Производные 4-аминопиримидин-5-она, способ их получения и применение

009412 Настоящее изобретение относится к новым производным 4-аминопиримидин-5-она формулы где R1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкил-гетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, OR12, CO2R12, NR5R6,S(O)nR15 или C(O)NR5R6, CO2R7, COR12, COR11, C(O)NR13R14, S(O)nR15, оксо, OR12 или NR5R6; арила; арила, замещенного H, -S(O)n-R15, NR5R6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, OR12 илиR2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или OR10, галогена, OR12, NO2, CN, NR5R6,S(O)n-R9 и SO2-NR16R17; R5 и R6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила, замещенного оксо, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенногоCO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14 или SO2R15; арила; арила, замещенного NR13R14, OR12, CO2R12,C(O)NR13R14, SO2R15, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, OR12,оксо, CO2R12, C(O)NR13R14 или NR13R14; SO2R15; CO2R12; COR12 и или альтернативно, -NR5R6 может образовывать кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце, или группу SO2, и необязательно замещенное ОН, оксо, NR13 R14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным 12NR R6 или C(O)NR5R6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями включительно,независимо выбранными из низшего алкила, галогена и NR5R6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или NH2; SO2R15 и COR12;R10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном или 5 6R11 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо или галогеном; или альтернативно, -NR13R14 может образовывать кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце, и необязательно замещенное ОН, оксо, NR5R6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR12;R16 и R17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -NR16R17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце, и необязательно замещенное низшим алкилом, ОН, оксо и NH2; и n имеет значение 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры. Эти соединения ингибирует циклинзависимые киназы, более конкретно циклинзависимую киназу 4(Cdk4). Благодаря этому соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают антипролиферативной активностью и полезны для лечения или контроля рака, в частности, твердых опухолей. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения или контроля рака, в частности, для лечения или контроля опухолей груди, легких, толстой кишки и простаты. Наконец, настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, пригодным для получения описанных здесь новых диаминопиримидинов. Признаком рака является неконтролируемая клеточная пролиферация. Клетки раковых опухолей обычно имеют ту или иную форму повреждения генов, которые прямо или косвенно регулируют цикл клеточного деления. Прогрессия клеток на протяжении различных фаз клеточного цикла регулируется рядом мультиферментных комплексов, состоящих из регуляторного белка, циклина и киназы. Эти киназы называют циклин-зависимые киназы (Cdk). Cdk экспрессируются на всем протяжении клеточного цикла, тогда как уровни циклинов сильно зависят от стадии клеточного цикла. Четыре основные фазы контроля клеточного цикла обычно описывают как G1, S, G2 и М. Существенными ферментами для контроля клеточного цикла, как оказалось, являются циклин D/Cdk4, циклинD/Cdk6, циклин E/Cdk2, циклин A/Cdk2 и циклин B/Cdk1 (также известный как Cdc2/циклин В). Контроль с помощью циклина D/Cdk4, циклина D/Cdk6 и циклина E/Cdk2 происходит на G1-фазе и при переходе от G1- к S-фазе фосфорилированием ретинобластомного фосфопротеина, pRb. Циклин A/Cdk2 регулирует протекание S-фазы, и циклин B/Cdk1 контролирует контрольную точку G2 и регулирует начало М (митозной) фазы. Прогрессия клеточного цикла регулируется Cdk1 (cdc2) и Cdk2 немного позже G1, когда клетки взаимодействуют с цитокинами. Следовательно, ингибирование лекарственными средствами этих Cdk,вероятно, не только остановит клеточную пролиферацию, но также инициирует гибель апоптозных клеток. Когда клетки пройдут рестрикционную точку G1 и вступят в S-фазу, они становятся независимыми от стимулирования фактора роста для продолжения прогрессии клеточного цикла. После окончания репликации ДНК, клетки входят в G2-фазу клеточного цикла для подготовки к M фазе и цитокинезу. Было показано, что Cdk1 регулирует переход клеток на этих поздних фазах клеточного цикла в ассоциации с циклинами А и В. Полная активация Cdk1 требует связывания циклина и специфического фосфорилирования (Morgan, D.О., De Bondt, H.L., Curr. Opin. Cell. Biol. 1994, 6, 239-246). При активации комплексы Cdk1/циклин готовятся к делению клеток на М фазе. Переход с G1-фазы на S-фазу, как показано выше, регулируется комплексом Cdk4 с циклином D иCdk2 с циклином Е. Эти комплексы фосфорилируют подавляющий опухоли белок Ретинобластома (pRb),высвобождая фактор транскрипции E2F и позволяя осуществить экспрессию генов, необходимых на Sфазе (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lavia, P. BioEssays 1999, 21, 221-230). Блокирование активности комплексов Cdk4/циклин D и Cdk2/циклин E остановит клеточный цикл на G1 фазе. Например,белки семейства INK4, включая р 16INK4a, которые блокируют активность киназы в комплексеCdk4/циклин D, останавливают G1 (Sherr, С. J. Science 1996, 274, 1672-1677). Было описано специфическое блокирование (Vidal, A. Gene 2000, 247, 1-15). Последние эксперименты показали, что комплекс Cdk4 с циклином D3 также играет роль в прогрессии клеточного цикла на G2-фазе. Ингибирование этого комплекса, либо с помощью р 16, либо с помощью доминирующего отрицательного Cdk4, останавливает G2-фазу в клетках, которые не экспрессируют pRb (Gabrielli В.G. и др. J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969). Было показано, что в различных видах рака участвуют многочисленные дефекты пути pRb. Например, сверхэкспрессия Cdk4 наблюдается в случаях наследственной меланомы (Webster, K.R. Exp. Opin.Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); циклин D сверхэкспрессируется во многих видах рака человека (Sherr, С.J. Science 1996, 274, 1672-1677); р 16 мутирует или делетируется во многих видах опухолей (Webster, K.R.Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887) и функция pRb снижена при мутации или делеции во многих видах рака человека (Weinberg, R.A. Cell 1995, 81, 323-330). Было также показано, что дефекты этого пути влияют на прогноз. Например, недостаток р 16 связан с низким прогнозом карциномы немаленьких клеток легкого (NSCLC) и злокачественной меланомы (Tsihlias, J. и др. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-2 009412 423). Нарушения циклина D1 и/или pRb в гене и/или в уровне экспрессии присутствуют более чем в 90% видов рака немаленьких клеток легкого, показывая, что циклин D1 и/или pRb представляет собой важную стадию при образовании опухоли в легких (Marchetti, А. и др. Int. J. Cancer 1998, 75, 573-582). В 49 из 50 карцином поджелудочной железы (98%) путь pRb/p16 изменен исключительно инактивацией р 16 гена и связи циклина D (Schutte, M. и др. Cancer Res. 1998, 57, 3126-3134). Обзор взаимосвязи экспрессииpRb и циклин/циклин зависимых киназ в ряде тканей приведен у Teicher, В.A. Cancer Chemother. Pharmacol. 2000, 46, 293-304. Благодаря включению пути Cdk4/циклина D/pRb в развитие рака человека из-за его роли в регулировании прогрессии клеточного цикла от G1 до S фазы, и потенциальному терапевтическому успеху от модулирования этого пути, существенный интерес представляют агенты, которые ингибируют или промотируют элементы этого пути. Например, было показано действие на раковые клетки с помощью антител, антисмысловых олигонуклеотидов и сверхэкспрессии или добавления белков, включенных в этот путь. См., например, Lukas, J. и др. Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim,I.K. и др. Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. и др. Oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll,В. и др. Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949 и Sang, J. и др. Chin. Sci. Bull. 1999,44, 541-544). Таким образом, роль cdk в регулировании клеточной пролиферации хорошо установлена. Например, как показано выше, описано применение многочисленных соединений, ингибирующих мишени Cdk4, Cdk2 и Cdk1 пути, в качестве антипролиферативных терапевтических агентов. Ингибиторы клеточной пролиферации таким образом выступают в качестве обратимых цитостатических агентов, которые полезны для лечения заболеваний с ненормальным клеточным ростом, таких как рак и другие клеточные пролиферативные заболевания, включая, например, воспаления (например, доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденомаоз, полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, синдром воспаленного кишечника, отторжения трансплантатов), вирусные инфекции (включая, но не ограничиваясь ими, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра), аутоиммунные заболевания (например, волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, синдром воспаленного кишечника), нейродегенеративные заболевания (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера) и нейродегенеративные болезни (например, болезнь Паркинсона, амиотрофный рассеянный склероз, радужный пигментоз, атрофия спинных мышц и церебральная дегенерация). Было описано несколько различных классов небольших молекул в качестве Cdk: оломоуцин и другие аналоги пурина, флавопиридол, стауроспорин, UCN-01 и другие индолокарбазолы, 9-гидроксиэллиптицин, индирубин, пауллоны, диарилмочевины, хиназолины, индопиразолы, [2,3-d]пиридопиримидины, фаскаплизин, аминотиазолы, диаминотиазолы, птеридиноны и пиразолы или примерыP., WO 0138315, Reich S.H., WO 0179198, Webster, K. US 6262096. Класс диаминопиримидинов представлен соединениями формулы которые ингибируют секрецию желудочного сока. которые являются ингибиторами Cdk и ингибиторами FAK. которые являются ингибиторами Cdk и ингибиторами FAK. Дополнительно WO 164656 (Astra Zeneca) относится к соединениям пиримидина формулы которые также являются ингибиторами Cdk и ингибиторами FAK. Обзор соединений, ингибирующих путь Cdk4/циклин D, описан в Harris, W. и Wilkinson, S., Emerging Drugs. 2000, 5, 287-297; Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11, 405-429; Sielecki Т. и др., J. Med.Chem. 2000, 43, 1-18. Настоящее изобретение относится к новым диаминопиримидинам формулы где R1 выбран из группы, состоящей из гетероцикла и низшего алкил-гетероцикла, где гетероциклическая часть в обоих случаях необязательно может быть замещена до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного оксо, OR12, CO2R12, NR5R6,S(O)nR15 или C(O)NR5R6, CO2R7, COR12, COR11, C(O)NR13R14, S(O)nR15, оксо, OR12 или NR5R6; арила; арила, замещенного Н, -S(O)n-R15, NR5R6, карбонилом, карбонилом, замещенным низшим алкилом, OR12 илиR2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла, где каждый может быть замещен до 4 заместителями включительно, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном или OR10, галогена, OR12, NO2, CN, NR5R6,S(O)n-R9 и SO2-NR16R17;R5 и R6, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкила,замещенного оксо, CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо; циклоалкила; циклоалкила, замещенного CO2R12, OR12, NR13R14,C(O)NR13 R14 или SO2R15; арила; арила, замещенного NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, гало-4 009412 геном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, OR12, оксо, CO2R12, C(O)NR13R14 или NR13R14; SO2R15; CO2R12; COR12 и или альтернативно, -NR5R6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце или группу SO2; и необязательно замещено ОН, оксо, NR13R14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR12;NR R или C(O)NR5R6; галогена; оксо; арила; арила, замещенного до 3 заместителями включительно,независимо выбранными из низшего алкила, галогена и NR5R6; циклоалкила; циклоалкила, замещенного ОН, оксо или NH2 SO2R15 и COR12;R10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; арила и арила, замещенного галогеном или 5 6R11 выбран из группы, состоящей из Н; низшего алкила и низшего алкила, замещенного оксо или галогеном; или альтернативно, -NR13R14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, NR5R6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR12;R16 и R17, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н и низшего алкила; или, альтернативно, группа -NR16R17 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещеной низшим алкилом, ОН, оксо и NH2; иn имеет значение 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам. Эти соединения ингибируют циклин-зависимые киназы, более конкретно Cdk4. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают антипролиферативной активностью и полезны для лечения или контроля рака, в частности, твердых опухолей. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или контроля рака, более конкретно к лечению или контролю твердых опухолей, наиболее конкретно к лечению или контролю опухолей груди,легких и толстой кишки и простаты введением пациенту, нуждающемуся в такой терапии, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической соли или эфира. Наконец, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I и к новым промежуточным соединениям, пригодным для получения соединения формулы I.-5 009412 Как здесь используется, следующие термины имеют следующие определения."Арил" обозначает моновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, толил и ксилил. "Карбонил" обозначает радикал С=О."Циклоалкил" обозначает неароматический, частично или полностью насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил."Эффективное количество" обозначает количество, которое является эффективным для предотвращения, уменьшения или облегчения симптомов заболевания или для продолжения жизни пациента."Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор."Гетероатом" обозначает атом, выбранный из N, О и S. "Гетероарил" обозначает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец включительно. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиридин, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазолил, бензофуранил и тетразолил."Гетероцикл" или "гетероциклил" обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, неароматический циклический радикал с 3-8 атомами в кольце, в котором от 1 до 3 атомов в кольце являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, S(O)n (где n имеет значение от 0 до 2), или их комбинации, где остальные атомы в кольце представляют собой С. Примерами предпочтительных гетероциклов являются пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, индолин, тетрагидропиранил, тиоморфолино,пентаметиленсульфид и пентаметиленсульфон."IC50" относится к концентрации конкретного соединения в соответствии с изобретением, необходимое для ингибирования 50% определенной измеряемой активности. IC50 может быть определена как описано в примере 390 А ниже."KI" относится к величине термодинамического связывания лиганда/ингибитора (то есть соединение в соответствии с изобретением) с белком-мишенью. Ki может быть определена как описано в примере 390 В ниже. "Низший алкил" отдельно или в сочетании с другим термином, например, низший алкилгетероцикл, обозначает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Обычные низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и им подобные."Фармацевтически приемлемый эфир" относится к обычным образом этерифицированному соединению формулы I, содержащему карбоксильную группу, где эфиры сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и расщепляются in vivo (в организме) в соответствующую активную карбоновую кислоту. Примерами эфирных групп, которые расщепляются (в этом случае гидролизуются) in vivo в соответствующие карбоновые кислоты (R40C(=O)OH), являются низшие алкиловые эфиры, которые могут быть замещены NR41R42, где R41 и R42 представляют собой низший алкил или гдеNR41R42 вместе образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин и т.д.; ацилоксиалкиловые эфиры формулыR40C(=O)OCHR43OC(=O)R44, где R43 представляет собой водород или метил и R44 представляет собой низший алкил или циклоалкил; карбонатные эфиры формулы R40C(=O)OCHR43OC(=O)OR45, где R43 представляет собой водород или метил и R45 представляет собой низший алкил или циклоалкил; или аминокарбонилметиловые эфиры формулы R40C(=O)OCH2C(=O)NR41R42, где R41 и R42 представляют собой водород или низший алкил, или где NR41R42 вместе образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин и т.д. Примерами низших алкиловых эфиров являются метиловый, этиловый и н-пропиловый эфиры и им подобные. Примерами низших алкиловых эфиров, замещенных NR41R42, являются диэтиламиноэтиловый, 2-(4-морфолинил)этиловый, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловый эфиры и им подобные. Примерами ацилоксиалкиловых эфиров являются пивалоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый и ацетоксиметиловые эфиры. Примерами карбонатных эфиров являются 1-(этоксикарбонилокси)этиловый и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфиры. Примерами аминокарбонилметиловых эфиров являются N,Nдиметилкарбамоилметиловый и карбамоилметиловый эфиры. Другая информация, касающаяся примеров и применения эфиров для доставки фармацевтических соединений, описана в Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). См. также Н. Ansel и др.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen и др., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) pp. 152-191."Фармацевтически приемлемая соль" обозначает обычные кислотные аддитивные соли или основные аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромо-водородная кислота, йодо-6 009412 водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, оксалиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с аммонием, калием, натрием и четвертичными аммониевыми гидроксидами, такими как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (например, лекарственного средства) в соль является процедурой, хорошо известной химикам в области фармацевтических соединений, для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, Н. Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 и 1456-1457."Фармацевтически приемлемый," такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.д., обозначает фармакологически приемлемый и, по существу, нетоксичный для пациента, которому вводится конкретное соединение."Замещенный", такой как замещенный алкил, обозначает, что в одном или нескольких положениях может происходить замещение и, если не указано иначе, что заместители в каждом положении замещения независимо выбраны из конкретно указанных."Терапевтически эффективное количество" обозначает количество по крайней мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, которое существенно ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дифференциацию опухолевых клеток человека, включая опухолевые клеточные линии человека. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам, где R1 и R2 являются такими, как определено выше. В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы I R2 представляет собой фенил,предпочтительно фенил, замещенный галогеном, наиболее предпочтительно F, или OR12, где R12 представляет собой низший алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя молекулами F и одной группой OR12, где R12 представляет собой низший алкил, предпочтительно метил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы I R2 является таким, как определено выше, и R1 выбран из группы или альтернативно, -NR5R6 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О и необязательно замещено ОН, оксо, N13R14, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR12;NR R или CONR5R6, галогена, оксо, арила, арила, замещенного до 3 заместителями включительно, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и NR5R6, циклоалкила, циклоалкила, замещенного ОН,оксо или NH2, SO2R15 и COR12;R10 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, арила и арила, замещенного галогеном или 5 6R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкила, замещенного CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксо, циклоалкила, циклоалкила, замещенного CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6 или или альтернативно, -NR13R14 может образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, NR5R6, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR12;n имеет значение 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы-8 009412 низшего алкила, галогена и OR12. Предпочтительно R3 выбран из группы CO2R7, COR12 и SO2R15. Наиболее предпочтительно R3 представляет собой SO2R15 и R15 представляет собой низший алкил или NR5R6. Предпочтительные группы R включают Н, OR11 и низший алкил. Предпочтительными группами R5 и R6 являются группы, где группа -NR5R6 образует кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце, где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо и NH2, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным OR12. Примеры соединений формулы I(а) включают этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 9),этиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 16),этиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 карбоновой кислоты (пример 51),1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанон (пример 20),1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]пропан-1-он (пример 21),1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-он (пример 22),1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-метилбутан-1-он[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон (пример 214),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон (пример 215),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этокси-5-фторфенил)метанон (пример 216),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-этил-5-фторфенил)метанон (пример 217),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон (пример 218),трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 карбоновой кислоты (пример 222),[4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил)метанон (пример 223),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон (пример 224),1-[4-[4-амино-5-(2-фтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон (пример 225),[4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6 метоксифенил)метанон (пример 226),(4-амино-2-[1-[3-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 227),(4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 228),(4-амино-2-[1-[3-R)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 229),[4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3 дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 230),[4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил](2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 231),[4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3 дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 232),[4-амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 233),[4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 234),(4-амино-2-[1-[3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 235),(4-амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин 5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 236),(4-амино-2-[1-[3-S)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 237),(4-амино-2-[1-[3-R)-1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4 иламино]пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 238),(4-амино-2-[1-[3-R)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]-пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 239),(4-амино-2-[1-[3-S)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 240),[4-амино-2-(1-[3-[3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4 иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 241),[4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2 метоксифенил)метанон (пример 242),[4-амино-2-(1-[3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 243),[4-амино-2-(1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино) пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 244),(4-амино-2-[1-[3-S)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 245),(4-амино-2-[1-[3-H)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил) метанон (пример 246),(4-амино-2-[1-[3-(2-гидроксипропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин 5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 247),(4-амино-2-[1-[3-R)-1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4- 11009412 иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 248),(4-амино-2-[1-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 249),(4-амино-2-[1-[3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 250),(4-амино-2-[1-[3-R)-2-гидрокси-1-метилэтиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 251),(4-амино-2-[1-[3-S)-1-гидроксиметилпропиламино)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино] пиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 252),[4-амино-2-[1-(4-гидроксибутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2 метоксифенил)метанон (пример 253),[4-амино-2-[1-(4-хлорбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2 метоксифенил)метанон (пример 255),(4-амино-2-[1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 256),[4-амино-2-[1-(4-пирролидин-1-илбутан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5 фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 257),(4-амино-2-[1-[4-(2-гидроксипропиламино)бутан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 258),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6-диметоксифенил)метанон (пример 261),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидрокси-5 метоксифенил) метанон (пример 262),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5,6-дигидроксифенил)метанон (пример 263),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-5-гидрокси-6 метоксифенил)метанон (пример 271),[4-амино-2-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2 метоксифенил)метанон (пример 272),[4-амино-2-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5 фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 273),3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропиловый эфир уксусной кислоты (пример 274),[4-амино-2-[1-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2 метоксифенил)метанон (пример 275),[4-амино-2-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-5-ил]-(5 фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 276),N-(3-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-сульфонил]пропил)метансульфонамид (пример 277),(4-амино-2-[1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-иламино]пиримидин-5 ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 278),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)метанон (пример 279),[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]фенилметанон (пример 283),4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбальдегид[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон (пример 388). Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы где R4, R5, R6, R18, R19, R20 и R21 являются такими, как определено выше. Предпочтительно R18, R19, R20 и R21, каждый независимо, выбраны из низшего алкила, галогена и 12OR и R12 представляет собой водород или низший алкил. Предпочтительными являются также соединения формулы I(е), где R5 и R6 независимо выбраны из- 13009412 Н, COR12 и SO2R15 и R12 и R15 представляют собой водород или низший алкил. Примеры таких соединений включают трет-бутиловый эфир транс-[4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]циклогексил]муравьиной кислоты (пример 113),транс-[4-амино-2-(4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-ил]-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон- 14009412 Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы где R4', R5, R6, R18, R19, R20 и R21 являются такими, как определено выше. Предпочтительно R18, R19, R20 и R21, каждый независимо, выбран из низшего алкила, галогена и 12OR . Предпочтительные группы R4' включают Н, OR11 и низший алкил. Предпочтительными группами R5 6 и R являются группы, в которых группа -NR5R6 образует кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов в кольце,где указанное кольцо необязательно включает один или несколько дополнительных атомов N или О в кольце и необязательно замещено ОН, оксо, NH2, низшим алкилом или низшим алкилом, замещеннымOR12. Примеры таких соединений включают(4-диметиламинофенил)амид 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 144). Следующие соединения также являются предпочтительными вариантами осуществления в соответствии с настоящим изобретением[4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-фтор-6-метоксифенил) метанон. Другие предпочтительные соединения формулы I настоящего изобретения включают следующие соединения:[4-амино-2-[1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-3-иламино]пиримидин-5-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон. Описанные здесь соединения и подпадающие под приведенную выше формулу I могут проявлять таутомеризм или структурный изомеризм. Подразумевается, что изобретение включает любую таутомерную или структурную изомерную форму этих соединений, или смеси таких форм, и не ограничивается таутомерными или структурными изомерными формами, приведенными выше в формуле. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, и фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель. Эти фармацевтические композиции могут вводиться орально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Они также могут вводиться ректально, например, в форме свечей, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие соединения формулы I, и/или их соли, или эфиры, могут быть получены способом, известным из уровня техники, например, с помощью обычного смешения, инкапсулирования, растворения, гранулирования, эмульсификации, внедрения, изготовления драже или методами лиофилизации. Эти фармацевтические составы могут составляться с терапевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут использоваться в качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул включают растительные масла, воски и жиры. В зависимости от природы активного вещества, для мягких желатиновых капсул обычно не требуется никакого носителя. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза,инвертированный сахар и глюкоза. Подходящими носителями для инъекции являются вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, фосфолипиды и поверхностно-активные вещества. Подходящими носителями для свечей являются природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие полиолы. Фармацевтические составы также могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, подслащивающие агенты,окрашивающие агенты, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для по- 16009412 крытия или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества, включая дополнительные активные ингредиенты, отличные от соединений формулы I. Как указано выше, соединения настоящего изобретения, включающие соединения формулы I, являются полезными для лечения или контроля клеточных пролиферативных заболеваний, включая химиопредотвращение рака. Химиопредотвращение обозначает ингибирование развития инвазивного рака либо блокированием инициализации мутирования, либо блокированием прогрессии предзлокачественных клеток, которые уже имеют нарушение ингибирования развития опухоли. Более конкретно, эти соединения и составы, содержащие указанные соединения, полезны для лечения или контроля твердых опухолей, таких как, например, опухоли груди, толстой кишки, легких и простаты. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением обозначает количество соединения, которое является эффективным для предотвращения, устранения или облегчения симптомов заболевания или продления жизни пациента. Определение терапевтически эффективного количества известно специалисту в данной области техники. Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения в соответствии с настоящим изобретением может изменяться в широких пределах и может быть определено способом, известным из уровня техники. Такая дозировка будет зависеть от индивидуальных требований в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение(я), способ введения, излечиваемое заболевание, а также состояние пациента. Обычно, в случае орального или парентерального введения взрослым людям весом приблизительно 70 кг, подходящей является дневная дозировка от около 10 до около 10,000 мг,предпочтительно от около 200 до около 1,000 мг, хотя верхний предел может быть при необходимости превышен. Ежедневная дозировка может вводиться в одной дозе или в нескольких дозах, или в случае парентерального введения, она может вводиться длительным вливанием. Соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинации (применяться в комбинации или последовательно) с известными противораковыми терапиями, такими как радиационная терапия,или с цитостатическими или цитотоксическими агентами, такими как, например, но не ограничиваясь ими, ДНК-взаимодействующие агенты, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; тублинвзаимодействующие агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны; гормональныеи агенты,такие как тамоксифен: ингибиторы тимидилатсинтаз, такие как 5-фторурацил и антиметаболиты, такие как метотрексат. Соединения формулы I также могут использоваться в комбинации с модуляторами трансактивации р 53. В случае составления фиксированной дозы, описанные выше продукты комбинации включают соединения настоящего изобретения в описанной выше области дозировки и другой фармацевтически активный агент или терапию в его подходящей области дозировки. Например, было установлено, что ингибитор ранней cdk1 оломуцин взаимодействует синергитически с хорошо известными цитотоксическими агентами в индуцированном апоптозе (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897-2904). Соединения формулы I также могут вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами, когда совместное введение или комбинация является неподходящей. Данное изобретение не ограничивается последовательностью введения: соединения формулы I могут вводиться до или после введения известного противоракового или цитотоксического агента. Например, цитотоксическая активность ингибитора cdk флавопиридола достигается при последовательном введении противораковых агентов (CancerResearch, 1997, 57, 3375). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формулы I по п.1, где способ включает реакцию соединения формулы где R41 представляет собой низший алкил или бензил, n имеет значение 1 или 2 и R2 является таким, как определено в п.1, с амином формулыIII 1 где R является таким, как определено в п.1, для получения соединения формулы- 17009412 и, при необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или эфир. Общие методики синтеза соединений формулы I в соответствии с изобретением Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными способами. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены в примерах. Обычно, соединения формулы I могут быть получены в соответствии с одним из описанных ниже способов синтеза. Разделение смеси стереоизомеров на оптически чистые стереоизомеры (когда соединение формулы I является хиральным) Необязательное разделение изомерных структур формулы I может осуществляться в соответствии с известными способами, такими как, например, расщепление или хиральная жидкостная хроматография высокого давления (также известная как хиральная ВЭЖХ). Способы расщепления являются хорошо известными и представлены в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. и др. John Wiley andSons, NY, 1981). Способы хиральной ВЭЖХ также хорошо известны и представлены в "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W.H. и Finn, J. в "Asymmetric Synthesis", Vol. 1,Morrison, J.D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124). Превращение соединения формулы I с основным азотом в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль Необязательное превращение соединения формулы I с основным азотом в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль может осуществляться обычными методами. Например, соединение может быть обработано неорганической кислотой, такой как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или подходящей органической кислотой, такой как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота или им подобные.R40 - метил, этил или другой низший алкил или гидролизуемая группа,- 18009412R41 - метил, этил или другой низший алкил или арил, который может алкилировать серу,R2 - как определено выше,R1 - как определено выше,n - 1 или 2. Превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом Необязательное превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом может осуществляться обычными способами. Например,соединение может быть обработано неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или им подобные. Превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемый эфир Необязательное превращение соединения формулы I с группой карбоновой кислоты в фармацевтически приемлемый эфир может осуществляться обычными способами. Условия для образования эфира зависят от стабильности к условиям реакции других функциональных групп в молекуле. Если другие группы в молекуле являются стабильными в кислых условиях, эфир может быть обычным образом получен нагреванием в растворе минеральной кислоты (например, серной кислоты) в спирте. Другие способы получения эфира, которые могут применяться, если молекула нестабильна в кислых условиях, включают обработку соединения спиртом в присутствии связывающего агента и необязательно в присутствии дополнительных агентов, которые могут катализировать реакцию. Многие такие связывающие агенты известны специалисту в данной области органической химии. Двумя примерами являются дициклогексилкарбодиимид и трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилат. В случае применения дициклогексилкарбодиимида в качестве связывающего агента реакцию обычно осуществляют обработкой кислоты спиртом,дициклогексилкарбодиимидом и необязательно в присутствии каталитического количества (0-10 мол.%)N,N-диметиламинопиридина в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан) при температуре около между 0 С и комнатной температурой, предпочтительно при комнатной температуре. В случае применения трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилата в качестве связывающего агента реакцию обычно осуществляют обработкой кислоты спиртом, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом в инертном растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран) или ароматический углеводород (например, бензол) при температуре около между 0 С и комнатной температурой, предпочтительно при 0 С. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, полезным для получения соединений формулы I. Эти новые промежуточные соединения включают следующие соединения: метоксиметиламид 4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанон,(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон,(4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон,(4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метоксифенил)метанон,(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон,HCl соль (4-аминоциклогексил)амида транс-этансульфоновой кислоты,трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1 карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты,(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 184),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон (пример 185),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3,4,5-трифтор-2-метоксифенил)метанон (пример 186),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-метилтиофен-2-ил)метанон (пример 187),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метилфенил)метанон (пример 188),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон (пример 189),(4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-изопропоксифенил)метанон (пример 190),(4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этокси-5-фторфенил)метанон (пример 191),(4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-этил-5-фторфенил)метанон (пример 192),(4-амино-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метокси-4-трифторметилфенил)метанон (пример 193),(4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(2,3,4-трифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 194),(4-амино-2-этилсульфинилпиримидин-5-ил)-(3-метоксипиридин-2-ил)метанон (пример 195),- 19009412(4-амино-2-этансульфинилпиримидин-5-ил)-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)метанон (пример 387). Примеры Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные способы синтеза и применение соединений и составов настоящего изобретения. Эти примеры и составы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения. Следует понимать, что могут осуществляться другие варианты осуществления,которые входят в объем изобретения, определенный далее в формуле изобретения. Пример 1. Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты. К раствору 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,40 ммоль, Sigma) в диметилформамиде добавляли гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония(3,06 г, 8,1 ммоль, Aldrich), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,09 г, 8,1 ммоль, Aldrich) и затем диизопропилэтиламин (3,94 г, 29,7 ммоль) при 0 С. После перемешивания в течение 10-15 мин добавляли N,Одиметилгидроксиламин HCl (790 мг, 8,1 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при 0 С до комнатной температуры в течение 2 ч и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью смеси 1:1 гексан/этилацетат с получением метоксиметиламида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5 карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,189 г, выход 98%). А). Получение ариллития. К раствору 1-фтор-3-йодбензола (11,0 г, 4,975 ммоль, Aldrich) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) при -78 С медленно добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 3,42 мл, 5,47 ммоль, Aldrich) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение дополнительных 30 мин с получением прозрачного раствора, который использовали на следующей стадии. Б). Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,8292 ммоль, пример 1) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и охлаждали до -78 С. Добавляли раствор свежеприготовленного 3-фторфениллития (3 экв. со стадии А) и оранжевую реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 1-2 ч до полного исчезновения исходных реагентов. Полученную смесь гасили водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (320 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (210 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с помощью 80/2060/40 смеси гексан/этилацетат с получением Раствор (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона (141,5 мг, 0,5102 ммоль, пример 2) в хлороформе (15 мл) охлаждали до 0 С и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (381,6 мг, 1,55 ммоль, чистота -70% от Aldrich) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали 10% водным тиосульфатом натрия (210 мл), насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением(4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона в виде белого твердого вещества Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(3-фторфенил)метанона (20,1 мг, 0,0650 ммоль, пример 3), 4-(4-метилпиперазино)анилина (15,8 мг, 0,0826 ммоль, Appolo Chemical) и гидрата птолуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,0777 ммоль, Aldrich) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100-110 С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(3 фторфенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (16,4 мг, 68% выход). Метоксиметиламид 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,830 ммоль, пример 1) растворяли в безводном тетрагидрофуране (3 мл) и охлаждали до -78 С. Добавляли раствор 2-метоксифениллития (3 экв., свежеприготовленный с помощью методики стадии А примера 2). Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 1,5 ч и гасили водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (320 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (210 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле в помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением (4-амино 2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества (224,1 мг,94% выход).(2,8 г, 12,5 ммоль, 77% чистота от Aldrich) и реакционную смесь перемешивали при той же температу- 22009412 ре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (150 мл) и промывали 10% водным тиосульфатом натрия (220 мл), насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 60:40 смеси гексан/этилацетат с получением (4 амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона в виде белого твердого вещества Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (20,0 мг, 0,062 ммоль, пример 6), 4-(4-метилпиперазино)анилина (16,6 мг, 0,087 ммоль, Appollo Chemical) и гидрата птолуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,0777 ммоль, Aldrich) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100 С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил](2-метоксифенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (10,6 мг).(2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 110 С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества (15,6 мг, 42% выход).HRMS, найдено: 447,2507; Рассчитано для (М+Н)+: 447,2503. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)фениламин получали следующим образом. Смесь 1-(4 нитрофенил)пиперазина (2,00 г, 9,7 ммоль) (Acros Organics), порошкового карбоната калия (2,7 г, 19,3 ммоль), 2-бромпропана (0,96 мл, 10,1 ммоль), йодида калия (50 мг) и каталитического количества 18 краун-6 в ацетонитриле (15 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь отфильтровывали и остаток на фильтре промывали ацетонитрилом. Растворитель упаривали из объединенных фильтратов и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), отфильтровывали, упаривали и хроматографировали (066% смесь ацетон/дихлорметан) с получением 1-(1-метилэтил)-4-(4-нитрофенилпиперазина). Смесь 1-(1-метилэтил)-4-(4-нитрофенилпиперазина) (1,7 г, 6,8 ммоль) (полученный как указано выше) и 10% палладия на угле в этаноле (30 мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и остаток на фильтре тщательно промывали этанолом. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением 4-(4-изопропилпиперазин-1 ил)фениламина в виде темно-коричневого масла. CDK4 IC50 = 0,171 мкМ; CDK1 IC50 = 3,564 мкМ; CDK2 Суспензию (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (20,0 мг, 0,0650 ммоль, пример 6) и этил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилата (15,1 мг, 0,0876 ммоль, Aldrich) в изопропаноле (2,5 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при -100-110 С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч и полученную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением этилового эфира 4-[4-амино-5-(2 метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (22,1 мг, 89% выход). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2 этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-метоксифенил)метанона (125,4 мг, 0,3902 ммоль, пример 6) и 4 амино-1-Вос-пиперидина (101,0 мг, 0,484 ммоль, Astatech) с получением трет-бутилового эфира 4-[4 амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (158,2 мг, 95% выход). Трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,96 г, пример 10) растворяли в дихлорметане (25 мл), охлаждали до 0 С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (12,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч при 0 С, реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4,29 г [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2 метоксифенил)метанона в виде соли трифторуксусной кислоты. Часть сырого продукта очищали с помощью ВЭЖХ и затем нейтрализовали карбонатом натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с получением свободного основания [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5 ил]-(2-метоксифенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2 этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,830 ммоль, пример 1) и раствора 2,6 дифторфениллития (3 экв., свежеприготовленный из 1-бром-2,6-дифторбензола (Aldrich), как описано в примере 2 А), с получением (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона в виде белого твердого вещества (170 мг, 70% выход). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 12, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона в виде белого твердого вещества (78% выход). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона (18,4 мг, 0,0565 ммоль, пример 13) с получением [4-амино 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2,6-дифторфенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 13, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2,6-дифторфенил)метанона, пример 13, с получением этилового эфира 4-[4-амино-5(2,6-дифторбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (158,2 мг, 95% выход).- 25009412 К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2 метоксифенил)метанона (80,9 мг, пример 11) в метиленхлориде (4 мл) добавляли триэтиламин (0,095 мл,0,681 ммоль, Aldrich) и метилхлороформат (9,0 мг, 0,0868 ммоль, Aldrich) при 0 С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 С, реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метилового эфира 4-[4-амино-5-(2 метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (27,0 мг). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 17, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропилхлороформата (Aldrich), с получением пропилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 17, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и изобутилхлороформата (Aldrich), с получением изобутилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2 метоксифенил)метанона, (31 мг, пример 11) в диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (19 мг,0,193 ммоль, Aldrich), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,6 мг, 0,0344 ммоль, Aldrich), гидрат 1-гидроксибензотриазола (5,0 мг, 0,037 ммоль, Aldrich), затем уксусную кислоту(2,3 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре,переносили в этилацетат (15 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали. Сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением 1-[4-[4 амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]этанона (11,2 мг).- 26009412 Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропановой кислоты (Aldrich), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]пропан-1-она. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и бутановой кислоты (Aldrich), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]бутан-1-она. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и изобутановой кислоты (Aldrich), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-ил]-3-метилбутан-1-она. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 20, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и гидрохлорида диэтиламинопропановой кислоты (Aldrich), с получением 1-[4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил) пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-ил]-3-диэтиламинопропан-1-она. К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2 метоксифенил)метанона (92,4 мг, пример 11) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,12 мл,0,861 ммоль, Aldrich) и метилизоцианата (6,2 мг, 0,107 ммоль, Fluka) при 0 С. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С, реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением метиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (32,8 мг). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 25, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и этилизоцианата (Aldrich), с получением этиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2-иламино] пиперидин-1-карбоновой кислоты. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 25, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и пропилизоцианата (Aldrich), с получением пропиламида 4-[4-амино-5-(2-метоксибензоил)пиримидин-2 иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2 метоксифенил)метанона (66,3 мг, пример 11) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,09 мл,0,617 ммоль, Aldrich) и метансульфонилхлорид (8,9 мг, 0,0774 ммоль, Aldrich) при 0 С. После перемешивания в течение 0,5-1 ч при 0 С реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле с помощью 95:5 смеси дихлорметан/метанол с получением [4-амино-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона (19,2 мг). Использовали ту же процедуру, как описано в примере 28, исходя из соли трифторуксусной кислоты [4-амино-2-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона, пример 11, и этансульфонилхлорида (Aldrich), с получением [4-амино-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 28, исходя из [4-амино-2-(пиперидин-4 иламино)пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанон соли трифторуксусной кислоты, пример 11, и пропансульфонилхлорида (Aldrich), с получением [4-амино-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4 иламино]пиримидин-5-ил]-(2-метоксифенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2 этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 1) и раствора 2-толиллития (3 экв., свежеприготовленный из 2-йодтолуола, как описано в примере 2 А), с получением (4-амино-2 этилсульфанилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона в виде белого твердого вещества. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 31, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5 ил)-о-толилметанона в виде белого твердого вещества. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1 ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-о-толилметанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 9, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-о-толилметанона, пример 32, с получением этилового эфира 4-[4-амино-5-(2-метилбензоил)пиримидин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 2, исходя из метоксиметиламида 4-амино-2 этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 1) и раствора 2-фторфениллития (3 экв.,свежеприготовленный из 1-фтор-2-йодбензола, как описано в примере 2 А), с получением (4-амино-2 этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 3, исходя из (4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 36, с получением (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона в виде белого твердого вещества. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 7, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением [4-амино-2-[4-(4-метилпиперазин-1 ил)фениламино]пиримидин-5-ил]-(2-фторфенил)метанона. Использовали ту же процедуру, как описано в примере 8, исходя из (4-амино-2-этансульфонилпиримидин-5-ил)-(2-фторфенил)метанона, пример 37, с получением [4-амино-2-[4-(4-изопропил- 30