Новое терапевтическое применение еноксапарина

006035 Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению еноксапарина. Еноксапарин (Lovenoxe, Clexane)представляет собой низкомолекулярный гепарин, поставляемый для профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний в хирургии с умеренным или высоким риском, для предупреждения коагуляции при экстракорпоральной циркуляции в ходе гемодиализа, лечения тромбозов глубоких вен и, в комбинации с аспирином, для лечения нестабильной стенокардии и инфарктов миокарда без зубца Q в острой стадии. Еноксапарин также может быть использован для профилактики и/или лечения травм центральной нервной системы (W098/53833) и отеков мозга (W096/53834). Низкомолекулярные гепарины были опробованы для профилактики и/или лечения тромбозов глубоких вен у пациентов, страдающих ишемией мозга, однако, никакого действия на ишемию не было показано (A. ELIAS et coll., La Revue de Medecine Interne, 1, Tome XI, 95-98 (1990); MH. PRINS et coll.,Haemostasis, 19, 245-250 (1989); AGG. TURPIE et coll., The Lancet, 523-526 (1987. В настоящее время обнаружено, что еноксапарин позволяет уменьшить осложнения ишемий мозга и, таким образом, может быть использован для лечения ишемий мозга. Это новое терапевтическое применение было определено на крысе согласно следующей схеме исследования: Самцов крыс Sprague Dawley (230-250 г Iffa Credo) кормили и поили ad libitum и содержали в условиях 12-часового цикла свет-темнота. Хирургическое вмешательство осуществляли под галотановым наркозом (1,4% в смеси 70% Nа 2O3/30% O2). Во время проведения наркоза нормотермию поддерживали,помещая крыс под термостатическое одеяло. Изолировали левую общую сонную артерию и накладывали нетугую лигатуру. Обнажали левую среднюю мозговую артерию посредством подвисочной краниотомии и накладывали микрозажим на проксимальный участок артерии, после чего сразу же накладывали лигатуру на сонную артерию. Через 2 ч животных подвергали повторному наркозу и восстанавливали мозговое кровообращение путем снятия зажима со средней мозговой артерии и лигатуры с сонной артерии. После этого крыс помещали в клетки в помещении с поддерживаемой температурой 26-28 С. Через 48 ч после операции осуществляли нейрологическое исследование каждой крысы, причем исследователь не знал о проведенной операции. Используемая нейрологическая шкала представлена в табл. 1. Таблица 1 После нейрологического исследования животных умерщвляли и извлекали их мозг. Готовили серии срезов толщиной по 1,5 мм и окрашивали их 2%-ным 2,3,5-трифенилтетразолийхлоридом (ТТС). Через 24 ч пос-фиксации в 10%-ном растворе формальдегида поврежденные области (инфаркт мозга) измеряли на уровне коры и полосатого тела; объемы рассчитывали интеграцией поврежденных поверхностей. Значения выражены в мм 3 (среднее+стандартное отклонение). Статистический анализ осуществляли с помощью теста Манн-Уитни или теста Крускл-Уоллиса для анализа непараметрической вариантности с последующим тестом Данна для сравнения групп (:р 0,05, :р 0,01, :р 0,001 по отношению к контрольной группе).-1 006035 В исследовании 1 еноксапарин вводили 12 крысам из расчета 1,5 мг/кг внутривенно, через 2 и 24 ч после начала ишемии. Животные из контрольной группы (10 крыс) получали только инертный носитель(0,9%-ный физиологический раствор хлорида натрия) по такой же схеме. В исследовании 2 исследовали открывающиеся терапевтические возможности еноксапарина. Лечение начали через 5 ч после ишемии с последующим повторным введением через 24 ч. Исследование проводилось в отношении дозозависимого эффекта еноксапарина на повреждения мозга. Исследуемые дозы составляли 0,5, 1 и 1,5 мг/кг внутривенно (9-10 крыс в каждой группе). Контрольная группа из 11 крыс получала только инертный носитель (0,9%-ный физиологический раствор хлорида натрия). В исследовании 3 еноксапарин вводили 10 крысам по 1,5 мг/кг внутривенно через 5 и 24 ч после начала ишемии. Контрольная группа из 13 крыс получала только инертный носитель (0,9%-ный физиологический раствор хлорида натрия). В исследовании 4 следовали той же схеме, что и в других исследованиях, но левую среднюю мозговую артерию подвергали необратимой каутеризации, тогда как окклюзия левой сонной артерии не проводилась. Еноксапарин вводили 13 крысам по 1,5 мг/кг внутривенно, через 5 и 24 ч после начала ишемии. Контрольная группа из 13 крыс получала только инертный носитель (0,9%-ный физиологический раствор хлорида натрия). Полученные результаты представлены в табл. 2. Таблица 2-2 006035 Эти результаты показывают, что в исследовании 1 еноксапарин существенно улучшает нейрологический показатель после 48 ч после развития ишемии мозга и, кроме того, значительно, на 30%, уменьшает повреждения коры,в исследовании 2 еноксапарин уменьшает повреждения коры на 30% (2 х 1 мг/кг) и 36% (2 х 1,5 мг/кг),в исследовании 3 еноксапарин существенно улучшает нейрологический показатель и уменьшает повреждения коры на 34%,в исследовании 4 еноксапарин существенно улучшает нейрологический показатель и уменьшает повреждения коры на 49%. Кровотечения при этих исследованиях не наблюдалось. Лекарственные средства состоят из еноксапарина в форме композиции, в которой он комбинирован с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут быть использованы, предпочтительно, при внутривенном или подкожном введении. Стерильные композиции для внутривенного или подкожного введения обычно представляют собой водные растворы. Эти композиции могут также содержать адъюванты, в частности смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизация может осуществляться несколькими способами, например асептической фильтрацией, введением в состав композиции стерилизующих агентов, облучением. Они также могут быть получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть в момент применения растворены в стерильной воде или в любой другой пригодной для инъекций стерильной среде. В качестве примера такой композиции можно растворить 20 мг еноксапарина в достаточном для получения 0,2 мл раствора количестве дистиллированной воды. Дозы зависят от требуемого эффекта, продолжительности лечения и использованного пути введения; обычно они составляют от 0,2 до 4 мг/кг в сутки при подкожном введении, т.е. от 14 до 280 мг в сутки для взрослого человека, при разовой дозе от 5 до 280 мг. Как правило, врач определяет соответствуюшие дозировки, исходя из возраста, массы тела и других факторов, имеющих отношение к наблюдаемому пациенту. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ишемии мозга человека, включающему введение эффективного количества еноксапарина. Настоящее изобретение также относится к применению еноксапарина для получения лекарственного средства, пригодного для лечения ишемии мозга. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение еноксапарина для получения лекарственного средства, пригодного для лечения ишемии мозга. 2. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, содержащего от 5 до 280 мг еноксапарина.