Пуриновые соединения и их применение в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов

008176 Область изобретения Настоящее изобретение относится к пуриновым соединениям и промежуточным соединениям, полезным в синтезе пуриновых соединений. Пуриновые соединения полезны в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов, в частности в качестве антагонистов СВ-1 рецепторов. В результате, настоящее изобретение также относится к применению пуриновых соединений в лечении заболеваний, состояний и расстройств, которые модулируются лигандами каннабиноидных рецепторов, включая фармацевтические композиции для такого применения. Предшествующий уровень техники Ожирение вызывает большую озабоченность здравоохранения из-за его широкой распространенности и связанным с ним риском для здоровья. Как правило, ожирение и избыточный вес определяют по индексу массы тела (BMI), который коррелирует с общей тучностью организма и дает оценку относительного риска заболевания. BMI рассчитывают как массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате (кг/м 2). Избыточный вес обычно определяют, когда BMI составляет 25-29,9 кг/м 2, а ожирение обычно определяют, когда BMI составляет 30 кг/м 2 (см., например, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults(Национальный институт сердца, легких и крови, Клиническое руководство по идентификации, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых), The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998. Рост случаев ожирения вызывает беспокойство из-за чрезмерного риска для здоровья, связанного с ожирением, включая ишемическую болезнь сердца, инсульты, гипертензию, сахарный диабет 2 типа,дислипидемию, приступы апноэ во сне, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, депрессию и некоторые формы рака (например, рака эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки). Негативные в отношении здоровья последствия ожирения делают его второй лидирующей причиной предотвратимой смерти в Соединенный Штатах и оказывают значительное экономическое и психосоциальное воздействие на общество (см. McGinnis M., Foege W.H., "Actual Causes of Death in the UnitedStates", JAMA, 270, 2207-12 (1993. В настоящее время ожирение признано хроническим заболеванием, которое требует лечения с целью понижения связанного с ним риска для здоровья. Несмотря на то, что уменьшение массы представляет собой важный результат лечения, одна из главных задач лечения ожирения заключается в улучшении сердечно-сосудистых и метаболических показателей с целью снижения связанных с ожирением заболеваемости и смертности. Было показано, что уменьшение массы тела на 5-10% может значительно улучшить метаболические показатели, такие как содержание глюкозы в крови, кровяное давление и концентрация липидов. Поэтому считается, что преднамеренное уменьшение массы тела на 5-10% может понизить заболеваемость и смертность. Доступные в настоящее время отпускаемые по рецепту лекарственные средства для лечения ожирения, как правило, снижают массу путем стимулирования насыщения или уменьшения всасывания пищевых жиров. Насыщение достигается путем увеличения синаптических уровней норэпинефрина, серотонина или их обоих. Например, стимулирование серотониновых рецепторов подтипов 1B, 1D и 2 С и 1- и 2-адренергических рецепторов уменьшает всасывание пищи посредством регулирования насыщения (см. Bray G.A.,"The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes. Res., 3(suppl. 4), 415s-7s (1995. Адренергические агенты (например, диэтилпропион, бензфетамин, фендиметразин, мазиндол и фентермин) действуют путем модулирования норэпинефриновых и допаминовых рецепторов центральной нервной системы посредством стимулирования высвобождения катехоламина. Более ранние адренергические лекарства для снижения массы (например, амфетамин, метамфетамин и фенметразин), которые в значительной степени затрагивают пути метаболизма допамина, более не рекомендуются из-за риска привыкания к ним. Фенфлурамин и дексфенфлурамин, оба серотонинергических агента, которые применялись для регулирования аппетита, более не допускаются для использования. Совсем недавно антагонисты/обратные агонисты каннабиноидных СВ 1 рецепторов были предложены в качестве потенциальных средств, подавляющих аппетит (см., например, Аrnоnе, М., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss afterCB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); и Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psvchopharmacology, 135, 324-332 (1998). Обзор модуляторов каннабиноидных рецепторов СВ 1 и СВ 2 см. в Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest.Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000. Несмотря на то, что исследования ведутся постоянно, потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении для уменьшения или предупреждения прироста массы все еще существует. Помимо ожирения существует также неудовлетворенная потребность в лечении злоупотребления алкоголем. В Соединенных Штатах алкоголизм поражает приблизительно 10,9 млн мужчин и 4,4 млн-1 008176 женщин. Приблизительно 100000 несчастных случаев со смертельным исходом в год связаны со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью. Риск для здоровья, связанный с алкоголизмом,включает ухудшение двигательного контроля и принятия решения, рак, болезнь печени, врожденные дефекты, болезнь сердца, взаимодействия лекарство/лекарство, панкреатит и межличностные проблемы. При проведении исследований было высказано предположение, что эндогенный каннабиноидный тонус играет критическую роль в регулировании поглощения этанола. Было показано, что эндогенный CB1-рецепторный антагонист SR-141716A блокирует произвольное всасывание этанола у крыс и мышей. См. Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Centralthe Evidence", AlcoholAlcoholism, 35(2), 126-133, 2000. Существующие в настоящее время терапии злоупотребления алкоголем или алкогольной зависимости в большинстве случаев страдают от несоблюдения режима лечения или потенциальной гепатотоксичности. Следовательно, существует высокая неудовлетворенная потребность в более эффективном лечении злоупотребления алкоголем/алкогольной зависимости. Сущность изобретения Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), действующие как лиганды каннабиноидных рецепторов (в частности, антагонисты СВ 1 рецепторов), где А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил(предпочтительно А представляет собой замещенный фенил, более предпочтительно фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено(предпочтительно фторзамещенного алкила) и циано, наиболее предпочтительно А представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил или 2,4 дифторфенил); В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил (предпочтительно В представляет собой замещенный фенил, более предпочтительно фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено(предпочтительно R1 представляет собой водород, метил, этил, галогенозамещенный метил или этил или(С 1-С 4)алкокси; более предпочтительно R1 представляет собой водород, метил, этил, фторзамещенный метил или этил или (С 1-С 4)алкокси; наиболее предпочтительно R1 представляет собой водород, метил или фторзамещенный метил);(1) группу, имеющую формулу (IA) или формулу (IB), где R4a представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил;R4b и R4b', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н 2NС(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси,ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NH-C(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1 С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4b, либо R4b', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;X представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо пред-2 008176 ставляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;Y представляет собой кислород, серу, -С(О)-, -C(=N-OH)- или -C(R4d)(R4d')-, где R4d и R4d', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (C1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-,(С 1-С 4)алкил-NН-С(О)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, HO-NH-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-,(С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино, арила,гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или R4d и R4', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом,выбранный из кислорода, азота или серы, илиY представляет собой -NR4d"-, где R4d" представляет собой водород или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 1-С 3)алкилсульфонил-, (С 1-С 3) алкиламиносульфонил-, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С 1-С 6)алкил-O-С(O)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена;Z представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н 2NС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкилNН-С(O)-, C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-,ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; иR4f и R4f', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н 2NС(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси,ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NH-C(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6 алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4) алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4f, либо R4f', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; при условии, что, когда R4 представляет собой группу формулы (IA), тогда (а) по меньшей мере один из R4b, R4b', R4c, R4c', R4d, R4d', R4d", R4e, R4e', R4f и R4f' является иным, чем водород, (С 1-С 4)алкил или галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил; и (б) Y не представляет собой кислород, серу или -NH-, когда X и Z представляют собой связь, -СН 2- или -СН 2 СН 2- и R4b, R4b', R4f и R4f' представляют собой водород; или(2) группу, имеющую формулу (IС), где R5 и R6, каждый независимо представляет собой водород или (С 1-С 4)алкил и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил-, галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил-, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил-, (С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил-, ди(С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил- или частично либо полностью насыщенное 46-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота,или R5 и R6 или R5 и R7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или 4-6-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены; их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства данных соединений или данных солей или-3 008176 сольваты или гидраты данных соединений, данных солей или данных пролекарств. Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I),где R4 представляет собой группу формулы (IA). Предпочтительно R4b и R4b', каждый независимо представляет собой водород, Н 2NC(О)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из(С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4b или R4b', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;X представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c представляет собой водород, циано,гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6) алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NH-С(O)-, C1-C4)алкил)2NC(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4c, взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и R4c' представляет собой водород, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-OС(O)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4c', взятый вместе с R4e, R4e', R4f илиR4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, и R4d' представляет собой водород, Н 2NС(О)или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкилО-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, C1-C4)алкил)2N-C(O)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4d и R4d', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, илиY представляет собой -NR4d"-, где R4d" представляет собой водород или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 1-С 3)алкилсульфонил-, (С 1-С 3) алкиламиносульфонил-, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С 1-С 6)алкил-O-С(O)-, арила и гетероарила,где данная группировка возможно замещена;Z представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4e)(R4e')-, где R4e представляет собой водород, циано,гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6) алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2NС(O)-, (C1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4e, взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и R4e' представляет собой водород, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (C1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-ОС(О)-, (С 1-С 4)алкил-NH-C(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4e', взятый вместе с R4b, R4b', Rс илиRс', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; иR4f и R4f', каждый независимо представляет собой водород, Н 2NС(О)- или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (C1-C4)алкил-NH-C(O)-,С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4f или R4f', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь,метиленовый мостик или этиленовый мостик; его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли или сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства. Предпочтительно R4b представляет собой водород, возможно замещенный (C1-С 3)алкил или, взятый-4 008176 вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; R4b' представляет собой водород, возможно замещенный (С 1-С 3)алкил или, взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; R4f представляет собой водород, возможно замещенный (С 1-С 3)алкил или, взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; R4f' представляет собой водород, возможно замещенный (С 1-С 3)алкил или, взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; и еще более предпочтительно R4b, R4b', R4f и R4f', все представляют собой водород. Когда Y представляет собой -NR4d"-, тогда R4d" предпочтительно представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 1 С 3)алкилсульфонила, (C1-С 3)алкиламиносульфонила, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонила, ацила, (С 1-С 6)алкил-O-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (более предпочтительноR4d" представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1 С 3)алкилсульфонила, (С 1-С 3)алкиламиносульфонила, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонила, ацила, (С 1-С 6)алкил-O-С(О)- и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно (С 1 С 3)алкилсульфонил, (С 1-С 3)алкиламиносульфонил, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил, ацил и (С 1-С 6)алкилO-С(O)- возможно замещены атомами фтора в количестве от 1 до 3 и данный гетероарил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из хлоро,фторо, (С 1-С 3)алкокси, (С 1-С 3)алкила и фторзамещенного (С 1-С 3)алкила;X представляет собой -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород,Н 2NС(O)-, возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, (C1-С 4)алкил-NH-С(O)- или С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; иZ представляет собой -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород,H2NC(O)-, возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)- или С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4b, R4b', R4 с или R4 с', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик. Когда Y представляет собой -C(R4d)(R4d')-, тогда R4d представляет собой водород, циано, гидрокси,амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1 С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, C1-C4)алкил)2N-C(O)-, (С 1 С 6)алкиламино-, C1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-,гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно R4d представляет собой амино, (С 1-С 6)алкиламино,ди(С 1-С 4)алкиламино, (С 3-С 6)циклоалкиламино, ациламино, арил(С 1-С 4)алкиламино- или гетероарил(С 1 С 4)алкиламино; более предпочтительно R4d представляет собой амино, (С 1-С 6)алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, (С 3-С 6)циклоалкиламино), иR4d' представляет собой водород, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы,состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NH-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2NС(O)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно R4d' представляет собой (С 1-С 6)алкил, Н 2NС(O)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, илиC1-C4)алкил)2N-C(O)-, или арил; более предпочтительно R4d' представляет собой H2NC(O)-, (C1-C4)алкил-NH-C(O)- или C1-C4)алкил)2N-C(O)-),или R4d и R4d', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5-6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом,выбранный из кислорода, азота или серы;X представляет собой связь или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород; иZ представляет собой связь или -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород. Другим предпочтительным воплощением является соединение, где Y представляет собой -C(R4d)(R4d')-,4bR , R4b', R4f и R4f', все представляют собой водород; R4d представляет собой водород, гидрокси, амино или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси,ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 6)алкиламино- и ди(С 1-С 4)алкиламино-, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно R4d представляет собой водород, гидрокси, амино или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкокси, ацила, (С 1-С 6)алкиламино- и ди(С 1-С 4) алкиламино-); и R4d' представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы,состоящей из (С 1-С 6)алкила, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена (предпочтительно R4d' представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила и арила, где данная группировка возможно замещена). В этом воплощении X пред-5 008176 почтительно представляет собой -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e или R4 е', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород, или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e или R4e', образует связь); и Z предпочтительно представляет собой -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4c или R4c',образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород, или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4c или R4c', образует связь). Еще одним другим предпочтительным воплощением является соединение, где Y представляет собой-C(R4d)(R4d')-, R4b, R4b', R4f и R4f', все представляют собой водород; R4d и R4d', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5-6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо или данное лактамовое кольцо возможно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы (предпочтительно R4d и R4d', взятые вместе, образуют 5-6-членное лактамовое кольцо, где данное лактамовое кольцо возможно замещено и возможно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода). В этом воплощении X предпочтительно представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4 с')-, гдеR4 с и R4 с', каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e или Rе', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (более предпочтительно X представляет собой связь или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый представляет собой водород); и Z предпочтительно представляет собой связь, -СН 2 СН 2-или -C(R4e)(R4e')-, гдеR4 е и R4 е', каждый независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С 1-С 6)алкил, или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (более предпочтительно Z представляет собой связь или -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый представляет собой водород). Другим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I), где R4 представляет собой группу формулы (IB), где R4a такой, как определено выше, R4b представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(О)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8 членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,R4b' представляет собой водород, Н 2NС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы,состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (C1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-,арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или R4b или R4b', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;X представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c представляет собой водород, циано,гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6) алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, C1-C4)алкил)2NC(O)-, (C1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4c, взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и R4c' представляет собой водород, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (C1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-OС(O)-, (С 1-С 4)алкил-NH-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4c', взятый вместе с R4e, R4e', R4f илиR4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно X представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород или(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, и R4d' представляет собой водород, Н 2NС(O)- или-6 008176 химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-,(С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4d и R4d', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, илиY представляет собой -NR4d"-, где R4d" представляет собой водород или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 1-С 3)алкилсульфонил-, (С 1-С 3) алкиламиносульфонил-, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С 1-С 6)алкил-O-С(O)-, арила и гетероарила,где данная группировка возможно замещена (предпочтительно, Y представляет собой -NR4d"-, где R4d" представляет собой водород или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-C6)циклоалкила, (С 1-C3)алкилсульфонил-, (С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С 1-С 6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена);Z представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4e)(R4e')-, где R4e представляет собой водород, циано,гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6) алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NH-С(O)-, C1-C4)алкил)2NC(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 36-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4e, взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик, и R4e' представляет собой водород, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-OС(O)-, (C1-C4)алкил-NH-C(O)-, C1-C4)алкил)2N-С(О)-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена, или R4e', взятый вместе с R4b, R4b', Rс или Rс',образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик (предпочтительно Z представляет собой связь,-СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород или (С 1-С 6)алкил);R4f представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-,(С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-, C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1-С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила,частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена; иR4f' представляет собой водород, Н 2NС(О)- или химическую группировку, выбранную из группы,состоящей из (С 1-С 6)алкила, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (C1-С 4)алкил-NН-С(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-,арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или R4f или R4f', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли или сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы (I), где R4 представляет собой группу формулы (IС), где R5 и R6, каждый независимо представляет собой водород или (С 1-С 4)алкил, и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил-, галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил-,(C1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил-, (С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил-, ди(С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил- или частично или полностью насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, или R5 и R6 или R5 и R7, взятые вместе,образуют 5-6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично или полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены; его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство данного соединения или данной соли либо сольват или гидрат данного соединения, данной соли или данного пролекарства. Предпочтительно R5 и R6, каждый независимо представляет собой водород или (С 1-С 4)алкил и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают: 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-3-этиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-3-изопропиламиноазетидин-3-карбоновой кислоты амид; 1-1-[9-(4-хлорфенил)-8(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-илэтанон; 3-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)9 Н-пурин-6-ил]-3-(1,5,6)азабицикло[3,1,0]гекс-6-илдиметиламин; 6-(1-бензилпирролидин-3-илокси)9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин; 9-(4-хлорфенил)-6-(1-циклогексилазетидин-3-илокси)-8-7 008176(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин; 6-трет-бутокси-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин; 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-изопропокси-9 Н-пурин; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин-6 ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9 Н-пурин 6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-пропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2 метил-9 Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-пирролидин-1-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 4-амино-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4 хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-метиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-изопропиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амид; 8-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 9-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-1-метил-4-окса-1,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-он; 8[9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-1-изопропил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 1[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол; 1-[9-(4-хлорфенил)8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]-4-фенилпиперидин-4-ол; 4-бензил-1-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)9 Н-пурин-6-ил]пиперидин-4-ол; 4-[9-(4-хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты метиламид; 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)9 Н-пурин; и 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-9 Н-пурин; их фармацевтически приемлемые соли или сольваты или гидраты данных соединений или данных солей. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли гидрохлорид, мезилат и безилат. В некоторых случаях предпочтительно свободное основание. Термин "свободное основание" относится к аминогруппе, имеющей неподеленную электронную пару. Другое воплощение настоящего изобретения охватывает промежуточные соединения (1c/d) и (1b),используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению, где А и В каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила и циано; R1 представляет собой водород, (С 1-С 4)алкил, галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкокси; и R4 представляет собой гидрокси или галогено; и где А и В, каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила и циано; иR1 представляет собой водород, (С 1-С 4)алкил, галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкокси. Предпочтительно А и В, каждый независимо представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из хлоро, фторо, (С 1-С 4)алкокси,(С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила и циано. Более предпочтительно А представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил или 2,4-дифторфенил; и В представляет собой 4-хлорфенил или 4-фторфенил. Еще одно воплощение настоящего изобретения охватывает фармацевтическую композицию, содержащую (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент,разбавитель или носитель. Предпочтительно данная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Данная композиция также может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент (описанный в данном описании). Предпочтительные агенты включают частичные агонисты никотиновых рецепторов, опиоидные антагонистыAdderall) и агенты против ожирения (описанные в данном описании ниже). Еще одно воплощение настоящего изобретения охватывает способ лечения заболевания, состояния или расстройства, модулируемого антагонистом каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ 1 рецептора), у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) (или его фармацевтической композиции), где А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;(1) группу, имеющую формулу (IA) или формулу (IB), где R4a представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил;R4b и R4b', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси,ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NH-C(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, С 1 С 4)алкил)2 амино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4b, либо R4b', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;X представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4c)(R4c')-, где R4c и R4c', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы,состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)алкил-NН-С(O)-,C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-,арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4c, либо R4c', взятый вместе с R4e, R4e', R4f или R4f', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик;Y представляет собой кислород, серу, -С(О)- или -C(R4d)(R4d')-, где R4d и R4d', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, Н 2NС(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1 С 4)алкил-NH-С(O)-, C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или R4d и R4d', взятые вместе, образуют частично или полностью насыщенное 3-6-членное гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное лактоновое кольцо или 4-6-членное лактамовое кольцо, где данное гетероциклическое кольцо, данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно замещены и данное лактоновое кольцо и данное лактамовое кольцо возможно содержат дополнительный гетероатом,выбранный из кислорода, азота или серы, илиY представляет собой -NR4d"-, где R4d" представляет собой водород или химическую группировку,выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 1-С 3)алкилсульфонил-, (С 1-С 3) алкиламиносульфонил-, ди(С 1-С 3)алкиламиносульфонил-, ацила, (С 1-С 6)алкил-О-С(О)-, арила и гетероарила, где данная группировка возможно замещена;Z представляет собой связь, -СН 2 СН 2- или -C(R4e)(R4e')-, где R4e и R4e', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, ацилокси, ацила, (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-, (С 1-С 4)ал-9 008176 кил-NН-С(O)-, C1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1-С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4e, либо R4e', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; иR4f и R4f', каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, H2NC(O)- или химическую группировку, выбранную из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, ацилокси,ацила, (С 1-С 3)алкил-О-С(О)-, (С 1-С 4)алкил-NH-C(O)-, С 1-С 4)алкил)2N-С(O)-, (С 1-С 6)алкиламино-, ди(С 1 С 4)алкиламино-, (С 3-С 6)циклоалкиламино-, ациламино-, арил(С 1-С 4)алкиламино-, гетероарил(С 1-С 4)алкиламино-, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного 3-6-членного гетероцикла и частично или полностью насыщенного 3-8-членного карбоциклического кольца, где данная группировка возможно замещена,или либо R4f, либо R4f', взятый вместе с R4b, R4b', R4c или R4c', образует связь, метиленовый мостик или этиленовый мостик; или(2) группу, имеющую формулу (IС), где R5 и R6 , каждый независимо представляет собой водород или (С 1-С 4)алкил и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил-, галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил-, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил-, (С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил-, ди(С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкил- или частично либо полностью насыщенное 4-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота,или R5 и R6 или R5 и R7, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный лактон, 4-6-членный лактам или частично либо полностью насыщенный 4-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы или азота, где данный лактон, данный лактам и данный гетероцикл возможно замещены;(3) аминогруппу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из (С 1-С 8)алкила, арил(С 1-С 4)алкила, частично или полностью насыщенного (С 3 С 8)циклоалкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 3)алкокси(С 1-С 6)алкила, гетероарил(С 1-С 3)алкила и частично или полностью насыщенного гетероцикла; или(4) (С 1-С 6)алкильную группу, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино, диС 1-С 6)алкил)амино, (С 1-С 3)алкилсульфонила, (С 1-С 3)алкилсульфамила, диС 1-С 3)алкил)сульфамила, ацилокси,частично или полностью насыщенного гетероцикла и частично или полностью насыщенного циклоалкила; его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства данного соединения или данной соли или сольвата или гидрата данного соединения, данной соли или данного пролекарства. Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые антагонистами каннабиноидных рецепторов, включают расстройства приема пищи (например, расстройство, представляющее собой резкое увеличение приема пищи, анорексию и булимию), похудание или регулирование массы (например, снижение потребления калорий или пищи и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, психозы, шизофрению, поведенческие пристрастия, подавление связанного с поощрением поведения (например, условно-рефлекторное избегание места, такое как подавление условно-рефлекторного предпочтения места, побуждающего к употреблению кокаина или морфина), злоупотребление веществами, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например злоупотребление алкоголем, пристрастие к алкоголю и/или алкогольная зависимость, включая лечение в целях отказа от приема алкоголя, стремления к сокращению приема алкоголя и предупреждения рецидивов), злоупотребление табаком (например, пристрастие к курению, прекращение курения и/или зависимость от него, включая лечение в целях стремления к сокращению табакокурения и предупреждения рецидивов), деменцию (в том числе потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение когнитивной способности, возрастное ухуждшение когнитивной способности и умеренное нейрокогнитивное расстройство), половую дисфункцию у мужчин (например, эректильную дисфункцию), судорожные расстройства, эпилепсию, расстройства желудочно-кишечного тракта (например, дисфункцию желудочно-кишечной моторики и кишечной пропульсии), синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), болезнь Паркинсона и диабет типа II. В предпочтительном воплощении данный способ используют в лечении ожирения, ADHD, алкоголизма и/или злоупотребления табаком. Соединения по изобретению можно вводить в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Предпочтительные фармацевтические агенты включают частичные агонисты никотиновых рецепто- 10008176 ров, опиоидные антагонисты (например, налтрексон (в том числе депо налтрексона), антабус и налмефен), дофаминергические агенты (например, апоморфин), агенты против ADHD (например, метилфенидата гидрохлорид (например, Ritalin и Concerta), атомоксетин (например, Strattera) и амфетамины(например, Adderall и агенты против ожирения, такие как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты MCR-4,агонисты ССК-А, ингибиторы обратного захвата моноаминов, симпатомиметические агенты, агонисты 3-адренергических рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5-НТ 2 с рецепторов, антагонисты рецепторов меланинконцентрирующего гормона, лептин, аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанинового рецептора, ингибиторы липазы, агонисты бомбезинового рецептора, антагонисты рецепторов нейропептида-Y, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналоги, антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, агонисты рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы, агонисты агутисвязанного белка человека, антагонисты рецепторов грелина, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3 и агонисты рецепторов нейромедина U и тому подобное. Комбинированную терапию можно назначать с введением (а) единой фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель; или (б) двух отдельных фармацевтических композиций, содержащих (1) первую композицию,содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Эти фармацевтические композиции можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке. Еще один аспект настоящего изобретению включает фармацевтический набор для использования пользователем для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов, у животного. Этот набор включает в себя: а) подходящую лекарственную форму, содержащую соединение по настоящему изобретению; и б) инструкции, в которых описан способ применения этой лекарственной формы для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ 1 рецептора). Другое воплощение включает фармацевтический набор, включающий в себя: а) первую лекарственную форму, содержащую (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель; б) вторую лекарственную форму, содержащую (1) дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и (2) фармацевтически приемлемый носитель,эксципиент или разбавитель; и в) контейнер. Определения Используемый здесь термин "алкил" относится к углеводородному радикалу общей формулыCnH2n+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин " (С 1-С 6)алкил" относится к одновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и тому подобное). Подобным образом, алкильная часть (то есть алкильная группировка) алкокси-,ацильной (например, алканоильной), алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиогруппы имеет то же определение, которое приведено выше. Если указано "возможно замещенный", то алкановый радикал или алкильная группировка могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (в общем случае, заместителями в количестве от одного до трех, за исключением случая галогеновых заместителей, таких как перхлоро или перфторалкилов), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина "замещенный". "Галогенозамещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более чем одним атомом галогена (например,фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторэтил и тому подобное). В случае, когда они замещены,алкановые радикалы или алкильные группировки предпочтительно замещены заместителями фторо в количестве от одного до трех или одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 3) алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 2-С 3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, циано, гидрокси, (С 1-С 3)алкокси, арилокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С 1-С 3)алкил-O-C(O)-NH-), гидрокси(С 2-С 3)алкиламино или кето (окси), и более предпочтительно группами фторо в количестве от одного до трех или одним заместителем, выбранным из (С 1-С 3) алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 6)арила, 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, (С 1-С 3)алкокси, (С 1-С 4)алкиламино или ди(С 1-С 2)алкиламино. Термин "частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо" (также обозначаемый"частично или полностью насыщенный циклоалкил") относится к неароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спирального кольца. Если не оговорено особо, карбоциклическое кольцо в общем случае представляет собой 3-8-членное кольцо (предпочтительно 3-6-членное кольцо). Например, час- 11008176 тично или полностью насыщенные карбоциклические кольца (или циклоалкил) включают такие группы,как циклопропил, циклопентил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборнил (бицикло[2,2,1]гептил), норборненил, бицикло[2,2,2]октил и тому подобное. Если указано "возможно замещенный", то частично насыщенная или полностью насыщенная циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина "замещенный". Замещенное карбоциклическое кольцо также включает группы, где это карбоциклическое кольцо конденсировано с фенильным кольцом (например, инданил). Карбоциклическая группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов углерода в пределах карбоциклической кольцевой системы. В случае, когда она замещена, карбоциклическая группа предпочтительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 3)алкила, (С 2-С 3)алкенила,(С 1-С 6)алкилиденила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, фторо, циано, гидрокси, (С 1 С 3)алкокси, арилокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино, ди-(С 1-С 4)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С 1 С 3)алкил-O-С(O)-NH-), гидрокси(С 2-С 3)алкиламино или кето (окси), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 2)алкила, 3-6-членного гетероцикла, фторо, (С 1 С 3)алкокси, (С 1-С 4)алкиламино или ди(С 1-С 2)алкиламино. Подобным образом, любая циклоалкильная часть группы (то есть циклоалкилалкил, циклоалкиламино и т.д.) имеет то же самое определение, которое приведено выше. Термин "частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо" (к которому также относится "частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл") относится к неароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спиро кольца. Если не оговорено особо, гетероциклическое кольцо в общем случае представляет собой 3-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из серы, кислорода или азота. Частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца включают такие группы,как эпокси, азиридинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, пирролидинил, N-метилпирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, 2 Н-хроменил, оксазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид и тому подобное. Если указано "возможно замещенный", то частично насыщенная или полностью насыщенная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина "замещенный". Замещенное гетероциклическое кольцо включает группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом (например, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3 дигидробензтиофенил, 2,3-дигидробензтиазолил и т.д.). Будучи замещенной, гетероциклическая группа предпочтительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 3)алкила,(С 3-С 6)циклоалкила, (С 2-С 4)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлоро, фторо, циано, гидрокси, (С 1-С 3)алкокси, арилокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино, ди(С 1-С 3)алкиламино, аминокарбоксилата (то есть (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-NH-) или кето (окси), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 3)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 6)арила, 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероцикла или фторо. Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из кольцевых атомов в пределах гетероциклической кольцевой системы. Подобным образом, любая гетероциклическая часть группы (то есть гетероциклзамещенный алкил, гетероциклический карбонил и т.д.) имеет то же самое определение, которое приведено выше. Термин "арил" или "ароматическое карбоциклическое кольцо" относится к ароматическим группировкам, имеющим единичную (например, фенил) или конденсированную кольцевую систему (например,нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.). Типичной арильной группой является 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо(а). Если указано "возможно замещенный", то арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (предпочтительно не более трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина "замещенный". Замещенные арильные группы включают цепь из ароматических группировок (например, бифенил, терфенил, фенилнафталил и т.д.). Будучи замещенными, ароматические группировки предпочтительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1 С 4)алкила, (С 2-С 3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, бромо, хлоро, фторо, иодо,циано, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, арилокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино, ди(С 1-С 3)алкиламино или аминокарбоксилата (то есть (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-NН-), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 4)алкила, хлоро, фторо, циано, гидрокси или (С 1-С 4)алкокси. Арильная группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов углерода в пределах ароматической кольцевой системы. Подобным образом, арильная часть (то есть ароматическая группировка) ароила или ароилокси (то есть (арил)-С(О)-О-) имеет то же- 12008176 самое определение, которое приведено выше. Термин "гетероарил" или "гетероароматическое кольцо" относится к ароматическим группировкам,содержащим по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинацию) в пределах 5-10-членной ароматической кольцевой системы (например, пирролил, пиридил, пиразолил,индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, триазинил,пиримидил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензтиофенил,бензоксазолил и т.д). Гетероароматическая группировка может состоять из единичной или конденсированной кольцевой системы. Типичное единичное гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и типичная конденсированная гетероарильная кольцевая система представляет собой 9-10-членную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Если указанно "возможно замещенный", то гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (предпочтительно не более трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина "замещенный". Будучи замещенными, гетероароматические группировки предпочтительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 4)алкила, (С 2-С 3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, бромо, хлоро, фторо, иодо, циано, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, арилокси, амино, (С 1-С 6) алкиламино, ди(С 1-С 3)алкиламино или аминокарбоксилата (то есть (С 1-С 3)алкил-O-С(O)-NН-), и более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С 1-С 4)алкила, хлоро,фторо, циано, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкиламино и ди(С 1-С 2)алкиламино. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому(ой) объекту или группировке по любому одному из атомов в пределах ароматической кольцевой системы (то есть имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол 4-ил, имидазол-5-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил или пирид-6-ил). Подобным образом,гетероарильная часть (то есть гетероароматическая группировка) гетероароила (то есть (гетероарил)С(О)-О-) имеет то же самое определение, которое приведено выше. Термин "ацил" относится к алкилу, частично насыщенному или полностью насыщенному циклоалкилу, частично насыщенному или полностью насыщенному гетероциклу, арилу и гетероарилу, замещенному карбонильными группами. Например, ацильные группы включают такие группы, как (С 1-С 6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил, трет-бутилацетил и т.д.), (С 3 С 6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил,циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.),ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3-карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1 Н-пирролил-2-карбонил, 1 Н-пирролил-3-карбонил, бензо[b]тиофенил-2-карбонил и т.д.). Кроме того, алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут представлять собой любую одну из групп, указанных выше в соответствующих определениях. Если указано "возможно замещенный", то ацильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбранным из группы заместителей, приведенных ниже в определении термина "замещенный", или алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены, как описано выше в предпочтительном и более предпочтительном списке заместителей, соответственно. Термин "замещенный" конкретно допускает и предусматривает один или более чем один заместитель из числа общепринятых в данной области техники. Впрочем, специалистам в данной области техники обычно понятно, что данные заместители следует выбирать так, чтобы они не оказывали неблагоприятного воздействия на фармакологические характеристики соединения или неблагоприятного влияния при использовании лекарства. Подходящие заместители для любой из групп, определенных выше, включают (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 1-С 6)алкилиденил, арил, гетероарил, 3-6-членный гетероцикл, галогено (например, хлоро, бромо, иодо и фторо), циано, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, арилокси, сульфгидрил (меркапто), (C1-С 6)алкилтио, арилтио, амино, моно- или ди(С 1-С 4)алкиламино, четвертичные соли аммония, амино(С 1-С 6)алкокси, аминокарбоксилат (то есть (С 1-С 6)алкил-O-С(O)-NН-), гидрокси(С 2-С 6)алкиламино, амино(С 1-С 6)алкилтио, цианоамино, нитро, (С 1-С 6)карбамил, кето (окси), ацил,(С 1-С 6)алкил-СО 2-, гликолил, глицил, гидразино, гуанил, сульфамил, сульфонил, сульфинил, тио(С 1 С 6)алкил-С(O)-, тио(С 1-С 6)алкил-СО 2- и их комбинации. В случае замещенных комбинаций, таких как"замещенный арил(С 1-С 6)алкил", может быть замещена либо арильная, либо алкильная группа или и арильная, и алкильная группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей, за исключением случая пергалогенозамещения). Арил- или гетероарилзамещенная карбоциклическая или гетероциклическая группа может представлять собой конденсированное кольцо (например, инданил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил и т.д.). Термин "галогено" относится к группе хлоро, бромо, фторо или иодо. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой(I) или (II) (включая пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли), с одной или более чем од- 13008176 ной молекулой растворителя. Молекулы таких растворителей представляют собой молекулы растворителей, обычно используемых в фармацевтической области, которые известны как безвредные для реципиента, например вода, этанол и тому подобное. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что данные вещество или композиция должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и/или млекопитающим, которого лечат им. Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, обычно используемому для блокировки или защиты конкретной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Например, аминозащитная группа представляет собой присоединенный к аминогруппе заместитель, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в этом соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС),бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, термин "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Термин "карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Обычно используемые карбоксизащитные группы включают -СН 2 СН 2SО 2 Рh,цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(n-толуолсульфонил)этил, 2-(nнитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York, 1991. Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (3) предупреждает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. Термин "животное" относится к людям (мужского или женского пола), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), животным-источникам продовольствия, животным зоопарков,морским животным, птицам и другим подобным видам животных. Термин "пригодные в пищу животные" относятся к животным-источникам продовольствия, таким как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и домашняя птица. Термины "лечение", "лечить" или "терапия" включают как превентивное, то есть профилактическое, так и паллиативное лечение. Термин "модулируемый каннабиноидным рецептором" или "модулирование каннабиноидного рецептора" относится к активации или инактивации каннабиноидного рецептора. Например, лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, обратный агонист, антагонист или частичный антагонист. Термин "антагонист" включает как полные антагонисты, так и частичные антагонисты, а также обратные агонисты. Термин "СВ-1 рецептор" относится к связанному с G-белком каннабиноидному рецептору типа 1. Термин "соединения по настоящему изобретению" (если конкретно не указано иное) относится к соединениям формулы (I) и формулы (II), их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям данных соединений и/или пролекарств и гидратам или сольватам данных соединений, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и соединениям, меченным изотопом. Если особо не оговорено, термин "соединения по настоящему изобретению" не включает в себя промежуточные соединения (1c/d) или (1b). Подробное описание Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, которые включают способы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания. Как правило, исходные вещества доступны из коммерческих источников,таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или легко могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники (например, их получают способами, описанными в Louis F.Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (доступные также через онлайн базу данных Beilstein). В иллюстративных целях изображенные ниже реакционные схемы демонстрируют возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, в том числе ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий см. в приведенном ниже разделе "Примеры". Для специалистов в данной области техники очевидно, что для синтеза соединений по настоящему изобретению (в том числе промежуточных соединений по изобретению) могут быть использованы и другие пути синтеза. Несмотря на то, что конкретные исходные вещества и реагенты описаны на схемах и обсуждены ниже, их легко можно заменить другими исходными веществами и реагентами для обеспечения получения разнообразных производных и/или реакционных условий. К тому же многие из соединений,- 14008176 полученных описанными ниже способами, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием традиционной химии, которую хорошо знают специалисты в данной области техники. При получении соединений по настоящему изобретению может потребоваться защита функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) в промежуточных соединениях. Необходимость в такой защите будет варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил,трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их использования см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWileySons, New York, 1991. Соединения формулы (I) и (II) могут быть получены с использованием общепринятых методик,описанных R.J. Chorvat и др. в J. Med. Chem., 42, 833-848 (1999) и представленных ниже на схеме I. Схема I Промежуточное соединение 1(a) может быть получено путем взаимодействия желаемого аминосоединения (B-NH2, где В такой, как определено выше) с 4,6-дихлор-5-аминопиримидином (доступным отSigma-Aldrich, St. Louis, МО) в водной соляной кислоте в условиях дефлегмации (A. Miyashita и др. вChem.Pharm. Bull., 46, 390-399 (1998 или этоксиэтаноле при повышенной температуре. Подходящие аминосоединения (B-NH2) включают такие соединения, где В представляет собой арил (например, анилин) или замещенный арил (например, 2-хлоранилин, 2-фторанилин, 2,4-дихлоранилин, 2-фтор-4-хлоранилин, 2-хлор-4-фторанилин, 2,4-дифторанилин и другие замещенные ариламины). В качестве исходного вещества для тех соединений формулы (I) или (II), в которых R1 является иным, чем водород, могут быть использованы другие имеющиеся в продаже производные 4,6-дихлор-5-аминопиримидина (например, 2 метил-4,6-дихлор-5-аминопиримидин и 2-этил-4,6-дихлор-5-аминопиримидин). Для ознакомления с представленными в литературе характерными путями синтеза 4,6-дихлор-5-аминопиримидиновых производных смотри: A. Albert и др. в J. Chem. Soc., 3832 (1954) и W.E. Hymans в J. Heterocycl. Chem., 13,1141 (1976). Промежуточное соединение 1(a) затем может быть ацилировано с использованием традиционной химии, которую хорошо знают специалисты в данной области техники. Например, промежуточное соединение 1(a) может быть подвергнуто взаимодействию с желаемым ароил- или гетероароилхлоридом в основном растворителе (например, пиридине) до образования промежуточного соединения 1(b). Альтернативно, промежуточное соединение 1(a) может быть подвергнуто взаимодействию с желаемым ароилили гетероароилхлоридом в реакционно-инертном растворителе (например, тетрагидрофуране, метиленхлориде, N,N-диметилацетамиде). Добавление подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина) может способствовать протеканию реакции. Подходящие ароилхлориды включают бензоилхлорид, о-хлорбензоилхлорид, о-фторбензоилхлорид, n-хлорбензоилхлорид, n-фторбензоилхло- 15008176 рид, 2,4-дихлорбензоилхлорид, 2,4-дифторбензоилхлорид и тому подобное. Промежуточное соединение 1(b) затем может быть циклизовано до 6-хлорпуринового промежуточного соединения 1(c) путем обработки агентом конденсации с использованием методик и условий, аналогичных описанным в патенте США 4728644, который включен в данное описание посредством ссылки. В предпочтительном способе промежуточное соединение 1(b) может быть подвергнуто кипячению с обратным холодильником в слабой кислоте (например, уксусной кислоте) или серной кислоте в соответствующем растворителе (например, изопропиловом спирте, толуоле) до образования гидроксипуринового промежуточного соединения 1(d) с последующим кипячением с обратным холодильником в оксихлориде фосфора, толуоле в присутствии оксихлорида фосфора и триэтиламина или 2,6-лутидине в оксихлориде фосфора с получением промежуточного соединения 1(c). В другом предпочтительном способе соединение 1(b) может быть прямо превращено в соединение 1(c) путем кипячения с обратным холодильником в оксихлориде фосфора, причем для способствования конденсации могут быть добавлены соответствующий сорастворитель (например, толуол) и/или основание (например, пиридин, триэтиламин). В конце может быть введена группа R4 замещением хлорида на пуриновом кольце по положению 6. Для соединений формулы (I) и (II), где R4 представляет собой аминогруппу, в общем случае промежуточное соединение 1(c) перемешивают с желаемым амином (например, замещенным или незамещенным арил(С 1-С 4)алкиламином, замещенным или незамещенным 2-анданиламином, замещенным или незамещенным циклогексиламином, замещенным или незамещенным циклопентиламином, замещенным или незамещенным норбораниламином, гидрокси(С 1-С 6)алкиламином, замещенным или незамещенным гетероариламином, гетероарил(С 1-С 3)алкиламином и замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероциклическим амином (то есть амином формулы (Iа), определенным выше. Данный амин может действовать как растворитель, или может быть добавлен растворитель (например, этанол, метиленхлорид и т.д.) для способствования солюбилизации реагентов и/или для создания среды, имеющей соответствующую температуру дефлегмации для доведения замещения до конца. Для ускорения процесса реакционная смесь может быть нагрета. К тому же для того, чтобы погасить кислоту, образовавшуюся в данном процессе, может быть использовано подходящее основание, такое как триэтиламин. Подходящие аминосоединения либо могут быть приобретены коммерчески, либо легко могут быть получены по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Упомянутые выше соединения формулы (I), где R4 представляет собой первичный или вторичный амин, могут быть алкилированы, сульфированы и/или ацилированы с получением дополнительных производных (например, алкиламинов, диалкиламинов, сульфонамидов, амидов, карбаматов, мочевин и т.д.) по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Упомянутые выше соединения формулы (I), где R4 представляет собой аминокислоту, могут быть получены, как описано A.M. Shalaby и др. в J. Chem. Res., 134-135 (1998). Эти вещества затем могут быть превращены в амиды и сложные эфиры с использованием стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Многочисленные аминосоединения формулы (IA) доступны из коммерческих источников, или их получают известными способами, легко доступыми для специалистов в данной области техники. Приведенные в качестве примера способы получения аминосоединений формулы (IA) проиллюстрированы ниже в примерах. Получение 4-аминопиперидин-4-карбоксамидных групп формулы (IA) и 4-амино-4-цианопиперидиновых групп формулы (IA) и их бензилзащищенных предшественников описано P.A.J. Janssen в патенте США 3161644, С. van de Westeringh и др. в J. Med. Chem., 7, 619-623 (1964) и К.А. Metwally и др. в J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998), где упомянутые выше 4-аминогруппы представляют собой незамещенное, монозамещенное, дизамещенное гетероциклическое кольцо или его часть. Родственные бициклические производные описаны K. Frohlich и др. в Tetrahedron, 54, 13115-13128 (1998) и содержащихся там ссылках. Спирозамещенные пиперидины формулы (IA) описаны P.A.J. Janssen в патенте США 3155670,К.А. Metwally и др. в J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998), Т. Toda и др. в Bull. Chem. Soc. Japan. 44, 34453450 (1971) и W. Brandau и S. Samnick в WO 9522544. Получение 3-аминоазетидин-3-карбоксамида описано А.Р. Kozikowski и А.Н. Fauq в Synlett, 783-784 (1991). Получение предпочтительных 4-алкиламинопиперидин-4-карбоксамидных групп формулы (IA) представлено ниже на схеме II. Схема II Сначала защищают аминогруппу 4-пиперидинона с получением промежуточного соединения 2(a). Пригодной защитной группой является бензил. 4-Пиперидинон и его производные могут быть приобретены коммерческим путем у различных источников (например, Interchem Corporation, Paramus, NJ иSigma-Aldrich Co., St. Louis, МО). Затем пиперидинон 2(a) подвергают взаимодействию с желаемым алкиламином и цианидом калия в смеси растворителей водная HCl/этанол при приблизительно 0-30 С.- 16008176 Цианогруппу превращают в соответствующий амид с использованием кислоты и воды. Защитную группу затем удаляют традиционными способами для использованной конкретной защитной группы. Например, бензилзащитная группа может быть удалена путем гидрирования в присутствии Pd/C. Для соединений формулы (I) и (II), где R4 представляет собой аминоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, хлор в промежуточном соединении 1(c) может быть сначала замещен цианогруппой (например, путем обработки тетрабутиламмонийцианидом в присутствии 1,4 диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO) в апротонном растворителе (например, ацетонитриле) при комнатной температуре). См., например, Hocek et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 60, 1386 (1995). Цианогруппа затем может быть восстановлена до алкиламина с использованием стандартных методов восстановления,хорошо известных специалистам в данной области техники (например, путем обработки DIBAL или водородом в присутствии Pd/C). Аминогруппа затем может быть алкилирована с использованием стандартных методик восстановительного алкилирования. В общем, шиффово основание образуется в результате взаимодействия амина с желаемым кетоном или альдегидом в полярном растворителе при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 140 С в течение от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч в присутствии молекулярных сит 3 . Обычно к кетону или альдегиду добавляют эквивалентное количество или незначительный избыток аминосоединения. Подходящие полярные растворители включают метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, спирты (например, метанол или этанол) или их смеси. Предпочтительным растворителем является метанол. Затем в том же самом реакционном сосуде имин может быть восстановлен до вторичного амина в присутствии восстанавливающего агента при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 10 С и далее нагрет до температуры от приблизительно 20 до приблизительно 40 С в течение приблизительно от 30 мин до приблизительно 2 ч. Подходящие восстанавливающие агенты включают комплекс пиридинборан и боргидриды металлов, такие как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Подходящие альдегиды или кетоны включают параформальдегид, ацетальдегид, ацетон, бензальдегид и тому подобное. Альтернативно, аминоалкильная группа может быть введена с использованием способов, описанных Hocek и др. в Tetrahedron, 53(6), 2291-2302 (1997). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(c) превращают в 6-ацетилпуриновое соединение путем взаимодействия промежуточного соединения 1(c) с(1-этоксивинил)три-н-бутилоловом в условиях Pd(PPh3)4-кaтaлизa с последующим гидролизом с использованием смеси ацетона и водного НСl (или смеси DMF/водн. НСl) при температуре дефлегмации с получением ацетилированного пурина. Ацетильную группу затем без труда превращают в амин или замещенный амин путем восстановительного аминирования, способа, хорошо известного специалистам в данной области техники. Во взятой в качестве примера методике используется соль желаемого амина(например, хлорид аммония, хлорид метиламмония, хлорид аллиламмония, хлорид циклопропиламмония, хлорид циклогексиламмония, хлорид диметиламмония, хлорид бензиламмония и т.д.) и восстанавливающий агент (например, NaBH4, NаВН 3 СN или триацетоксиборгидрид) в полярном растворителе при комнатной температуре. См. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem 61, 3849-3862 (1996) для большого разнообразия альдегидов, кетонов и аминов, которые могут быть использованы либо в восстановительном алкилировании 6-аминопурина, либо восстановительном аминировании 6-ацетилпурина. Для тех соединений формулы (I) и (II), где R4 представляет собой незамещенную или замещенную алкоксигруппу, промежуточное соединение 1(c) может быть обработано желаемым спиртом в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия) и апротонного растворителя (например, THF). Подходящие спирты могут быть либо приобретены коммерческим путем, либо легко могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Альтернативно, соединения формулы (I) или (II), где R4 представляет собой гидрокси- или алкоксизамещенную алкильную группу, могут быть получены путем замещения хлоргруппы в промежуточном соединении 1(с) желаемым электрофилом с использованием методик, описанных Sugimoto и др. в TetrahedronLetters, 40, 2139-2140 (1999). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(c) подвергают взаимодействию с н-бутантеллуролатом лития (продукт взаимодействия теллура с н-бутиллитием) в апротонном растворителе (например, THF) при -78 С с последующим добавлением желаемого электрофила (например, ацетальдегида, бензальдегида, ацетона, метилэтилкетона и т.д.), а затем нагревают до комнатной температуры до образования желаемого гидроксиалкильного производного. Альтернативно, гидроксипроизводное может быть образовано с использованием методик, описанных Leonard и др. в J. Org. Chem.,44(25), 4612-4616 (1979). 6-Хлорпуриновое промежуточное соединение 1(c) обрабатывают н-бутиллитием до образования карбаниона при -78 С с последующим взаимодействием с желаемым электрофилом(например, кетоном или ацетальдегидом) до образования гидроксиалкильного производного. Еще в одном подходе 6-ароилпуриновое соединение может быть получено с использованием методик, описанных Miyashita и др. в Chem. Pharm. Bull., 46(30), 390-399 (1998). Ароильная группа затем может быть восстановлена до соответствующего вторичного спирта путем обработки восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития. Третичный спирт может быть получен при обработке алкилметаллическим реагентом, таким как алкильный реагент Гриньяра, в подходящем растворителе (например,тетрагидрофуране, диэтиловом эфире). И, наконец, амин можно ввести путем восстановительного аминирования (см. выше).- 17008176 В приведенных выше примерах полученная гидроксиалкильная группа затем может быть подвергнута алкилированию или ацетилированию до образования желаемого алкокси или ацилата (например,(алкил)-С(O)-O-, (арил)-С(O)-O-, (гетероарил)-С(O)-O- и т.д.) по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Альтернативно, гидроксигруппа может быть подвергнута конденсации с другими группировками с получением ряда заместителей (например, сульфамила,сульфонила и т.д.). Аминоалкильную группу можно модифицировать подобным образом с получением амидов, сульфонамидов и т.д. Группа R4 может быть присоединена к пиримидиновой группировке либо после (как описано выше), либо до циклизации пурина. Представленная ниже схема III иллюстрирует введение группы R4 до циклизации пурина. Схема III Хлоргруппа промежуточного пиримидинового соединения 1(a) может быть замещена желаемым нуклеофилом (например, аминосоединением, спиртом и т.д.) с образованием промежуточного соединения 3(a). Промежуточное соединение 3(a) затем может быть подвергнутo конденсации с арил- или гетероарилкарбоновой кислотой или производным (например, хлорангидридом кислот, сложным эфиром и т.д.) с получением пуринового соединения (I). Циклизация может быть проведена с использованием методик, описанных Young и др. в J. Med. Chem., 33, 2073-2080 (1990). Например, промежуточное соединение 3(a) нагревают с бензойной кислотой в присутствии полифосфорной кислоты (РРА) до температуры от приблизительно 150 до приблизительно 170 С в течение приблизительно 1 ч. Альтернативно, желаемый пурин (I) может быть получен после того, как этот диамин и арилкарбоновую кислоту нагревают до температуры приблизительно 100 С в присутствии дегидратирующего агента (например, пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида) в соответствующем растворителе (например, диоксане). Группа В может быть прямо присоединена к пуриновой группировке, как иллюстрируется на приведенной ниже cхеме IV. Схема IV Промежуточное соединение 4(a) может быть сначала ацилировано хлорангидридом кислоты. Подходящие хлорангидриды кислот (А-СОСl) включают такие соединения, где А представляет собой арил(например, бензоилхлорид), замещенный арил (например, 2-хлорбензоилхлорид, 4-хлорбензоилхлорид и другие замещенные хлорангидриды ариловых кислот), гетероарил или замещенный гетероарил. Соединение 4(b) может быть превращено в промежуточное соединение 4(c) с использованием дегидратирующих агентов, подобных РОСl3, по методикам, описанным Н.С. Koppel в J. Org. Chem., 23, 1457 (1958) и вJ. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 879 (1984). Группа В, где В представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, затем может быть введена с использованием реагентов, подобныхR1-B(OH)2, R1-Br или R1-I, и катализаторов на основе Pd (см. Y. Wan и др. в Synthesis, 1597-1600 (2002) и содержащиеся там ссылки) или катализаторов на основе меди(II), таких как ацетат меди или бромид меди (см. S. Ding и др. в Tetrahedron Lett., 42, 8751-8755 (2001), A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc., 123,7727-7729 (2001) и содержащиеся там ссылки). SNAr реакция также может быть полезна для введения электрон-дефицитных гетероциклов (см. М. Medebielle в New. J. Chem., 19, 349 (1995. Для выделения соединений по настоящему изобретению, а также различных промежуточных соединений, имеющих отношение к ним, могут быть использованы традиционные способы и/или методики разделения и очистки, известные специалисту в данной области техники. Такие методики очевидны специалисту в данной области техники и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД), колоночную хроматографию с использованием общепринятых адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойную хроматографию (ТСХ, перекристаллизацию и методики дифференциальной (то есть жидкость-жидкость) экстракции. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и использованы сами по себе или в форме своих фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов. Термин "соли" относится к неорганическим и органическим солям соединения по настоящему изобретению, которые могут быть введены в молекулу посредством ионной связи или в виде комплекса. Эти соли могут быть получены insitu в процессе окончательного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия соединения или пролекарства с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образовавшейся таким образом соли. Типичные соли включают соли гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитиат,памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат,лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобное. Предпочтительными солями соединений по настоящему изобретению являются соли мезилат, безилат и гидрохлорид. Эти соли могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное, но ими не ограничиваются. См., например Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Термин "пролекарство" означает соединение, которое in vivo подвергается трансформации с образованием соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения. Эта трансформация может протекать по различным механизмам, например посредством гидролиза в крови. Обсуждение использования пролекарств приведено в Т. Higuchi and W. Stella, "Prodrugsas Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Bioreversible Carriers in Drag Design,ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоново-кислотную функциональную группу, то пролекарство может включать сложный эфир, образованный замещением атома водорода кислотной группы такой группой, как (С 1-С 8)алкил, (С 2-С 12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси) этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил,имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил) амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4 ил, ди-N,N-(C1-С 2)алкиламино(С 2-С 3)алкил (как, например, -диметиламиноэтил), карбамоил(С 1-С 2)алкил,N,N-ди(C1-С 2)алкилкарбамоил(С 1-С 2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 1-С 2)алкил. Подобным образом, если соединение по настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, то пролекарство может быть образовано замещением атома водорода спиртовой группы такой группой, как (С 1-С 6)алканоилоксиметил, 1-С 1-С 6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-С 1-С 6)алканоилокси)этил, (С 1-С 6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С 1-С 6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С 1 С 6)алканоил, -амино(С 1-С 4)алканоил, арилацил и -аминоацил или -аминоациламиноацил, где каждая -аминоацильная группа независимо выбрана из L-аминокислот природного происхождения,Р(O)(ОН)2, Р(O)(O(С 1-С 6)алкил)2 или гликозил (радикал, образованный в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода). Если соединение по настоящему изобретению содержит функциональную аминогруппу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминогруппе такой группой, как R-карбонил, ROкарбонил, NRR'-карбонил, где R и R', каждый независимо представляет собой (С 1-С 10)алкил, (С 3- 19008176 С 7)циклоалкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный -аминоацил или (природный аминоацил)-(природный -аминоацил), -C(OH)C(O)OY', где Y' представляет собой Н, (С 1-С 6)алкил или бензил, -C(OY0)Y1, где Y0 представляет собой (С 1-С 4)алкил и Y1 представляет собой (С 1-С 6)алкил, карбокси(С 1-С 6)алкил, амино(С 1-С 4)алкил или моно-N- либо ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламиноалкил, -С(Y2)Y3, гдеY2 представляет собой Н или метил и Y3 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино,морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил. Соединения по настоящему изобретению (в том числе промежуточные соединения по изобретению) могут содержать асимметрические или хиральные центры, поэтому эти соединения и промежуточные соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах (например, энантиомеры и диастереоизомеры). Это означает, что все стереоизомерные формы промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и позиционные изомеры. Например, если промежуточное соединение или соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-форма, а также их смеси входят в объем изобретения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера (Mosher, разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВД колонки. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и это означает, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Возможно также, что промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем данного изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам разной энергии, взаимопревращаемым через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, например кето-енольную и имин-енаминную изомеризации. Конкретным примером протонного таутомера является имидазольная группировка, в которой водород может мигрировать между кольцевыми атомами азота. Валентные таутомеры включают взаимопревращения посредством перестройки некоторых электронов связи. Настоящее изобретение также охватывает соединения по настоящему изобретению (включая промежуточные соединения), меченные изотопом, которые идентичны перечисленным в данном описании соединениям, если не считать, что один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличную(ое) от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в промежуточные соединения или соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I и 36 Сl соответственно. Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3 Н и 14 С) полезны в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиированные (то есть 3 Н) и меченные изотопом углерод-14 (то есть 14 С) соединения особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2 Н), также может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные повышенной метаболической стабильностью (например, увеличенный in vivo период полувыведения или снижение дозировки), и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитрониспускающие изотопы, такие как 15 О, 13N, 11 С и 18F, полезны для исследований методом позитронной эмиссионной томографии (PET) для изучения заселенности субстрата рецепторами. В общем случае, меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены по следующим методикам, аналогичным описанным ниже на схемах и/или в примерах, с заменой не меченного изотопом реагента меченным реагентом. Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний или расстройств, модулируемых лигандами каннабиноидных рецепторов (например, антагонистами СВ-1 рецепторов), поэтому еще одним воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и- 20008176 фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или набухаемые в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и им подобное. Выбор конкретного носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от средства и назначения, по которому соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области безвредными (GRAS) для введения млекопитающему. Как правило, безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать в себя одно или более из следующих: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностноактивные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты,консерванты, антиоксиданты, агенты, делающие препарат непрозрачным, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты и другие известные добавки для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или содействия производству фармацевтического продукта (то есть лекарства). Препараты могут быть приготовлены с использованием традиционных методик растворения и смешивания. Например, лекарственную субстанцию (то есть соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно вводят в состав фармацевтических лекарственных форм, обеспечивающих легко контролируемую дозировку лекарственного средства и дающий лучший продукт, с которым легко обращаться. Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована различными способами в зависимости от способа, используемого для введения данного лекарства. В общем случае,изделие для распространения включает контейнер с размещенным в нем фармацевтическим препаратом в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндрические сосуды и тому подобное. Контейнер также может включать в себя блок, предохраняющий от неумелого обращения, для предупреждения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер снабжен этикеткой с описанием содержимого контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения. Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов, у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. В частности, данный способ полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидных рецепторов (в частности, СВ 1 рецептора). Проведенные ранее исследования показали, что антагонисты каннабиноидных рецепторов модулируют следующие заболевания, состояния и/или расстройства: расстройства приема пищи (например, расстройство, представляющее собой резкое увеличение приема пищи, анорексию и булимию), похудание или регулирование массы (например, снижение потребления калорий или пищи и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, психозы, шизофрению,поведенческие пристрастия, подавление связанного с поощрением поведения (например, условно-рефлекторное избегание места, такое как подавление условно-рефлекторного предпочтения места, побуждающего к употреблению кокаина или морфина), злоупотребление веществами, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, злоупотребление алкоголем, пристрастие к алкоголю и/или алкогольная зависимость, включая лечение в целях отказа от приема алкоголя, стремления к сокращению приема алкоголя и предупреждения рецидивов), злоупотребление табаком (например, пристрастие к курению, прекращение курения и/или зависимость от него, включая лечение в целях стремления к сокращению табакокурения и предупреждения рецидивов), деменцию (в том числе потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение когнитивной способности, возрастное ухудшение когнитивной способности и умеренное нейрокогнитивное расстройство), половую дисфункцию у мужчин (например, эректильную дисфункцию), судорожные расстройства,эпилепсию, расстройства желудочно-кишечного тракта (например, дисфункцию желудочно-кишечной моторики и кишечной пропульсии), синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), болезнь Паркинсона и диабет типа II. Соответственно, описанные здесь соединения по настоящему изобретению полезны в лечении за- 21008176 болеваний, состояний или расстройств, которые модулируются антагонистами каннабиноидных рецепторов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению (в том числе композиции и способы, в которых они используются), могут быть полезны в производстве лекарства для описанных здесь терапетических применений. Другие заболевания, состояния и/или расстройства, в отношении которых антагонисты каннабиноидных рецепторов могут быть эффективны, включают: предменструальный синдром или синдром поздней фазы созревания желтого тела, мигрени, паническое расстройство, тревогу, посттравматический синдром,социальную фобию, когнитивную недостаточность у неслабоумных индивидуумов, не вызывающую нарушение памяти умеренную когнитивную недостаточность, послеоперационное ухудшение когнитивной способности, расстройства, ассоциированные с импульсивным поведением (такие как разрушительные поведенческие расстройства (например, тревога/депрессия, перестройка исполнительной функции, тиковые расстройства, нарушение манеры поведения и/или оппозиционное вызывающее поведение), расстройства зрелой личности (например, пограничное расстройство личности и антисоциальное расстройство личности), заболевания, ассоциированные с импульсивным поведением (например, злоупотребление веществами, парафилия и членовредительство) и расстройства импульсивного конроля (например, перемежающееся взрывное расстройство, клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм и трихотиломания, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром хронической усталости, сексуальную дисфункцию у мужчин (например, преждевременную эякуляцию), сексуальную дисфункцию у женщин, расстройства сна (например, апноэ во сне), аутизм, мутизм, нейродегенеративные двигательные расстройства, повреждение спинного мозга, повреждение центральной нервной системы (например,травма), удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС(например, энцефалит или менингит), сердечно-сосудистые расстройства (например, тромбоз) и диабет. Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировке в пределах от приблизительно 0,7 до приблизительно 7000 мг в сутки. Для взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, дозировка в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела обычно бывает достаточной. Однако некоторая вариабельность в общем диапазоне дозировок может понадобиться в зависимости от возраста и массы подвергаемого лечению субъекта,планируемого способа введения, конкретного вводимого соединения и т.п. Определение диапазонов дозировок и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах компетенции специалиста в данной области, располагающего настоящим описанием. Кроме того, необходимо отметить, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме препаратов длительного высвобождения, регулируемого высвобождения и задержанного высвобождения, и такие формы также хорошо известны специалисту в данной области. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы совместно с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний, состояний и/или расстройств. Поэтому предложены также способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомального белка-переносчика триглицеридов (аро-В/МТР), агонисты рецептора меланокортина-4 (MCR-4), агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (такие как сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты 3-адренергических рецепторов, агонисты допаминовых рецепторов (такие как бромокриптин), аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5-НТ 2 с рецептора, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ob-белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанинового рецептора, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), аноректические агенты (такие как агонисты бомбезина), антагонисты рецепторов нейропептида-Y, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Axokine, поставляемый Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и ProcterGamble Company, Cincinnati, ОН),ингибиторы агутисвязанного белка (AGRP) человека, антагонисты грелинового рецептора, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3, агонисты рецепторов нейромедина U и тому подобное. Другие средства против ожирения, включая предпочтительные агенты, приведенные в данном описании ниже, хорошо известны или очевидны в свете настоящего описания специалисту в данной области. Особенно предпочтительны средства против ожирения, выбранные из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии назначают в сочетании с физическими упражнениями и целесообразной диетой. Репрезентативные агенты против ожирения для использования в комбинациях, фармацевтических композициях и способах по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, сибутрамин может быть получен, как описано в патенте США 4929629; бромокриптин может быть получен, как описано в патентах США 3752814 и 3752888; и орлистат- 22008176 может быть получен, как описано в патентах США 5274143, 5420305, 5540917 и 5643874. Все приведенные выше патенты США включены в данное описание посредством ссылки. Другие подходящие фармацевтические агенты, которые можно вводить в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты, предназначенные для лечения злоупотребления табаком (например, частичные агонисты никотиновых рецепторов, бупропиона гипохлорид (также известный под торговым названием Zyban) и никотиновые заместительные терапии), агенты для лечения эректильной дисфункции (например, допаминергические агенты, такие как апоморфин), агенты противADHD (например, Ritalin, Strattera, Concerta и Adderall) и агенты для лечения алкоголизма, такие как опиоидные антагонисты (например, налтрексон (также известный под торговым названиемReVia) и налмефен), дисульфирам (также известный под торговым названием Antabuse) и акампросат (также известный под торговым названием Campral. Кроме того, также можно совместно вводить агенты для снижения симптомов алкогольной абстиненции, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы,клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапентин (Neurontin). Лечение алкоголизма предпочтительно назначают в комбинации с поведенческой терапией, включая такие компоненты, как мотивационная активирующая терапия, когнитивная поведенческая терапия и направление в группы самопомощи, включая общество анонимных алкоголиков (АА). Другие фармацевтические агенты, которые могут быть полезны, включают гипотензивные агенты; антидепрессанты (например, флуоксетина гидрохлорид (Prozac; агенты, улучшающие когнитивную способность (например, донепезил гидрохлорид (Aircept) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротекторные агенты (например, мемантин); антипсихотические лекарства (например, зипразидон(Geodon), рисперидон (Risperdal) и оланзапин (Zyprexa; инсулин и аналоги инсулина (например,LysPro-инсулин), GLP-1 (7-37) (инсулинотропин) и GLP-1 (7-36)-NH2; сульфонилмочевины и их аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; 2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие средства, усиливающие секрецию инсулина: линоглирид, А-4166; глитазоны: сиглитазон, Actos (пиоглитазон), энглитазон, троглитазон, дарглитазон, Avandia (BRL49653); ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы -глюкозидазы: акарбозу, миглитол, эмиглитат, воглибозу, MDL-25637, камиглибозу, MDL73945; -агонисты: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316243; ингибиторы фосфодиэстеразы: L-386398; снижающие содержание липидов агенты: бенфлуорекс, фенфлурамин; ванадатные и ванадиевые комплексы (например, Naglivan) и пероксованадиевые комплексы; амилиновые антагонисты; глюкагоновые антагонисты; ингибиторы глюконеогенеза; аналоги соматостатина; антилиполитические агенты: никотиновую кислоту, аципимокс, WAG 994, прамлинтид (Symlin), AC 2993, натеглинид, ингибиторы альдозоредуктазы (например, зополрестат), ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы сорбитолдегидрогеназы, ингибиторы натрий-водородного ионообменника типа 1 (NHE-1) и/или ингибиторы биосинтеза холестерина или ингибиторы абсорбции холестерина, в частности ингибитор HMGCoA-редуктазы, или ингибитор HMG-CoA-синтазы, либо ингибитор экспрессии гена HMG-CoAредуктазы или -синтазы, ингибитор СЕТР, усиливающее экскрецию желчных кислот вещество, фибрат,ингибитор АСАТ, ингибитор скваленсинтетазы, антиоксидант или ниацин. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с соединением природного происхождения, снижающим уровни холестерина в плазме. Такие соединения природного происхождения обычно называются нутрицевтическими и включают, например, экстракт чеснока, растительные экстракты Hoodia и ниацин. Дозировка дополнительного фармацевтического агента, как правило, зависит от ряда факторов,включая состояние здоровья подвергаемого лечению субъекта, продолжительность желаемого лечения,характер и вид параллельной терапии, если она проводится, периодичность лечения и характер желательного эффекта. В общем случае, диапазон дозировки дополнительного фармацевтического агента составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг на кг массы тела субъекта в сутки. Однако некоторая вариабельность общего диапазона дозировки может также понадобиться в зависимости от возраста и массы подвергаемого лечению субъекта, планируемого пути введения, конкретного вводимого агента против ожирения и т.п. Определение диапазонов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента также находится в пределах компетенции специалиста в данной области, располагающего настоящим описанием. В соответствии со способами по данному изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента вводят нуждающемуся в таком лечении субъекту предпочтительно в форме фармацевтической композиции. В аспекте данного изобретения, касающемся комбинации, соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один другой фармацевтический агент (например, агент против ожирения, частичный агонист никотинового рецептора, агент против ADHD, допаминергический агент или опиоидный антагонист) могут быть введены либо по отдельности, либо вместе в составе фармацевтической композиции, содержащей обоих. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было- 23008176 пероральным. Однако если подвергаемый лечению субъект не способен проглатывать или пероральное введение не может быть осуществлено по иным причинам или нежелательно, подходящим может быть парентеральное или трансдермальное введение. В соответствии со способами по данному изобретению, когда комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого фармацевтического агента вводят совместно, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным, причем одновременное введение обычно является предпочтительным. При последовательном введении соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент можно вводить в любом порядке. В общем случае, предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Особенно предпочтительно,чтобы такое введение было пероральным и одновременным. Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно, то введение каждого может осуществляться одним способом или разными способами. В соответствии со способами по данному изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента (упоминаемую в данном описании как "комбинация") предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Соответственно, соединение по настоящему изобретению или комбинацию можно вводить пациенту по отдельности или совместно в любой традиционной пероральной, ректальной, трансдермальной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), интрацистернальной, интравагинальной, интраперитонеальной, интравезикальной, местной(например, в форме порошка, мази или капель) или трансбуккальной или назальной лекарственной форме. Как правило, композиции, пригодные для парентеральной инъекции, включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (включая растворители и наполнители) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), подходящие их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытия, такие как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсии или используя поверхностно-активные вещества. Эти композиции также могут содержать эксципиенты, такие как консервирующие, увлажняющие,эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предохранение от загрязнения микроорганизмами данных композиций может быть выполнено с использованием различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и им подобных. Также может быть желательно включение в состав изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и им подобных. Пролонгированное всасывание инъецируемых фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием агентов, способных задерживать всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинацию смешивают с по меньшей мере одним обычным инертным фармацевтическим эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия, или дизамещенный фосфат кальция, или (а) наполнители или сухие разбавители (например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит, кремниевая кислота и тому подобное); (б) связующие (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза,аравийская камедь и тому подобное); (в) увлажнители (например, глицерин и тому подобное); (г) разрыхлители (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты, карбонат натрия и тому подобное); (д) замедлители растворения (например, парафин и тому подобное); (е) ускорители всасывания (например, четвертичные аммониевые соединения и тому подобное); (ж) смачивающие агенты (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и тому подобное); (з) адсорбенты (например, каолин, бентонит и тому подобное); и/или (и) смазывающие вещества (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и тому подобное). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа могут быть использованы также в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные и другие покрытия, хорошо известные в данной области. Они также могут содержать заглушающие агенты и могут также быть такого состава, что они высвобождают соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент с задержкой. Примерами герметиков, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Лекарственное средство может быть также в микроинкапсулированной форме, если подходит, с одним или более чем одним из упомянутых выше эксципиентов.- 24008176 Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и тому подобное), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и тому подобное. Кроме таких инертных разбавителей композиция также может включать в себя такие эксципиенты, как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки. Суспензии, в дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, могут также содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит,агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобное. Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть приготовлены смешиванием соединения по настоящему изобретению или комбинации с подходящими, не вызывающими разражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, который является твердым при обычной комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной полости, тем самым высвобождая активный(ые) компонент(ы). Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения могут представлять собой мази, порошки, спреи и ингалируемые средства. Лекарственные средства смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами,которые могут потребоваться. Офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы входят в объем настоящего изобретения. В следующих ниже абзацах описаны типичные препараты, дозировки и т.д., полезные для животных-не людей. Введение соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения может быть осуществлено перорально или неперорально(например, инъекцией). Количество соединения по настоящему изобретению или комбинации соединения по настоящему изобретению с агентом против ожирения вводят таким образом, чтобы была получена эффективная доза. В общем случае суточная доза, вводимая перорально животному, находится между приблизительно 0,01 и приблизительно 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно между приблизительно 0,01 и приблизительно 300 мг/кг массы тела. Удобно доставлять соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) в питьевой воде с тем, чтобы терапевтическая дозировка данного соединения проглатывалась с суточным запасом воды. Соединение может быть прямо отмерено в питьевую воду, предпочтительно в форме жидкого, водорастворимого концентрата (такого, как водный раствор водорастворимой соли). Удобно добавлять соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) также непосредственно в корм, само по себе или в форме кормовой добавки для животных, называемой также премиксом или концентратом. Для введения агента в корм чаще всего используют премикс или концентрат соединения в носителе. Подходящие носители являются жидкими или твердыми, по желанию, такие как вода,различные виды муки, такие как мука из люцерны, соевая мука, мука из семян хлопка, мука из семян льна, мука из кукурузных початков и зерновая мука, меласса, мочевина, костная мука и минеральные смеси, такие как смеси, обычно используемые в качестве корма для домашней птицы. Особенно эффективным носителем является соответствующий животный корм сам, то есть небольшая порция такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в конечном корме, с которым смешивают премикс. Предпочтительно соединение тщательно перемешивают в премиксе и, соответственно, в корме. Для этого соединение может быть диспергировано или растворено в подходящем масляном разбавителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и тому подобное, либо в летучем органическом растворителе, а затем смешано с носителем. Должно быть понятно, что доля соединения в концентрате может меняться в широких пределах, так как количество соединения в готовом корме можно регулировать путем смешивания соответствующей части премикса с кормом для получения желаемого содержания соединения. Крепкие концентраты могут быть смешаны производителем кормов с белковым носителем, таким как соевая мука и другие виды муки, которые описаны выше, для получения концентрированных добавок, которые подходят непосредственно для кормления животных. В таких случаях животным разрешается потреблять обычный корм. Альтерантивно, такие концентрированные добавки можно добавлять непосредственно в корм для получения сбалансированного с питательной точки зрения готового корма,содержащего терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Эти- 25008176 смеси тщательно перемешивают для обеспечения гомогенности с использованием стандартных процедур, например в смесителе с двойным кожухом. Если добавку используют для поливки корма, то это также помогает обеспечить однородность распределения соединения по всей поверхности корма. Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения отложения постного мяса и для улучшения соотношения постное мясо/жир, обычно готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению с достаточным количеством животного корма для обеспечения содержания данного соединения в корме или воде от приблизительно 10-3 до приблизительно 500 млн-1 долей. Предпочтительный лечебный корм для свиней, крупного рогатого скота, овец и коз в общем случае содержит от приблизительно 1 до приблизительно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма, причем оптимальное количество для этих животных обычно составляет от приблизительно 50 до приблизительно 300 г на тонну корма. Предпочтительные корма для домашней птицы и домашних животных обычно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 400 г и предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма. Для парентерального введения животным соединение по настоящему изобретению (или комбинация) может быть приготовлено в форме пасты или гранулы и введено в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, у которого пытаются увеличить отложение постного мяса и улучшить соотношение постное мясо/жир. В общем случае парентеральное введение включает инъекцию достаточного количества соединения по настоящему изобретению (или комбинации) для доставки животному от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг/сутки массы тела лекарственного средства. Предпочтительная дозировка лекарственного средства для домашней птицы, свиней, крупного рогатого скота, овец, коз и домашних животных находится в пределах от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг/сутки массы тела. Препараты в виде пасты могут быть приготовлены путем диспергирования лекарственного средства в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло и тому подобное. Гранулы, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, фармацевтической композиции или комбинации, могут быть приготовлены путем смешивания соединения по настоящему изобретению или комбинации с разбавителем, таким как карбовоск, карнаубский воск и тому подобное, а для улучшения процесса гранулирования может быть добавлено смазывающее вещество,такое как стеарат магния или кальция. Само собой разумеется, что для достижения желаемого уровня дозы, который обеспечит желательное увеличение отложения постного мяса и улучшение соотношения постное мясо/жир, животному может быть введена более чем одна гранула. Более того, обнаружено, что имплантаты также можно периодически вводить во время лечения животного, чтобы поддержать надлежащий уровень лекарственного средства в организме животного. Настоящее изобретение имеет несколько ветеринарных преимуществ. Для владельца домашнего животного или ветеринара, которые желают увеличить постность домашних животных и/или избавить их от нежелательного жира, согласно настоящему изобретению предложен способ, с помощью которого этого можно достичь. Для птицеводов, животноводов и свиноводов результатом использования способа по настоящему изобретению являются животные с небольшим содержанием жира, которые продаются по более высоким отпускным ценам. Воплощения настоящего изобретения иллюстрируются приведенными ниже примерами. Следует иметь в виду, однако, что воплощения данного изобретения не ограничены конкретными подробностями этих примеров, так как в свете настоящего описания специалисту в данной области техники станут известны или очевидны другие их варианты. Примеры Если не оговорено особо, исходные вещества получены из коммерческих источников, таких как AldrichPharmaceuticals (London, England). Общие экспериментальные методики ЯМР спектры регистрировали на Varian Unity 400 или 500 (доступен от Varian Inc., Palo Alto, CA) при комнатной температуре при 400 и 500 МГц 1 Н соответственно. Химические сдвиги выражены в миллионных доляхотносительно резидуального растворителя в качестве внутреннего контроля. Формы пиков обозначены следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br s,широкий синглет; v br s, очень широкий синглет; br m, широкий мультиплет; 2s, два синглета. В некоторых случаях даны только репрхарактерные пики 1 Н ЯМР. Масс-спектры (MS) регистрировали прямым анализом потоков с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) в режимах сканирования положительных и отрицательных ионов. Для проведения экспериментов использовали масс-спектрометр Waters APCI/MS, модель ZMD, осна- 26008176 щенный жидкостной системой управления Gilson 215. Масс-спектрометрический анализ также осуществляли методом градиентной ОФ-ЖХВД (обращенно-фазовая жидкостная хроматография высокого давления) для хроматографического разделения. Молекулярно-массовую идентификацию фиксировали при электрораспылительной ионизации (ESI) в режимах сканирования положительных и отрицательных ионов. Для проведения экспериментов использовали масс-спектрометр Waters/Micromass ESI/MS, модель ZMD или LCZ, оснащенный жидкостной системой управления Gilson 215 и HP 1100 DAD. Если указана интенсивность хлор- или бромсодержащих ионов, то наблюдалось ожидаемое соотношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35 Сl/37 Сl-содержащих ионов и 1:1 для 79 Вr/81 Вr-содержащих ионов), и приводится только более низкая ионная масса. MS пики приведены для всех примеров. Оптические вращения определяли на поляриметре PerkinElmer 241 (доступном от PerkinElmerInc., Wellesley, MA) с использованием натриевой D линии (=589 нм) при указанной температуре, и они приводятся следующим образом: []Dтемп, концентрация (с=г/100 мл) и растворитель. Колоночную хроматографию проводили с использованием либо силикагеля Baker (40 мкм; J.T. Baker,Phillipsburg; NJ), либо силикагеля 50 (ЕМ Sciences, Gibbstown, NJ) в стеклянных колонках или в колонках Biotage (ISC, Inc., Shelton, CT) при низком давлении азота. Круговую хроматографию проводили с использованием Chromatotron (Harrison Research). Получение ключевых промежуточных соединений Получение промежуточного 6-хлор-N4-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диаминa (I-(1 А-1)а). 5-Амино-4,6-дихлорпиримидин (5,00 г; 29 ммоль) и 4-хлоранилин (4,71 г; 36 ммоль) суспендировали в 80 мл Н 2 О и 12 мл этанола. Добавляли концентрированную НСl (1,2 мл; 14,5 ммоль) при комнатной температуре, а затем нагревали реакционную смесь до 82 С. После перемешивания в течение 19 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали водой, а затем гексанами. После сушки под вакуумом получили I-(1 А-1)а в виде не совсем белого твердого вещества (7,38 г; 98%): +ESI MS (М+1) 255,3; 1 Н ЯМР 6-Хлор-N4-(4-хлорфенил)пиримидин-4,5-диамин I-(1 А-1)а (34 г; 134 ммоль) в пиридине (150 мл) охлаждали до 0 С и к нему добавляли 2,4-дихлорбензоилхлорид (25 мл; 178 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Твердый осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения I-(1 А-1)b в виде бесцветного твердого вещества (14 г; 25%). Пиридиновый раствор концентрировали при пониженном давлении и затем растирали с метанолом (500 мл) с получением дополнительного количества вещества (35 г; 60%): +ESI MS (M+1) 427,4; 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):10,08 (s, 1H), 9,16 (s,1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 2 Н). Получение промежуточного 9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин-6-ола (I-(1 А-1)с). Суспензию 2,4-дихлор-N-[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида I-(1 А-1)b (48 г; 0,11 моль) в уксусной кислоте (1 л) нагревали до температуры дефлегмации в течение 7 ч. Реакционную- 27008176 смесь охлаждали до 0 С, продукт (бесцветные игольчатые кристаллы) собирали вакуумной фильтрацией и твердое вещество промывали дополнительным количеством уксусной кислоты, этилацетатом и затем эфиром. Продукт сушили в течение ночи под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения I-(1 А-1)с (32 г; 73%) в виде бесцветного ворсистого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и твердое вещество кристаллизовали из метанола с получением дополнительного количества вещества (16 г) в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 314315 С; +ESI MS (М+1) 391,3; 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD):8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (d,J=2,1 Гц, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,7 Гц, 2 Н). Получение промежуточного 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурина (I-(1 А-1)d). 9-(4-Хлорфенил)-8-(2,4-дихлорфенил)-9 Н-пурин-6-ол I-(1 А-1)с (6,5 г; 17 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в РОСl3 (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе и выливали на лед. Органический слой разделяли и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в смесь 1:1 метиленхлорид/диэтиловый эфир (200 мл) и затем фильтровали для удаления остаточного исходного вещества. Концентрирование органического слоя дало указанное в заголовке соединение I-(1A-1)d в виде желтой пены (5,8 г; 85%): +ESI MS (М+1) 411,4; 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,83 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,63-7,58 (m,1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,42 (d, J=6,7 Гц, 2 Н). Получение промежуточного 2-хлор-N-[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида (I-(4 А-7)а).N,N-диметилацетамида, получая прозрачный коричневый раствор. После охлаждения до 5 С добавляли за 1 мин неразбавленный 2-хлорбензоилхлорид (0,80 г; 4,34 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавление воды (15 мл) приводило к выпадению из раствора белого осадка. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре, после чего осадок собирали вакуумной фильтрацией, промывая Н 2 О, а затем гексанами. Твердое вещество затем сушили под вакуумом с получением I-(4 А-7)а в виде бесцветного твердого вещества (1,27 г; 82%): +APCI К суспензии 2-хлор-N-[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]бензамида I-(4 А-7)а (1,00 г; 2,54 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли неразбавленную H2SO4 (410 мкл; 7,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. К этому гетерогенному раствору добавляли 20 мл воды для стимуляции осаждения продукта. После перемешивания в течение 1 дополнительного часа при комнатной температуре твердое вещество собирали на воронке из пористого стекла, промывая водой, а затем гексанами. Продукт затем сушили при пониженном давлении с получением I-(4 А-7)b в виде бесцветного твердого вещества (0,72 г; 80%): 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):12,57 (s, 1 Н), 8,08 (d,J=4,1 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,33-7,29 (m, 2H). 9-(4-Хлорфенил)-8-(2-хлорфенил)-9 Н-пурин-6-ол I-(4 А-7)b (2,49 г; 6,97 ммоль) суспендировали в 50 мл толуола. Добавляли триэтиламин (1,07 мл; 7,68 ммоль) с последующим добавлением РОСl3 (720 мкл; 7,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 23 ч с получением прозрачного оранжевого раствора. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали при пониженном давлении, разбавляли изопропанолом (50 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока из раствора не выпадало значительное количество осадка. Концентрированную суспензию охлаждали в ледяной бане и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали на воронке из пористого стекла и промывали холодным изопропанолом, что позволило получить после сушки в вакууме I-(4 А-7)с в виде не совсем белого твердого вещества (2,13 г; 82%): +ESI MS (M+1) 375,1; 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,84 (s, 1H), 7,76 (dd,J=7,46, 1,2 Гц, 1 Н), 7,58-7,40 (m, 7H). Получение промежуточного 6-хлор-N4-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4,5-диамина (I-(7 А-80)а). 4,6-Дихлор-2-метилпиримидин-5-иламин (100 мг; 0,56 ммоль) и 4-хлорфениламин (86 мг; 0,68 ммоль) объединяли в Н 2 О (1,5 мл) и смеси 10:1 этанол/НСl (0,24 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли Н 2 О. Продукт собирали фильтрованием и сушили в высоком вакууме с получением целевого соединения I-(7 А-80)а в виде твердого вещества рыжеватокоричневого цвета (173 мг), которое переносят на следующую стадию неочищенным: +ESI MS (M+1) 269,2. Получение промежуточного N-[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)-2-метилпиримидин-5-ил]-2-фторбензамида 2-Фторбензоилхлорид (93 мкл; 0,78 ммоль) добавляли к 6-xлop-N4-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4,5-диамину I-(7 А-80)а (173 мг) и пиридину (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакция не завершилась к этому времени, поэтому к реакционной смеси дополнительно добавляли 1,5 экв. 2-фторбензоилхлорида и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали из насыщенного раствора NаНСО 3 в этилацетат. Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха сполучением целевого неочищенного продукта I-(7 А-80)b (0,25 г): +ESI MS (M+1) 391,2. Получение промежуточного 6-хлор-9-(4-хлорфенил)-8-(2-фторфенил)-2-метил-9 Н-пурина (I-(7 А-80)с).(0,25 г) в диоксане (6 мл) обрабатывали 50% циклическим ангидридом пропанфосфорной кислоты(РРАА) в этилацетате (0,6 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Было определено, что продукт представлял собой смесь целевого продукта и оксисоединения (замещение атома хлора). Поэтому реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и нагревали в течение ночи при температуре дефлегмации с РОСl3 (6 мл). Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли этилацетатом и выливали на лед. Далее добавляли насыщенный раствор NаНСО 3 и эту смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали на пластине препаративной ТСХ, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве растворителя, с получением целевого соединения I-(7 А-80)с (88 мг; 42% от 4,6-дихлор-2-изопропилпиримидин-5-иламина) в виде твердого вещества: +ESI MS (М+1) 373,2; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,80-6,90 (m, 8 Н), 2,76 (s, 3 Н). Получение промежуточного 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрила (I-(7 А-80)d). К раствору 4-N-бензилпиперидона (5,69 г; 29,5 ммоль) в этаноле (4,2 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли этиламина гидрохлорид (2,69 г; 32,3 ммоль) в воде (3 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10 С. Раствор KCN (2,04 г; 31,3 ммоль) в воде (7 мл) добавляли к реакционному раствору за 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10 С. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 ч. К реакционной смеси добавляли изопропанол (10 мл) с получением двух отдельных слоев: нижнего бесцветного водного слоя и расположенного выше органического слоя оранжевого цвета. Органический слой отделяли и перемешивали с водой (30 мл) в течение 30 мин. Органический слой отделяли (теперь органический слой оранжевого цвета был внизу) и оранжевое масло разбавляли СН 2 Сl2 (30 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением I-(7 А-80)d в виде оранжевого масла (6,05 г; 84%): +APCI MS (M+1) 244,2; 1 Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2):7,32 (d, J=4,1 Гц, 4 Н),7,29-7,23 (m, 1 Н), 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,75 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,01-1,98 (m,2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3 Н). Получение промежуточного 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида (I-(7 А-80)е). Раствор 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбонитрила I-(7A-80)d (0,58 г; 2,38 ммоль) в метиленхлориде (2 мл), охлажденный в ледяной бане, обрабатывали H2SO4 (1,8 мл; 33 ммоль) по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20 С. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 ч. После прекращения перемешивания густой бледно-оранжевыйH2SO4 нижний слой отделяли, охлаждали в ледяной бане и затем осторожно гасили концентрированнымNH4OH, поддерживая внутреннюю температуру ниже 55 С. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2 х 10 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4) и затем концентрировали в вакууме с получением I-(7 А-80)е в виде бледно-оранжевого масла, которое при стоянии отверждается до твердого вещества персикового цвета (0,54 г; 87%): +APCI MS (M+1) 262,2; 1 Н ЯМР К раствору 1-бензил-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты амида I-(7A-80)е (7,39 г; 28,3 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 20% Pd(OH)2 на угле (50% воды; 1,48 г). Смесь помещали на шейкер Parr и восстанавливали (50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) Н 2) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой Celite и затем концентрировали до бесцветного твердого вещества (4,84 г; количественно): +APCI MS (М+1) 172,2; 1 Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2):2,89 (ddd, J=12,9, 8,7, 3,3 Гц, 2 Н),2,75 (ddd, J=12,9, 6,6, 3,7 Гц, 2 Н), 2,45 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 1,95 (ddd, J=13,7, 8,3, 3,7 Гц, 2 Н), 1,55 (ddd,J=13,7, 6,6, 3,3 Гц, 2 Н), 1,08 (t, J=7,1 Гц, 3 Н). Получение промежуточного 4-хлор-N-[4-хлор-6-(4-хлорфениламино)пиримидин-5-ил]-2-фторбензамида