Новое медицинское применение соединений, способствующих межклеточным связям

007792 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к новым пептидам, включая новые антиаритмические пептиды линейной или циклической структуры с улучшенной стабильностью in vitro и/или in vivo, к химическим соединениям, включая упомянутые пептиды, и к использованию упомянутых пептидов при приготовлении лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к использованию соединений, которые способствуют межклеточной коммуникации, для приготовления лекарственных средств при лечении целого ряда болезней, характеризующихся нарушением межклеточной коммуникации по щелевому соединению. Изобретение также относится к способу лечения болезней, например к способу лечения или профилактики заболевания альвеолярной ткани и бронхиальной ткани, нарушения слуха вследствие заболевания ушной улитки, эндотелиальных поражений, диабетической ретинопатии и диабетической невропатии, ишемии центральной нервной системы и спинного мозга, заболеваний зубных тканей, включая болезнь пародонта, почечных болезней, типа выделений из околоклубочкового аппарата, что приводит к артериальной гипертензии, и к способу предотвращения патологий при трансплантации костного мозга. Предпосылки создания изобретения Щелевые соединения - специализированные области клеточной мембраны со скоплениями от сотен до тысяч плотно упакованных канальцев щелевых соединений, которые непосредственно соединяют цитоплазматические камеры двух соседних клеток. Канальцы щелевых соединений состоят из двух полуканальцев (коннексонов), отходящих от каждой из двух соседних клеток. Каждый коннексон состоит из шести белков, называемых коннексинами (Сх). Коннексины - большое семейство белков, составляющих основную структуру четырех трансмембранных доменов, двух внеклеточных петель, и цитоплазматической петли. Существует большая вероятность сохранения внеклеточных петель и трансмембранных доменов среди видов и изоформ коннексина. Ввиду того, что длина С-концевых участков существенно меняется, классификация коннексинов выполняется на основе молекулярной массы. Состояние канальца щелевых соединений может переключаться с открытого на закрытое путем перекручивания. В открытых состояниях ионы и малые молекулы могут проходить через пору. Через щелевые соединения осуществляется перенос электрического импульса и межклеточная диффузия сигнальных молекул, и поэтому нормально функционирующие щелевые соединения являются предпосылкой для нормальной межклеточной коммуникации. Нормальная межклеточная коммуникация имеет большое значение для клеточного гомеостаза, пролиферации и дифференцировки. Между нарушениями в коннексинах и болезнью человека была установлена связь, о чем говорится в следующих разделах. Одним из примеров является болезнь Чагаса, вызываемая протозойным паразитом Trypanosoma cruzi. Эта болезнь является основной причиной кардиальной дисфункции в Латинской Америке. В клетках, инфицированных Trypanosoma cruzi, наблюдались изменения распределения Сх 43 и это изменение может включаться в генезис нарушений проводимости, характеризующих болезнь[7]. В многоклеточном организме координация между клетками имеет большое значение. Среди различных средств клеточного взаимодействия, щелевые соединения обеспечивают самый прямой канал связи. Щелевые соединения являются одним из типов соединительного комплекса, образующегося между соседними клетками, и состоят из агрегированных канальцев, которые напрямую связывают внутриклеточное пространство (цитоплазму) соседних клеток. Щелевые соединения обнаружены в большинстве типов клеток взрослого млекопитающего при одном известном исключении, которым являются элементы циркулирующей крови. О структуре гена коннексина известно сравнительно мало. Результаты, представленные для Сх 43 мыши, показали, что Сх 43 содержит два экзона и интрон, расположенные в нетранслированной области 5'. В проксимальном промоторе 5' были идентифицированы несколько предполагаемых сайтов связывания факторов транскрипции. In vitro исследование показало, что проницаемые канальцы могут быть получены из полуканальцев, состоящих из различных пар коннексинов. Например, из Сх 43 можно получить функциональные канальцы с Сх 32, Сх 37, Сх 40 и Сх 45 и эндогенным Сх овоцитов (Сх 38), но не с Сх 26 овоцитов. Однако, очень мало известно об их свойствах, а также о регуляции проницаемости этих гетероканальцев. Сх экспрессированы в огромном большинстве тканей, и одиночные клетки способны экспрессировать несколькоразличных Сх. Проницаемые щелевые соединения могут образовываться между клетками, которые экспрессируют различные типы Сх. Таким образом, межклеточная коммуникация по щелевому соединению (МКЩС) в тканях, очевидно, является очень важной для сохранения целостности ткани. Очевидно, что несколько генов создают эквивалентные продукты для предотвращения потери МКЩС вследствие мутации в одном гене. Как отмечалось, диаметр поры канальца щелевого соединения составлял от 0,8 до 1,4 нм. Щелевые соединения относительно не избирательны, что позволяет проходить через них молекулам массой приблизительно до 1000 Да. Такими веществами являются, например, ионы, вода, сахара, нуклеотиды, аминокислоты, жирные кислоты, пептиды малой массы, лекарства и канцерогенные вещества. Для прохода канальца АТФ не требуется и проход осуществляется за счет пассивной диффузии. Этот поток материалов между клетками через канальцы щелевых соединений известен как межклеточная коммуникация по щелевому соединению (МКЩС), которая играет важную роль в регуляции метаболизма клетки, пролиферации, и межклеточной передаче сигналов. С точки зрения физиологии для МКЩС очень важно, что-1 007792 бы клетки ткани, купированные с помощью щелевых соединений, были бы не отдельными дискретными объектами, а были бы объединены со своими соседями. Это свойство способствует гомеостазу и обеспечивает также быструю, прямую передачу вторичных мессенджеров между клетками для координации клеточных реакций внутри ткани. Процесс МКЩС регулируется рядом механизмов, которые могут подразделяться на основные категории. При одном типе регуляции количество щелевых соединений клетки регулируется путем влияния на экспрессию, деградацию, клеточный перенос коннексинов к плазматической мембране или на сборку коннексинов в функциональные щелевые соединения. Ухудшенная МКЩС, вызванная экспрессией коннексина с пониженной регуляцией, например, в клетках опухоли, является примером этого способа регуляции. Другой тип регуляции вообще не включает никакого изменения клеточных уровней щелевых соединений или коннексинов, но вызывает отпирание или запирание (регуляция запирания канальцев) существующих щелевых соединений. К этому типу регуляции могут привести внеклеточные растворимые факторы, типа митогенов (например, ДДТ), гормонов (например, катехоламины), обезболивающих средств (например, галотан), внутриклеточных биомолекул (например, цАМФ) и стресс клетки (например, механический или метаболический стресс). Кроме того, МКЩС регулируется в процессе клеточного цикла и во время миграции клетки. Для щелевых соединений, особенно для щелевых соединений, состоящих из Сх 43, изучался способ регуляции МКЩС или регуляция запирания канальцев. Некоторые факторы оказывают свое ингибирующее влияние на МКЩС косвенно, например, путем изменения среды липида и текучести клеточной мембраны, при этом другие ингибиторы МКЩС включают онкогены, факторы роста и промоторы опухоли, которые вызывают различные модификации Сх 43. Для стимуляция определенных биологических функций последней группы может быть необходимо разрушение проницаемости щелевых соединений. Эти агенты инициируют сложные сигнальные пути, включающие активацию киназ, фосфатаз и взаимодействие белков. Понимание механизмов действия модуляторов МКЩС не только позволит определить их соответствующие сигнальные пути, ответственные за регуляцию щелевых соединений, но также предоставит инструментальные средства эксперимента для получения характеристик биологических функций МКЩС и коннексинов. Изменения цитоплазматического домена карбокси-концевого участка Сх 43 при фосфорилировании специфических сайтов оказываются кардинальными для открытия и закрытия щелевого канальца. Фосфорилирование домена карбокси-концевого участка также может быть важным для процесса переноса полукомплекса щелевого соединения Сх 43 к клеточной мембране, интернализации и деградации. Периоды полураспада коннексинов (часы) намного короче периодов полураспада большинства белков плазматических мембран (сутки), например, период полураспада Сх 43 сердца крысы меньше 1,5 ч. Таким образом, регуляция интенсивности метаболизма была бы важным фактором в регуляции МКЩС. Домен карбокси-концевого участка содержит предположительно сайты фосфорилирования многочисленных протеинкиназ (РКА, РКС, PKG, МАРК, CaMkII и тирозинкиназы). Фосфорилирование этих сайтов домена карбокси-концевого участка приводит к смыканию канальцев щелевого соединения, и различные ингибиторы Сх 43 канальцев щелевого соединения используют различные сигнальные пути,чтобы вызвать фосфорилирование домена карбокси-концевого участка. По типу клетки и специфичности ингибитора определяют, какие сигнальные пути должны использоваться, а тип включенной протеинкиназы указывает на используемую внутриклеточную систему мессенджера. Таким образом, для активации РКА требуется участие системы вторичного мессенджера цАМФ, в то время как для РКС требуется участие внутриклеточной сигнальной системы фосфоинозитола. Другие механизмы, регулирующие запирания канальцев, включают внутриклеточные уровни водорода и ионов кальция, транссоединительное напряжение (transjunctional voltage) и свободные радикалы. Пониженный уровень рН или рСа вызывает закрытие канальца специфическим для клетки и коннексина образом. Помимо регуляции роста МКЩС выполняет и другие многочисленные физиологические функции. Гомеостаз: МКЩС обеспечивает быстрое приведение в равновесие питательных веществ, ионов и жидкости между клетками. Это могло бы быть самой древней, широко распространенной и важной функцией для этих канальцев. Электрическое купирование: щелевые соединения служат электрическими синапсами в электрически возбудимых клетках типа кардиомиоцит, клеток гладкой мускулатуры и нейронов. В этих тканях электрическое купирование обеспечивает более быструю межклеточную передачу потенциалов действия, чем химические синапсы. Это обеспечивает синхронное сокращение кардиомиоцитов и клеток гладкой мускулатуры. Реакция ткани на гормоны: МКЩС может усилить чувствительность тканей к внешним стимулам. Вторичные мессенджеры типа циклических нуклеотидов, кальция и фосфатов инозитола достаточно малы, чтобы пройти от гормонально активизированных клеток до статических клеток через канальцы щелевых соединений и активизировать их. Такой эффект может усилить реакцию ткани на агониста. Регуляция зародышевого развития: щелевые соединения могут служить межклеточными проводящими путями для химиката и/или электрических сигналов развития в эмбрионах и для определения границ групп развития. МКЩС в зародышевых клетках осуществляется определенными спо-2 007792 собами, и ухудшение МКЩС вызывает аномалии развития и тератогенные эффекты многих химических веществ. Межклеточная коммуникация обеспечивает координацию функционирования отдельных клеток и интегрирует это функционирование в динамику рабочей ткани, обслуживающей организм, в котором она установлена. Поэтому нет ничего удивительного в том, что многие самые разнообразные патологические состояния были связаны с ухудшением МКЩС. Как способами in vitro, так и in vivo была установлена связь между нарушениями в коннексинах и диапазоном болезненных состояний. Одним примером является регуляция коммуникации по щелевым соединениям с помощью провоспалительного цитокина в эпителии дыхательных путей, где авторы Шансон М., Берклац П.У., Скерри И., Дудец Т., ВернкеДоллрис К., Пицурки Л., Павирани А., Фидлер М.А., Сутер С. (Chanson М., Berclaz P.Y., SCE-rri I., Dudez Т., Wernke-Dollries К., Pizurki L., Pavirani A., Fiedler M.A., Suter S. (Am J Pathol Май, 2001 г., 158 (5): 1775-84 обнаружили, что ухудшение межклеточной коммуникации, вызванное TNF-альфа, последовательно приводит к воспалению. Короче говоря, можно сказать, что существует множество доказательств, связывающих дисфункцию типа затворения или смыкания или даже отсутствия щелевых соединений с повышенным риском болезни. В настоящее время отсутствуют лекарственные средства для лечения упомянутых болезней,способствующих межклеточной коммуникации, путем улучшения или усиления функций щелевых соединений. Однако ранее была описана группа пептидов (антиаритмические пептиды), способных увеличивать проводимость щелевых соединений. В документе PCT/DK01/00127, который приводится в данном случае в качестве ссылки, дается ее краткое описание. Краткое описание по настоящему изобретению приводится в USSN 09/792286, поданном 22 февраля 2001 г. USSN 09/792286 приводится в данном случае в качестве ссылки. Антиаритмические пептиды представляют из себя группу пептидов, которые проявляют свое влияние на щелевые соединения выборочно и таким образом уменьшают разрыв купирования клеток и также уменьшают разброс продолжительности действия потенциала. Однако нативные ААР, а также синтетический ААР 10, обладают некоторыми нежелательными особенностями типа низкой стабильности, высокой эффективной концентрации и т.д., которые до настоящего времени препятствовали их использованию в качестве лекарств. С использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса авторы Гровер и Деин (Grover and Dhein)[21] получили характеристики двух полуциклических конформаций ААР 10,поэтому, один подход к получению устойчивого антиаритмического пептида мог бы состоять в предусмотрении циклических производных антиаритмических пептидов. В документе DE19707854 описывается явно циклическое соединение CF3C(O)-Gly-Ala-Gly-4Hyp-Pro-Tyr-CONH и циклическое соединениеCO-Gly-Ala-Gly-4Hyp-Pro-Tyr-CONH, имеющие те же самые антиаритмические свойства как и ААР и ААР 10, но, как утверждается, обладающие повышенной стабильностью в водном растворе и после повторных циклов замораживания и размораживания. Однако экспериментальные состояния, описанные в документе DE 19707854, недостаточны для приготовления упомянутых циклических соединений, и данные химической идентификации, полученные при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии, не достаточны для идентификации упомянутых циклических соединений. В патенте США 4775743 описано вещество НР 5 - производное пептида, состоящее из последовательности N-3-(4 гидроксифенил)пропионил-Pro-4 Нур-Gly-Ala-Gly-ОН и действующее против агглютинации тромбоцита. Авторы Деин и Тудика (Dhein и Tudyka)[22] выполнили обзор литературы по пептидам, включая производные пептида, принадлежащие группе антиаритмических пептидов, проявляющих активность, и учли концентрацию (см. табл. 1), и нашли только 7 соединений, проявляющих активность, и еще 4 химических соединения, проявляющих слабую активность. Однако ни один из этих пептидов или производных пептида не проявил достаточной стабильности с обеспечением эффективности в режиме терапии. Пептиды здесь усиливают межклеточную коммуникацию по щелевому соединению (МКЩС) в тканях позвоночных, и специфично, в тканях млекопитающих, и полезны при лечении широкого спектра болезней, в частности болезней позвоночных типа млекопитающих, вызванных пониженной функцией межклеточной коммуникации щелевых соединений, что описано ниже. Таким образом, целью настоящего изобретения является способ профилактики или лечения болезней и болезненных состояний, которые характеризуются ухудшением или ослаблением клеточной коммуникации, например, вызванных ослаблением межклеточной коммуникации по щелевому соединению или ослаблением купирования, выполненного с помощью щелевого соединения. Примерами болезней и болезненных состояний являются воспаление эпителия дыхательных путей, заболевание альвеолярной ткани, недержание мочи, ослабление слуха вследствие болезни ушной улитки, эндотелиальные поражения, диабетическая ретинопатия и диабетическая невропатия, ишемия центральной нервной системы и спинного мозга, заболевания ткани зубов, включая болезнь пародонта, болезни почек и патологии при трансплантации костного мозга, о чем упоминалось выше. Краткое изложение сущности изобретения Цель настоящего изобретения достигается с помощью пептидов, включая химические соединения на основе антиаритмических пептидов.-3 007792 В настоящем изобретении предполагаются способы профилактики или лечения болезней, вызванных ослабленной клеточной коммуникацией или ослабленной функцией щелевых соединений. К показательным болезням относятся такие болезни, которые влияют на систему дыхания, кровеносную систему или нервную систему, зрение и слух, зубы, гладкую мускулатуру и трансплантацию клеток и тканей. Такие способы могут использоваться самостоятельно в качестве терапии или в сочетании с одним или большим числом других установленных протоколов по лечению специфических болезней или состояний. Желательно, чтобы лечению подвергались такие млекопитающие как, например, приматы, грызуны(включая мышей, крыс, хомяков и заячьих, типа кроликов), собаки, свиньи и козы. Среди приматов предпочтение отдается человеку. Химические соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, характеризются тем, что способствуют МКЩС. В частности, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения непролиферативных болезней, вызванных ослаблением функции щелевых соединений, путем поддержания межклеточной коммуникации в патологически измененных клетках и тканях, осуществляемой по щелевому соединению, желательно путем введения пациенту, страдающему от упомянутой болезни, терапевтически эффективных количеств хотя бы одного химического соединения, которое способствует межклеточной коммуникации по щелевому соединению. Все химические соединения, которые могут использоваться в настоящем изобретении, обладают свойствами поддержания или стимуляции МКЩС в клетках и тканях. Механизмы, с использованием которых происходит стимулирование МКЩС, могут меняться, так как существует много клеточных механизмов, которые действуют на функционирование коннексина и/или стимулируют функции щелевых соединений. Эти механизмы включают, например,регуляцию числа щелевых соединений в клетке путем регуляции или нормализации экспрессии коннексинов; ингибирование деградации щелевых соединений и коннексинов, включая регулирование темпа обновления коннексинов путем увеличения периода полураспада; увеличение клеточного переноса коннексинов к плазматической мембране,стимулирование сборки коннексинов в функциональные щелевые соединения,стимулирование открытия существующих щелевых соединений, например, когда они закрыты или затворены ингибиторами. Этот механизм может быть описан как реверсирование смыкания щелевых соединений, произведенного ингибиторами МКЩС, действующего через прямой или косвенный механизм, типа, например, гиперфосфорилирования цитоплазматического домена карбокси-концевого участка коннексинов, например, Сх 43. Предположительно домен карбокси-концевого участка содержит сайты фосфорилирования для многочисленных протеинкиназ (РКА, РКС, PKG, МАРК, СаМкII и тирозинкиназа). Фосфорилирование этих сайтов домена карбокси-концевого участка приводит к смыканию канальцев щелевого соединения,и для стимулирования фосфорилирования домена карбокси-концевого участка различные ингибиторы канальцев щелевого соединения Сх 43 используют различные сигнальные пути. По типу клетки и специфичности ингибитора определяют, какие сигнальные пути должны использоваться, а тип включенной протеинкиназы указывает на используемую внутриклеточную систему мессенджера. Таким образом, для активации РКА требуется участие системы вторичного мессенджера цАМФ, в то время как для РКС требуется участие внутриклеточной сигнальной системы фосфоинозитола. Другие механизмы, регулирующие запирание канальцев, включают внутриклеточные уровни водорода и ионы кальция, транссоединительное напряжение (transjunctional voltage), низкий уровень доступного кислорода и глюкозы и свободные радикалы. Пониженный уровень рН или рСа вызывает закрытие канальца специфическим для клетки и коннексина образом. Кроме того в настоящем изобретением предлагается использование пептидов, типа антиаритмических пептиды, и предпочтительно пептидов, описанных подробно ниже (описанных в заявках РСТ/DK01/00127 и USSN 09/792286, обе поданы 22 февраля 2001. Заявка USSN 09/792286 является развитием предварительной заявки США 60/251659, поданной 6 декабря 2000 г., в которой испрашивается приоритет по отношению к датской заявке на изобретение РА 2000 00288, поданной 23 февраля 2000 г. и РА 2000 00738, поданной 4 мая 2000 г. Упомянутые заявки USSN 09/792286, 60/251659 и РА 2000 00288 и РА 2000 00738 включены в данном случае в качестве ссылок), которые являются агонистами рецептора ААР для лечения специфических болезней, включая воспаление эпителия дыхательных путей, заболевание альвеолярной ткани, раны, эректильную дисфункцию, недержание мочи, слух, ослабленный вследствие болезни ушной улитки, эндотелиальные поражения, диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию, нервнопатические боли, ишемию центральной нервной системы, поражения спинного мозга, заболевания зубных тканей, включая болезнь пародонта, болезни почек, подострое и хроническое воспаление, рак и патологии костного мозга и стволовых клеток при трансплантации. Такие болезни или медицинские состояния характеризуются ослаблением МКЩС, которое является основной причиной болезни или развития болезни. В настоящем изобретении используются антиаритмические пептиды, описанные в заявке-4 007792 Упомянутые антиаритмические пептиды включают группу пептидов, которые избирательно влияют на щелевые соединения и таким образом уменьшают разрыв купирования клеток и уменьшают разброс продолжительности действия потенциала, и их влияние подобно влиянию, описанному выше для антиаритмического пептида ААР 10. В настоящее время неизвестна молекулярная цель или рецептор для антиаритмических пептидов, однако структура связующего сайта для ААР 10 на предполагаемом рецепторе была предложена как гипотеза авторами Р. Гровером и Ц. Деином (R. Grover и C. Dhein) (Пептиды 2001,22 1011-1021). Предполагается, что пептид, который применяется в настоящем изобретении, является агонистом рецептора для антиаритмического пептида, типа ААР 10, и что физиологическое влияние взаимодействия пептида и рецептора проявляется в виде улучшения купирования клеток с помощью щелевого соединения, или потенцирования, или стимуляции МКЩС. Однако теоретически существует еще много путей передачи сигналов, которые могут регулировать функции щелевого соединения, и авторы изобретения не хотят связывать себя теорией, объясняющей биологическое действие модуляции МКЩС. Вообще, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения болезней и нарушений ткани,вызванных избытком химически активных видов соединений с кислородом и/или свободными радикалами и/или окисью азота. Примером является диабетическая невропатия и раны, в которых свободные радикалы приводят к истощению глутатиона и, следовательно, к сокращению числа щелевых соединений,или нарушению коммуникации по щелевым соединениям. В ранах с некротической тканью наблюдается плохое снабжение кислородом и/или высокая концентрация свободных радикалов. При диабете, при артериосклерозе, в хирургических ранах, при отеке, инфекции, при ожоговых ранах и при венозной недостаточности наблюдается ухудшенная коммуникация по щелевым соединениям. Свободные радикалы играют важную роль при разрушении нервного окончания, при пониженной проводимости, демиелинизации и повышенной воспалительной реакции. Как известно потеря слуха, вызванная шумом, пресбиакузис, связаны с продуцированием свободных радикалов и с замедлением купирования с помощью щелевых соединений. Во время ангиогенеза избыток свободных радикалов может также привести к уменьшению эндотелиальной репарации и росту капилляров. Например, и в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предполагаются способы лечения или профилактики воспаления дыхательных путей. В соответствии с предпочтительными способами настоящего изобретения предлагается введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такого терапевтически эффективного количества хотя бы одного химического соединения,которое способствует межклеточной коммуникации по щелевому соединению. В соответствии с настоящим изобретением предполагаются также способы лечения или профилактики недержания мочи. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такого терапевтически эффективного количества хотя бы одного химического соединения, которое способствует межклеточной коммуникации по щелевому соединению. В настоящем изобретении предполагаются также способы лечения или профилактики ослабления слуха, вследствие болезни ушной улитки. Например, и в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такого терапевтически эффективного количества хотя бы одного химического соединения, которое способствует межклеточной коммуникации по щелевому соединению. В частности, изобретение относится к использованию химического соединения, которое способствует клеточной коммуникации, типа межклеточная коммуникация по щелевому соединению, для производства фармацевтического соединения для профилактики или лечения болезней, и предпочтительно непролиферативных болезней, включая, например, воспаление эпителия дыхательных путей, заболевание альвеолярной ткани, ран, эректильную дисфункцию, для лечения или профилактики ослабленного слуха, вследствие болезни ушной улитки, эндотелиальных поражений, диабетической ретинопатии и диабетической невропатии, нервнопатической боли, ишемии центральной нервной системы, повреждений спинного мозга, заболеваний зубных тканей, включая болезнь пародонта, болезней почек, подострого и хронического воспаления, рака и патологии костного мозга и стволовых клеток при трансплантации. Подробное описание изобретения Пептиды, используемые в настоящем изобретении, включают химические соединения по основной формуле где пунктирная линия означает, что формула I возможно представляет циклическое соединение, и обозначенные связи представляют ковалентные связи; и где А является химической частью с аминогруппой(радикал) и карбоксильной группой (радикал), которые образуют часть пептидной связи, соединяющей А с X и В; В является химической частью с аминогруппой (радикал) и карбоксильной группой (радикал),которые образуют часть пептидной связи, соединяющей А с В и Y; X является пептидной последовательностью, включающей с 1-го аминокислотного остатка по 3-й, которые независимо друг от друга могут иметь форму L или форму D, если Y является пептидной последовательностью С-концевого участка,-5 007792 включающего со 2-го аминокислотного остатка по 5-й, которые могут независимо друг от друга иметь форму L или форму D; или X является модификацией N-концевого участка группы А-В, если Y является С-концевой пептидной последовательностью, включающей со 2-го аминокислотного остатка по 5-й, которые могут независимо друг от друга иметь форму L или форму D; или X является пептидной последовательностью, включающей со 2-го аминокислотного остатка по 5-й, которые могут независимо друг от друга иметь форму L или форму D, если Y является С-концевой пептидной последовательностью, включающей с 1-го аминокислотного остатка по 3-й, которые независимо друг от друга могут иметь форму D или L; и когда формула I представляет линейный пептид X, претерпевший произвольное химическое изменение своего N-концевого участка, и L - дополнительная связывающая группа, включающая с 0-го по 8-й атомы основной цепи; и зеркальное отображение или ретроаналог формулы I, или производное формулы I, которое является фармацевтически приемлемой солью, алкилом, арилом или сложным эфиром аралкила, амидом, моно- или двузамещенным амидом, где замещающим веществом является алкил,арил или аралкил, гидразид или спирт; при условии, что упомянутая общая формула не распространяется на следующие химические соединенияCO-Gly-Ala-Gly-4Hyp-Pro-Tyr-CONH. Желательно, чтобы ковалентные связи выбирались из пептидных связей, дисульфидных связей,эфирных связей, восстановленных амидных связей, алкокси-связей, оксикарбонильных связей и ацилоксиалкокси-связей. В примеры А и В включена формула Z(Z) где n - целое число, имеющее значение 3, 4, или 5, и R является дополнительным заместителем, предпочтительно выбираемым из группы, в состав которой входит галогеновая группа, фенильная группа, гидроксигруппа, NH2 и С(1-6)алкил. В предпочтительном варианте по настоящему изобретению как А, так и В является аминокислотой или производным аминокислоты, имеющим функциональную аминогруппу и группу карбоновой кислоты. Дальнейшие примеры А и В представлены формулой Za где n - целое число, имеющее значение 0, 1, 2 и 3, р - целое число, имеющее значение 0, 1, 2 и 3, Z является О или S, и R представляет дополнительный заместитель, предпочтительно выбираемый из группы, в состав которой входит галогеновая группа, фенильная группа, гидроксигруппа, NH2 и С(1-6)алкил. Примерами химических соединений по настоящему изобретению, в которых А или В представлены формулой Za, являютсяD/L-азетидин-3-карбоновая кислота,D/L-азетидин-2-карбоновая добавьте,D/L-Индолин-2-карбоновая кислота,D/L-1,3-дигидро-изоиндол-1-карбоновая кислота,D/L-тиазолидин-4- карбоновая кислота,D/L-пипеколиновая кислота,D/L- нипекотиновая кислота,Изо нипекотиновая кислота,L/D-2-карбоксиморфолин,L/D-1/2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота,L/D-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота и 4-карбокси-4-фенилпиперидин. Желательно, чтобы как А так и В являлось аминокислотным остатком, имеющим насыщенную карбоциклическую структуру из 4, 5 или 6 членов, включая один или большее число гетероатомов типа N иS. Упомянутые аминокаслоты включают L и D формы, природные и неприродные аминокислоты и их производные типа остатка пролина, имеющего один или большее число заместителей в позициях 3, 4 или 5, при этом желательно, чтобы упомянутые заместители выбирались из группы, в состав которой входит гидроксигруппа, аминогруппа или фенильная группа; и N-замещенные аминокислоты типа саркозина, Nциклогексилглицина и N-фенилглицина. Желательно, чтобы последовательность А-В была представлена дипептидом, выбираемым из группы, в состав которой входит Sar-Sar, Sar-Hyp, Hyp-Sar, Pro-Sar, Sar-Pro,Pro-Hyp, Pro-Pro, Hyp-Pro, и Hyp- Hyp, где Pro и Hyp независимо друг от друга могут иметь как форму L,так и форму D, где циклическая структура Pro и Hyp может произвольно замещаться галогеновой группой, нитрогруппой, метильной группой, аминогруппой или фенильной группой, и Hyp является 3 гидроксипролином или 4-гидроксипролином, или один, или оба из аминокислотных остатков А-В являются Sar, или остатком N-циклогексилглицина. Приведенная выше общая Формула может представлять линейный пептид, при этом упомянутая химическая модификация N-концевого участка X является ацилированием с произвольно замещенной С(1-22)алкил-карбоновой кислотой типа уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты и других жирных кислот, или произвольно замещенной С(2-22) алкенилкарбоновой кислотой, или арилкарбоновой кислотой, типа бензойной кислоты, где заместитель выбирается из группы, в состав которой входят гидроксигруппа, галогеновая группа, С(1-6)алкил, нитрогруппа или цианогруппа и может располагаться на углеродной цепи или в ароматической части; или алкилированием с произвольно замещенным С(1-22)алкилом, С(2-22)алкенилом, или арил-С(1-22)алкилом, типа метила, этила, пропила, бутила,фенилпропила, 2-гидроксифенилпропила, и 4-гидроксифенилпропила, где заместитель выбирается из группы, в состав которой входит гидроксигруппа, галогеновая группа, С(1-6)алкил, нитрогруппа или цианогруппа и может располагаться на углеродной цепи или в ароматической части. Лучше, если X выбирается из группы, в состав которой входит L-Tyr и D-Tyr, произвольно ацилируемые С(1-4)карбоновой кислотой, предпочтительно уксусной кислотой, если Y является пептидной последовательностью Сконцевой пептидной последовательности со 2-го до 5-го аминокислотного остатка, о чем говорилось выше. Желательно также, чтобы X представлял N-концевую модификацию группы А-В, при этом желательно, чтобы упомянутая модификация выбиралась из группы, в состав которой входит фенилпропионовая кислота и ее производные типа 4 НРРА и 2 НРРА; фенилуксусная кислота и их производные, типа-7 007792 4 НРА, 3 НРА и 2 НРА; феноксиуксусная кислота и их производные, типа 4 НРРА, 2 НРРА и 4 НМРА; бензоилглицин и его производные, типа 4HBG, 3HBG и 2HBG; и фенилглицин и его производные, связанные амидной связью с А. Желательно выбирать А-В из группы, в состав которой входит Pro-Hyp, Pro-Pro, Hyp-Pro и HypHyp, где Pro и Hyp независимо друг от друга могут иметь форму L или форму D и желательно, чтобыHyp являлось 4 Нур. Желательно, чтобы Y был пептидом из 3 - 5 аминокислотных остатков, или лучше из 3-4 аминокислотных остатков, имея при этом форму L или форму D, и желательно, чтобы на его Сконцевом участке был Sar или Gly, но еще лучше, если Y является пептидной последовательностью, выбираемый из группы, в состав которой входитSar-Aib-Sar-OH/NH2, при этом X является одиночной аминокислотой. Примерами химических соединений с нормальной цепью по формуле I являются- 23007792 и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные, которые выбираются из группы, в состав которой входят фармацевтически приемлемые соли; сложные эфиры алкила, арила и аралкила; моно- и двузамещенные амиды, где заместитель выбирается из группы, в состав которой входит алкил,арил и аралкил; гидразиды; и спирты. В соответствии с другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения формула I представляет циклический пептид, при этом А-В выбираются из группы, в состав которой входит Sar-Sar, SarHyp, Hyp-Sar, Pro-Sar, Sar-Pro, Pro-Hyp, Pro-Pro, Hyp-Pro и Hyp Hyp, где Pro и Hyp независимо друг от друга могут иметь форму L или форму D, a Hyp предпочтительно является 4-гидроксипролином. Еще лучше, чтобы А-В был незамещенным L-Pro-L-4Hyp, L-4Hyp-L-Pro, D-Pro-D-4 Нур или D-4Hyp-D-Pro.X является единичным аминокислотным остатком, предпочтительно L-Tyr или D-Tyr, произвольно замещаемым галогеновой группой, фенильной группой, гидроксигруппой, NH2, и С(1-6)алкилом, произвольно замещаемым галогеном в его ароматическом кольце, если Y является пептидной последовательностью из 3 или 4 аминокислотных остатков, независимо имеющих форму L или форму D, С-концевой участок которой предпочтительно включает Asp или Glu, но еще лучше, если Y является пептидной последовательностью, выбираемой из группы, в состав которой входитGly-L-Ala-L-Asn,Gly-D-Ala-L-Asn,Gly-L-Ala-Gly-L-Asn,Gly-L-Ala-Gly-D-Asn,Gly-L-Ala-L-Gln,Gly-L-Ala-Gly-L-Gln,Gly-L-Ala-Gly-D-Gln,Gly-D-Ala-D-Asn,Gly-D-Ala-Gly-D-Asn,Gly-D-Ala-Gly-L-Asn,Gly-D-Ala-D-Gln,Gly-D-Ala-Gly-D-Gln,Gly-D-Ala-L-Gln,Gly-D-Ala-Gly-D-Gln,Gly-L-Ala-L-Asp,Gly-D-Ala-L-Asp,Gly-L-Ala-Gly-L-Asp,Gly-L-Ala-Gly-D-Asp,Gly-L-Ala-L-Glu,Gly-L-Ala-Gly-L-Glu,Gly-L-Ala-Gly-D-Glu,Gly-D-Ala-D-Asp,Gly-D-Ala-Gly-D-Asp,Gly-D-Ala-Gly-L-Asp,Gly-D-Ala-D-Glu,Gly-D-Ala-Gly-D-Glu,Gly-D-Ala-L-Glu,Gly-D-Ala-Gly-D-Glu. Или X является пептидной последовательностью, предпочтительно выбираемой из группы, в состав которой входитGly-L-Ala-L-Asp,Gly-L-Ala-Gly-L-Asp,Gly-L-Ala-L-Glu,Gly-L-Ala-Gly-L-Glu,Gly-D-Ala-D-Asp,Gly-D-Ala-Gly-D-Asp,Gly-D-Ala-D-Glu,Gly-D-Ala-Gly-D-Glu,если Y является единичным аминокислотным остатком, предпочтительно L-Tyr или D-Tyr, произвольно замещаемым галогеном, типа С 1, в его ароматическом кольце. Формула I может представлять циклическую пептидную последовательность, включающую всеL-формы, все D-формы или последовательность смешанных L- и D-форм аминокислотных остатков. На фиг. 1 показана общая схема семи различных циклических структур в пределах объема настоящего изобретения. Примерами циклических структур по формуле I являются цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4 Нур-Gly-L-Ala-L-Asn) (химическое соединение 4),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-L-Asn),- 24007792 цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-L-Asp),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Asn) (химическое соединение 3),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Asp),циклоo(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Asp),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Asn),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Asp),цикло(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Asp),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-D-Asn),цикло(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-L-Asn),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-D-Asp),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-L-Gln),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-L-Gln),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-L-Glu),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Gln),цикло(L-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Glu),цикло(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-L-Ala-Gly-L-Glu),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Gln),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Glu),цикло(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-D-Glu),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-D-Gln),цикло(D-Tyr-L-Pro-L-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-L-Gln),цикло(D-Tyr-D-Pro-D-4Hyp-Gly-D-Ala-Gly-D-Glu),цикло(-Tyr-Ala-Ser-Ala-Gly-Asn-) (химическое соединение 44) цикло(-Tyr-Gly-Asn-Tyr-Gly-Asn-) (химическое соединение 45) цикло(-Tyr-Gly-Asn-Tyr-Ala-Gly-Asn-) (химическое соединение 46) цикло(-Tyr-Val-Ser-Gly-Ala-Gly-Asn-) (химическое соединение 47) и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Другим предпочтительным вариантом формулы I по настоящему изобретению является циклическое соединение, где группы X и Y связаны через аминокарбонильную связь, алкоксисвязь, эфирную связь, восстановленную амидную связь или дисульфидную связь. Ниже перечислены примеры химических соединений, где X и Y связаны через алкоксисвязь, имеющую линкер L по формуле где как R' так и R" представляют водород или низший алкил и/или низший арил, предпочтительно метил и фенил цикло(O-C(R',R")-Tyr-Pro-4Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")-Tyr-4-Hyp-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")-Tyr-4-Hyp-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")-Tyr-Pro-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")-Tyr-Sar-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-С(R', R)-Tyr-Sar-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")-Tyr-4-Hyp-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-CH2-Tyr-Pro-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-С(метил, фенил)-Tyr-Sar-4-Нур-Gly-Аlа-Gly) включая их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Примерами химических соединений, где X и Y связаны через аминокарбонильную связь, имеющую линкер L по формуле- 25007792 цикло(HNC(O)-Tyr-4-Hyp-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(HNC(O)-Tyr-Pro-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(HNC(O)-Tyr-Sar-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Примерами химических соединений, где X и Y связаны через эфирную связь, имеющую линкер L по формуле где как R' так и R" представляют водород или большее число низкий алкил и/или большее число низкий арил, предпочтительно метил и фенил, предпочтительно R' Ф R", являются цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-Pro-4Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-4-Hyp-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-4-Hyp-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-Pro-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-С(R' ,R )C(O)-Tyr-Sar-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-Sar-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(O-C(R',R")C(O)-Tyr-4-Hyp-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-С(R' ,R )C(O)-Tyr-Pro-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(O-С(фенил, метил)С(O)-Tyr-Sar-4-Нур-Gly-Ala-Gly) и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Когда эфирная связь является частью основы циклических соединений по настоящему изобретению, L может быть получено из оксикарбоновой кислоты, типа гидрокси-С(3-6)алкилкарбоновой кислоты. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения L получено из гидроксикарбоновой кислоты, общая формула которой имеет следующий вид: НО-C(R1)(R2)-COOH, гдеR1 и R2 независимо друг от друга являются Н, С(1-6)-алкилом, С(2-6)-алкенилом, арилом, арил-С(1-4)алкилом, гетероарилом или гетероарил-С(1-4)-алкилом; или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопентильное, циклогексильное, или циклогептильное кольцо; где алкильная или алкенильная группа может замещаться заместителями числом от одного до трех, выбираемыми из группы, в состав которой входит аминогруппа, цианогруппа, галогеновая группа, изоцианогруппа, изотиоцианогруппа, тиоцианогруппа, сульфамильная группа, С(1-4)-алкилтиогруппа, моно- или ди-С(1-4)-алкиламиногруппа, гидроксигруппа, С(1-4)-алкоксигруппа, арильная группа, гетероарильная группа,арилоксигруппа,карбоксигруппа,С(1-4)-алкоксикарбонильная группа,С(1-4)алкилкарбокнилоксигруппа, аминокарбонильная группа, моно- или ди-С(1-4)-алкиламинокарбонильная группа, моно- или ди-С(1-4)-алкиламиногруппа, моно- или ди-С(1-4)-алкиламино-С(1-4)-алкильная группа, С(1-4)-алкилкарбониаминогруппа, сульфоно-, и сульфиногруппа; и где арильная или гетероарильная группа могут замещаться заместителями числом от одного до трех, выбираемыми из группы, в состав которой входит С(1-4)-алкил, С(2-4)-алкенил, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, галогеновая группы, изоцианогруппа, изотиоцианогруппа, тиоцианогруппа, сульфамильная группа, С(1-4)алкилтиогруппа, моно- или ди-С(1-4)-алкиламиногруппа, гидроксигруппа, С(1-4)-алкоксигруппа, арилоксигруппа, карбоксигруппа, С(1-4)-алкоксикарбонильных, С(1-4)-алкилкарбокнилоксигруппа, аминокарбонил, моно- или ди-С(1-4)-алкиламинокарбонильная группа, моно- или ди-С(1-4)-алкил-амино, моно- или ди-С(1-4)-алкил-амино-С(1-4)-алкил, С(1-4)-алкилкарбониламино, сульфоно-, и сульфиногруппа. В другом варианте по настоящему изобретению L получают из гидроксиарил-С(3-6)-алкилкарбоновой кислоты, или L получают из гидрокси-С(2-6)-алкенилкарбоновой кислоты, или L получают из гидрокси-С(3-6)алкилкарбоновой кислоты. Желательно, чтобы R1 и R2 представляли различные группы. В циклических соединениях по настоящему изобретению, где циклизация образуется в виде эфирной связи и количество аминокислотных остатков равно 5, группа А-В выбирается из группы, в состав которой входит Sar-Hyp, Hyp-Sar, Pro-Hyp, Pro-Pro, Hyp-Pro, и Hyp Hyp, где Pro и Hyp независимо друг от друга могут иметь форму L или форму D, a Hyp предпочтительно является 4-гидроксипролином. Еще лучше, чтобы А-В было незамещенным соединением L-Pro-L-4Hyp, L-4Hyp-L-Pro, D-Pro-D-4Hyp или D4Hyp-D-Pro. Примерами химических соединений по настоящему изобретению являются цикло(O-(CH2)5C(O)-Tyr-Pro-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) и цикло(O-(СН 2)5 С(O)-Tyr-4-Нур-Pro-Gly-А 1 а-Glу), где L - гидрокси-С(3-6)алкилкарбоновая кислота,и цикло(O-(4-гидроксиметилбензоил)С(O)-Tyr-Pro-4-Нур-Gly-Ala-Gly) и- 26007792 цикло(O-(4-гидроксиметилбензоил)С(O)-Tyr-4-Нур-Pro-Gly-Ala-Gly), где L - арил-С-гидрокси-(1-4) алкилкарбоновая кислота,и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Циклические соединения по настоящему изобретению, где циклизация формируется серином: Примерами циклических соединений по настоящему изобретению, имеющих дисульфидную связь,являются включая химические соединения, имеющие комбинации из L и D аминокислот, аминокислоты, замещенной Sar и другими N-замещенными природными аминокислотами, и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов.- 27007792 Примерами химических соединений, где X и Y связаны через восстановленную амидную связь,имеющую линкер L по формуле являются цикло(CH2NH)-Tyr-Pro-4Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-4-Hyp-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-4-Hyp-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-Pro-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-Sar-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-Sar-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-4-Hyp-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-Pro-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH2NH)-Tyr-Sar-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные, типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. Примерами химических соединений, где X и Y связаны через восстановленную амидную связь,имеющую линкер L по формуле являются цикло(СН(ОН)NH)-Tyr-Pro-4 Нур-Gly-Ala-Gly) цикло(СН(ОН)NH)-Tyr-4-Нур-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(СН(ОН)NH)-Tyr-4-Нур-4-Нур-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-Pro-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-Sar-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-Sar-Pro-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-4-Hyp-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-Pro-Sar-Gly-Ala-Gly) цикло(CH(OH)NH)-Tyr-Sar-4-Hyp-Gly-Ala-Gly) и их зеркальные отображения, их ретроаналоги, и их производные типа фармацевтически приемлемых солей и амидов. В частности, изобретение относится к пептидам и производным пептидов по формуле I представляющей пептидную последовательность, где аминокислотные остатки могут иметь форму D и/или форму L с N-концевым участком N и С-концевым участком С и обладать цикличностью благодаря ковалентной связи между N и С, как показано пунктирной линией, или между Rd и С, как показано пунктирной линией U; и где X является N-концевым участком типа фотозонда, способного связываться с аминоконцевым участком N, или ацильной группой, полученной из С(2-22)алкилкарбоновой кислоты, типа уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, а также из жирных кислот типа бегеновой кислоты, произвольно замещаемой одним или большим числом заместителей, выбираемых из группы, в состав которой входит гидроксигруппа, галогеновая группа, С(1-6)алкильная группа,нитрогруппа и цианогруппа; или X является водородом;R7 является ОН, NH2, NHNH2 или OR8, если связь между N и С отсутствует, или R7 отсутствует,если связь между N и С существует;R8 является Н или прямой или разветвленной С(1-6)алкильной группой, арильной или аралкильной группой.Ra является боковой аминокислотной цепью Hyp или Pro;Rb является боковой аминокислотной цепью Hyp или Pro;Rc является боковой аминокислотной цепью Gly, Sar, ароматической боковой аминокислотной цепью, произвольно замещаемой одной группой или большим числом гидроксигрупп, галогеновых групп или нижних алкокси групп в ароматическом кольце или Rc;Rd является боковой аминокислотной цепью Ala, Gly, Glu, Asp, Dab, Dapa, Lys, Asn, Gln, Orn, илиRe является боковой аминокислотной цепью Ala;Rf является боковой аминокислотной цепью Ala, Sar или Gly;Rg представляет любую боковую аминокислотную цепь кроме боковой цепи L-4Hyp или части по Формуле Z или Za;Rh является боковой аминокислотной цепью Ala, или Rh является частью формулы Z или Za, предпочтительно Pro;Ri является боковой аминокислотной цепью Gly, или Ri представляет ароматическую аминокислоту,произвольно замещаемую одной галогенной группой или большим числом галогеновых групп в ароматическом кольце, предпочтительно Tyr, Phe, Trp или Nal;Rj является Asn, Gln, Asp, Glu, Cys, или Tyr; и каждый из индексов j, k, i, m, n, p и q независимо друг от друга принимает значение 0 или 1; и к ретроформам всех форм D, или ретроформам всех форм D пептидной последовательности по формуле I, и к их солям и амидам. В соответствии с предпочтительными вариантами формулы I X выбирается из группы, в состав которой входят фотозонды типа ASAL, произвольно йодированные на позиции 5, типа 2-гидрокси-4-азидо 5-йодобензоила, и АВ, и ацильная группа типа Ас. Желательно, чтобы на месте R7 было NH2, а на местеRa - боковая аминокислотная цепь Pro, на месте Rb - боковая аминокислотная цепь Hyp, на месте Rc - боковая аминокислотная цепь Gly или Tyr, на месте Rd - боковая аминокислотная цепь Gly, Asp, Glu, Dapa,или Dab, на месте Re - Ala, на месте Rf - аминокислотная боковая цепь Gly или Ala, на месте Rg - боковая аминокислотная цепь Asn, Gly, D-4 Нур или L-/D-Pro, если формула I представляет линейный пептид, а если формула I представляет пептид циклизированный между N и С, то Rg является боковой аминокислотной цепью L-/D-4 Нур или L-/D-Pro. Rh является боковой аминокислотной цепью Ala, если U отсутствует, или Rh является Pro или Hyp, если U присутствует. Ri является Tyr, Phe, Trp, Nal произвольно замещаемыми в ароматическом кольце одной группой или большим числом гидроксигрупп или галогеновых групп, предпочтительно F или Сl. Желательно, чтобы на месте Rj была боковая аминокислотная цепь Asp или Glu, а на месте Rg - Н, бензил, трет-бутил или СН 3. Желательно, чтобы j и k принимали значение 0, если U присутствует, и значение 1, если U отсутствует, и формула I представляет циклический пептид, желательно, чтобы m принимало значение 0, если U отсутствует, р - значение 1, если U присутствует, и q - значение 0, если U присутствует. Желательно,чтобы нециклические или линейные пептиды по формуле I имели ретроформу всех D форм. Если формула I представляет циклический пептид, то желательно, чтобы пептид состоял из аминокислотных остатков числом от 3 до 9, еще лучше от 3 до 7. Специалистам ясно, что химические соединения, подобные пептиду, имеющие формулу, сопоставимую с формулой I, но с одним или большим числом пептидных связей, измененных на ковалентную связь, выбираемую из группы, в состав которой входит, например, дисульфидная связь, эфирная связь,восстановленная амидная связь, алкоксисвязь, оксикарбонильная связь и ацилоксиалкоксисвязь, были бы полезны для лечения тех же самых состояний и болезней, как и химические соединения по настоящему изобретению. Предпочтительный вариант по настоящему изобретению относится к химическим соединениям, соответствующим общей формуле (II):X-(G')a - A- G' - (Px)2-(Y')b-R7 (II),задающей пептидную последовательность, в которой аминокислотные остатки могут иметь формуX является Н или Ас; а если все аминокислотные остатки имеют форму L, то X является Ас;G' является остатком глицина или аналогом глицина типа Sar, G' является предпочтительно глицином; А является аланином; Рх является аминокислотным остатком по формуле Z или Za типа Hyp или Pro, предпочтительно пролином;Y' является тирозином или фенилаланином, произвольно замещаемым в фенильном кольце галогеновой группой или гидроксигруппой; желательно, чтобы Y' был тирозином; а и b - независимо друг от друга принимают значение 0 или 1;- 29007792 и к их ретроформам, представленным формулой IIа: X-(Y')b-(Px)2-G'-A-(G')a-R7, где все аминокислотные остатки предпочтительно имеют форму D, и где все символы имеют то же самое значение, что и в Формуле II; и к пептидным соединениям по формуле II, где по крайней мере один остаток Рх являетсяD-аминокислотой, а остальное - L-аминокислотами; и к циклическим последовательностям по формуле II, где X является Н, R7 является Asn или Gln с ковалентной связью с Y ', b равно 1, и а равно 1; и к их солям. Желательно, чтобы циклическими пептидными соединениями по формуле I были соединения,имеющие одну из общих формул III или IV:X является Н или частью N-концевого участка типа фотозонда, способного образовывать ковалентную связь с N-концевой аминогруппой или ацильной группой, полученной из С(2-22)алкилкарбоновой кислоты, типа уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, а также из жирных кислот типа бегеновой кислоты, произвольно замещаемой одним или большим числом заместителей, выбираемых из группы, в состав которой входит гидроксигруппа, галогеновая группа, С(1-6)алкильная группа, нитрогруппа и цианогруппа;R2 и R3 отличаются друг от друга или идентичны, и являются любой возможной боковой аминокислотной цепью, предпочтительно Н или СН 3;- возможная связь;R5 и R4 - любая возможная боковая аминокислотная цепь, или, если существует возможная связь, тоR5 и R4 вместе с присоединенными атомами С и N представляют из себя пролиновое кольцо, которое произвольно замещается на ОН, предпочтительно в позиции 4, или R5 и R4 вместе с присоединенными атомами С и N представляют часть формулы Z или Za, приведенной выше, предпочтительно Pro илиR6 является боковой ароматической аминокислотной цепью, предпочтительно бензилом, произвольно замещаемой в фенильном кольце одним или большим числом заместителей, выбираемых из группы, в состав которой входит галогеновая группа, нитрогруппа и гидроксигруппа, предпочтительноn равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно n равно 1; и их соли. Типичными химическими соединениями по формуле III являются