течение нескольких дней. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 10,52 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,0 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,96 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 6,6 мас.% воды. Способ 2. Приблизительно 495 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 3,9 мл деионизированной воды и приблизительно 1,1 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали и теплую дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре до наступления кристаллизации. Приблизительно через 4 ч образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме. Приблизительно 346 мг высушенных кристаллов диспергировали в приблизительно 3 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при комнатной температуре в течение нескольких дней. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,39 (m, 2H), 8,67 (s, 2H), 9,80 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,7 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,92 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды. Способ 3. Приблизительно 100 мг кристаллической модификации Н 2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила диспергировали в приблизительно 0,6 мл метанола и встряхивали в виде суспензии при комнатной температуре при 1000 об/мин в течение 1 дня. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы высушивали при внешних условиях на фильтре. 1(bm, 2H), 8,39 (m, 2H), 8,66 (s, 2H), 9,77 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,6 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,92 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 9,6 мас.% воды. Способ 4. Приблизительно 1,1 г гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации H1 диспергировали в приблизительно 20 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при 40C в течение 1 дня. Затем дисперсию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,70 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,3 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,81 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 2,0 мас.% воды. Пример 4. Получение моногидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модифи- 27019342 кации Н 2. Способ 1. Приблизительно 636 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 7 мл ацетона и нагревали. Добавляли приблизительно 1,4 мл 1N водного раствора HCl, получая в результате прозрачный раствор с последующим наступлением кристаллизации. Образовавшуюся в результате дисперсию взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 70C. 1(bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,82 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,9 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,93 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 5,5 мас.% воды. Способ 2. Приблизительно 106 г 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 1,1 л ацетона и приблизительно 237 мл 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали до 60C в течение 0,5 ч с последующим добавлением приблизительно 18,5 мл деионизированной воды. Затем дисперсию охлаждали до комнатной температуры и взбалтывали до следующего дня при комнатной температуре. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали ацетоном и высушивали в вакууме. 1(bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 10,30 (bs, 1H). Ионная хроматография: 6,7 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,04 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 3,7 мас.% воды. Способ 3. Приблизительно 1,04 кг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 9 л деионизированной воды и приблизительно 2,27 л 1N водного раствора HCl. Дисперсию нагревали до 80C, с последующей фильтрацией в теплых условиях для получения прозрачного раствора. Фильтрат нагревали до 78C и медленно охлаждали в течение суток до 27C. Образовавшуюся в результате дисперсию дополнительно охлаждали до 20C и фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 55C. 1(m, 2H + H2O), 4,12 (s, 2H), 5,45 (s, 2H),7,15 (d, 1H), 7,50 (bm, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,17 (d, 1H),8,24 (bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,98 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,7 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,91 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 6,3 мас.% воды. Способ 4. Приблизительно 7,5 г 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо 1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 65,5 г деионизированной воды и приблизительно 2,25 г водного раствора HCl (25%). Дисперсию нагревали до 90C с последующей фильтрацией в теплых условиях для получения прозрачного раствора. Фильтрат нагревали до 85C и медленно охлаждали до 20C при 0,1 К/мин. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали при комнатной температуре. Образовавшиеся в результате кристаллы промывали деионизированной водой и ацетоном и высушивали в вакууме при 50C. 1(bm, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,65 (s, 2H), 9,74 (bs, 1H). Ионная хроматография: 5,7 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,03 на основе соли HCl с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже). Титрование по Карлу Фишеру: 5,7 мас.% воды. Пример 5. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации NF6. Способ 1. Приблизительно 511 мг 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6- 28019342 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 75 мл ацетона. После добавления приблизительно 1,1 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты произошло осаждение. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 65C. 1 Н ЯМР (500 МГц, DMSO)= 10,28 (s br, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,44-8,31 (m, 2H), 8,29-8,20 (m, 2H), 8,17(d, J=9,8, 1H), 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,72 (t, J=7,9, 1H), 7,53- 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, J=9,7, 1H), 5,45 (s, 2H),4,35-3,86 (m, 2H), 3,62-3,36 (m, 2H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,20-2,02 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 2H),1,76-1,49 (m, 2H). Ионная хроматография: 6,6 мас.% Cl (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,98). Титрование по Карлу Фишеру: 0,8 мас.% воды. Пример 6. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации NF4. Способ 1. Приблизительно 20 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF3,помещали в термокамеру устройства для порошковой рентгеновской дифракции (PXRD). Образец нагревали от 30 до 60C при увеличении на 10C со временем задержки приблизительно 30 мин при каждой температуре. Способ 2. Приблизительно 20 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация NF3,распространяли по чашке Петри и помещали в сушильный шкаф при 60C (давление окружающей среды) на 4 ч. Пример 7. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификацииNF2. Способ 1. Приблизительно 44,8 г 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 440 мл воды. После добавления 5 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1N) и еще 90 мл воды образовавшуюся в результате дисперсию нагревали до 60C. Образовавшийся в результате раствор охлаждали до 35C. Растворитель выпаривали в роторном испарителе при давлении окружающей среды до наступления кристаллизации. Образовавшуюся в результате дисперсию затем охлаждали в ледяной ванне и фильтровали без дополнительных очистительных процедур. Способ 2. Приблизительно 50 мг ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А 1 распространяли по чашке Петри и хранили в закрытом эксикаторе над чистой деионизированной водой (атмосфера 100% относительной влажности) в течение 3 недель. Пример 8. Структурная и физико-химическая характеризация ангидрата гидрохлорида 3-(1-3-[5-(1 метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А 1. Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации А 1 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Cu-K1-излучение, =1,5406 , дифрактометр Stoe StadiP 611 KL), показанной на фиг. 1. Кристаллическая модификация А 1 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
МПК / Метки
МПК: A61P 35/00, A61K 31/506, C07D 401/14
Метки: гидрохлоридной, формы, полиморфные, соли, способы, новые, 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, получения
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-19342-novye-polimorfnye-formy-gidrohloridnojj-soli-3-1-3-5-1-metilpiperidin-4-ilmetoksipirimidin-2-ilbenzil-6-okso-16-digidropiridazin-3-ilbenzonitrila-i-sposoby-ih-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения</a>
Новые полиморфные формы дигидрофосфата 6-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)-2-{3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2h-пиридазин-3-она и способы их получения
Номер патента: 19320
Опубликовано: 28.02.2014
Авторы: Кригбаум Эва, Дорш Дитер, Заал Кристоф, Кюн Клеменс, Шадт Оливер, Донини Кристина, Штибер Франк, Беккер Аксель
МПК: A61P 35/02, A61K 31/506, C07D 403/14...
Метки: полиморфные, дигидрофосфата, 6-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)-2-{3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2h-пиридазин-3-она, формы, новые, способы, получения
Формула / Реферат:
1. Кристаллический сольват дигидрофосфата 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-она.2. Кристаллический ангидрат дигидрофосфата 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-она.3. Соединение по п.2 в его кристаллической модификации А1, отличающееся тем, что характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 3,2,...
Новые полиморфные формы n-[4-(трифторметил)бензил]-4- метоксибутирамида
Номер патента: 17718
Опубликовано: 28.02.2013
Авторы: Феррари Массимо, Каччалья Роберто
МПК: C07C 235/06, A61P 25/30, A61K 31/165...
Метки: формы, полиморфные, метоксибутирамида, новые, n-[4-(трифторметил)бензил]-4
Формула / Реферат:
1. Полиморфная форма А N-[4-(трифторметил)бензил]-4-метоксибутирамида формулы (I)характеризующаяся следующими углами дифракции пиков на порошковой дифрактограмме: 9,7; 12,0; 18,0; 24,1; 25,9±0,2°2θ.2. Полиморфная форма А по п.1, характеризующаяся следующими пиками углов дифракции на порошковой дифрактограмме ±0,2:3. Полиморфная форма А по любому из пп.1, 2, характеризующаяся представленной на фиг. 1 порошковой дифрактограммой.4....
Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона
Номер патента: 9922
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Мюллер Джордж В., Кэмерон Луис М., Чэнь Роджер Шэнь-Чу, Сэйндэйн Манохар Т., Джаворски Маркиан С.
МПК: C07D 401/04, A61K 31/445
Метки: полиморфные, формы, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона
Формула / Реферат:
1. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 17,5 и 24ш 2q, обозначенный как форма A. 2. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 17,6 и 24,1ш 2q. 3. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма...
Новые полиморфные формы оланзапина гидрохлорида
Номер патента: 8376
Опубликовано: 27.04.2007
Авторы: Баркоци Йожеф, Шимиг Дьюла, Пето Янош, Котаи Надь Петер, Сент Кирайи Жужа
МПК: C07D 495/04, A61P 25/18, A61K 31/551...
Метки: полиморфные, гидрохлорида, новые, формы, оланзапина
Формула / Реферат:
1. Кристаллическая форма I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 1 и на фиг. 1, снятой с использованием излучения CuKa. Таблица 1. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%) 2. Способ получения кристаллической формы I...
Способы получения полиморфов бензоатной соли 2-[[6-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2н)-пиримидинил]метил] бензонитрила
Номер патента: 15359
Опубликовано: 30.06.2011
Авторы: Андрес Марк, Лоример Кит
МПК: C07D 401/04, A61K 31/513, A61P 3/04...
Метки: способы, соли, 2-[[6-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2н)-пиримидинил]метил, бензонитрила, бензоатной, полиморфов, получения
Формула / Реферат:
1. Способ получения соединения I формулыгде по меньшей мере часть соединения I присутствует в полиморфной форме A, характеризуемой одним или несколькими физическими свойствами, выбранными из группы, состоящей из картины порошковой дифракции рентгеновских лучей с характерными признаками, представляющими собой основные дифракционные линии, которые показаны ниже:полученной с использованием Cu-Ka-излучения;ИК-спектра, содержащего пики поглощения в...
Предыдущий патент: Фосфорамидаты нуклеозидов
Следующий патент: Дейтерированные морфинановые соединения
Случайный патент: Способ удаления so2 и so3 из потока дымового газа