Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3

Представлено производное хинуклидина общей формулы (Ic), где R1 представляет собой 3-фтор; R2 является 3,4,5-трифторфенилом; X представляет собой Br- или Cl-, а именно настоящее изобретение относится к новым соединениям - бромиду (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5 трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и хлориду(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2 илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, применяемым в производстве лекарственного средства для предотвращения или лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, кашель и эмфизема. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для пульмонального введения, содержащей терапевтически эффективное количество указанных соединений и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. Амари Габриэле, Рицци Андреа,Патаккини Риккардо, Ченакки Валентина, Виллетти Джино, Катена Руис Хуан Лоренсо, Масип Масип Исабель (IT) Медведев В.Н. (RU) 017698 Область техники Данное изобретение относится к антимускариновым агентам, в частности к производным хинуклидина, имеющим достаточную селективность к мускариновому М 3 рецептору и длительное действие. Уровень техники Ацетилхолиновые мускариновые рецепторы тщательно изучались в течение некоторого времени, и в настоящее время общепризнано, что рецептор отвечает за сократительную функцию ацетилхолина в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и бронхов. Антагонист М 3 в настоящее время применяют в терапии, чтобы вызвать бронходилатацию и ингибирование подвижности желудочно-кишечного тракта и сокращения мочевого пузыря. Однако в указанных выше тканях также присутствуют M2 рецепторы; так как M2 рецепторы имеют основную популяцию в гладкой сердечной мышце, во избежание побочного действия на сердечную мышцу исследования были сфокусированы на поиске селективных М 3 антагонистов. Недавно было описано, что тиотропий, первое лекарственное средство в новом поколении антимускариновых лекарственных средств, обладает уникальными свойствами "кинетической селективности",заключающимися в быстрой диссоциации из M2 рецепторов и медленной диссоциации из M1 и М 3 рецепторов. Поэтому хорошая селективность и медленная диссоциация из М 3 рецепторов считаются важными характеристиками для новых антимускариновых агентов, действующих при введении ингаляцией один раз в сутки, для лечения респираторных заболеваний и, в частности, воспалительных или закупоривающих заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ). Селективные антагонисты, содержащие хинуклидиновые ядра, описаны, например, в WO 02/00652,WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2004/000840. В частности, WO 02/00652 и WO 03/053966 относятся к хинуклидилкарбаматным производным, обладающим сродством к человеческому М 3 рецептору и селективностью к М 3 рецепторам по сравнению сM2 рецепторами. В WO 02/051841 и WO 2004/000840 описаны антимускариновые производные хинуклидина, обладающие высоким сродством и селективностью к мускариновым М 3 рецепторам по сравнению с M2 рецепторами, которые согласно авторам данного изобретения также показывают бронхорасширяющее действие в тестировании на бронхоспазм у морских свинок, с высокой активностью и длительным действием, но данные не представлены. Поэтому мускариновые антагонисты известного уровня техники в основном характеризуются их селективностью к М 3 рецепторам по сравнению с M2 рецепторами, и даже в WO 02/051841 иWO 2004/000840 также общими словами сказано, что соединения представлены с бронхорасширяющей активностью и длительным действием, но демонстрация этого не представлена. Сущность изобретения Данное изобретение относится к производному хинуклидина, выбранного из группы, состоящей из(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1 азониабицикло[2.2.2]октан хлорида,фармацевтической композиции для пульмонального введения, включающей указанное производное хинуклидина, а также к применению производного хинуклидина для профилактики и лечения респираторных заболеваний, где респираторное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронического бронхита, кашля и эмфиземы. Описание изобретения Было обнаружено, что некоторые конкретные производные хинуклидина, кроме сродства к М 3 мускариновым рецепторам, обладают длительным бронхорасширяющим действием вследствие их сильного и длительного взаимодействия с М 3 мускариновым рецептором и высокой степени удержания в легких. Указанные производные хинуклидина являются сложными эфирами карбамата хинуклидина, характеризующимися тем, что атом азота карбамата замещен бензильной группой, замещенной в положениях 3, 4, 5 атомами фтора. Следовательно, данное изобретение относится к соединениям формулы (Ic)X представляет Br- или Cl-,а именно настоящее изобретение относится к новым соединениям:-1 017698 бромиду (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 6] и хлориду (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 7]. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для пульмонального введения,содержащей терапевтически эффективное количество бромида (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5 трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана или хлорида(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1 азониабицикло[2.2.2]октана и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. Также изобретение относится к применению производных хинуклидина общей формулы (Ic), конкретно бромида (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2 илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана или хлорида (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, в производстве лекарственного средства для предотвращения и терапии респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронический бронхит, кашель и эмфизема. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, описанными,например, в WO 03/053966. С точки зрения их активности и пролонгированного взаимодействия с М 3 мускариновым рецептором и длительности их удерживания в легких соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для получения ингалируемых композиций для предотвращения и лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит,кашель и эмфизема. Поэтому данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ic) для получения фармацевтических композиций для введения в легкие, содержащих один или более фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Предпочтительно соединения в соответствии с данным изобретением, необязательно в сочетании с одним или более подходящим носителем, разбавителем или наполнителем, могут применяться для получения ингалируемых композиций в виде водных растворов или суспензий, сжатых гидрофторалкановых растворов или суспензий или сухих порошковых композиций. Как указано выше, соединения характеризуются достаточной селективностью к мускариновому М 3 рецептору и длительным действием. Для целей данного изобретения соединения с достаточной селективностью к мускариновому М 3 рецептору включают такие, которые демонстрируют в анализе связывания с человеческими M2 и М 3 мускариновыми рецепторами соотношение констант ингибированияM2/М 3 рецептора (Ki) более 1. Соединения, обладающие подходящей длительностью действия, включают такие, для которых в invitro модели выделенной трахеи морской свинки в концентрации 10 нМ определен процент восстановления сократительной реакции на карбахол, который составлял менее 50% через 4 ч после промывки, и такие, бронхорасширяющее действие которых на модели бронхоспазма у морской свинки сохраняется вплоть до 24 ч после введения при проценте ингибирования более 50%. Более того, что касается оценки длительности действия, другие важные параметры включают удерживание в легких, измерение MRTL(среднего времени удержания в легких), т.е. присутствия соединения в легком морской свинки после внутритрахеального введения 10 нмоль/кг, и C48L/C0,5L (%), т.е. процент соединения в легких через 48 ч после внутритрахеального введения к количеству того же соединения в легком через 0,5 ч после введения. Соединения в соответствии с данным изобретением показывают очень медленное удаление из организма с MRTL выше 10 ч и C48L/C0,5L выше 6%. Данное изобретение иллюстрировано более подробно в представленном ниже экспериментальном разделе.-2 017698 Экспериментальный раздел Пример получения. Бромид (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)-карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониа-бицикло[2.2.2]октана [соединение 6]. К раствору гидрохлорида 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3R)-(3-фторфенил)-(3,4,5 трифторбензил)карбаминовой кислоты (полученного, как описано в WO 03/053966 в качестве промежуточного соединения 15) (1 г, 2,248 ммоль) в воде (5 мл) добавляют избыток карбоната натрия (1 г) в воде(4 мл) и экстрагируют этилацетатом (210 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученное свободное основание (750 мг, 1,836 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл) и туда по каплям добавляют раствор 2-бром-1-тиофен-2-илэтанона (750 мг, 3,657 ммоль) в хлороформе (6 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в ацетонитриле (7,5 мл). Кристаллизация возникает через несколько минут перемешивания. Твердое вещество фильтруют, промывают ацетонитрилом (1 мл) и сушат в вакууме при 45C. 760 мг указанного в заголовке соединения получают в виде белого твердого вещества. Маточные растворы выпаривают досуха и очищают хроматографией на колонке (SiO2, элюент: дихлорметан/метанол = от 95/5 до 80/20) с получением еще 120 мг указанного в заголовке соединения. Аналогично получают хлорид (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2 оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 7] из свободного основания 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3R)-(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты взаимодействием с 2-хлор-1-тиофен-2-илэтаноном. Биологические характеристики. Взаимодействие с М 3 мускариновыми рецепторами может оцениваться по результатам in vitro анализов, в которых оценивается активность тестируемых соединений и наступление ингибирующего действия, оказываемого после промывки антагонистов в выделенной трахее морской свинки, и in vivo длительность действия против вызванного ацетолхолином бронхоспазма у морской свинки.In vitro взаимодействие с М 3 рецепторами. Активность антагониста в выделенной трахее морской свинки исследуют с применением метода,описанного у Haddad E.B. et al. в Br. J. Pharmacol. 127, 413-420, 1999, с некоторыми изменениями. Кумулятивную кривую концентрация-реакция для тестируемых антагонистов строят для образцов,предварительно сокращенных карбахолом, до полного ингибирования тонуса гладких мышц. Концентрацию антагониста, дающую 50% ослабление вызванной карбахолом тонической судороги (IC50), принимают за меру его мощности в данном биологическом анализе. В экспериментах, целью которых является оценка наступления ингибирующего действия, вызванного тестируемыми соединениями, минимальную концентрацию тестируемых соединений, для которой известно, что она оказывает максимальное ингибирующее действие, вводят в предварительно сокращенные карбахолом образцы. Как только тоническая судорога полностью снимается, омывающую жидкость для органа обновляют и образцы тщательно промывают свежим раствором Кребса. Снова вводят карбахол (0,3 мкМ) (с 30 мин интервалом между промывкой и следующим введением) в течение следующих 4 ч. После введения карбахола ингибирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением, введенных в концентрации 10 нМ, выражают как процент ослабления судорожной реакции на карбахол. Процент восстановления через 4 ч после промывки составляет менее 50%. Анализы in vivo.In vivo тестирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у морских свинок проводят согласноH. Konzett and Rssler F. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74, 1940. Водные растворы тестируемых соединений вводят каплями внутритрахеально анестезированным морским свинкам при механической вентиляции. Реакцию бронхов на внутривенную провокацию ацетилхолином определяют до и после введения лекарства и изменения в легочном сопротивлении в нескольких временных точках выражают как процент ингибирования бронхоспазма. Бронхорасширяющее действие тестируемых соединений остается неизменным вплоть до 24 ч после введения. Кинетические характеристики: удерживание в легких. Удерживание в легких измеряют с применением двух параметров: MRTL (среднее время удерживания в легких), т.е. время удерживания соединения в легком, которое равно времени определения последней измеримой концентрации соединения в легком морской свинки после внутритрахеального введения 10 нмоль/кг, определяемой после гомогенизации легкого, и C48L/C0,5L (%), т.е. процент количества соединения в легком через 48 ч после внутритрахеального введения к количеству того же соединения в легком через 0,5 ч после введения.MRTL и C48L/C0,5L (%) являются двумя показательными и предсказательными параметрами длительности действия лекарства после однократного введения в легкие.-3 017698 Соединения в соответствии с данным изобретением показывают очень медленное удаление приMRTL более 10 ч и C48L/C0,5L выше 6%. В тех же тестах бромид тиотропия, применяемый в качестве ссылочного соединения, показываетMRTL 7,1 ч и C48L/C0,5L 2,3%, в то время как известный антимускариновый агент, бромид ипратропия,показывает MRTL 3,9 ч и C48L/C0,5L 0,3%. В дополнение к высокому удерживанию в легких определяют отсутствие данных соединений в плазме. Эти результаты позволяют предположить, что соединения в соответствии с данным изобретением сохраняются в легких и не переходят в системный кровоток. Поэтому возможные нежелательные побочные эффекты в других тканях не возникают. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное хинуклидина, выбранное из группы, состоящей из(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1 азониабицикло[2.2.2]октан хлорида. 2. Фармацевтическая композиция для пульмонального введения, содержащая терапевтически эффективное количество производного хинуклидина по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. 3. Применение производного хинуклидина, выбранного из группы, состоящей из(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1 азониабицикло[2.2.2]октан хлорида,для профилактики и лечения респираторных заболеваний, где респираторное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, кашля и эмфиземы.