Бета – карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний

009121 Область техники Данное изобретение относится к -карболиновым соединениям, их фармацевтическим композициям и к способам применения композиций для лечения заболевания. Эти соединения особенно полезны для лечения воспалительных заболеваний и рака. Уровень техники Транскрипционный (нуклеарный) фактор NF-В является представителем протеинового семействаRel и обычно представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р 50 и р 65. Фактор NF-В структурно присутствует в цитозоле и инактивируется за счет ассоциации с одним из ингибиторов семейства IВ. В публикации WO 95/25533 Palombella et al. указано, что убиквитинпротеазомный маршрут играет существенную роль при регуляции активности NF-В, являясь ответственным за переработку р 105 в р 50 и разрушение ингибиторного протеина IВ-. В журнале Cell, vol. 84, p. 853 (1996) Chen et al. показано, что до разрушения IВ- подвергается селективному фосфорилированию при сериновых остатках 32 и 36 под действием комплекса множества субъединиц IВ киназы (IKK). Протеин IВ- фосфорилируется под действием IKK, в котором имеются две каталитических субъединицы, IKK-1 (IВ киназаили IKK-) и IKK-2 (IВ киназаили IKK-). После фосфорилирования IВ нацеливают для убиквитинации и разрушения под действием 26S протеазомы, обеспечивая транслокацию фактора NF-В в ядро, где он связывается со специфическими последовательностями ДНК в промоторах генов мишени и стимулирует их транскрипцию. Ингибиторы IKK могут блокировать фосфорилирование IKB и связанные с ним дополнительные эффекты, в том числе связанные с транскрипционными факторами NF-B. Протеиновые продукты генов при регулятивном контроле NF-B включают цитокины, хемокины, молекулы неспецифической адгезии клеток и опосредствованный протеинами клеточный рост и контроль. Важно,что многие из этих провоспалительных протеинов также способны дополнительно стимулировать активацию NF-B, или аутокринным или паракринным образом. Кроме того, NF-B играет роль в процессе роста нормальных и злокачественных клеток. Более того, NF-B представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, который может активировать большое число генов, которые, в частности,кодируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-2, TNF- или IL-6. Фактор NF-B присутствует в цитозоле клеток, образующих комплекс с ингибитором IВ природного происхождения. Стимулирование клеток, например, цитокинами, приводит к фосфорилированию и последующему протеолитическому разрушению IВ. Это протеолитическое разрушение приводит к активации фактора NF-B, который впоследствии мигрирует в ядро клетки и активирует большое число провоспалительных генов. В патенте US4631149 (1986), Rinehart et al. описаны -карболиновые соединения, используемые в качестве противовирусных, антибактериальных и противоопухолевых агентов. В публикации WO 01/68648 Ritzeler et al. раскрыты -карболиновые соединения с ингибирующей активностью IВ киназы для использования при лечении воспалительных нарушений (например, деформирующий артрит), остеоартрита, астмы, инфаркта миокарда, болезни Альцгеймера, раковых нарушений(усиление действия цитотоксической терапии) и атеросклероза. Целью настоящего изобретения является создание новых IKK ингибиторов, которые обладают хорошими терапевтическими свойствами, особенно для лечения воспалительных заболеваний. Описание изобретения Данное изобретение предоставляет соединения, которые используются для лечения IKK-2 опосредованных заболеваний, таких как воспалительные заболевания и рак. Эти соединения представлены формулой(a) пиридинильное или пиримидинильное кольцо, которое замещено (i) -CH2C(O)-G и 0-1 R6a или(b) морфолинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, пирролидинильное, пиранильное, тетрагидрофурановое, циклогексильное, циклопентильное или тиоморфолинильное кольцо, которое замещено(i) -С(R9)3, -W-G, или -G, (ii) 0-4 радикалами R6b и (iii) 0-одной оксогруппой при атоме углерода кольца или 0-двумя оксогруппами при атоме серы в кольце; каждый R6a независимо выбирают из С 1-6 алифатической группы, галоида, C1-6 алкокси- или аминогруппы;-1 009121 каждый R6b независимо выбирают из С 1-3 алифатической группы или -N(R7)2 и два радикала R6b при одном и том же или при смежных атомах углерода необязательно взяты вместе с промежуточными атомами углерода, образуя 5-6-членное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из-N(R )CO(C1-6 алифатический радикал), -N(R9)СО(гетероциклический радикал), -N(R9)CO(гетероарил),-N(R9)CO(арил), 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал G необязательно замещен 1-3 радикалами R10;R4 означает водород, 3-7-членный гетероциклический радикал или C1-6 алифатический радикал;R5 представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из N, О, или S, где R5 необязательно замещен галоидом, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2,-N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, или -N(R7)C(O)N(R7)2; каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4 алифатической группы или два радикала R7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо; каждый R8 независимо выбирают из C1-4 алифатической группы; каждый R9 независимо выбирают из водорода или C1-3 алифатической группы; каждый R10 независимо выбирают из оксогруппы, -R11, -T-R11, или -V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из C1-6 алифатической группы, галоида, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN,8T представляет собой линейную или разветвленную C1-4 алкиленовую цепочку;R12 представляет собой водород или аминокислотную боковую цепочку. Используемый здесь термин "алифатический радикал" означает прямоцепочечные, разветвленные или циклические С 1-С 12 углеводороды, которые полностью насыщены или которые содержат одно или несколько ненасыщеных звеньев, но которые не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины "алкил", "алкокси-", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил", и "алкоксикарбонил", используемые отдельно или как часть большего фрагмента, включают линейные, а также разветвленные цепочки, содержащие от 1 до 12 атомов углерода. Термины "алкенил" и"алкинил", используемые отдельно или как часть большего фрагмента, включают как линейную, так и разветвленную цепочки, содержащие от 2 до 12 атомов углерода. Термин "циклоалкил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, включает циклические C3-C12 углеводороды, которые полностью насыщены или которые содержат одно или несколько ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими. Термины "галоидалкил", "галоидалкенил" и "галоидалкокси" означают алкил,алкенил или алкокси в зависимости от обстоятельств, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Вr, или I. Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота и серы, а также кватернизованную форму любого основного атома азота. Кроме того, термин "азот" включает атом азота гетероциклического кольца, который может быть замещен. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, которые выбирают из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле). Используемые здесь термины "карбоцикл", "карбоциклический радикал", "карбоцикло", или "карбоциклический" означают систему алифатического кольца, имеющего от 3 до 14 членов. Термины "карбоцикл", "карбоциклический радикал", "карбоцикло", или "карбоциклический" (или насыщенные или частично ненасыщенные) также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины "карбоцикл", "карбоциклический радикал", "карбоцикло" или "карбоциклический" также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как декагидронафтил или тетрагидронафтил, в которых радикал или место присоединения находятся в алифатическом кольце.-2 009121 Термин "арил", используемый отдельно или как часть большего фрагмента как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 членов, таким как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин "арил" также относится к кольцам, которые необязательно являются замещенными. Термин "арил" может быть использован попеременно с термином "арильное кольцо". Кроме того, "арил" включает системы конденсированных полициклических ароматических колец, в которых ароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Кроме того, термин "арил", который используется в этом изобретении, включает в себя группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фенантридинил, или тетрагидронафтил, в которых радикал или место присоединения находится в ароматическом кольце. Используемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклический радикал", или "гетероциклический" включают неароматические кольцевые системы, имеющие от 5 до 14 членов, предпочтительно от 5 до 10, в которых один или несколько кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, каждый замещен гетероатомом, таким как N, О или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1H-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил,3-тиоморфолинил,4-тиоморфолинил,1-пирролидинил,2-пирролидинил,3-пирролидинил,1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил,4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксаланил, бензотиоланил, и бензотианил. Кроме того, термины "гетероциклический радикал" или "гетероциклический", которые используются в этом изобретении, включают в себя группу, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, сконденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами,такими как индолинил, хроманил, фенантридинил, или тетрагидрохинолинил, в которых радикал или место присоединения находится в неароматическом кольце, содержащем гетероатом. Термин "гетероцикл", "гетероциклический радикал" или "гетероциклический" (насыщенный или частично ненасыщенный) также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в "гетероаралкиле", или "гетероарилалкокси", относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, N-имидазолил,2-имидазолил,4-имидазолил,5-имидазолил,3-изоксазолил,4-изоксазолил,5-изоксазолил,2-оксадизолил, 5-оксадизолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил,3-пирролил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил,4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил,2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил,индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил,индазолил, изоиндолил, акридинил, или бензоизоксазолил. Кроме того, термин "гетероарил", используемый в этом изобретении, включает в себя группу, в которой гетероатомное кольцо сконденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, в которых радикал или место присоединения находятся в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил,тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин "гетероарил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены и может быть использован попеременно с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический радикал". Арильная (в том числе аралкил, аралкокси-, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкильная и гетероарилалкокси- и т.п.) группы могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной, гетероарильной,аралкильной или гетероаралкильной группы включают галоген, -R, -OR, -SR, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси,защищенная ОН-группа (такая как ацилокси), фенил (Ph),замещенный Ph, -O(Ph),замещенный -O(Ph), -CH2(Ph),замещенный -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph),замещенный -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R,-NRNRC(O)R, -NRNRC(O)N(R)2, -NRNRCO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -CO2R, -C(O)R,-C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R, -NRSO2N(R)2, -NRSO2R, -C(=S)N(R)2,-C(=NH)-N(R)2, -(CH2)yNHC(O)R, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R)(R);-3 009121 где каждый R независимо выбирают из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы, незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Ph), замещенного Ph,-O(Ph), замещенного -O(Ph), -CH2(Ph) или замещенного -CH2(Ph); у означает 0-6;V является мостиковой группой. Примеры заместителей при алифатической группе или фенильном кольце R включают амино,алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил. Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при насыщеном атоме углерода 20 алифатической группы или неароматическом гетероциклическом кольце включают вышеперечисленные заместители для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы и следующие ниже:=O,=S, =NNHR, =NN(R)2, =N-, =NNHC(O)R, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил), или =NR, где каждый R независимо выбирают из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей при алифатической группе включают амино-, алкиламино-,диалкиламино-, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил. Подходящие заместители при атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают-R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2,-C(=NH)-N(R+)2 и -NR+SO2R+; в которых каждый R+ независимо выбирают из водорода, алифатической группы, замещенной алифатической группы, фенила (Ph), замещенного Ph, -O(Ph), замещенного -O(Ph), CH2(Ph), замещенногоCH2(Ph) или незамещенного гетероарильного либо гетероциклического кольца. Примеры заместителей при алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси,галоидалкокси или галоидалкил. Термин "мостиковая группа" или "мостик" означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Обычно мостики содержат атом, такой как кислород или серу, звено, такое как -NH-,-СН 2-, -С(О)-, -C(O)NH- или цепочку из атомов, такую как алкилиденовая цепочка. Обычно молекулярная масса мостиковой группы находится в диапазоне приблизительно от 14 до 200, предпочтительно в диапазоне от 14 до 96, а ее длина составляет приблизительно до 6 атомов. Примеры мостиков включают насыщенные или ненасыщенные С 1-6 алкилиденовые цепочки, которые необязательно замещены и в которых один или два насыщеных атома углерода цепочки необязательно замещены группой -С(О)-,-С(О)С(О)-, -CONH-, -CONHNH-, -СО 2-, -ОС(О)-, -NHCO2-, -О-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-,-NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, или -NHSO2-. Термин "алкилиденовая цепочка" или "алкиленовая цепочка" относится к необязательно замещенной, линейной или разветвленной углеродной цепочке, которая может быть полностью насыщена или имеет одно или несколько ненасыщеных звеньев. Эти необязательные заместители являются такими же,что описаны выше для алифатической группы. Комбинация заместителей или переменных является допустимой, только если такая комбинация приводит к устойчивым или химически подходящим соединениям. Устойчивое или химически подходящее соединение представляет собой соединение, химическая структура которого существенно не изменяется во время хранения при температуре 40 С или ниже в отсутствие влаги или других химически активных соединений по меньшей мере в течение недели. Если не оговорено особо, также подразумевается, что представленные в этом изобретении структуры включают все стереохимические формы структуры; т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереоизомерные смеси соединений изобретения входят в объем его защиты. Если не оговорено особо,также подразумевается, что представленные в этом изобретении структуры включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно изобретению, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома на 13 С- или 14 С-обогащенный углерод, входят в объем защиты данного изобретения. В одном варианте воплощения изобретения кольцо А выбирают из пиридинильного или пиримидинильного кольца, которое замещено 1-2 группами R6a. В этом варианте предпочтительное кольцо А включает 3-пиридинильное или 5-пиримидинильное кольцо, приведенное ниже в соединениях формулы Предпочтительно R6a выбирают из галоида или C1-6 алифатической группы, как, например, хлор или метил. Когда R6a представляет собой алифатическую группу, такую как метил, предпочтительным положением для R6a группы является 2-положение пиридильного кольца или 4-положение пиримидильного кольца, как показано в формуле II-С. Конкретными фрагментами кольца А являются 2-метил-3-пиридинил и 4-метил-5-пиримидинил. Обнаружено, что соединения формулы II-С, в которойR6a представляет собой метильную группу, неожиданно обладают более высокой эффективностью при биологическом тестировании IKK ингибирования, чем аналогичные соединения, в которых имеется незамещенное пиридиновое кольцо А, которые описаны, например, в упомянутой выше заявке РСТ WO 01/68648 Ritzeler и др. Предпочтительно R1 представляет собой небольшую группу, такую как водород, метил, амино и фтор. Предпочтительно R2 группы включают водород и галоид. Предпочтительной галоидной группой R2 является хлор. Предпочтительно R3 группы включают водород, галоид (особенно хлор) и алкокси-. Примеры подходящих алкоксигрупп включают С 1-4 алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси и циклопропилметокси. В другом варианте воплощения кольцо А выбирают из 5-6-членного неароматического кольца,имеющего 0-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы. Обобщенно эти соединения обозначены как соединения формулы III. Примеры неароматических кольцевых групп А включают морфолиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, пирролидиновое, пирановое, тетрагидрофурановое, циклогексановое, циклопентановое и тиоморфолиновое кольцо. Предпочтительно такие неароматические кольца замещены (i) -C(R9)3 или -W-G, (ii) 0-4 группами R6b и (iii) 0-1 оксогруппой при кольцевом атоме углерода или 0-2 оксогруппами при кольцевом атоме серы. Более предпочтительно такие неароматические кольца замещены (i) -W-G, (ii) 0-2 группами R6b и (iii) 0-1 оксогруппой при кольцевом атоме углерода или 0-2 оксогруппами при кольцевом атоме серы. Предпочтительно группа G означает -NR4R5 или 3-7-членное гетероциклическое кольцо. Более предпочтительно G означает -NR4R5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где группа G замещена 1-2 радикалами R10. Предпочтительно R4 означает водород, 5-6-членное гетероциклическое кольцо или С 1-6 алифатическую группу, более предпочтительно водород или C1-6 алифатическую группу. Кроме того,R4 может быть C1-6 алкоксигруппой. Предпочтительно R5 означает водород, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, или С 1-6 алифатическую группу, более предпочтительно водород или C1-6 алифатическую группу. В табл. 1 приведены различные соединения формулы III, где кольцо А представляет собой неароматическое кольцо. Для упрощения визуального отображения не показаны заместители в этих соединениях с неароматическим кольцом А, за исключением оксогрупп в некоторых случаях. Когда кольцо А представляет собой неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительным положением для заместителей -W-G и -С(R9)3 в кольце А является орто-положение, если присоединяется -карболиновый фрагмент. Например, в соединениях III-А, III-В, III-D, III-Н, III-J и IIIМ, предпочтительным положением для присоединения групп-W-G и -С(R9)3 является атом азота в кольце А или положение N-1 в случае соединения III-F. Предпочтительно W представляет собой -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)- или -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-,где R9 означает водород. Более предпочтительно W представляет собой -Q-, -Q-C(O)- или-C(R9)2-C(R9)(R12)-. Радикал R12 означает водород, C1-6 алифатическую группу, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или аминокислотную боковую цепочку, особенно боковую цепочку природной аминокислоты. Примеры конкретных природных аминокислот включают аланин, фенилаланин, валин, лейцин, изолейцин, серир, тирозин, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. В одном варианте воплощения W означает Q-C(O)-. В этом варианте Q предпочтительно представляет собой группу -СН 2- или -СН 2-СН 2-, более предпочтительно -СН 2-.-6 009121 В другом варианте воплощения кольцо А замещено 0-2 группами R6b. Предпочтительной группойR является метил. Когда кольцо А представляет собой неароматическое 6-членное кольцо, в одном варианте изобретение представляет соединения формулы III, в которой имеются две метильные группы в пара-положении кольца А относительно положения, где присоединяется фрагмент -карболина. Примером такого воплощения является соединение, в котором кольцо А представляет собой 6,6-диметилморфолиновое кольцо. Предпочтительно, такие соединения дополнительно замещены группой -W-G, как описано выше. Было установлено, что когда кольцо А представляет собой морфолиновое кольцо, предпочтительными являются соединения, имеющие S-стереохимию в положении 3 морфолинового кольца, как показано ниже на примере соединений формулы 6b где n означает 0-4 и заместители R1, R2, R3, W, G и R6b являются такими, как указано выше. По аналогии можно ожидать, что S-стереохимия также является предпочтительной для других соединений формулы III с 6-членным неароматическим кольцом А. Один вариант воплощения относится к соединениям формулы III-А или (S)-III-A,где R1 представляет собой водород, галоид, метил или амино; R2 означает водород, метил или галоид;-N(R )CO(C1-6 алифатическая группа) и -N(R9)СО(гетероциклический радикал), -N(R9)CO(гeтepoapил),-N(R9)CO(арил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в которых каждый фрагмент из гетероарила, арила и гетероциклического радикала G необязательно замещен 1-3 радикалами R10; R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатической;R5 означает водород или С 1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом или группами -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7,-N(R7)CO2R8, -N(R7)C(O)N(R7)2; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4 алифатической группы либо два заместителя 7R при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо; каждый R8 независимо выбирают из С 1-4 алифатической группы;R9 означает водород; каждый R10 независимо выбирают из оксогруппы, R11, T-R11, или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из С 1-6 алифатической группы, галоида, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN,8T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;R12 означает водород, С 1-6 алифатический радикал, замещенный или незамещенный фенил либо замещенный или незамещенный бензил. Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы III-А или (S)-III-А,где R1 представляет собой водород, метил, фтор или амино-;R3 означает водород или алкокси-; кольцо А замещено группой -W-G и 0-2 группами R6b;-N(R9)CO(гетероцеклический радикал), -N(R9)CO(гетероаоил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в которых каждый фрагмент из гетероарила и гетероциклического радикалаR4 представляет собой водород или C1-6 алифатический радикал;R5 означает водород или C1-6 алифатический радикал; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4 алифатической группы или два заместителя 7R при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо; каждый R8 независимо выбирают из С 1-4 алифатической группы;R9 означает водород; каждый R10 независимо выбирают из оксогруппы, R11, T-R11, или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из C1-6 алифатической группы, галоида, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN,8T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;R12 означает водород, С 1-6 алифатический радикал, фенил или бензил. Предпочтительными соединениями формулы III-А являются соединения формулы в которой заместители R1, R2, R3, W и G такие, как определено выше для (S)-III-A. Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям,где Q представляет собой -СН 2-, -CH(R9)-, или -C(R9)2-;G означает -NR4R5 или 3-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами R10;R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатическую группу;R5 означает С 1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -OR7, -CN, -SR8,-S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, или -N(R7)C(O)N(R7)2; кольцо А замещено 0-4 группами R6b; каждый R6b независимо выбирают из C1-6 алифатической группы; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4 алифатической группы или два заместителя R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо; каждый R8 независимо выбирают из С 1-4 алифатической группы; каждый R9 независимо выбирают из С 1-3 алифатической группы; каждый R10 независимо выбирают из R11, T-R11 или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из С 1-6 алифатической группы, галоида, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8,-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7, или -N(R7)C(O)N(R7)2; Т представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;-8 009121 Один вариант воплощения относится к соединениям формулы III-А-а,в которой Q представляет собой -СН 2- или -CH(R9)-;G означает -NR4R5 или 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 группами R10;R4 означает водород или С 1-6 алифатический радикал;R5 означает С 1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -OR7, -CN, -SR8,-S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, или -N(R7)C(O)N(R7)2; кольцо А замещено 0-2 радикалами R6b; каждый R6b независимо выбирают из C1-3 алифатической группы; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4 алифатической группы или два заместителя 7R при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R9 независимо выбирают из С 1-3 алифатической группы; каждый R10 независимо выбирают из R11, T-R11 или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из C1-6 алифатической группы, галоида, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8,-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 или -N(R7)C(O)N(R7)2;T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;V означает -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- или -СО 2-. Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы III-А-а,в которой Q представляет собой -СН 2-, или -CH(R9)-;G означает -NR4R5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода или азота, который необязательно замещен 1-2 радикалами R10;R2 означает водород, галоид, C1-2 алифатический радикал или C1-2 галоидалкил;R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатической радикал;R5 означает С 1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -OR7, -CN, -SR8,-S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, или -N(R7)C(O)N(R7)2; кольцо А не замещено или замещено двумя радикалами R6b; каждый R6b независимо выбирают из C1-3 алифатической группы; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4 алифатической группы или два заместителя 7R при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R9 независимо выбирают из C1-3 алифатической группы; каждый R10 независимо выбирают из R11, T-R11, или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из C1-6 алифатической группы, галоида, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8,-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7, или -N(R7)C(O)N(R7)2;T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;V означает -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)-, или -СО 2-. В предпочтительных соединениях формулы III-A-aG выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -NR4R5;R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатический радикал;R5 означает С 1-6 алифатический радикал, 5-6-членный гетероциклический радикал или С 1-6 гидроксиалкил. Более предпочтительными являются соединения, в которых G является незамещенным или замещенным 1-2 группами, которые независимо выбирают из группы, состоящей из С 1-3 алкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила и НО 2 С-алкила. Для соединений формулыIII-А-а в каждом из вышеуказанных вариантов воплощения предпочтительной является (S)-стереохимия в положении-3 морфолина.-9 009121 Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям,где Q представляет собой -СН 2-, или -CH(R9)-;G означает -NR4R5 или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами R10;R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатический радикал;R5 представляет собой С 1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом,-OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, или-N(R7)C(O)N(R7)2; каждый R6b независимо выбирают из водорода или C1-6 алифатической группы; каждый R7 независимо выбирают из водорода, или С 1-4 алифатической группы, или два заместителя R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R9 независимо выбирают из C1-3 алифатической группы; каждый R10 независимо выбирают из R11, T-R11, или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из C1-6 алифатической группы, галоида, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8,-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7, или -N(R7)C(O)N(R7)2;T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;V означает -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)-, или -СО 2-. Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы III-А-аа,где Q представляет собой -СН 2-;G представляет собой -NR4R5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами R10;R4 представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;R5 означает C1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -OR7, -CN, -SR8,-S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 или -N(R7)C(O)N(R7)2; каждый R6b независимо выбирают из водорода или C1-6 алифатической группы; каждый R7 независимо выбирают из водорода, или С 1-4 алифатической группы, или два заместителя R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R8 является С 1-4 алифатической группой; каждый R10 независимо выбирают из R11, T-R11, или V-T-R11; каждый R11 независимо выбирают из С 1-6 алифатической группы, галоида, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8,-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 или -N(R7)C(O)N(R7)2;T представляет собой линейную или разветвленную С 1-4 алкиленовую цепочку;G выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -NR4R5;R4 представляет собой водород или С 1-6 алифатический радикал;R5 означает C1-6 алкокси-, С 1-6 алифатический радикал или C1-6 гидроксиалкил;- 10009121 каждый R6b независимо выбирают из водорода или С 1-3 алифатической группы. Предпочтительно каждый R6b является водородом или метилом. Для соединений формулы III-А-аа в каждом из вышеуказанных вариантов воплощения предпочтительной является (S)-стереохимия в положении-3 морфолинового кольца А. Примеры конкретных соединений формулы I приведены в табл. 2. Таблица 2 Конкретные примеры соединений формулы I- 16009121 Конкретные примеры соединений III-A-aa приведены в табл. 3. Таблица 3 Конкретные примеры соединений формулы III-А-аa С учетом ингибиторующих IВ киназу свойств и других фармакологических свойств предпочтительными являются соединения из примеров 1-30, 39-62 и 64-106. Более предпочтительными являются соединения из примеров 1, 2-7, 10, 11, 13, 16, 17, 19-27, 39-62, 64-106. Соединения настоящего изобретения могут быть введены людям или другим млекопитающим многими путями, в том числе в виде форм для перорального применения и инъекций (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные, подкожные и т.п.). Многочисленные рецептуры других форм дозировки, содержащих соединения изобретения, могут быть легко разработаны специалистом в этой области техники с использованием подходящих фармацевтических наполнителей (или носителей), которые определены ниже. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей (или носителей) и способов получения различных композиций можно найти в справочнике A. Gennaro (ред.), Remington: The Science и Practice ofPharmacy, 20th Edition, Lippincott WilliamsWilkins, Baltimore, MD (2000). Фармацевтически приемлемые наполнители (или носители) включают ароматизирующие вещества, фармацевтические красители или пигменты, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества,предохранители, подслащивающие вещества, вязкостные агенты, наполнители, смазочные материалы,добавки для скольжения, диспергирующие агенты, связующие материалы и смолы. Могут быть использованы традиционные ароматизирующие вещества, такие что описаны в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е изд., Mack Publishing Co., сс. 1288-1300 (1990). Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% ароматизирующих веществ. Также могут быть использованы традиционные красители и/или пигменты,которые описаны в Справочнике фармацевтических наполнителей, American Pharmaceutical Associationthe Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 81-90 (1986). Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% красителей и/или пигментов. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0,1 до 99,9% растворителя (растворителей). Предпочтительным растворителем является вода. Предпочтительные сорастворители включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. Фармацевтические композиции изобретения могут включать приблизительно от 0 до 50% сорастворителей.- 20009121 Предпочтительные буферные системы включают уксусную, борную, угольную, фосфорную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, уксусную, бензойную, молочную, глицериновую, глюконовую,глутаровую и глутаминовую кислоты и их натриевые, калиевые и аммонийные соли. Наиболее предпочтительные буферы представляют собой фосфорную, винную, лимонную и уксусную кислоты и их соли. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 5% буфера. Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами, простые моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, моноэфиры сахарозы и простые и сложные эфиры ланолина, соли алкилсульфатов и натриевые, калиевые и аммонийные соли жирных кислот. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% поверхностно-активных веществ. Предпочтительные предохранители включают фенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойной кислоты и их соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилмеркур-ацетат и нитрат, нитромерсол, бензальконийхлорид, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Наиболее предпочтительными предохранителями являются соли бензойной кислоты, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% предохранителей. Предпочтительные подсластители включают сахарозу, глюкозу, сахарин, сорбит, маннит и аспартам. Наиболее предпочтительными подсластителями являются сахароза и сахарин. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 5% подсластителей. Предпочтительные вязкостные агенты включают метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер,повидон, аравийскую камедь, гуаровую смолу, ксантановую смолу и трагакантовую камедь. Наиболее предпочтительные вязкостные агенты представляют собой метилцеллюлозу, карбомер, ксантановую смолу, гуаровую смолу, повидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и магнийалюминийсиликат. Обычно фармацевтические композиции изобретения содержат приблизительно от 0 до 5% вязкостных агентов. Предпочтительные наполнители включают лактозу, маннит, сорбит, трикальций-фосфат, дикальций-фосфат, прессующийся сахар, крахмал, сульфат кальция, декстрозу и микрокристаллическую целлюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 75% наполнителей. Предпочтительные смазочные материалы/добавки для скольжения включают стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 7%, предпочтительно приблизительно от 1 до 5% смазочных материалов/добавки для скольжения. Предпочтительные диспергирующие агенты включают крахмал, натрийгликолят крахмала,кросcповидон и кросcкармелозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 20%, предпочтительно приблизительно от 4 до 15% диспергирующих агентов. Предпочтительные связующие материалы включают аравийскую камедь, трагакантовую камедь,гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, растворы сахаров, таких как сахарозы и сорбита, и этилцеллюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 12%, предпочтительно приблизительно от 1 до 10% связующих материалов. Известные специалистам в этой области дополнительные агенты могут быть использованы в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению для получения формы единичной дозировки. Также дополнительные агенты могут быть введены млекопитающему отдельно как часть многократной формы дозировки. При получении фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, инертный, фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель может быть твердым веществом или жидкостью. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки,диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и свечи. Обычно порошки и таблетки могут содержать приблизительно от 5 до 95 мас.% активного ингредиента. Приемлемые твердые носители известны из уровня техники, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар и лактоза. Таблетки, порошки, капсулы и облатки могут быть использованы в качестве твердых форм дозировки, подходящих для перорального приема. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е изд., Mack Publishing Co.(1990). Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. Обычно жидкие формы препаратов включают воду и водные растворы пропиленгликоля для парентеральной инъекции или добавляют подсластители и затемняющие агенты для оральных растворов, суспензий и эмульсий. Кроме того, жидкие формы препаратов могут включать растворы для интраназального назначения.- 21009121 Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, включают растворы и твердые вещества в виде порошков, которые могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ (например, азот). Кроме того, данное изобретение включает в себя твердые формы препаратов, которые могут быть превращены, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов для перорального или парентерального назначения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть доставлены трансдермально. Трансдермальные композиции могут быть в виде кремов, лосьонов, аэрозолей и эмульсий и могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, что является традиционным использованием в этой области. Предпочтительным способом назначения соединения согласно настоящему изобретению является пероральный способ. Предпочтительно фармацевтический препарат находится в форме единичной дозировки. В такой форме препарат разделен на единичные дозы подходящего размера, содержащие соответствующие количества активного компонента, например эффективное количество для достижения желаемого результата. Количество активного ингредиента (соединения) в единичной дозе препарата может изменяться или регулироваться приблизительно от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 1000 мг,более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 до 250 мг согласно конкретному применению. Типичный рекомендованный суточный режим дозировки для орального назначения обычно может изменяться приблизительно от 0,02 до 2000 мг/сутки в разделенных дозах (от одной до четырех). Для удобства суммарная суточная дозировка может быть разделена и введена по частям в течение дня по предписанию. Обычно фармацевтические композиции изобретения могут быть введены приблизительно от 1 до 5 раз в день или в качестве альтернативы в виде непрерывного вливания. Такое введение может быть использовано для хронической или острой терапии. Количество активного ингредиента, которое может сочетаться с материалами наполнителя или носителя для получения формы единичной дозировки, будет изменяться в зависимости от обрабатываемого организма и конкретного варианта введения. Типичный препарат обычно может содержать приблизительно от 5 до 95 мас.% активного соединения. Предпочтительно такие препараты будут содержать приблизительно от 20 до 80 мас.% активного соединения. Фармацевтически приемлемые наполнители или носители, применяемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, используются при концентрации, которая достаточна для обеспечения размера, целесообразного в связи с дозировкой. В целом, фармацевтически приемлемые наполнители или носители могут составлять приблизительно от 0,1 до 99,9 мас.% от фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению предпочтительно приблизительно от 20 до 80 мас.%. При улучшении состояния пациента, если это целесообразно, может быть введена поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации согласно настоящему изобретению. Впоследствии дозировка или частота введения, или и то и другое, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется это улучшенное состояние. После снижения симптомов до желаемого уровня лечение следует прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом рецидиве симптомов заболевания. Специфическая дозировка и режимы лечения для любого конкретного пациента могут изменяться, что будет зависеть от разнообразных факторов, в том числе от активности применяемых специфических соединений, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, времени введения, скорости выведения, специфической комбинации препарата, тяжести заболевания и протекания излечиваемых симптомов, предрасположенности пациента к излечиваемому состоянию и усмотрения лечащего врача. Определение подходящего режима дозировки для конкретной ситуации относится к компетенции специалиста в этой области медицины. Количество и частоту введения соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей можно регламентировать в соответствии с заключением лечащего врача на основе перечисленных выше факторов. Как может признать специалист в этой области медицины, могут потребоваться пониженные или повышенные дозы по сравнению с указанными выше. Подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают эффективное лечение множества заболеваний, симптомов и нарушений, особенно тех, которые имеют воспалительный характер или связаны с иммунитетом, включая разумное время появления симптомов при введении и разумную продолжительность эффекта после введения. Хотя пища, диета, условия до рождения, алкоголь и другие системные условия могут удлинить временную задержку для функционирования препарата согласно изобретению после его введения, следует понимать, что оптимальные дозировки будут приводить к эффективному лечению в пределах и в течение разумного периода времени. Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться как в сольватированной, так и в несольватированной форме, включая гидратированные формы. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные, являются эквивалентными несольватированной форме.- 22009121 Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примеры подходящих кислот для образования соли включают хлористо-водородную, серную, фосфорную, уксусную, лимонную, малоновую, салициловую, яблочную, фумаровую, янтарную, аскорбиновую, малеиновую, метансульфокислоту и другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в этой области. Эти соли получают путем контактирования формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с образованием соли традиционным образом. Формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор гидроксида натрия, карбоната калия, бикарбоната аммония или натрия. Эти формы свободного основания могут несколько отличаться от соответствующих им солевых форм по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако что касается целей данного изобретения, соли являются эквивалентными соответствующим формам свободного основания. В связи с фармакологическими свойствами соединений согласно изобретению они являются подходящими для профилактического лечения и терапии заболеваний, нарушений и симптомов, которые вызваны повышенной активностью IB киназы. Эти состояния включают, например, артрит (например, деформирующий артрит (RA), одеревенелость позвоночника, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит, остеоартрит и другие артритные состояния), острый синовит, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, общая атрофия, синдром Рейтера, эндотоксемия, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грам-отрицательный сепсис, подагру, синдром токсического шока, легочные воспалительные заболевания (например, астма, синдром острого расстройства внешнего дыхания, хронические обструктивные легочные заболевания, силикоз, легочный саркоидоз и т.п.), заболевания резорбции кости, реперфузионные поражения, карциноматозы, лейкемию, саркому, опухоли лимфатических узлов, кожные карциноматозы, лимфому, апоптоз, реакцию трансплантат против хозяина, гомологичную болезнь (GVHD), отторжение трансплантата и проказу. Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с иммунитетом, симптомов и нарушений, например, инфекций, таких как вирусные инфекции(например, ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция (CMV), инфлюэнца, аденовирус, вирусы герпесной группы и т.п.), паразитарные инфекции (например, малярия, такая как церебральная малярия) и дрожжевые и грибковые инфекции (например, грибковый менингит). Кроме того, соединения изобретения могут быть использованы для лечения лихорадки и мышечной боли, вызванных инфекцией, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), комплекса, связанного со СПИДом (ARC), общей атрофии, вторичной относительно инфекции или злокачественной опухоли, общей атрофии, вторичной относительно СПИДа или рака, келоидных и рубцовых тканевых образований, частичного паралича, диабета и воспалительных кишечных заболеваний (IBD) (например, болезнь Крона и язвенный колит). Также соединения согласно настоящему изобретению применяются при лечении заболеваний или поражений мозга,которые вызваны избыточной экспрессией TNF-, таких как рассеянный склероз (MS), ишемическое поражение мозга, например ишемический инсульт (удар) и травма головы. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению применяются при лечении псориаза, болезни Альцгеймера, раковых нарушений (усиление действия цитотоксической терапии), инфаркта миокарда, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD) и синдрома острого расстройства внешнего дыхания (ARDS). В одном варианте воплощения соединения согласно настоящему изобретению применяются для лечения рака, особенно для лечения раковых заболеваний с аномально высокой активностью IKK. Типы рака, которые могут быть вылечены, включают в себя лимфому, такую как диффузная лимфома больших В-клеток, первичных средостеночных В-клеток и покровных клеток; множественную миелому; остеолитический костный метастаз; рак сквамозных клеток головы и шеи; рак предстательной железы; рак поджелудочной железы; рак немелких легочных клеток. В одном варианте воплощения эти соединения эффективны при лечении ABC лимфомы. При лечении рака соединения могут быть использованы в виде отдельного агента или в комбинации с другими агентами, которые, как известно, могут быть полезны при лечении рака. Примеры таких других агентов включают в себя бортезомиб; капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин; 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин;- 23009121 таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антрациклины, в том числе, например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин; митоксантрон; дексаметазон; винкристин; этопозид; преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил и циклофосфамид. Соединения формулы I особенно эффективны при лечении воспалительных и связанных с иммунитетом нарушений и симптомов, более конкретно, воспалительных заболеваний, таких как деформирующий артрит, астма, воспалительные кишечные заболевания, псориаз, хронические обструктивные легочные заболевания и рассеянный склероз. Можно признать, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения заболеваний, нарушений или симптомов, связанных с активностью NF-В, TNF- и других ферментов в направлениях, где IKK, как известно, корректирует активность. Также соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения заболеваний костной ткани, симптомов или нарушений, при которых существует дефицит или недостаточность костной ткани - или как результат уменьшения формирования новой кости, или увеличения резорбции кости, или сочетание этих причин. Специфические примеры включают остеопороз, периодонтальные заболевания, остеомиелит, деформирующий артрит, асептическое ослабление суставов и остеолитические поражения (обычно связанные с раком). Известно, что деформирующий артрит, который характеризуется воспалением суставов, также вызывает разрушение хрящей и костей. Более того, в статье McIntyreet al., ArthritisRheumatism (2003), 48(9), 2652-2659 сообщалось, что ингибитор IKK обеспечивает ингибирование потерь хрящевой и костной массы на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном. Остеопороз является широким термином, используемым для ряда отдельных заболеваний, в которых происходит уменьшение костной массы. Эти заболевания включают первичный остеопороз (например, постменопаузальный, старческий остеопороз и ювенильный остеопороз) и вторичный остеопороз. Примеры вторичного остеопороза могут включать те, что связаны с хроническими заболеваниями (например, хроническим заболеванием почек, печеночной недостаточностью, нарушением всасывания в пищеварительном тракте, хронической иммобилизацией и хроническими воспалительными заболеваниями, которые включают деформирующий артрит, остеоартрит, периодонтальные заболевания и асептическое простетическое ослабление суставов), заболеваниями, связанными с эндокринной дисфункцией(например, диабет, тиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, недоразвитие половой системы и гипопитуитаризм), симптомы, связанные с лекарственными препаратами и соединениями (например, кортикостероид,гепарин, противосудорожные препараты, спирт и иммунодепрессивные препараты), и гематологические нарушения (например, метастатические заболевания, миелома, лейкемия, болезнь Гоше и малокровие). Известно, что ингибирование непосредственно IB или косвенно направления NF-B является эффективным при лечении остеопороза и остеоартрита. Это описано, например, в заявках РСТ WO 2003104219,WO 2003103658, WO 2003029242, WO 2003065972 и WO 9965495. Соответственно, данное изобретение также предлагает способ лечения или предупреждения потери костной массы у пациентов, которые нуждаются в лечении, заключающийся в назначении пациенту соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, данное изобретение предлагает способ лечения или профилактики разрушения костной ткани у пациента, заключающийся в назначении ему соединения согласно настоящему изобретению. В другом варианте воплощения изобретения разработан способ подавления активации зависимой отNF-В генной экспрессии, связанной с ингибированием каталитической активности IKK и/или фосфорилированием IВ, заключающийся в назначении пациенту, который нуждается в лечении, некоторого количества соединения по п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, который эффективно подавляет каталитическую активностьIKK, и/или фосфорилирование IВ, в результате чего подавляется активация зависимой от NF-В генной экспрессии. В одном варианте воплощения изобретения разработан способ лечения или предупреждения воспалительных или связанных с иммунитетом физиологических нарушений, симптомов или заболеваний у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся в назначении пациенту некоторого количества, по меньшей мере одного соединения по п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, которые эффективно излечивают или предупреждают воспалительные или связанные с иммунитетом физиологические нарушения, симптомы или заболевания. В основном эти воспалительные заболевания, нарушения или симптомы представляют- 24009121 собой деформирующий артрит, астму, псориаз, псориазный артрит, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз. Данное изобретение включает в себя соединения, включающие формулу I, способ получения соединения, способ получения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и способ применения одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению для лечения различных нарушений, симптомов и заболеваний, особенно тех, которые имеют воспалительный характер или связаны с иммунитетом. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и нейтральные композиции могут быть введены в рецептуру вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями и полученную композицию можно вводить in vivo млекопитающим, таким как приматы, например шимпанзе, людям (например,мужчинам и женщинам) и животным (например, собакам, кошкам, коровам, лошадям и т.п.) с целью лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для приготовления медикамента, который применяется для лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний. Хотя одно или несколько соединений данного изобретения могут быть использованы в рамках монотерапии с целью лечения нарушений, заболеваний или симптомов эти соединения также могут быть использованы в комбинированной терапии, в которой применяемые соединения или композиции данного изобретения (терапевтический агент) сочетаются с использованием одного или нескольких других терапевтических агентов для лечения тех же и/или других типов нарушений, симптомов и заболеваний. Комбинированная терапия включает введение терапевтических агентов одновременно или последовательно. Также терапевтические агенты могут сочетаться в одной композиции, которая назначается пациенту. В одном варианте воплощения соединения данного изобретения применяются в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как другие ингибиторы IKK, другие агенты, эффективные при лечении состояний, связанных с NF-В и TNF-, и агенты, эффективные для лечения других нарушений,симптомов и заболеваний. В частности, агенты, которые вызывают апоптоз, такие агенты, которые нарушают клеточный цикл или митохондриальную функцию, являются эффективными в сочетании с ингибиторами IKK этого изобретения. Примеры агентов для сочетания с ингибиторами IKK включают антипролиферативные агенты (например, метотрексат) и агенты, раскрытые в опубликованной заявкеUS Pat.US2003/0022898, с. 14, абзацы [0173-0174]. В вариантах воплощения соединение данного изобретения вводится в сочетании с терапевтическим агентом, который выбирают из группы, состоящей из цитотоксических агентов, радиотерапии и иммунотерапии. Неограничивающие примеры цитотоксических агентов, подходящих для использования в сочетании с IKK ингибиторами данного изобретения, включают капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин; 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин; таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антрациклины, в том числе,например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин; митоксантрон; дексаметазон; винкристин; этопозид; преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; и алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил и циклофосфамид. Понятно, что могут быть использованы и другие комбинации без нарушения объема заявленного изобретения. Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий отдельные контейнеры в одной упаковке, в котором фармацевтические соединения, композиции и/или их соли согласно данному изобретению используются в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения нарушений, симптомов и заболеваний, в которых играет роль IB киназа. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, используя способы, известные специалистам в этой области для аналогичных соединений, которые иллюстрируются приведенными ниже общими схемами и ссылками на препаративные примеры, показанные ниже. Схема I На схеме I, показанной выше, описан общий путь получения соединений формулы I. Кольцо А карбоновая кислота 1 а может конденсироваться с желаемым аминокарболином 2 а с образованием соединения I. Многие промежуточные соединения 1 а, которые являются эффективными для получения соединений согласно изобретению, легко получаются из известных исходных материалов и химических мето- 25009121 дов, особенно с учетом подробных примеров синтеза в данном изобретении. На схемах II-IV описаны маршруты получения различных -карболиновых промежуточных соединений 2 а. Схема II Стадии: (a) (i) HCOCO2H (ii) HCl (b) Pd/C (с) NCS (d) NaNO2 (e) NaOCH3 (f) Pt/ H2 На схеме II описан маршрут получения -карболинового фрагмента, в котором R1 представляет собой водород, R2 означает хлор и R3-алкоксигруппу. Хотя в схеме показан пример, когда R3 означает метокси, специалисту в данной области понятно, что -карболины, имеющие другие R3 алкоксигруппы, могут быть получены путем замены NаОСН 3 на стадии (е) другими алкоксидами натрия или других металлов. Схема III Стадии: (a) NaHMDS, CH3I (b) Н 2, никель Ренея, PtO (с) (i) трифторуксусная кислота (ТФУ) (ii) СНОСО 2 Н (iii) НСl (d) Pd/C, ксилолы, 160 С (е) (i) NCS, 1 н. НСl (ii) NaNO2, ТФУ (iii) Н 2, Pt. а)-с) Воc=трет-бутоксикарбонил. NCS=N-хлорсукцинимид. На схеме III описан маршрут получения -карболинового промежуточного соединения, в которомR1 представляет собой алкил, такой как метил, R2 представляет собой галоид, такой как хлор и R3 означает водород. Специалисту в данной области понятно, как можно видоизменить приведенную выше схему,чтобы получить алкильную группу R1, отличающуюся от метила, или галоидную группу R2, отличающуюся от хлора. Стадии: (a) (i) LDA, тетрагидрофуран (ТГФ), -78 С, (ii) SnBu3Cl (b) 5% Pd(PPh3)2Cl2, 10% Cul, диметилформамид (ДМФ), кипячение в течение ночи (с) 3 экв. NaHMDS, ТГФ, при комнатной температуре в течение ночи (d) (i) ТФУ/NaNO3, (ii). Насыщеный раствор NaHCO3, (iii). 5% Pt(S), NH4O2CH. Bu=бутил,Ph=фенил На схеме IV описан маршрут получения -карболинового промежуточного соединения, в которомR1 означает фтор, R2 означает хлор и R3 представляет собой водород. Понятно, что эту схему можно легко видоизменить, чтобы получить другие промежуточные соединения. Например, другие группы R2 могут быть введены путем замены 4-хлор-2-иоданилина на стадии (b) другим 2-иоданилином, имеющим заместитель в 4-положении, отличающийся от хлора. Особенно эффективным промежуточным соединением для получения соединений формулы III-А-аа является интермедиат 3 а где R13 представляет собой галоид, ОН, OR15 или защитную группу карбоновой кислоты;R14 представляет собой защитную группу амина, водород или группу-W-G, определенную выше;R15 означает органический радикал. Защитные группы амина хорошо известны из уровня техники. Примеры подходящих защитных групп амина включают алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная (т-Вос) и бензильная группы, такие как бензил и пара-метоксибензил. Группа карбоновой кислоты в положении-3 морфолинового кольца может быть защищена в виде любой стабильной сложноэфирной группы, такой как алкиловый или ариловый эфир, как, например, метиловый, этиловый, бензиловый или пентафторфениловый эфир. В одном варианте воплощения R14 представляет собой -W-G и R13 означает -ОН, галоид или защитную группу карбоновой кислоты. Различные защитные группы подробно описаны в книге Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3-е изд., 1999, опубликованной фирмой Jhon Wiley and Sons.- 27009121 Предпочтительный энантиомер промежуточного соединения 3 а представляет собой где R13 и R14 такие, как описано выше. Промежуточное соединение 3 а или (S)-3 а в виде карбоновой кислоты или ее активированной формы (такой как хлорангидрид кислоты) может сочетаться с подходящим аминокарболином, как показано выше в схеме I. Когда R14 представляет собой защитную группу амина, реакция сочетания амида позволяет получить, кроме того, эффективные промежуточные соединения, приведенные ниже как соединения формулы IV где R14 представляет собой защитную группу амина и R1, R2 и R3 такие, как описано выше. Специалист в этой области техники может признать, что некоторые соединения формулы III-А-аа (в которой каждый R6b является метилом) могут быть получены из соединений формулы IV путем удаления защитной группы R14 с последующим присоединением фрагмента -W-G, используя известные методы. В качестве альтернативы соединения формулы III-А-аа могут быть получены путем первоначального синтеза промежуточного соединения 3 а, в котором R14 представляет собой -W-G и R13 является карбоновой кислотой или ее производной. Затем реакция сочетания амида с подходящим аминокарболином позволяет непосредственно получить соединения формулы III-А-аа. Схема V Стадии: (а)K2 СО 3, KI, 3-бром-2-метилпропилен, CH3CN (b) I2, NaHCO3, CH3CN (с) Bu3SnH, AIBN,толуол, 110C (d) H2, 20% Pd(OH)2/C, 10% AcOH/CH3OH. Bu=бутил; AIBN=азоизобутиронитрил; АсОН=уксусная кислота. На схеме V описан маршрут получения промежуточных соединений формулы 3 а, в том числе незащищенного соединения i-19. Селективная защита и удаление защиты при группах амина и карбоновой кислоты в соединении i-19 для получения различных промежуточных соединений 3 а, известных специалистам в этой области.- 28009121 Другим пригодным промежуточным соединением для получения соединений формулы III-А-аа является соединение формулы V, предпочтительно (S)-V где R13 представляет собой галоид или другую отщепляемую группу, ОН, OR15 или защитную группу карбоновой кислоты;R15 означает органический радикал, такой как алифатический радикал C1-6, арил или бензил, в кольце А имеется 0-2 или 0-4 радикала R6b, a R1, R2 R3 и R6b такие, как определено выше. Ещ одним пригодным промежуточным соединением для получения соединений данного изобретения является соединение VI, предпочтительно (S)-VI где один из R13 и R13a представляет собой ОН или отщепляемую группу, такую как галоид, а другой означает OR15 или защитную группу карбоновой кислоты;R15 означает органический радикал, такой как алифатический С 1-6, арил или бензил, кольцо А имеет 0-2 заместителя и радикал R6b, как определено выше. Примеры синтезов В способах получения используются следующие сокращения:TBTU - тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-о-(бензотриазол-1-ил)урана. Промежуточное соединение 1. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарболин-1-карбоновая кислота. К 10 г (46,6 ммоль) имеющегося в продаже гидрохлорида 6-фтортриптамина добавляют 50 мл 1 М ацетатного буферного раствора (рН 4,4), получая суспензию, которую перемешивают при комнатной температуре. Затем к перемешиваемой суспензии за один прием добавляют суспензию моногидрата глиоксиловой кислоты (1,1 экв., 51,28 ммоль, 4,72 г) в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре и осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой, а также этилацетатом. Затем образец сушат в вакууме, получая светло-желтое твердое(м, 1 Н), 7,13 (дд, 1 Н), 7,34 (дд, 1 Н). Время удерживания (жидкостная хроматография (ЖХ), метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,17 мин. Масс-спектр (МС) (М+Н+): 235,0. Промежуточное соединение 2. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарболин. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарболин-1-карбоновую кислоту (5 г, 21,36 ммоль) суспендируют в 130 мл 3 н. раствора НСl в круглодонной колбе (объем 500 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи (16 ч) при перемешивании. При охлаждении выпадает светло-коричневый твердый осадок,который собирают путем фильтрации и промывают водой. Затем соль, полученную выше путем фильтрации, растворяют в горячем метаноле (200 мл) и обрабатывают 3 М раствором K2 СО 3 (5-10 мл) таким образом, что рН становится равным приблизительно 9. В эту смесь добавляют 100 мл Н 2 О и оставляют ее перемешиваться при комнатной температуре. Метанол выпаривают на роторном испарителе, чтобы получить белую водную суспензию целевого свободного основания, которое собирают путем фильтрации(дд, 1 Н). Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,25 мин. МС (М+Н+): 191,1. Промежуточное соединение 3. 7-Фтор-9 Нкарболин. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1 Нкарболин (3,5 г, 18,42 ммоль) суспендируют в ксилоле (60 мл) в круглодонной колбе (250 мл), снабженной холодильником, который сообщается с атмосферой, и нагревают. В эту горячую реакционную смесь добавляют катализатор - Pd/C (10 мас.%, 0,2 экв., 700 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в ксилоле в течение ночи (12-14 ч). Затем раствор фильтруют через слой целита, после этого собранный фильтрат выпаривают на роторном испарителе, чтобы получить желаемый продукт в виде коричневого/желто-коричневого твердого вещества (3,0 г, 88% выход). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6):7,10 (м, 1 Н), 7,37 (дд, 1 Н), 8,10 (д, 1 Н), 8,28 (дд, 1 Н), 8,35 (дд, 1 Н),8,89 (с, 1 Н), 11,74 (с, 1 Н). Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,88 мин. МС (М+Н+): 187,1. Промежуточное соединение 4. 6-Хлор-7-фтор-9 Нкарболин. 7-Фтор-9 Нкарболин (2,15 г, 11,58 ммоль) суспендируют в 100 мл 1 н. раствора НСl. В эту смесь добавляют NCS (1,85 г, 13,89 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют, чтобы получить светло-желтое твердое вещество (2,1 г, 83% выход). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6):7,86 (д, 1 Н), 8,64 (д, 1 Н), 8,79 (д, 1 Н), 8,91 (д, 1 Н), 9,33 (с, 1 Н),13,05 (с,1 Н). Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,19 мин. МС (М+Н+): 221,1. Промежуточное соединение 5. 6-Хлор-7-фтор-8-нитро-9 Нкарболин. 6-Хлор-7-фтор-9 Нкарболин (2,1 г, 9,54 ммоль) помещают в круглодонную колбу (250 мл) и добавляют NaNO3 (1,136 г, 13,36 ммоль, 1,4 экв.). Затем в колбу добавляют ТФУ (48 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем ТФУ удаляют на роторном испарителе. Полученную суспензию суспендируют в воде (50 мл) и интенсивно обрабатывают ультразвуком. Затем полученную суспензию фильтруют, чтобы получить желтое твердое вещество (2,0 г, 80% выход). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6):8,21 (д, 1 Н), 8,46 (д, 1H), 9,04 (м, 2 Н), 12,55 (с, 1H). Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,24 мин. МС (М+Н+): 266,2. Промежуточное соединение 6. 6-Хлор-7-метокси-8-нитро-9 Нкарболин. Метанол (0,462 мл, 11,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии NaH (684 мг, 17,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9 Н-карболина (500 мг, 1,9 ммоль) и полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает осадок коричневого твердого вещества, которое отфильтровывают,чтобы получить желаемый 6-хлор-7-метокси-8-нитро-9 Нкарболин (510 мг, 97% выход). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6):4,02 (с, 3 Н), 8,52 (д, 1 Н), 8,60 (д, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,12 (с, 1 Н),12,78 (шир., 1H). Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,28 мин. МС (М+Н+): 278.