Ацетиленовые, основанные на &alpha -аминокислотах, производные сульфонамидов гидроксамовых кислот – ингибиторы ферментов, конвертирующих фактор некроза опухолей tnf-&alpha (tace)

1 Область техники Настоящее изобретение относится к ацетиленовым производным арилсульфонамидов гидроксамовых кислот, которые проявляют действие как ингибиторы ферментов, конвертирующих фактор некроза опухолей TNF- (TACE). Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут найти применение в случае болезненных состояний, связанных с участием фактора некроза опухолей TNF-, например, таких состояний, как ревматоидный артрит,остеоартрит, сепсис, СПИД, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, гранулемотозная болезнь (болезнь Крона) и дегенеративные изменения хрящей. Уровень техникиTNF- конвертирующий фермент (ТАСЕ) катализирует образование фактора некроза опухолей TNF- из связанного мембраной белкапредшественника фактора некроза опухолейL. D.; Moldawer, L. L. Arch. Surg. 1998, 133,558.], застойных явлениях при сердечной недостаточности [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6),1379; Ferrari, R.; Bachetti, Т.; et al. Circulation,1995, 92(6), 1479.], пост-ишемических нарушениях кровообращения, воспалительных заболеваниях центральной нервной системы, воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта, резистентности к инсулину [Hotamisligil, G.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.], в дополнение к его хорошо документально подтвержденным противоопухолевым свойствам[Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. Например, исследования с использованием антител к TNFи трансгенных животных показали, что блокирование образования TNF- ингибирует прогрессирование артрита [Rankin, Е. С; Choy, Е. Н.; Kassimos, D; Kingsley, G. H.; Sopwith, A. M.;Updates 27 (Oct.), au197-M2Z]. Это наблюдение недавно было расширено в отношении человека,как удачно описано в "TNF- in HumanDiseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2,662. Ожидается, что ингибиторы ТАСЕ с небольшими молекулами могут быть использованы для лечения различных болезненных состояний. Хотя известно множество ингибиторов ТАСЕ, многие из этих ингибиторов являются пептидами и пептидоподобными соединениями,использование которых связано с проблемами биодоступности и фармакокинетическими затруднениями. В дополнение, многие их этих соединений неселективны, являясь потенциальными ингибиторами матриксных металлопротеиназ и, в частности, ММР-1. Ингибирование ММР-1 (коллагеназа 1), как предполагается,вызывает боль в суставах при клинических испытаниях ингибиторов ММР [Scrip, 1998, 2349,20]. Длительность действия, селективность, пероральная биодоступность непептидных ингибиторов ТАСЕ были бы, таким образом, весьма желательны для лечения болезненных состояний, которые обсуждались выше. В патентах США 5455258, 5506242,5552419, 5770624, 5804593 и 5817822, а также в Европейской патентной заявке ЕР 606046 А 1 и в опубликованных WIPO Международных заявках WO 9600214 и WO 9722587 описаны непептидные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и/или ТАСЕ, среди которых типичными являются арилсульфонамиды гидроксамовых кислот, показанные ниже. Дополнительные публикации, раскрывающие ингибиторы ММР,основанные на сульфонамидах, которые представляют собой разновидности сульфонамидгидроксамата, приведенного ниже, или аналоги сульфонамидкарбоксилатов, включают Европейские патентные заявки ЕР 757037 А 1 И ЕР 757984 А 1, а также публикации WIPO Международных заявок WO 9535275, WO 9535276,WO 9627583, WO 9719068, WО 9727174, WO 9745402, WO 9807697, WO 9831664, WO 9833768, WO 9839313, WO 9839329, WO 9842659 и WO 9843963. Обнаружение такого типа ингибиторов ММР далее подробно описано MacPerson, et. al. в J. Med. Chem., 1997, 40,2525 и Tamura, et. al. в J. Wed. Chem., 1998, 41,640. Публикации, в которых раскрыты сульфонамидгидроксаматные ингибиторы ММР и/или ТАСЕ, в которых -углерод гидроксамовой кислоты соединен в кольце с азотом сульфонамида, как показано ниже, включают патент США 5753653, публикации WIPO Международных заявок WO 9633172, WO 9720824, WO 9827069, WO 9808815, WO 9808822, WO 9808823, WO 9808825, WO 9834918, WO 9808827, Levin, et. al. Bioorg.Med. Chem. Let 3 В патентных заявках DE 19542189 Al, WO 9718194 и ЕР 803505 приведены дополнительные примеры циклических сульфонамидов как ингибиторов ММР и/или ТАСЕ. В этом случае сульфонамидсодержащее кольцо конденсировано с ароматическим или гетероароматическим кольцом. Примеры ингибиторов ММР/ТАСЕ - сульфонамидов гидроксамовых кислот, в которых цепь из двух атомов углерода разделяет гидроксамовую кислоту и сульфонамидный азот, как показано ниже, приведены в публикации WIPO Международных заявок WO 9816503, WO 9816506, WO 9816514 и WO 9816520, а также в патенте США 5776961. Аналоги сульфонамидов представляют амиды фосфиновых кислот, являющиеся производными гидроксамовой кислоты, - ингибиторы ММР/ТАСЕ, строение которых иллюстрирует приведенная ниже структура, которая раскрыта в опубликованной WIPO Международной заявке Сульфонамидные ингибиторы ММР/ТАСЕ,в которых тиольная группа является группой,образующей комплексы с цинком, раскрыты в опубликованной WIPO Международной заявке Целью настоящего изобретения является предоставление арилсульфонамидных производных гидроксамовой кислоты - ингибиторов ММР/ТАСЕ, в которых арилсульфонильная группа в пара-положении замещена замещенным бутинильным фрагментом или пропаргиловым простым эфиром, амином или сульфидом. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам ТАСЕ и ММР, которые имеют формулуY представляет арил или гетероарил, при условии, что X и Z не могут быть связаны с соседними атомами группы Y;R2 представляет водород, арил, аралкил,гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода,С 4-С 8 циклогетероалкил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода; или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо,в котором R1 и R2 представляют двухвалентный фрагмент формулы:Q означает простую или двойную углеродуглеродную связь, О, S, SO, SO2, -N-R11 илиR3 представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода,С 4-С 8 циклогетероалкил, аралкил или гетероаралкил; или R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-8 членное кольцо, в котором R1 и R3 представляют двухвалентные фрагменты формул где Q и m являются такими, как определено выше; А представляет арил или гетероарил;R4 и R5 каждый независимо представляют водород или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, -CN или -ССН;R8 и R9 каждый независимо представляют водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода,алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода,арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или С 4-С 8-циклогетероалкил;R12 и Ri3 независимо выбраны из группы,включающей Н, -OR8, -NR8R9, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, арил, гетероарил, -COOR8;-CONR8R9; или R12 и R13 вместе образуют -С 3 С 6-циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или -С 5-С 8-циклогетероалкильное кольцо; или R12 и R13 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу; при условии, что R10 и R12 или R11 и R12 могут образовывать циклогетероалкильное кольцо, в том случае, когда они присоединены к соседним атомам;R14 представляет водород, арил, гетероарил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; и n равно 0-2; или их фармацевтически приемлемым солям. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых Y представляет собой фенильное кольцо, замещенноеX и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых Y представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1-и 4-, соответственно, X означает SO2, или фармацевтически приемлемую соль этих соединений. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которыхY представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых Y представляет фенильное кольцо, замещенное X 6 и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород, и R4 и R5 означают водород. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которыхY представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород, R4 и R5 означают водород, и R6 означает -СН 2 ОН или метил. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых R1 иR3, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперазиновое, пиперидиновое,тетрагидроизохинолиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое или диазепиновое кольцо. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых R1 иR3, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперазиновое, пиперидиновое,тетрагидроизохинолиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое или диазепиновое кольцо, и Y представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых R1 иR3, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперазиновое, пиперидиновое,тетрагидроизохинолиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое или диазепиновое кольцо, Y представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород, и R2 означает водород, так, что структура В имеет абсолютную стереохимию, приведенную выше, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых R1 представляет водород, так, что эти соединения имеют D-конфигурацию, как показано ниже. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которых R1 представляет собой водород, так, что эти соеди 7 нения имеют D-конфигурацию, как показано выше, и R3 означает водород, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения структуры В, в которыхR1 представляет водород, так, что эти соединения имеют D-конфигурацию, как показано выше, и R3 означает водород, Y представляет фенильное кольцо, замещенное X и Z в положениях 1- и 4-, соответственно, X означает SO2, Z означает кислород, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Наиболее предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются 2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-N-гидрокси-3-метилбутирамид; 2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-N-гидроксиацетамид;(2R)-5-[2-(бензиламино)ацетил]амино-2([4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфониламино)N-гидроксипентанамид и их фармацевтически приемлемые соли. Гетероарил, в том смысле, в котором этот термин здесь используется, означает 5-10 членную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов,выбранных из N, NR14, S и О. Гетероарил предпочтительно представляет собой следующее:,где K означает О, S или -NR14, a R14 представляет водород, арил, гетероарил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода. Предпочтительные гетероарильные кольца включают пиррол,фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазол, пиразол, имидазол, изотиазол, тиазол, изоксазол, оксазол, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, бензотриазол,индазол, бензимидазол, бензотиазол, бензизоксазол и бензоксазол. Гетероарильные группы могут быть необязательно моно- или дизамещнными. С 4-С 8-циклогетероалкил, в том смысле, в котором этот термин здесь используется, относится к от 5 до 9-членной насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической кольцевой системе, содержащей от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, NR14, S или О. Гетероциклоалкильные кольца согласно настоящему изобретению предпочтительно выбирают из следующих:,где K означает NR14, О или S, a R14 представляет связь, водород, арил, гетероарил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или циклоалкил,содержащий 3-6 атомов углерода. Предпочтительные гетероциклоалкильные кольца включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран или пирролидин. Циклогетероалкильные группы согласно настоящему изобретению могут быть необязательно моно- или дизамещнными. Арил, в том смысле, в котором этот термин здесь используется, относится к фенильным и нафтильным кольцевым системам, которые могут быть необязательно моно-, или ди-, или тризамещенными. 24 Алкил, алкенил, алкинил и перфторалкил включают как прямые цепи, так и разветвленные фрагменты. Алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы могут быть незамещенными (атомы углерода связаны с атомом водорода или с другим углеродным атомом в цепи или в кольце) или могут быть моно- или полизамещенными. Низшие алкильные фрагменты содержат от 1 до 6 атомов углерода. Аралкил, в том смысле, в котором этот термин здесь используется, относится к замещенной алкильной группе, к -алкиларилу, где алкил представляет собой низший алкил и предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов углерода, а арил имеет значение, определенное выше. Гетероаралкил, в том смысле, в котором этот термин здесь используется, относится к замещенной алкильной группе, алкилгетероарильной группе, в которой алкил представляет собой низший алкил и, предпочтительно, содержит от 1 до 3 атомов углерода, а гетероарил имеет значение, определенное выше. Галоген означает бром, хлор, фтор и йод. Подходящие заместители арила, аралкила,гетероарила, гетероаралкила, алкила, алкенила,алкинила и циклоалкила включают, но не ограничиваются этим, водород, галоген, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода; алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, -OR8, -O(CH2)p]q] OCH3, CN, -COR8, перфторалкил, содержащий 1-4 атомов углерода, -О-перфторалкил, содержащий 1-4 атомов углерода, -CONR8R9,-S(O)nR8,-S(O)nR18C(O)OR8,-S(O)nR18OR9,-S(O)nR18NR8R9, -S(O)nR18NR8R9COOR8, -S(O)nNR8COOR9, -(OR18)NR8R9, фенил, гетероарил или С 4-С 8-циклогетероалкил; где -NR8R9 может образовывать гетероциклическую группу, как определено выше,например, такую, как пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксазолидиновое, тиазолидиновое, пиразолидиновое, пиперазиновое и азетидиновое кольцо; р равно 1 или 2, q находится в интервале от 1 до 3 иR18 представляет алкил, содержащий 1-20 атомов углерода. В некоторых предпочтительных случаях реализации настоящего изобретения R8 и R18 25 могут быть также замещены галогеном, C1-С 3 алкилом, C1-С 3-алкокси и ОН и NО 2. В том случае, когда фрагмент содержит более чем один заместитель с одним и тем же обозначением (т.е. фенил, тризамещенный заместителем R1), каждый из этих заместителей (в данном случае R1) может быть одинаковым или различным. Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы органическими или неорганическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и аналогичными известными приемлемыми кислотами, в том случае, когда соединение настоящего изобретения содержит щелочной фрагмент. Соли также могут быть образованы органическими или неорганическими основаниями, предпочтительны соли щелочных металлов, например, такие, как соли натрия, лития или калия, в том случае, когда соединение настоящего изобретения содержит фрагмент с кислотными свойствами. Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметрический атом углерода, а некоторые из соединений настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров, и таким образом, могут образовывать оптические изомеры и диастереомеры. Хотя согласно настоящему изобретению не показана стереохимия соединений, настоящее изобретение включает такие оптические изомеры и диастереомеры, также как рацематы и расщепленные, энантиомерно чистые R и S стереоизомеры, а также и другие смеси R и S стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли. Известно, что один из оптических изомеров,включая диастереомер и энантиомер или стереоизомер, может иметь более благоприятные свойства по сравнению с другим. Таким образом, в том случае, когда раскрывается изобретение и определяется объем притязаний, если указана какая-то рацемическая смесь, безусловно предполагается, что оба оптических изомера,включая диастереомеры и энантиомеры или стереоизомеры, по существу свободные от других стереоизомеров, также раскрыты и заявлены. Соединения настоящего изобретения как было показано, ингибируют ферменты ММР-1,ММР-9, ММР-13 и TNF- конвертирующий фермент (ТАСЕ) и, таким образом, полезны для лечения артрита, метастаза опухоли, изъязвления ткани, плохого заживления ран, периодонтальных заболеваний, отторжения трансплантата, резистентности к инсулину, заболевания кости и ВИЧ-инфекции. В частности, соединения настоящего изобретения обеспечивают бо 004736 26 лее высокий уровень ингибирования активности фермента ТАСЕ in vitro и при испытании на клетках и/или более высокую селективность в отношении ММР-1 и, таким образом, особенно пригодны для лечения заболеваний, связанных с участием фактора некроза опухолей TNF. Согласно данному изобретению предлагается способ получения соединений формулы В,приведенной выше, который включает одно из следующего: а) взаимодействие соединения формулы V в которой R1, R2, R3, R4, R6, X, Y и Z являются такими, как определено выше, или его реакционноспособного производного, с гидроксиламином с получением соответствующего соединения формулы В; илиb) удаление защитной группы из соединения формулы VI в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y и Z являются такими, как определено выше, и R30 представляет подходящую защитную группу, например, такую, как трет-бутил, бензил и триалкилсилил, с получением соответствующего соединения формулы В; или с) отщепление от полимерного носителя гидроксаматного производного, содержащего группу с получением соединения формулы В; илиd) разделение смеси (а именно, рацемата) оптически активных изомеров соединения формулы В с выделением одного энантиомера или диастереомера, по существу свободного от другого энантиомера или диастереомера; илиe) подкисление основного соединения формулы В фармацевтически приемлемой кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли; илиf) превращение соединения формулы В,содержащего реакционноспособный заместитель или участок, с образованием соединения формулы В, содержащего другой заместитель или участок. 27 Что касается способа а), то реакцию можно проводить, используя способы, известные из уровня техники, например, взаимодействием реакционноспособного производного хлорангидрида кислоты с гидроксиламином. Удаление защитных групп, как показано согласно способу b), может быть проведено с применением известных в данной области методов с получением при этом гидроксамовой кислоты. Способ с) может быть осуществлен в соответствии со схемой 10, приведенной в настоящем описании, то есть с использованием сильной кислоты, например, такой, как трифторуксусная кислота (TFA), для отщепления гидроксамата от полимера. Что касается способа d) , то для выделения индивидуальной энантиомерной или диастереомерной формы могут быть использованы общепринятые методики разделения. Например, рацемическая смесь может быть превращена в смесь оптически активных диастереомеров путем реакции с отдельным энантиомером разделяющего агента (например, путем образования диастереомерной соли или образования ковалентной связи). Полученная смесь оптически активных диастереомеров может быть разделена по общепринятой методике (например, перекристаллизацией или хроматографией) и затем индивидуальные оптически активные диастереомеры подвергают обработке для удаления разделяющего агента, с высвобождением при этом соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, в виде отдельного энантиомера. Хиральная хроматография (с использованием хирального носителя, элюента или средства,образующего ионную пару) также может быть использована для прямого разделения энантиомерных смесей. Соединения формулы В могут быть выделены в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, например, органической или неорганической кислоты, при обработке кислотой,например, такой, как описанные выше. Что касается способа е), то соединения формулы В, содержащие реакционноспособный заместитель или фрагмент, такие, как гидроксиили аминогруппа, может быть превращено в другое соединения формулы В по известным методикам, например, спирт может быть превращен в сложный или простой эфир. Реакционноспособный фрагмент, например, такой, как атом серы (как показано на схеме 21), может быть окислен до SO или SО 2. Если необходимо,реакционноспособные группы-заместители могут быть защищены во время синтеза соединения формулы В и удалены на последней стадии- см. схемы 26 и 27. Изобретение также направлено на разработку способа получения соединений формулы В, включающего одну или более следующих реакций: 28 1) алкилирование соединения формулы I или его соли, или его сольвата с получением соединения формулы II 2) взаимодействие соединения формулы II,приведенной выше, или его соли, или его сольвата, с хлорирующим агентом, например, таким,как тионилхлорид, хлорсульфоновая кислота,оксалилхлорид, пентахлорид фосфора, или с другими галогенирующими агентами, например,такими, как фторсульфоновая кислота или тионилбромид, с получением соединения формулы в которой J представляет фтор, бром, хлор. Полученный сульфонилхлорид, фторид или бромид может быть далее превращен в триазолидное, имидазолидное или бензотиазолидное производное, в котором J представляет 1,2,4-триазолил, бензотриазолил или имидазолил, путем реакции этого соединения с 1,2,4 триазолом, бензотриазолом, имидазолом, или бензотриазолом, соответственно. Значения R4,R5 и R6 являются такими, как определено выше. Изобретение далее также направлено на разработку способа получения соединений формулы В, включающего одну или более следующих реакций: 1) алкилирование фенола или его соли, или его сольвата с получением соединения формулыXV, приведенной выше, или его соли, или его сольвата, с хлорсульфоновой кислотой с получением соединения формулы II, приведенной выше. Особенно предпочтительными промежуточными продуктами являются соединения формул II и III, при условии, что R6 не означает водород. Соединения настоящего изобретения получают с использованием общепринятых методик, известных специалистам в области органического синтеза. Исходные материалы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, известны, могут быть получены по известным методикам или коммерчески доступны. 29 Соединения следующих общих структурных формул (фиг. 1; V-XX), а также методы,используемые для их получения, являются известными, и соответствующие ссылки приведены ниже.Tamura, et. al. in J. Med. Chem. 1998, 41,640. Специалистам в данной области будет понятно, что некоторые реакции целесообразно проводить таким образом, чтобы другие потенциально реактивные группы молекулы были замаскированы или защищены, для того, чтобы таким образом избежать нежелательных побочных реакций и/или повышения выхода реакции. С этой целью специалисты в данной области могут использовать защитные группы. Примеры таких защитных групп могут быть найдены в Т.Sons, New York. Реакционноспособные функциональные группы боковых цепей исходных аминокислот предпочтительно являются защищенными. Необходимость защитных групп и их выбор для конкретной реакции известны специалистам в данной области и зависят от природы функциональной группы, которую следует защитить (гидрокси, амино, карбокси и т. д.), от структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий реакции. В случае получения или модификации соединений согласно настоящему изобретению,содержащих гетероциклические кольца, специалистам в данной области известно, что заместители в такие системы могут быть введены до,после или одновременно с созданием кольца. Для доходчивости изложения заместители в таких кольцах в приведенных ниже схемах не указываются. Специалистам в данной области будет понятно, что характер и порядок представленных стадий синтеза может изменяться в целях оптимизации процесса получения соединений настоящего изобретения. Производные гидроксамовой кислоты, 1,являющиеся предметом настоящего изобретения, получают согласно схеме 1 путем превращения карбоновой кислоты, 2, в соответствующий хлорангидрид или ангидрид, или ее взаимодействием с подходящим агентом пептидного сочетания с последующей реакцией с гидроксиламином с получением соединения 1 или с защищенным производным гидроксиламина с получением соединений 3. Соединения 3, в которых R30 представляет трет-бутил, бензил, триалкилсилил или другую подходящую маскирующую группу, могут потом быть подвергнуты удалению защиты известными методами с получением гидроксамовой кислоты 1. Карбоновые кислоты 2 могут быть получены так, как показано на схеме 2. Производное аминокислоты 4, в котором R40 представляет водород или подходящую защитную группу для карбоновых кислот, может быть сульфонилировано или фосфорилировано взаимодействием с соединением 6, в котором J означает подходящую удаляемую группу, включающую, но не ограничивающуюся хлором. N-H соединение 7 может быть затем проалкилировано с использованием R3J и основания, например, такого, как карбонат калия или гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, например, таком, как ацетон, N,N-диметилформамид (ДМФА) (DMF) или тетрагидрофуран (ТГФ) (THF) с получением сульфонамида 8. Соединение 8 также может быть получено прямой реакцией 6 с Nзамещенным производным аминокислоты, 5. Превращение соединения 8 в карбоновую кислоту осуществляют путем кислотного, основного гидролиза или другими методами, согласующимися с выбранной защитной группой R40 и наличием углерод-углеродной тройной связи. Схема 2 Соединения формулы 2 также можно получить, не используя в качестве исходного производное аминокислоты 4. Как показано на схеме 2 А, соединение формулы I взаимодействует с соединением формулы II (J означает бром или хлор, n равно от 0 до 3, и R" означает фенил,замещенный фенил или арилтио) в присутствии акцептора кислоты (скэвенджера), например,такого, как этилдиизопропиламин, карбонат 32 калия, карбонат натрия, натрий диизопропиламид в растворителе, например, таком, как изопропиловый спирт, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, в интервале температуры от 0 до 100 С с получением соединения формулы III,эквивалентного соединению 8. Схема 2 А Соединения 1 согласно изобретению, содержащие гетероарилсульфонамидный фрагмент, могут быть получены таким образом, как показано на схеме 2 В. 6-Хлорпиридин-3 сульфонилхлорид может быть получен из соответствующего аминопиридина. Сульфонирование соответствующей аминокислоты таким пиридилсульфонилхлоридом приводит затем к 6 хлорпиридинсульфонамиду. Замещение при участии основания хлор-заместителя 6 хлорпиридинсульфонамида с использованием необходимого пропаргилового спирта, амина или тиола, сопровождаемое гидролизом сложного эфира, дает карбоновую кислоту 2. Превращение кислоты в соответствующую гидроксамовую кислоту, как показано на схеме 1,приводит затем к пиридилсульфонамиду 1. Схема 2B Методы получения сульфонилирующих агентов 6 показаны на схеме 3. Таким образом,соли сульфоновой кислоты 9, в которых ZR50 представляет гидрокси, тиол или замещенный аминный фрагмент, могут быть проалкилированы с использованием ацетиленов 10, где J означает подходящую удаляемую группу, например,такую, как галогенмезилат, тозилат или трифлат(трифторметансульфонат) с получением соединения 11. Ацетилены 10 являются коммерчески доступными или известными соединениями, или они могут быть синтезированы по известным методикам специалистами в данной области техники. Соли сульфоновой кислоты 11 могут быть превращены в соответствующие сульфонилхлориды или другие сульфонирующие средства 6 по известным методикам, например, таким, как взаимодействие с оксалилхлоридом или другим реагентом, совместимым с заместителями R4, R5 и R6 и ацетиленом. В качестве альтернативы, дисульфид 12 может быть пре 33 вращен в диацетилен 13 взаимодействием с соединениями 10 с последующим восстановлением дисульфидной связи с получением аналогов тиолов, которые могут быть превращены в соединение 6 по известным методикам. Алкилирование фенола, тиофенола, анилина или защищенного анилина 14 с использованием соединения 10 дает соединение 15, последующее взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой приводит к сульфоновым кислотам 16, которые легко превращаются в соединение 6 под действием оксалилхлорида или подобных реагентов. Тиофенолы 17 также являются предшественниками 6 посредством защиты тиола, алкилирования Фосфорсодержащие аналоги 8 могут быть получены при использовании аналогичной методологии, как показано на схеме 4. Схема 4 Ацетиленовая боковая цепь может быть также присоединена после сульфонилирования или фосфорилирования аминокислотного производного, как показано на схеме 5. Таким образом, аминокислотные производные 4 и 5 могут быть сульфонилированы или фосфорилированы с использованием соединений 20, в которыхZR50 представляет гидрокси или защищенную гидрокси, тиольную или аминогруппу, и, если необходимо, могут быть алкилированы, как показано на схеме 2, с получением соединения 21. Удаление маскирующей группы R50 дает соединение 22, а последующее алкилирование полученного фенола, тиола или амина с использованием соединения 10 приводит к соединению 8. В том случае, когда ZR50 представляет ОН, для получения соединения 22 не требуется проведения стадии удаления защиты. Схема 5 Аналоги пропаргилового производного амина 8 могут быть синтезированы таким образом, как показано на схеме 6, исходя из производных аминокислот 4 и/или 5. Сульфонилирование или фосфорилирование с использованием пара-нитроарильного соединения 23, например,4-нитробензолсульфонилхлорида, с последующим алкилированием соединением R3J (для 5) с использованием основания, например, такого,как карбонат калия или гидрид натрия, в ДМФА приводит к получению соединения 24. Восстановление нитрогруппы водородом и палладием на углероде, хлоридом олова или другими известными методами дает анилин 25, а последующее алкилирование соединением 10 приводит затем к соединению 8. Анилин 25 может быть превращен в свое производное (26) перед алкилированием с использованием соединения 10 и затем подвергнут удалению защиты после стадии алкилирования. Схема 6 35 Ацетиленовые производные 8 также могут быть доступны через фторсодержащие соединения 28, легко полученные из аминокислотных производных 4 и/или 5 по реакции с фторарилом 27, как показано на схеме 7. Замещение атома фтора соединения 28 в присутствии основания, например, такого, как гидрид натрия, с подвергнутыми маскировке гидрокси, тиольной или аминогруппой (HZR70, где R70 означает подходящую защитную группу) в полярном апротонном растворителе, например, таком, как ДМФА, с последующим удалением защиты,дает соединение 29, которое затем может быть проалкилировано соединением 10 с получением соединения 8. Превращение соединения 28 в соединение 29, в котором Z означает атом серы,может быть также осуществлено под действиемNа 2S, K2S, NaSH или KS(C=S)OEt. Дисульфид,полученный в результате такого замещения, с последующим окислением, может быть восстановлен в необходимый тиол под действием трифенилфосфина или аналогичного восстанавливающего реагента. Атом фтора в соединении 28 также может быть замещен в полярном апротонном растворителе под действием пропаргилового производного 30, в котором Z представляет О, S или NH, в присутствии основания,например, такого, как гидрид натрия, с получением непосредственно соединения 8. Схема 7 Соединение 8, в котором Z означает метиленовую группу, может быть получено через соединение 31, как показано на схеме 8. Бензильное бромирование соединения 31 под действием N-бромсукцинимида в хлорированном углеродном растворителе приводит к образованию бромида 32. За этим следует замещение бромида действием соответствующего пропинилкупрата, приводящее к сульфонамиду 8. Способы твердофазного синтеза соединений настоящего изобретения показаны на схеме 9 и схеме 10. На схеме 9 Fmoc-защищенную аминокислоту или подходящим образом Nзащищенную аминокислоту прикрепляют к полимеру, используя агент пептидного сочетания,например,такой,как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC) и 1-гидроксибензотриазол(НОВТ) в полярном апротонном растворителе,например, таком, как ДМФА, при комнатной температуре. Затем действие амина, например,такого, как пиперидин, в инертном растворителе, например, таком, как ДМФА, при комнатной температуре удаляет Fmoc маскирующую группу, и полученный таким образом свободный амин, 33, может быть просульфонилирован соединением 6 в присутствии основания третичного амина или пиридина. Карбоновую кислоту 2 (R3 = Н) затем отщепляют от полимера под действием трифторуксусной кислоты (TFA) или другой сильной кислоты. Полученные карбоновые кислоты могут быть затем превращены в соответствующие гидроксамовые кислоты 1 (R3= Н) , как показано на схеме 1. Схема 9 Согласно схеме 10 гидроксиламин, зафиксированный на полимере, наращивается по следующей известной методике (Rickter, L. S.; Desai, M. С. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 321), подходящим образом защищенная аминокислота присоединяется к полимеру и подвергается снятию защиты, как показано на схеме 9, с получением соединения 34. После сульфонилирования свободного амина может быть осуществлено алкилирование NH-сульфонамида соединением R3J с использованием основания, где J означает удаляемую группу, например, такую, как галогенидсульфонат или трифлат (трифторметансульфонат),или по методике Митсонобу(Mitsonobu). Отщепление гидроксамата от полимера в этом случае осуществляется с использованием сильной кислоты, например, такой,как трифторуксусная кислота, с получением соединения 1. В качестве альтернативы, NH 37 сульфонамид отщепляют от полимера, не проводя алкилирование, получая при этом NHсульфонамидное производное гидроксамовой кислоты (1, R3 = Н) . Схема 10 Как показано на схеме 11, коммерчески доступная пиперазин-2-карбоновая кислота (35) или ее сложный эфир (Demaine, D. А.; Smith, S.;Jucker, E. Helv. Chim. Acta 1962, 45, 2383.) могут быть превращены в соответствующие производные, преимущественно по положению N-4,как описано в патенте США 5753653 и в Synthesis 1992, 1065, а также в источниках, ссылки на которые здесь приведены, с получением соединений 36 и 37. Сульфонилирование или фосфорилирование в положении N-1 с последующим необходимыми манипуляциями с функциональной группой, как показано на схемах 2-8, приводят к соединениям структуры 2, в которых R1 и R3, совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо. Трет-бутилкарбаматная группа соединения 36 может быть удалена после сульфонилирования или фосфорилирования в положении N-1 с последующим получением разнообразных производных, содержащих функциональную группу в положении N-4. Превращение в гидроксамовые кислоты осуществляют, как показано на схеме 1. Схема 11 Получение промежуточных продуктов для синтеза диазепиновых и диазоциновых аналогов соединения 1 иллюстрирует схема 12. Сложноэфирное производное 38, например, такое, как этил 1,4-дибромбутират, содержащее две удаляемых группы, J, может взаимодействовать с защищенным диамином 39, например, таким,как N,N'-дибензилэтилендиамин, в присутствии основания - третичного амина в неполярном растворителе, например, таком, как бензол, с образованием 7- или 8-членного кольца 40. Удаление защитной группы из соединения 40, с использованием водорода и палладиевого катализатора дает циклический диамин 41. Функцио 004736 38 нализация соединения 41 преимущественно в положение N-5 приводит к соединению 42. Соединение 42 может быть затем сульфонилировано с последующим удалением R17, если необходимо, и с последующими алкилированием,ацилированием или сульфонилированием в положении N-5. Превращение в соединение 1 осуществляют затем согласно схемам 1-8. В качестве альтернативы, N-5 алкильные соединения могут быть получены при использовании N5 трет-бутилкарбамата вплоть до стадии получения гидроксамовой кислоты, с последующим удалением карбаматной группы и алкилированием в N-5 положение действием алкилгалогенида и основания - третичного амина в присутствии гидроксамовой кислоты. Схема 12 Пиперидиновые, морфолиновые и пиперазиновые производные соединения 1 могут быть получены согласно схеме 13. Аминокетон 43, в котором Q представляет О, S или NR17, претерпевает удаление защитной группы R10, где R10 представляет бензил, трет-бутоксикарбонил,бензилоксикарбонил или другую подходящую маскирующую группу, с последующим внутримолекулярным восстановительным аминированием для получения циклического имина 44. Имин 44 взаимодействует в эфирных растворителях с нуклеофилом, R15M, где М означает галогенид лития, магния или галогенид церия, с образованием насыщенного 6-членного кольца 45. До проведения металлирования для функциональных групп в R15 может потребоваться введение различных защитных групп. Соединения 45 затем могут быть превращены в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. Схема 13 Тиоморфолины, тиазепины и тиазоцины согласно изобретению могут быть синтезированы в соответствии со схемой 14. Сложный эфир 46, например, такой, как 1,3-дибромпропионат,содержащий две удаляемые группы, J, может взаимодействовать с аминотиолом с образованием тиазепина 47, который затем может быть превращен в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. В качестве альтернативы цистеиновые или гомоцистеиновые производные 48, в аминокислотной форме или в амино 39 сложноэфирной форме, могут быть проалкилированы алкилгалогенидами, например, такими,как 2-бромэтанол или 3-бром-1-пропанол, с получением спирта 49 (R = ОН) после сульфонилирования или фосфорилирования свободной аминогруппы. Строение фрагмента R90 соединения 49 согласуется с методиками, представленными на схемах 2-8, используемыми для последующего превращения в соединения 1 настоящего изобретения, указанный фрагмент включает нитро, фтор, метокси, гидрокси и-ZCR4R5CCR6, где Z означает О, NR17 или S. Спирт-сульфонамид 49 может быть подвергнут замыканию кольца с использованием общепринятой методики Митсонобу для получения тиоморфолина или тиазепина 50, которые затем могут быть превращены в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. Ациклическое промежуточное соединение 49 может также быть использовано вплоть до получения необходимых гидроксамовых кислот 49 А и 49 В посредством гидролиза сложного эфира и образования гидроксамата, с проведением или без проведения предварительного алкилирования сульфонамидного азота. Фрагмент R соединения 49 может быть превращен до реакции в 49 В. Например, в том случае, когда R представляет гидроксильную группу, превращение группы -ОН в удаляемую группу с последующим замещением аминами и последующим гидролизом сложного эфира и образованием гидроксамата дает соединения 49 В, в которых R означает вторичную аминогруппу. Схема 14 Диазепины или диазоцины могут быть синтезированы в соответствии со схемой 15, как описано в Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 8,2657, и модифицированы согласно схемам 1-8 с получением диазепинов структуры 1. Схема 15 40 Морфолины, оксазепины и оксазоцины,являющиеся предметом настоящего изобретения, получают таким образом, как показано на схеме 16. Производное серина, 51 а (х = 1),сульфонилируют или фосфорилируют, получая при этом соединение 51b, и затем превращают в азиридин 51 с. Нуклеофильное раскрытие азиридинового кольца под действием бифункциональных спиртов, например, таких, как 2 бромэтанол, 1,3-пропандиол или 3-хлор-1 пропанол, приводит затем к соединению 52 (n = 0,1),которое может быть подвергнуто замыканию кольца посредством внутримолекулярного алкилирования или по реакции Митсонобу для получения соединения 53. Соединение 53 может быть превращено в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. Производное гомосерина 51 а(х=2) также может быть сульфонилировано с образованием соединения 51b, с последующим О-алкилированием с образованием соединения 52, с подходящей защитой группы сульфонамид-NH и последующего замыкания кольца, как ранее, с получением соединения 53. В качестве альтернативы производное гомосерина 51b может быть N-алкилировано с получением при этом соединения 51d, с последующей внутримолекулярной этерификацией с образованием соединения 53. Схема 16 Методология синтеза других гетероциклических соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, показана на схемах 17 и 18. Производные аспарагиновой кислоты могут быть получены прямым сульфонилированием или фосфорилированием аспарагиновой кислоты с образованием соединения 54, с последующими модификациями функциональной группы, как показано на схеме 17. В качестве альтернативы, конденсация изонитрила 55 со сложным альфа-галогенэфиром 56 приводит к получению сложного диэфира, который подвергают селективному удалению защитной группы с одновременным превращением изонитрила в амин 58. Сульфонилирование или фосфорилирование амина 58 дает затем соединение 54. Пептидное сочетание первичного амина и соединения 54 приводит к карбоксамиду 59, который может быть подвергнут циклизации с использованием 1,3,5-триоксана с образованием гетероцикла 60. Семи- и восьмичленные циклические аналоги соединения 60 могут быть получены взаимодействием подходящего вторичного амина, в котором один из аминных заместите 41 лей несет спиртовую или удаляемую группу, с карбоновой кислотой 54. Внутримолекулярное алкилирование или реакция Митсонобу затем приводят к получению циклической структуры. Соединение 60 может затем быть превращено в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. Схема 17 На схеме 18 показан синтез соединений настоящего изобретения, содержащих гетероциклические кольца с 1,3-расположением азота сульфонамидной группы или амидной группы фосфиновой кислоты и гетероатома. Соединение 61, например, такое, как диамин, аминоспирт, аминотиол, сульфонилируют или фосфорилируют, получая при этом соединение 62. Присоединение пируватной или глиоксилатной группы при общепринятых условиях приводит затем к образованию гетероцикла 63. Соединение 63 может быть превращено в соединения структуры 1 согласно схемам 1-8. Схема 18 Соединения 1 согласно настоящему изобретению, являющиеся производными аминокислоты D-4-гидроксифенилглицина, могут быть получены таким образом, как показано на схеме 19. Этерификация аминокислоты с последующим введением защиты, такой, как третбутил или флуоренилметилкарбамат дает соединение 64. Алкилирование фенола по реакции Митсонобу с соответствующим спиртом приводит к соединению 65. Отщепление трет-бутила или флуоренилметилкарбамата с использованием HCl или вторичного амина, соответственно,приводит к образованию аминоэфира 66. Соединение 66 может быть затем подвергнуто сульфонилированию с получениемNHсульфонамида 67. После этого NH-сульфонамид может быть проалкилирован, либо могут быть осуществлены манипуляции с боковой цепью аминокислоты. Гидролиз сложного эфира и по 004736 42 следующее превращение в гидроксамовую кислоту приводит к образованию соединений 1. Схема 19N-Алкилсульфонамиды, полученные из аминокислоты D-4-гидроксифенилглицина, могут быть получены таким образом, как показано на схеме 20, путем сульфонилирования сложного эфира D-4-гидроксифенилглицина с получением соединения 68. Значение R8 является либо таким, как оно определено выше, либо R8 представляет защитную группу, известную специалистам в данной области техники. Защита фенольной группы с использованием триалкилсилильной или другой подходящей защитной группы с последующим N-алкилированием с помощью алкилгалогенида в присутствии гидрида натрия или карбоната калия приводит к получению соединения 69. Удаление силильной защитной группы и функционализация не подвергнутой маскировке фенольной группы путем реакции Митсонобу или катализируемого основаниями алкилирования дает соединение 70. Превращение сложного эфира в необходимую гидроксамовую кислоту приводит затем к соединениям 1 согласно изобретению. Схема 20 Соединения настоящего изобретения, в которых R1 и R3 вместе образуют тиоморфолиновое кольцо, могут быть получены согласно схеме 2, согласно которой тиоморфолиновое кольцо формируют до стадии сульфонилирования амина, или согласно схеме 14. Тиоморфолиновое кольцо может быть модифицировано после сульфонилирования, как показано на схеме 21(показано для тиоморфолина, полученного из Dпеницилламина). Таким образом, сульфонилирование тиоморфолина 71 приводит к соединению 72. Окисление простого тиоэфира мхлорпербензойной кислотой или другим подходящим окисляющим агентом дает смесь диастереомерных сульфоксидов 73. Перегруппировка Пуммерера сульфоксидов в уксусном ангидриде 43 с последующим элиминированием полученного ацетата дает соединение 75. В качестве альтернативы, соединение 72 может быть превращено в соответствующую гидроксамовую кислоту 76,которая может быть подвергнута окислению с использованием м-хлорпербензойной кислоты или перуксусной кислоты с образованием сульфоксида или сульфона, соответственно. Схема 21 Спироконденсированные тиоморфолины могут быть получены, как показано на схеме 22. Взаимодействие циклического кетона 78 (X = S,SO, SO2, NR) с изоцианатом 55 (схема 17) в присутствии основания, например, такого, как гидрид натрия, дает формамид 79 после обработки кислотой. Использование в этой реакции ациклического кетона дает возможность получить другие геминально дизамещенные 2-замещенные тиоморфолины. Присоединение по Михаэлю 2-меркаптоэтанола к соединению 79 приводит к образованию спирта 80. Гидролиз формамида затем дает сложный аминоэфир 81. Сульфонилирование соединения 81 дает гидроксисульфонамид 82,который может быть подвергнут циклизации с образованием тиоморфолина в условиях реакции Митсонобу с получением соединения 83. Гидролиз сложного эфира и образование гидроксамата дает затем соединение 84. Схема 22 Получение 6-замещенных тиоморфолинов настоящего изобретения показано на схемах 2326, исходя из производных D-пеницилламина. Так, на схеме 23 дисульфид D-пеницилламина или другой S-защищенный пеницилламин подвергают этерификации или сульфонилированию с получением соединения 85. Алкилирование сульфонамида аллилбромидом приводит к образованию соединения 86. Удаление тиольной защиты с использованием трибутилфосфина в 44 случае дисульфида приводит к тиол-олефину 87,который может быть подвергнут циклизации в присутствии пероксида бензоила или другого радикального инициатора с получением при этом смеси 6-метилтиоморфолинов 88. Основной гидролиз с последующим образованием гидроксамата дает цис-6-алкилтиоморфолин 89. Схема 23 В том случае, когда заместитель R соединения 86 представляет собой третбутилэфирную группу, удаление защитной группы тиола происходит при одновременной циклизации посредством внутримолекулярного присоединения по Михаэлю с образованием соединения 88 в качестве основного диастереомера (10:1) с 6-заместителем в положении цис по отношению к 3-заместителю. Как показано на схеме 24, расщепление сложноэфирной группы соединения 88 под действием иодида лития приводит к смеси моно- и дикислот, 90 и 91. Дикислота 91 может быть непосредственно превращена в дигидроксамовую кислоту 92. Монокислота 90 может быть превращена в обензилзамещенную гидроксамовую кислоту 93. Удаление трет-бутильной эфирной защитной группы под действием трифторуксусной кислоты (ТФУ) (TFA) или НСl дает затем кислоту 94. Получение производного кислоты и аминов с использованием общеизвестных реагентов конденсации пептидов (EDC, НОВТ и т. п.) приводит к образованию амидов 95, а последующее удаление бензильной защитной группы под действием трис(трифторацетата) бора и ТФУ дает соединения 96. В качестве альтернативы, третбутильная эфирная группа соединения 88 может быть селективно удалена под действием ТФУ или НСl с получением монокислоты. Эта кислота может быть превращена в различные амиды с последующим расщеплением С-3 сложного эфира и его превращением в соответствующую гидроксамовую кислоту, соединение 96. Схема 24 45 На схеме 25 соединение 87 (R = Н) подвергают циклизации в присутствии брома, получая при этом соединение 97 в виде смеси диастереомеров. Атом брома в соединении 97 может быть замещен различными нуклеофилами с получением при этом соединения 98, с последующим гидролизом сложноэфирной группы и образованием гидроксамата с получением при этом производных структуры 99. Для конкретного примера, согласно которому соединение 97 взаимодействует с азидом натрия в ДМФА, образуя при этом смесь азидов 98 (X = N3), азиды могут быть восстановлены и подвергнуты получению карбамоильных производных с образованием разделяемой смеси трет-бутильных карбаматов 100 а и 100b. Расщепление сложноэфирной группы под действием иодида лития в этилацетате с последующим образованием гидроксамата приводит либо к диастереомеру 101 а,либо к диастереомеру 101b (R = ВОС) . Удаление защитной группы ВОС на стадии гидроксамата дает либо амин 101 а, либо амин 101b (R = Н). В качестве альтернативы, защитная группа ВОС соединения 100 может быть удалена, а полученный амин подвергнут ацилированию, алкилированию и сульфонилированию до стадии образования гидроксамата. Таким образом могут быть синтезированы соединения 101, радикал R которых содержит различные функциональные группы. Схема 25 На схеме 26 показан альтернативный способ получения ВОС-карбамата 100 а. В соответствии с этим способом селективное отщепление трет-бутильной сложноэфирной группы соединения 88 под действием ТФУ или НСl приводит к образованию кислоты 102. Перегруппировка Курциуса этой кислоты с использованием дифенилфосфорилазидтриэтиламина и трет-бутанола дает ВОС-карбамат 100 а в качестве единственного диастереомера. Расщепление С-3 сложноэфирной группы соединения 100 а под действием иодида лития (для R40 = Me) с последующим превращением полученной кислоты в О-бензилзащищенную гидроксамовую кислоту при использовании О-бензилгидроксиламина и ВОР-Сl приводит к соединению 103. Удаление трет-бутилкарбаматной защитной группы соединения 103 позволяет получить первичный амин 104, который может быть модифицирован путем алкилирования, ацилирования и сульфонилирования, с последующим удалением гидроксаматзащитной группы и получением при этом аналогов структуры 105. Соединения настоящего изобретения также могут быть получены путем модификации заместителей в боковой ацетиленовой цепи на любой стадии после сульфонилирования или фосфорилирования исходных производных аминокислоты 4 или 5. Функциональные группы, например, такие, как галоген, гидрокси,аминогруппа, альдегидная группа, сложноэфирная группа, кетогруппа и т.п. могут вводиться по известным методикам с образованием при этом фрагментов, определенных как фрагментыR1, R2, R3 и R6 соединения 1. Специалистам в области органического синтеза известно, что успешное использование этих методов зависит от совместимости заместителей в различных частях молекулы. Могут потребоваться изменения вида защитных групп и/или порядка осуществления описанных здесь стадий. На схеме 27 описаны некоторые из подходов, которые могут быть использованы для введения заместителей в ацетиленовую боковую цепь. В соответствии с этим, селективно защищенные пропаргиловые спирты 108 могут быть получены из известных алкинтерминальных соединений 106 по реакции с дигидропропаном или другим подходящим соединением, вводящим спиртозащитную группу с получением соединения 107. Металлирование соединения 107 под действием н-бутиллития и последующая нейтрализация аниона параформальдегидом приводит затем к образованию соединения 108. Фенольный сочетающийся реагент для спиртов 108 синтезируют силилированием 4-гидроксибензолсульфонилхлорида in situ бис-(триметилсилил)ацетамидом и добавлением после этого тиоморфолина и основания - третичного амина. Полученный сульфонамид десилилируют в метаноле, получая при этом соединение 110. Алкилирование соединения 110 соединением 108 в условиях реакции Митсонобу приводит к образованию простых пропаргиловых эфиров 111. Удаление ТНР-защитной группы соединения 111 под действием пиридиний-пара-толуолсульфоната в метаноле дает соответствующую спиртовую группу, которая превращается в удаляемую группу при сульфонилировании или взаимодействии с четырехбромистым углеродом или трифенилфосфином. Замена удаляемой группы азидом натрия с последующим восстановлением и ацилированием, гидролиз С-3 сложноэфирной группы и образование гидроксаматной группы приводит к соединению 113. 47 В качестве альтернативы, соединение 111 может быть непосредственно гидролизовано с образованием карбоновой кислоты и превращено в гидроксамовую кислоту 114. Удаление ТНРзащитной группы на этой стадии приводит затем к спирту 115. Спирт 115, в котором значение n равно 1, может быть получен путем алкилирования соединения 110 непосредственно 2 бутин-1,4-диолом в условиях реакции Митсонобу, что позволяет получить соединение 116. После этого соединение 116 может быть превращено в соединение 113, в котором значение n равно 1, по той же самой методике, которая использовалась для спирта 112. Соединение 116 может быть превращено в гидроксамовую кислоту 115 путем ацетилирования соединения 116 с последующим селективным гидролизом С-3 сложноэфирной группы, образованием гидроксамата и расщеплением ацетата под действием водного основания, например, такого, как гидроксид аммония. Аналогичным образом могут быть получены сложноэфирные производные спиртов 115 и амидные производные, сульфонамидные производные и производные мочевины соединения 113. Схема 27 Дополнительные методы, пригодные для получения производных соединений структуры 116 а (эквивалентно соединению 8, в котором R6 означает водород), иллюстрирует схема 28. Металлирование концевой ацетиленовой группы соединения 116 а с последующим присоединением альдегида или алкилгалогенида, сульфоната или трифторметансульфоната позволяет получить производные 117 и 118. Взаимодействие 116 а с формальдегидом и амином приводит к продукту присоединения по реакции Манниха,119. Присоединение цианбромида к соединению 119 дает пропаргилбромид 120, который может быть замещен различными нуклеофилами с образованием, например, простых эфиров, тиоэфиров и аминов, 121. Катализируемые палладием реакции конденсации 116 а позволяют получить арил- или гетероарилацетилены 122. Специалистам в области органического синтеза известно, что успешное использование этих методов зависит от совместимости заместителей в различных частях молекулы. Могут потребо 004736 48 ваться изменения вида защитных групп и/или порядка осуществления описанных здесь стадий. Возможные варианты описаны выше. Значения R6, R7 и R8 определены выше, и также могут включать подходящие защитные группы, известные специалистам в данной области. Схема 28 Приведенные ниже характерные примеры иллюстрируют получение наиболее типичных соединений настоящего изобретения. Исходные соединения, промежуточные продукты и реагенты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены специалистами в области органического синтеза в соответствии с известными из литературы методиками. Пример 1. Натриевая соль 4-бут-2-инилоксибензолсульфоновой кислоты. К раствору 52,35 г (0,225 моль) натриевой соли 4-гидроксибензолсульфоната в 1 л изопропанола и 225 мл 1,0 Н раствора гидроксида натрия добавляют 59,96 г (0,45 моль) 1-бром-2 бутина. Полученную смесь нагревают до 70 С в течение 15 ч и затем изопропанол удаляют выпариванием в вакууме. Полученный белый осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром, после высушивания в вакууме получают 56,0 г (100%) простого бутинилового эфира в виде белого твердого вещества. Пример 2. 4-Бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорид. При 0 С к раствору 43,8 мл (0,087 моль) 2 М раствора оксалилхлорид/дихлорэтан в 29 мл дихлорметана добавляют по каплям 6,77 мл(0,087 моль) ДМФА и затем 7,24 г (0,029 моль) продукта, полученного согласно примеру 1. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 49 мин при 0 С, затем дают натреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. После этого реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют 150 мл гексана. Органический продукт промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над Na2SO4,фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 6,23 г (88%) сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества; т.пл. 63-65 С. EI Масс-спектроскопия: 243,9 (М+). Пример 3. Бут-2-инилоксибензол. К раствору 6,14 г (0,023 моль) трифенилфосфина, растворенного в 100 мл бензола и 40 мл ТГФ, добавляют 1,75 мл (0,023 моль) 2 бутин-1-ола. Через пять минут к реакционной смеси добавляют 2,00 (0,023 моль) фенола, растворенного в 10 мл ТГФ, а затем 3,69 мл (0,023 моль) диэтилазодикарбоксилата. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:10), получая при этом 2,18 г (70%) простого бутинилового эфира в виде прозрачного жидкого вещества. EI массспектроскопия: 146,0 (МН+). Пример 4. 4-Бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорид. К раствору 0,146 г (1,0 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 3, в 0,3 мл дихлорметана на бане со льдом и ацетоном, в атмосфере N2, добавляют по каплям раствор 0,073 мл (1,1 ммоль) хлорсульфоновой кислоты в 0,3 мл дихлорметана. После того, как добавление завершается, баню со льдом убирают и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям 0,113 мл (1,3 ммоль) оксалилхлорида, а затем 0,015 мл ДМФА. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем разбавляют гексаном и выливают в ледяную воду. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,130 мг (53%) необходимого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Пример 5. трет-бутиловый эфир 2-[(4-Метоксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановой кислоты. К раствору 1,00 г (2,915 ммоль) третбутилового эфира N-[(4-метоксифенил)сульфонил]-D-валина (J. Med. Chem. 1997, 40, 2525) в 10 мл ДМФА добавляют 0,128 г (3,207 ммоль) 60%-ного гидрида натрия. Через 30 мин при комнатной температуре добавляют 0,45 мл(7,289 ммоль) подметана и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой. Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хрома 004736 50 тографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:10), получая при этом 0,993 г (95%) N-метилсульфонамида в виде бесцветного масла. Масс-спектроскопия с электроспреем: 357,9 (М+Н)+. Пример 6. (2R)-2-[(4-гидроксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановая кислота. При 0 С к раствору 0,707 г (1,980 ммоль) продукта, полученного согласно примеру 5, в 50 мл дихлорметана добавляют 9,4 мл (9,395 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч и затем дают натреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Водный слой подкисляют 5%-ным раствором НСl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1),получая при этом 0,271 г (48%) фенолкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. Массспектроскопия с электроспреем: 287,9 (М+Н)+. Пример 7. Метиловый эфир (2R)-2-[(4 гидроксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановой кислоты. К раствору 0,240 г (0,836 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 6, в 5,0 мл ДМФА добавляют 0,211 г (2,509 ммоль) бикарбоната натрия, а затем 0,104 мл (1,672 ммоль) подметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,210 г (83%) сложного метилового эфира в виде бесцветного масла. Масс-спектроскопия с электроспреем: 300,3 (М-Н)-. Пример 8. 2-[(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановая кислота. К раствору 0,187 г (0,714 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл бензола добавляют 0,053 мл(0,714 ммоль) неразбавленного 2-бутин-1-ола, а затем раствор 0,172 г (0,571 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 7, растворенного в 1,0 мл ТТФ. К полученной реакционной смеси добавляют 0,112 мл (0,714 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан(1:10), получая при этом 0,159 г (79%) простого бутинилового эфира сложного метилового эфира. 51 К раствору 0,159 г (0,450 ммоль простого бутинилового эфира сложного метилового эфира, растворенного в 6,0 мл смеси метанол/ТТФ(1:1 добавляют 0,5 мл 5,0 Н раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем подкисляют с помощью 10%-ного раствора HCl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают надMgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,138 г (90%) карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 338,0 (М-Н)-. Пример 9. 2-[(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-N-гидрокси-3-метилбутирамид. При 0 к раствору 0,48 мл (0,965 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане,разбавленного 4,1 мл дихлорметана, добавляют 0,075 мл (0,965 ммоль) ДМФА и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0. К реакционной смеси добавляют раствор 0,109 г (0,322 ммоль) карбоновой кислоты - продукта, полученного согласно примеру 8, растворенного в 1,0 мл ДМФА, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в находящуюся при температуре 0 смесь 1,0 мл воды, 4 мл ТГФ и 1,0 мл 50%-ного водного раствора гидроксиламина. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем органические слои концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом,промывают 5%-ным раствором НСl, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия,высушивают над Nа 2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,102 г (89%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 354,9 (М+Н)+. Пример 10. Метиловый эфир 2-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановой кислоты. К раствору 6,00 г (0,051 моль) D,L-валина в 380 мл смеси ТГФ/вода (1:1) добавляют 10,9 мл (0,077 моль) триэтиламина, а затем 9,94 г(0,051 моль) 4-фторбензолсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем в вакууме удаляют ТГФ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 10%-ным раствором НСl и водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,8 г сульфонамида в виде белого твердого вещества. К раствору 4,8 г (0,017 моль) сульфонамида в 30 мл ДМФА добавляют 14,5 г (0,105 моль) карбоната калия, а затем 4,35 мл (0,070 ммоль) иодметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают во 004736 52 дой, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:10) с получением 2,8 г (53%) сложного метилового эфира в виде бесцветного масла. Масс-спектроскопия с электроспреем: 303,9 (М+Н)+. Пример 11. 2-[(4-Фторбензолсульфонил) метиламино]-3-метилбутановая кислота. К раствору 2,7 г (8,910 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 10, в 90 мл смеси ТГФ/метанол (1:1) добавляют 45 мл 1,0 Н раствора гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь подкисляют 10%-ным раствором НСl и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,5 г(97%) карбоновой кислоты в виде белого воскообразного твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 287,9 (М-Н)-. Пример 12. 2-[(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутановая кислота. К раствору 3,17 мл (0,042 моль) 2-бутин-1 ола в 60 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 1,70 г (0,040 моль) 60%-ного гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и затем в реакционную смесь добавляют раствор 2,45 г (8,478 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 11, растворенного в 20 мл ДМФА. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем подкисляют до рН 2 с помощью 10%-ного раствора НСl. После перемешивания в течение 1 ч полученную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои затем высушивают над MgSO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2), с получением 1,67 г (58%) продукта - требуемой карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, идентичного продукту, полученному согласно примеру 8. Пример 13. Этиловый эфир (4-фторбензолсульфониламино)уксусной кислоты. К раствору 4,00 г (0,029 моль) гидрохлорида этилового эфира глицина в 40 мл хлороформа и 7,0 мл пиридина добавляют 5,58 г (0,029 моль) 4-фторбензольсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь промывают водой и 5%-ным раствором НСl, после чего объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получившееся белое твердое вещество промывают смесью эфир/гексан (1:1) и высушивают в вакууме с получением 4,72 г (63%) сульфонамида в виде[(4 фторбензолсульфонил)метиламино]-уксусной кислоты. К раствору 3,00 г (0,011 моль) продукта,полученного согласно примеру 13, в 30 мл ДМФА, добавляют 4,76 г (0,034 моль) карбоната калия, а затем 1,43 мл (0,023 моль) иодметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой,высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3), с получением 3,0 г(95%) N-метилсульфонамида в виде бесцветного масла. Масс-спектроскопия с электроспреем: 275,9 (М+Н)+. Пример 15. [(4-Фторбензолсульфонил)метиламино]уксусная кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 11, из 3,0 г (0,011 моль) продукта, полученного согласно примеру 14, получают 2,32 г (86%) карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 245,9 (М-Н)-. Пример 16. [(4-Вут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]уксусная кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 12, из 0,350 г (1,417 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 15, получают 0,164 г (39%) соединения - бутиниловый простой эфир - карбоновая кислота в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 297,9 (М+Н)+. Пример 17. 2-[(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)метиламино]-N-гидроксиацетамид. В соответствии с методикой, описанной в примере 9, из 0,139 г (0,468 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 16, получают 0,118 г (81%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 312,9 (М+Н)+. Пример 18. 2-[(4-Метоксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилмасляная кислота. К раствору 0,250 г (0,700 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 5, в 1,0 мл дихлорметана добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат/гексан (1:3)(1:1), с получением 0,211 г (100%) карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. Массспектроскопия с электроспреем: 300,0 (М-Н)-. Пример 19. N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метиламино]-3-метилбутирамид. 54 В соответствии с методикой, описанной в примере 9, из 0,179 г (0,595 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 18, получают 0,156 г (83%) гидроксамовой кислоты в виде бесцветного масла. Масс-спектроскопия с электроспреем: 316,9 (М+Н)+. Пример 20. Этиловый эфир (4-бут-2 инилоксибензолсульфониламино)уксусной кислоты. К раствору 1,00 г (7,163 ммоль) этилового эфира глицина в 10 мл хлороформа и 2,0 мл пиридина добавляют 1,75 г (7,163 ммоль) 4-бут-2 инилоксибензолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром и органические слои промывают 5%-ным раствором НСl и водой,высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получившееся коричневое твердое вещество промывают эфиром с получением 0,96 г (43%) сульфонамида в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 311,8 (М+Н)+. Пример 21. Этиловый эфир [(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)пиридин-3 илметиламино]уксусной кислоты. К раствору 0,300 г (0,965 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 20, в 5,0 мл ДМФА добавляют 0,419 г (3,038 ммоль) карбоната калия, а затем 0,166 г (1,013 ммоль) гидрохлорида 3-пиколилхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем разбавляют эфиром и водой. Органические слои промывают водой, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество промывают смесью этил/гексан (1:1) и высушивают в вакууме с получением 0,334 г (86%) Nпиколилсульфонамида в виде желто-коричневого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 402,9 (М+Н)+. Пример 22. [(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]уксусная кислота. К раствору 0,282 г (0,701 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 21, в 7,0 мл смеси ТГФ/метанол (1:1) добавляют 3,5 мл 1,0 Н раствора гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нейтрализуют 5%-ным раствором НСl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,216 г (82%) карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 375,0 (М+Н)+. Пример 23. Гидрохлорид 2-[(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)пиридин-3 илметиламино]-N-гидроксиацетамида.(1,412 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане, разбавленному 6,2 мл дихлорметана, добавляют 0,109 мл (1,412 ммоль) ДМФА и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0. К реакционной смеси добавляют раствор 0,176 г (0,471 ммоль) карбоновой кислоты - продукта, полученного согласно примеру 22, растворенной в 1 мл ДМФА, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливают в находящуюся про 0 смесь 1,4 мл воды, 7,0 мл ТГФ и 1,4 мл 50%-ного водного раствора гидроксиламина. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем органические слои концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,123 г (67%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. К раствору 0,119 г (0,306 ммоль) аминогидроксамовой кислоты, растворенной в 5,0 мл дихлорметана и 5,0 мл метанола, добавляют 0,61 мл (0,61 ммоль) 1,0 М раствора НСl в эфире. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 1,0 мл дихлорметана и добавляют 10 мл эфира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают в вакууме с получением 0,096 г (74%) гидрохлоридной соли аминогидроксамовой кислоты в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 389,9 (М+Н)+. Пример 24. (4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)уксусная кислота. К раствору 0,30 г (0,965 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 20, в 10 мл смеси ТГФ/метанол (1:1) добавляют 4,8 мл 1,0 Н раствора гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего подкисляют до рН 2 с помощью 10%-ного раствора НСl. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои высушивают надMgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,238 г (83%) сульфонамида в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 281,9 (М-Н)-. Пример 25. 2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидроксиацетамид. К раствору 0,150 г (0,505 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 24, растворенного в 2,7 мл ДМФА, добавляют 0,082 г (0,606 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола(НОВТ), а затем 0,129 г (0,672 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют 0,15 мл 50%-ного 56 водного раствора гидроксиламина. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют этилацетатом. Органические слои промывают 5%-ным раствором НСl, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,086 г (54%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 298,9(М+H)+. Пример 26. 2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-3-метилмасляная кислота. К раствору 0,500 г (4,255 моль) D,L-валина в 40 мл смеси ТГФ/вода (1:1) добавляют 5,0 мл триэтиламина, а затем 1,144 г (4,681 ммоль) 4 бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой и 5%-ным раствором НСl, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердый остаток промывают смесью эфир/гексан (1:1) с получением 0,383 г (28%) сульфонамида в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 323,9 (М-Н)-. Пример 27. 2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-3-метилбутирамид. В соответствии с методикой, описанной в примере 25, из 0,189 г (0,583 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 26, получают 0,110 г (56%) требуемой гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 341,0 (М+Н)+. Пример 28. Этиловый эфир 2-(4-бут-2 инилоксибензолсульфониламино)пропионовой кислоты. В соответствии с методикой, описанной в примере 20, 1,00 г (6,51 ммоль) гидрохлорида этилового эфира D,L-аланина подвергают взаимодействию с 1,75 г (7,16 ммоль) 4-бут-2 инилоксибензолсульфонилхлорида, получают 1,22 г (58%) сульфонамида в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 325,9 (М+Н)+. Пример 29. 2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)пропионовая кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 24, из 0,500 г (1,538 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 28, получают 0,457 г (100%) карбоновой кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 295,9 (М-Н)-. Пример 30. 2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидроксипропионамид. В соответствии с методикой, описанной в примере 25, из 0,410 г (1,38 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 29, получают 0,287 г (67%) гидроксамовой кислоты в виде 57 белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 313,4 (М+Н)+. Пример 31. Этиловый эфир 2-[(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]пропионовой кислоты. В соответствии с методикой, описанной в примере 21, из 0,500 г (1,538 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 28, получают 0,461 г (72%) N-3-пиколилсульфонамида в виде бледно-желтого твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 416,9 (М+Н)+. Пример 32. 2-[(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]пропионовая кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 22, из 0,419 г (1,007 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 31, получают 0,39 г (1005) карбоновой кислоты в виде белой пены. Масс-спектроскопия с электроспреем: 388,9 (М+Н)+. Пример 33. Гидрохлорид 2-[(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-N-гидроксипропионамида. В соответствии с методикой, описанной в примере 23, из 0,364 г (0,938 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 32, получают 0,149 г N-3-пиколилгидрохлоридной соли гидроксамовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 403,9 (М+Н)+. Пример 34. Этиловый эфир 4-амино-2,6 диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты. К раствору 0,65 г (6,31 ммоль) 2 аминоизобутановой кислоты, 0,077 г 4 диметиламинопиридина и 7,4 мл триэтиламина в 20 мл ТГФ и воды добавляют 1,68 г (6,87 ммоль) 4-бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5%-ным раствором HCl и водой, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), получая при этом 0,369 г (20%) сульфонамида в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 309,9 (МН)-. Пример 35. 2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-метилпропионамид. В соответствии с методикой, описанной в примере 25, из 0,359 г (1,154 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 34, получают 0,193 г (51%) гидроксамовой кислоты в виде прозрачного стеклообразного вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 327,3 (М+Н)+. Пример 36. (3s)-4-(4-фторбензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновая кислота. При 0 С к раствору 1,00 г (3,155 ммоль) 3(3)-диметилгексилсилил-2,2-диметилтетрагид 004736 58 ро-2 Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (полученного согласно методике, описанной в заявке РСТ WO 9720824) в 20 мл дихлорметана добавляют 0,693 мл (6,85 моль) 4-метилморфолина, а затем 0,606 г (3,114 моль) 4-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционной смеси дают натреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. После этого реакционную смесь выливают в воду и органический слой промывают водой, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл метанола и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3), получая при этом 0,385 г (40%) сульфонамида в виде белой пены. Массспектроскопия с электроспреем: 331,8 (М-Н)-. Пример 37. 4-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновая кислота и 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновая кислота. К раствору 3,07 мл (0,041 моль) 2-бутин-1 ола в 75 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 1,64 г (0,041 моль) 60%-ного гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и затем к реакционной смеси добавляют раствор 2,50 г (8,197 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 36, растворенного в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем подкисляют до рН 2 с помощью 10%-ного раствора HCl и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого объединенные органические слои высушивают над MgSO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3),получая при этом 1,2 г (42%) продукта - простой бутиниловый эфир - карбоновая кислота в виде желтовато-коричневого твердого вещества(М+Н)+) и 0,947 г продукта - фенолкарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла (массспектроскопия с электроспреем: 329,9 (М-Н)-) В качестве альтернативы может быть получена с 31%-ным выходом 4-(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновая кислота, в соответствии с методикой, описанной в примере 36, при использовании в качестве сульфонилирующего агента 4-бут-2-инилоксибензолсульфонил-хлорида. Пример 38. Гидроксиамид 4-(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты. При 0 С к раствору 0,75 мл (1,504 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорид в дихлорметане,разбавленном 6,4 мл дихлорметана, добавляют 0,116 мл (1,504 ммоль) ДМФА и затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин 59 при 0. К реакционной смеси добавляют раствор 0,176 г (0,501 моль) продукта - простой бутиниловый эфир - карбоновая кислота, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 37, растворенного в 1 мл ДМФА, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в находящуюся при 0 смесь 1,5 мл воды, 7,4 мл ТГФ и 1,5 мл 50%-ного водного раствора гидроксиламина. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, после чего органический продукт концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом,промывают 5%-ным раствором HCl, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия,высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,168 г(63%) продукта - гептиниловый эфир - карбоновая кислота в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 424,0 (МН)-. Пример 40. Гидроксиамид 4-(4-гепт-2 инилоксибензолсульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты. В соответствии с методикой, описанной в примере 38, из 0,257 г (0,605 ммоль) продукта,полученного согласно примеру 39, получают 0,214 г (80%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 440,9 (М+Н)+. Пример 41. Гидроксиамид 2-(4-бут-2 инилоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2,00 г (9,359 ммоль) гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в 70 мл смеси ТГФ/вода (1:1) добавляют 10,0 мл триэтиламина, а затем 2,30 г(9,407 ммоль) 4-бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и органический слой органический слой промывают водой и 5%-ным раствором HCl, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердый остаток промывают смесью диэтиловый эфир/гексан(1:1), получая при этом 2,73 г (76%) сульфонамида в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектроскопия с электроспреем: 385,9 60 мида получают 0,503 г (66%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества. Массспектроскопия с электроспреем: 400,9 (М+Н)+. Пример 42. Метил 3-гидрокси-2-(4 метоксибензолсульфониламино)пропионат. Ссылочный пример 13 в случае 33,315: метиловый эфир 3-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)пропионовой кислоты. К смеси 5,0 г (32,14 ммоль) метилового эфира D,L-cepинa и 15,7 мл (0,012 моль) триэтиламина в 100 мл дихлорметана, охлажденной до 0 С, добавляют 6,64 г (32,14 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение двух дней. Полученную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана и затем промывают водой, порциями по 60 мл каждая, 2 Н раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, после чего высушивают надNa2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата, получая при этом 5,0 г (54%) продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 92-94 С. Элементный анализ для C11H15NO6S: Вычислено: С, 45,7; Н, 5,2; N, 4,8; S, 11,1; Найдено: С, 45,6; Н, 5,2; N, 4,8; S, 11,1 Пример 43. Метиловый эфир 2-[(3-хлорпропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-3 гидроксипропионовой кислоты и метиловый эфир 2-[(3-хлорпропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]акриловой кислоты. К раствору 0,25 г (0,865 ммоль) сульфонамида, полученного согласно примеру 42 в 4,5 мл ДМФА добавляют 0,042 г (1,038 ммоль) 60%ного гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют 0,26 мл (2,595 ммоль) 1,3-дибромпропана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле,элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), получая при этом 0,148 г (47%) хлороспирта и 0,049 г (16%) метилового эфира акриловой кислоты. Масс-спектроскопия с электроспреем: 382,9(M+NH4+) для хлороспирта; 348,1 (М+Н)+ для метилового эфира акриловой кислоты. Пример 44. Метиловый эфир 2-[(3 хлорпропил)(4-метоксибензолсульфонил)амино]акриловой кислоты. К раствору 1,213 г (3,319 ммоль) хлороспиртового продукта, полученного согласно примеру 43, в 60 мл дихлорметана добавляют 2,31 мл (16,59 ммоль) триэтиламина, а затем 0,31 мл (3,982 ммоль) метансульфонилхлорида.