Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина
Формула / Реферат
1. Соединение формул
или
или их фармацевтически приемлемые производные или соли, где
X является S;
R1 является C1-C6алкилом;
R2 является C1-C6алкилом;
R3 и R4 каждый является водородом;
R5 является C1-C6алкилом или -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3;
R6 является C1-C6алкилом, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 или 5-членным гетероарилом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из O и N;
R7 является водородом, гидрокси, алкокси, C1-C6алкилом, S(O)2NHR50 и OS(O)2NR38R39;
где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, C1-C6алкила,
x и y, каждый независимо, является числом от 0 до 14;
R50 является водородом, C1-C6алкилом;
Y является O; R8 является CONR38R39, CN, 5-членным гетероарилом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из O и N; алкилсульфонилом, галогенидом, псевдогалогенидом, гидроксиалкилом, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 или C(=N-OR38)(CH2)yCH3;
R9 является H;
Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом;
a равно 1, если Y2 является углеродом; a равно 0, если Y2 является азотом;
b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0, если Y1 является азотом; и
W является NH.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
X является S; R3 и R4 каждый является H; Y1 и Y2 каждый является углеродом и a и b каждое равно 1.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соответствует формуле IV
и его фармацевтически приемлемые производные или соли, где
X является S;
R1 является C1-C6алкилом;
R2 является C1-C6алкилом;
R3 и R4 каждый является водородом;
R5 является C1-C6алкилом или -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3;
R6 является C1-C6алкилом, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 или 5-членным гетероарилом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из O и N;
R7 выбран из группы, включающей водород, гидрокси, алкокси, C1-C6алкил, S(O)2NHR50 и OS(O)2NR38R39;
R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, C1-C6алкила;
x и y, каждый независимо, является числом от 0 до 14;
R50 является водородом, C1-C6алкилом;
Y является O;
R8 является CONR38R39, CN, 5-членным гетероарилом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из O и N, алкилсульфонилом, галогенидом, псевдогалогенидом, гидроксиалкилом, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 или C(=N-OR38)(CH2)yCH3;
R9 является H;
Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом;
a равно 1, если Y2 является углеродом; a равно 0, если Y2 является азотом;
b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0, если Y1 является азотом; и
W является NH.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R1 является Me; и R2 является Me.
5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
R5 является Me или ацетилом;
R6 является Me, ацетилом или 2-оксазолилом;
R7 является H, Me, OSO2NMe2, OCH2-циклопропилом, гидрокси или SO2NH-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)ом;
Y является O и
R8 является C(O)CH2SO2CH3, CN, C(O)N(Me)(CH2-трет-Bu), SO2Me, 2-оксазолилом, SO2-изопропилом, SO2-н-пропилом, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, или Cl; или
Y и R8 вместе образуют -CO-N= или -CO-C(CN)=;
R9 является H;
Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом;
a равно 1, если Y2 является углеродом; a равно 0, если Y2 является азотом;
b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0, если Y1 является азотом; и
W является NH.
6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
X является S;
R1 является Me;
R2 является Me;
R3, R4 и R9 являются H;
Y является O;
W является NH; и
Y1 и Y2 каждый является углеродом.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что соответствует формуле VI
или его фармацевтически приемлемые производные или соли, где
R1 является Me;
R5 является Me или ацетилом;
R6 является Me, ацетилом или 2-оксазолилом;
R7 является H, Me, OSO2NMe2, OCH2-циклопропилом, гидрокси или SO2NH-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)ом; и
R8 является C(O)CH2SO2CH3, CN, C(O)N(Me)(CH2-трет-Bu), SO2Me, 2-оксазолилом, SO2-изопропилом, SO2-н-пропилом, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me или Cl.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1, R5 и R6 являются Me и R7 является водородом.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей N-(2-циано-3,4,6-триметилфенил)-3-{[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил}-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемые производные или соли.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y1 и Y2 каждый является азотом.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что a и b каждое равно 0.
12. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R5 и R6 являются алкилом; Y является O и W является NH.
13. Фармацевтически приемлемая соль, отличающаяся тем, что является солью соединения по п.1.
14. Соль по п.13, отличающаяся тем, что представляет собой натриевую соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых производных в фармацевтически приемлемом носителе, причем количество является эффективным для ослабления симптомов заболевания, связанного с эндотелином.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что представлена в виде препарата, предназначенного для введения в виде одной или множества доз.
17. Изделие, содержащее упаковочный материал и соединение или его фармацевтически приемлемые производные по п.1, находящиеся внутри упаковочного материала, причхь соединение является эффективным для подавления действия эндотелина, ослабления симптомов заболевания, связанного с эндотелином, или для ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором при IC50 менее примерно 10 мкМ, причем упаковочный материал содержит этикетку, указывающую на то, что сульфонамид или его производное используется для подавления действия эндотелина, для ингибирования связывания эндотелина с эндотелиновым рецептором или для лечения заболевания, связанного с эндотелином.
18. Способ лечения заболеваний, связанных с эндотелином, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых производных, причем эффективное количество является достаточным для ослабления одного или более симптомов заболевания.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертензию, легочную гипертензию новорожденных, эритропоэтинзависимую гипертензию, респираторные заболевания и воспалительные заболевания, включая астму, бронхоабструкцию, офтальмологические заболевания, включая глаукому и недостаточность перфузии сетчатки, гастроэнтерологические заболевания, почечную недостаточность, эндотоксический шок, менструальные расстройства, осложнения при родах, ранения, ламиниты, нарушения половой функции, менопаузу, остеопороз и заболевания костей, связанные с нарушениями структуры костной ткани, климактерические нарушения, включая приливы, нарушения системы свертывания крови, урогенный дискомфорт и повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, а также другие заболевания, связанные с пониженной функцией яичников у женщин среднего возраста, преэклампсию, состояния, связанные с контролем и управлением усилиями во время беременности, нарушения, ослабляемые под действием окиси азота, анафилактический шок, геморрагический шок и сужение сосудов почек, связанное с иммунодепрессантами.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей астму и воспалительные заболевания.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что заболевание является глаукомой.
22. Способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинA (ETA) или эндотелинB (ETB) рецептором, включающий контакт рецептора с соединением по п.1 или с его фармацевтически приемлемым производным, отличающийся тем, что контакт осуществляют до, одновременно или после контакта рецептора с эндотелиновым пептидом.
23. Способ изменения активности эндотелина, опосредованной рецептором, включающий контакт эндотелинового рецептора с соединением по п.1 или с его фармацевтически приемлемым производным.
24. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель включает натрийфосфатный буферный раствор, содержащий сахар.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль щелочного металла.
26. Лиофилизированный порошок, отличающийся тем, что он содержит соль соединения по п.1.
27. Лиофилизированный порошок по п.26, полученный способом, включающим
(а) растворение фармацевтически приемлемой соли сульфонамидного соединения в натрийфосфатном буферном растворе, содержащем сахар или углевод;
(б) стерильное фильтрование полученного раствора и
(в) лиофильную сушку фильтрованного раствора в стандартных условиях с получением стерильного порошка.
28. Порошок по п.27, отличающийся тем, что сахар или углевод содержат декстрозу.
29. Изделие, содержащее упаковочный материал и порошок по п.26, находящийся внутри упаковочного материала, причем соединение является эффективным для подавления действия эндотелина, ослабления симптомов заболевания, связанного с эндотелином, или для ингибирования связывания эндотелинового пептида с ET рецептором при IC50 менее примерно 1 мкМ, причем упаковочный материал содержит этикетку, указывающую на то, что сульфонамид или его соль используется для подавления действия эндотелина, для ингибирования связывания эндотелина с эндотелиновым рецептором или для лечения заболевания, связанного с эндотелином.
30. Система, включающая стерильный пузырек, содержащий лиофилизированный порошок по п.26.
31. Система по п.30, отличающаяся тем, что стерильный пузырек содержит количество порошка, предназначенное для введения в виде одной (разовой) дозы.
32. Система по п.30, отличающаяся тем, что стерильный пузырек дополнительно содержит некоторое количество стерильной воды для инъекций; и конечная концентрация натриевой соли сульфонамида находится в пределах примерно от 1 до 250 мг/мл.
33. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что представлена в виде таблетки или капсулы.
34. Композиция по п.33, отличающаяся тем, что дополнительно содержит энтеросолюбильное покрытие.
35. Композиция по п.34, отличающаяся тем, что покрытие выбрано из ацетатфталата целлюлозы, полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбита, касторового масла, псевдолатекса на основе этилцеллюлозы, фенилсалицилата, н-бутилстеарата, стеариновой кислоты и карнаубского воска.
Текст
1 Приоритет данной заявки на изобретение должен быть установлен по дате приоритета предварительной заявки США серийный 60/174,104, поданной 31 декабря 1999 г. на имя(Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина), включенной в данное изобретение во всей полноте. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, модулирующим активность пептидов эндотелиновой группы. В частности, изобретение относится к использованию сульфонамидов и производных сульфонамидов в качестве агонистов и антагонистов эндотелина. Уровень техники Сосудистый эндотелий выделяет множество вазоактивных веществ, включая пептид эндотелиумного происхождения, эндотелин (ЭТ),обладающий сосудосуживающей активностью(1980) Nature 288: 373-376). Эндотелин, который первоначально был идентифицирован в супернатанте культуры эндотелиальных клеток свиной аорты (см. Yanagisawa и др. (1988) Nature 332: 411-415), представляет собой пептид, состоящий из двадцати одной аминокислоты, являющийся сильным сосудосуживающим агентом. Он является очень сильным известным агентом, вызывающим повышение давления,который продуцируется многими типами клеток, включая клетки эндотелия, трахеи, почек и мозга. Эндотелин синтезируется в виде предшественника препроэндотелина, состоящего из 203 аминокислот, содержащего сигнальную последовательность, расщепляемую эндогенной протеазой с образованием пептида, состоящего из тридцати восьми (человеческий) или тридцати девяти (свиной) аминокислот. Этот интермедиат, называемый большим эндотелином, превращается in vivo в сформировавшуюся биологически активную форму предположительно под действием эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ), который, по-видимому, является металлозависимой нейтральной протеазой (см.,например, Kashiwabara и др. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340). Расщепление необходимо для получения физиологических ответов (см., например, von Geldern и др. (1991) Peptide Res. 4: 32-35). В эндотелиальных клетках свиной аорты интермедиат, большой эндотелин, состоящий из тридцати девяти аминокислот, гидролизуется по связи Trp2I-Val22 с образованием эндотелина-1 и С-концевого фрагмента. Аналогичное расщепление интермедиата, состоящего из тридцати восьми аминокислот, происходит в человеческих клетках. Идентифицированы три различных эндотелиновых изопептида - эндотелин-1, 004735 2 эндотелин-2 и эндотелин-3, обладающие сильной сосудосуживающей активностью. Семейство трех изопептидов, включающее эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3, кодируется семейством трех генов (см. Inoue и др.(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; см. также Saida и др. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Нуклеотидные последовательности трех человеческих генов высоко консервативны в пределах области, кодирующей активные пептиды, состоящие из двадцати одной аминокислоты, а С-концевые участки пептидов вообще идентичны. Эндотелин-2 является(Тrр 6,Leu7) эндотелином-1 и эндотелин-3 является (Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6,Lys7,Tyr14) эндотелином-1. Таким образом, эти пептиды высоко консервативны в области С-концевых фрагментов. Высвобождение эндотелинов из культивированных эндотелиальных клеток подвержено воздействию множества химических и физических факторов (стимуляторов) и, по-видимому,регулируется на уровне транскрипции и/или трансляции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1, увеличивается под действием химических стимуляторов, включая адреналин,тромбин и Са 2+ ионофор. Продуцирование и высвобождение эндотелина из эндотелия стимулируется ангиотензином II, вазопрессином,эндотоксином, циклоспорином и другими факторами (см. Brooks и др. (1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117) и ингибируется окисью азота. В том случае, если эндотелиальные клетки стимулируют вазоактивными агентами, такими как ацетилхолин и брадикинин, они, по-видимому,секретируют коротко живущие факторы релаксации эндотелиумного происхождения (ФРЭП),включая окись азота или родственное соединение (Palmer и др. (1987) Nature 327: 524-526). Сужение сосудов, вызванное эндотелином, ослабляется также и натрийуретическим пептидом предсердия (HУПП, ANP). Эндотелиновые пептиды обладают многочисленными биологическими активностями invitro и in vivo. Эндотелин вызывает сильное и продолжительное сужение сосудов in vivo у крыс и в изолированных препаратах гладких мускулов сосудов; он также вызывает высвобождение эйкозаноидов и фактора релаксации эндотелиумного происхождения (ФРЭП) из перфузированного сосудистого ложа. Внутривенное введение эндотелина-1 оказывает продолжительное сосудосуживающее действие, а добавление его in vitro к культурам тканей сосудов и других гладких мускулов вызывает контракцию (см., например, Bolger и др. (1991) Can. J.Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). Например, на изолированные полоски сосудов эндотелин-1 действует как сильный (ЕС 50=410-10 М), медленно действующий, но устойчивый контрактирующий агент in vivo, одна доза повышает кровяное давление приблизительно через двадцатьтридцать минут. Вызванное эндотелином суже 3 ние сосудов не подвержено влиянию антагонистов к известным нейротрансмиттерам или гормональным факторам, но подавляется антагонистами кальциевых каналов. Однако влияние антагонистов кальциевых каналов, по всей видимости, является результатом ингибирования кальциевого притока, так как приток кальция вероятно необходим для длительной контракции в ответ на введение эндотелина. Эндотелин также медиирует высвобождение ренина, стимулирует высвобождение НУПП и вызывает положительное инотропное действие на предсердие морской свинки. В легких эндотелин-1 действует как сильный бронхоспазматический агент (Maggi и др. (1989) Eur J.Pharmacol. 160: 179-182). Эндотелин повышает резистентность сосудов почек, уменьшает почечный ток крови и скорость гломерулофильтрации. Он является потенциальным митогеном для гломеруло-мезангиальных клеток и инициирует фосфоинозидный каскад в таких клетках (Simonson и др. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797). Существуют специфические места связывания, обладающие высоким сродством к эндотелину (константы диссоциации в пределах 2610-10 М) в тканях сосудистой системы и других тканях, включая ткани кишечника, сердца,легких, почек, селезенки, надпочечников и мозга. Связывание не ингибируется катехоламинами, вазоактивными пептидами, нейротоксинами или антагонистами кальциевых каналов. Эндотелин связывается и взаимодействует с рецепторами, которые отличаются от других автономных рецепторов и рецепторов кальциевых каналов, зависимых от разности потенциалов. Исследования конкурентного связывания указывают на то, что существует множество классов рецепторов с различным сродством к эндотелиновым изопептидам. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи Atractaspiseingadensis, вызывающего тяжелый спазм коронарных сосудов у жертв змеиного укуса, структурно и функционально гомологичны эндотелину-1 и конкурентно связываются с теми же мембранными рецепторами сердца (Kloog и др.(1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214). Идентифицированы два различных рецептора эндотелина, обозначенные как ЕТА и ЕТB, и выделены два ДНК-клона, кодирующие каждый рецептор (Arai и др. (1990) Nature 348: 730-732;Sakurai и др. (1990) Nature 348: 732-735). Исходя из аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонируемой ДНК, представляется вероятным, что каждый рецептор содержит семь трансмембранных стягивающих доменов и обладает структурным сходством с мембранными белками, связанными с G-белком. Информационная РНК, кодирующая оба рецептора, обнаружена во многих тканях, включая ткани сердца, легких, почек и мозга. Распределение субтипов рецепторов является тканеспе 004735 4 цифичным (Martin и др. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). ЕТA рецепторы, по-видимому, селективны по отношению к эндотелину-1 и преобладают в тканях сердечнососудистой системы. ЕТB рецепторы, преобладающие в других тканях (не являющихся тканями сердечно-сосудистой системы), включая ткани центральной нервной системы и почек,взаимодействуют с тремя эндотелиновыми изопептидами (Sakurai и др. (1990) Nature 348: 732734). Кроме того, ЕТA рецепторы, существующие в гладких мышцах сосудов, связаны с сужением сосудов, с ними связывают сердечнососудистые, почечные заболевания и заболевания центральной нервной системы, в то время как ЕТB рецепторы расположены в сосудистом эндотелии, связанном с расширением сосудов(Takayanagi и др. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103106), с ними связывают бронхоспазматические нарушения. Вследствие распределения рецепторов разных типов и различного сродства каждого изопептида к рецептору каждого типа, активность эндотелиновых изопептидов различается в разных тканях. Например, эндотелин-1 ингибирует связывание 125I-меченого эндотелина-1 тканями сердечно-сосудистой системы в 40-700 раз более сильно, чем эндотелин-3. Связывание 125I-меченого эндотелина-1 другими тканями (не являющимися тканями сердечно-сосудистой системы), такими как ткани почек, надпочечников и мозжечка, в одинаковой степени ингибируется эндотелином-1 и эндотелином-3, что указывает на преобладание ЕТА рецепторов в тканях сердечно-сосудистой системы и преобладание ЕТB рецепторов в других тканях. При некоторых заболеваниях уровни эндотелина в плазме повышаются (см., например,международную публикацию заявки РСТ WO 94/27979 и патент США 5,382,569, включенные в данное изобретение во всей своей полноте в виде ссылок). По данным радиоиммунологического анализа (РИА) уровни эндотелина-1 в плазме здоровых индивидуумов составляют порядка 0,26-5 пг/мл. Уровни эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, в крови повышаются при шоке, инфаркте миокарда, вазоспастической ангине, почечной недостаточности, а также при ряде нарушений соединительных тканей. У пациентов, подвергающихся гемодиализу или пересадке почки, или страдающих от кардиогенного шока, инфаркта миокарда или легочной гипертензии, эти уровни достигают 35 пг/мл (см. Stewart и др. (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469). В связи с тем,что эндотелин является, по-видимому, локальным, а не системным регулирующим фактором,вполне вероятно, что уровни эндотелина на границе эндотелий/гладкая мышца значительно выше, чем в кровеносной системе. Повышенные уровни эндотелина выявлены также у пациентов, страдающих от ишеми 5 ческой болезни сердца (Yasuda и др. (1990)Heart J. 67:383-386). Иммунореактивность эндотелина в кровеносной системе и в тканях возрастает более чем в два раза у пациентов с запущенным атеросклерозом (Lerman и др. (1991)New Engl. J. Med. 325:997-1001). Повышенную иммунореактивность эндотелина связывают также с болезнью Бюргера (Kanno и др. (1990) J.(Zamora и др. (1990) Lancet 336: 1144-1147). Повышенные уровни эндотелина в кровеносной системе наблюдали также у пациентов, перенесших чрезкожную внутрисосудистую коронарную ангиопластику (РТСА) (Tahara и др.(1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237; Sanjay и др. (1991) Circulation 84 (Suppl. 4):726), и у индивидуумов с легочной гипертензией (Miyauchi и др. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58:279P; Stewart и др. (1991) Ann. Internal Medicine 114:464-469). Таким образом, существуют данные клинических испытаний для людей, подтверждающие наличие корреляции между повышенными уровнями эндотелина и рядом болезненных состояний. Агонисты и антагонисты эндотелина Поскольку эндотелин связан с рядом болезненных состояний и вовлечен во многие физиологические эффекты, представляют интерес соединения, которые могут ослаблять или усиливать активности, связанные с эндотелином,такие как взаимодействие эндотелина с рецептором или сосудосуживающую активность. Идентифицированы соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к эндотелину. Например, продукт ферментацииBE-18257B, идентифицирован как антагонист ЕТA рецептора. ВЕ-18257 В представляет собой циклический пентапептид цикло(D-Glu-L-Аlаалло-D-Ilе-L-Leu-D-Тrр), который оказывает концентрационно-зависимое ингибирующее действие на связывание 125I-меченого эндотелина-1 тканями сердечно-сосудистой системы(IС 50 1,4 мкМ в гладких мышцах аорты, 0,8 мкМ в мембранах желудочка и 0,5 мкМ в культуре клеток гладких мышц аорты). При концентрации вплоть до 100 мкМ он не ингибирует связывание с рецепторами тканей, в которых преобладают ЕТB рецепторы. Были синтезированы циклические пентапептиды, близкие BE18257B, такие как цикло(D-Asp-Pro-D-Val-LeuD-Trp) (BQ-123), которые, как было показано,обладают антагонистической активностью по отношению к ЕТA рецепторам (см. патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; см. также Европейский патент А 1 0436189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 октября 1991 г Исследования, в которых проводили измерение ингибирования этими циклическими пептидами связывания эндотелина-1 с эндотелин-специфическими рецепторами, пока 004735 6 зывают, что эти циклические пептиды связываются преимущественно с ЕТA рецепторами. Идентифицированы и другие пептидные и непептидные ЕТА антагонисты (см., например,патенты США 5,352,800, 5,334,598,5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548,5,187,195, 5,082,838). Они включают другие циклические пентапептиды, ацилтрипептиды,гексапептидные аналоги, некоторые антрахиноновые производные, инданкарбоновые кислоты,некоторые N-пириминилбензолсульфонамиды,некоторые бензолсульфонамиды и некоторые нафталинсульфонамиды (Nakajima и др. (1991)J.Med.Chem. 35:2139-2142; патент США 5,114,918, на имя Ishikawa и др.; Европейский патент А 1 0569193; Европейский патент А 1 0558258; Европейский патент А 1 0436189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. (7 октября 1991 г.); заявка на патент Канады 2,067,288; заявка на патент Канады 2,071,193; патент США 5,208,243, патент США 5,270,313; патент США 5,612,359,патент США 5,514,696, патент США 5,378,715; Cody и др. (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata и др. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046; Miyata и др. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto и др. (1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi и др. (1002) J. Antibiot 45:1684-1685; Европейский патент А 1 0496452;Clozel и др. (1993) Nature 365:759-761; публикация международной патентной заявки WO 93/08799; Nishikibe и др. (1993) Life Sci. 52:717724; и Benigni и др. (1993) Kidney Int. 44:440444). Многочисленные сульфонамиды, являющиеся пептидными антагонистами эндотелина,описаны также в патентах США 5,464,853,5,594,021, 5,591,761, 5,571,821, 5,514,691, международной заявке РСТ 96/31492 и публикации международной заявки РСТ WO 97/27979. Обычно идентифицированные соединения в исследованиях in vitro проявляют активность как ЕТA антагонисты при концентрациях порядка 50-100 мкМ или меньше. Показано, что ряд таких соединений обладает активностью также и в исследованиях in vivo на животных-моделях. Антагонисты и агонисты эндотелина в качестве терапевтических агентов Было признано, что соединения, обладающие активностью при концентрации IC50 илиEC50 порядка 10-4 или ниже в стандартных исследованиях антагонистической или агонистической активности по отношению к эндотелину(см., например, патенты США 5,352,800,5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910,5,198,548, 5,187,195 и 5,082,838). Благодаря этой активности такие соединения представляются полезными для лечения гипертензии, такой как недостаточность периферического кровообращения, болезни сердца, такой как стенокардия, 7 кардиомиопатия, атеросклероз, инфаркт миокарда; легочной гипертензии, вазоспазма, рестеноза сосудов, болезни Рейно, церебрального паралича, такого как церебральный артериальный спазм, церебральная ишемия, церебральный спазм в последней стадии после субарахноидального кровотечения, астмы, бронхоабструкции, почечной недостаточности, в частности пост-ишемической почечной недостаточности,циклоспорин нейротоксикоза, такого как острая почечная недостаточность, колита, а также других воспалительных заболеваний, эндотоксического шока, вызванного или связанного с эндотелином, и других заболеваний, в которых эндотелин играет определенную роль. Ввиду многочисленных физиологических эффектов эндотелина и его связи с определенными заболеваниями, эндотелин, по всей видимости, играет критическую роль в этих патофизиологических состояниях (см., например, Saito и др. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita и др. (1989) N. Enql. J. Med. 321: 1127; Kurihara и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5):S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 14931508: Morel и др. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Более детальное знание действия и структуры пептидов эндотелинового семейства могло бы обеспечить более глубокое понимание процесса развития и лечения таких состояний. Для достижения более глубокого понимания и для разработки способов лечения эндотелин-медиируемых или связанных с эндотелином заболеваний, необходимо идентифицировать соединения, которые модулируют или изменяют активность эндотелина. Идентификация соединений, модулирующих активность эндотелина,таких как специфические антагонисты или агонисты, может не только помочь выяснить функцию эндотелина, но и привести к получению терапевтически полезных соединений. В частности, соединения, которые специфически препятствуют взаимодействию эндотелиновых пептидов с ЕТA или ЕТB рецепторами, могли бы быть использованы для идентификации существенных характеристик эндотелиновых пептидов,могли бы помочь при разработке терапевтических агентов и могли бы быть использованы в качестве терапевтических агентов, обладающих специфичностью к заболеванию. Как уже было отмечено выше, многие из соединений, в частности сульфонамидные соединения, являются сильными антагонистами эндотелина и, таким образом, являются идеальными кандидатами для клинического использования. Для клинического использования требуются сильнодействующие соединения, оптимизированные по активности in vivo, а также устойчивые препараты и препараты, подходящие для различных способов введения. Цель изобретения состоит в создании соединений, обладающих способностью модулировать биологическую активность одного или 8 более эндотелиновых изопептидов и обладающих активностью in vivo. Другая цель состоит в создании соединений, используемых в качестве антагонистов эндотелина in vivo. Цель изобретения состоит также в использовании соединений, которые специфически взаимодействуют с ЕТA рецепторами или ингибируют взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТA рецепторами. Целью данного изобретения является также разработка препаратов (рецептур) таких соединений, которые могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с эндотелином. Такие соединения должны применяться в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний и нарушений, связанных с эндотелином. Сущность изобретения Представлены сульфонамиды, препараты сульфонамидов и способы воздействия на взаимодействие эндотелинового пептида с ЕТA и/или ЕТB рецепторами. В частности, представлены сульфонамиды, препараты сульфонамидов и способы ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТA или ЕТB рецепторами. Сульфонамиды являются замещенными или незамещенными тиенил- и фенилсульфонамидами. Особенно предпочтительными сульфонамидами являются N-изоксазолил тиенил- и фенилсульфонамиды, в которых тиофен или бензольное кольцо имеют арильную группу, предпочтительно фенильную группу, в качестве заместителя, имеющего в свою очередь только один или два атома водорода в качестве заместителей. Эти соединения являются чрезвычайно сильнодействующими, обладают исключительно высокими селективностью, эффективностью,биодоступностью и временем полужизни in vivo и/или стабильностью по сравнению с соединениями, в которых арильная группа имеет более двух атомов водорода (в качестве заместителей), причем удается избежать токсикологических эффектов, связанных с гидрофобностью. Кроме того, эти соединения обладают хорошими профилями в стандартных тестах in vitro и inin vivo желательно получить нужную степень гидрофильности представленного сульфонамида с целью уменьшения возможных гемолитических свойств соединений. Это достигается, например, в соединениях, в которых арильная группа, являющаяся заместителем у тиофена или бензольного кольца, является тетра-, пентаили гексазамещенной, предпочтительно тетраили пентазамещенной. В тех случаях, когда арильная группа является тетразамещенной, она предпочтительно замещена в 1, 2, 4 и 6 положениях. Заместитель в 1 положении - это связь с тиофеном или бензольным кольцом. Один из заместителей во 2, 4 или 6 положениях предпочтительно является полярной группой, такой как гидроксил, ацетокси, карбоксил, сульфонил, 9 ацил, гетероарил, оксим, галогенид, псевдогалогенид и карбоксамид. Такое замещение усиливает антагонистическую активность по отношению к эндотелину и гидрофильность соединений. Если арильная группа имеет три неполярных заместителя, такие как алкильные группы, в частности метильные группы, то арильная группа предпочтительно является пента- или гексазамещенной. В таких пентазамещенных арильных группах четвертый заместитель представляет собой связь с тиофеном, фураном, пирролом или бензольным кольцом, а пятый заместитель предпочтительно является полярной группой, такой как гидроксил, ацетокси, карбоксил,сульфонил, ацил, гетероарил, оксим, галогенид,псевдогалогенид и карбоксамид. Такое замещение является предпочтительным для достижения наивысших уровней активности при терапевтическом использовании. Приведенные выше принципы введения заместителей обеспечивают получение соединений, обладающих хорошей биодоступностью,длительным временем полужизни in vivo и/или хорошей эффективностью in vivo. На основании приведенного в данном изобретении описания могут быть эмпирически с использованием подходящих моделей на животных определены другие оптимальные принципы введения заместителей и сами заместители. Соединения, предназначенные для использования в представленных препаратах и способах, представляют собой сульфонамиды формулы I и их фармацевтически приемлемые производные, в которых Аr1 является арильной или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, включая алкильную группу, арильную группу, замещенную арильную группу, нитрогруппу, аминогруппу или галогенид; или является алкильной группой. В частности, Аr1 является арилом или 5- или 6-членным замещенным или незамещенным ароматическим или гетероароматическим кольцом, в частности 3- или 5-изоксазолилом,пиридазинилом, пиразинилом, включая 2 пиразинил, тиазолилом, включая 2-тиазолил,бензотиадиазолилом,включая 2,1,3-бензотиадиазол-5-ил, бензоксадиазолилом, включая 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил,пиримидинилом,включая 2-пиримидинил, или замещенными бензольными группами, включая арилоксизамещенные бензольные группы, или является бициклическим или трициклическим углеродным или гетероциклическим кольцом. Более предпочтительными для Аr1 являются 3- или 5-изоксазолил группы. В этих вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу II(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенной или незамещенной амидогруппы и замещенной или незамещенной уреидогруппы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода и являются линейными, разветвленными или циклическими, а арильные фрагменты содержат от примерно 4 до 16 атомов углерода, за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом; или(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3 бутадиенил (-СН=СН-СН=СН-). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 и R2, каждый независимо,выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоалкила, галогенида,псевдогалогенида или Н, за исключением того,что R2 не является галогенидом. В соединениях, предназначенных для использования в представленных композициях и способах, Аr2 является тиофеном, фураном,пирролом или фенильной группой и имеет формулуCH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO или (CH2)S(O)n; где n является числом от 0 до 2; m, s и r, каждое независимо, является числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3; W является О, NH или (CH2)z,где z является числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3, более предпочтительно 1; и Y является О, S, или совместно с R8 и атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 16 членов, предпочтительно 5- или 6-членное не 11 замещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 6-членное незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; М предпочтительно является -C(Y)-W- или (CH2)z;R3 и R4 независимо выбраны из водорода,галогенида, циано, цианоалкила, C(O)R41, алкила, алкенила, циклоалкила и арила, или вместе образуют алкилен или алкенилен, где R41 является алкилом, арилом, гетероарилом, аралкилом,гетероаралкилом, циклоалкилом, алкиламино,диалкиламино, ариламино, диариламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонилалкиламино, алкилсульфонилариламино, арилсульфонилалкиламино или арилсульфонилариламино;Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а и b, каждое независимо,равно 0 или 1;(i) R5, R6, R7, R8 и R9, каждый независимо,выбран из Н, ОН, NHR38, CONR38R39, NO2, циано, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинила,алкенилсульфонила, алкоксикарбонила, ариламинокарбонила, алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (алкиламинокарбонил)алкила, ацетокси, гидроксила, карбоксила, карбоксиалкила,карбоксиалкенила, алкилсульфониламиноалкила, цианоалкила, ацетила, ацетоксиалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси, гидроксиалкила,(ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси, формила,сульфонилхлорида, аминокислот, гексоз, Огликозидов, рибоз, низшего алкила, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3, -(СН 2)хСН 3, (CH2)xNHнизшего алкила, -(CH2)хC(O)NH2, D-, L- или рацемической аминокислоты, первичного или вторичного амида, О-гликозида, гексозы или рибозы, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила,ацетоксиалкила,-(СН 2)xСООН,-(СН 2)хСН(СООН)(СН 2)yСН 3, СО 2-низшего алкила, CN, гетероарила, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3,C(=N-OR38)(CH2)yCH3,-С(О)С(О)(СН 2)УСН 3,-(CH2)xN(CH3)2, сульфонилхлорида, S(O)2NHR50,OS(O)2NR38R39, алкиларила, алкилгетероарила,C(O)NHR50, -(СН 2)xОН и -C(O)N(H)N(H)R50; причем R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила,арила, галоалкила, алкиларила, гетероциклила,арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси,циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила,и каждый предпочтительно выбран из водорода,низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14 и R50 является заместителем,таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; или(ii) по крайней мере два из R5, R6, R7, R8 иR , являющиеся заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкилендитиоокси (т.е. -О-(СН 2)n-О-, -S-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-S-, где n является числом от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), которые могут быть незамещенными или замещенными путем замещения одного или более атомов водорода галогенидом, низшим алкилом, низшей алкокси или низшим галоалкилом, а другие из R5, R6, R7, R8 иX является -C(R3)=C(R4)-, S, О или NR11,где R11 является водородом или содержит примерно до 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 и выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила,аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R15 и S(O)nR13, где n является числом от 0 до 2; R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси,циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы Z, которая согласно данному изобретению содержит водород, галогенид, псевдогалогенид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил,аминокислоты, первичные и вторичные амиды,О-гликозиды, гексозы, рибозы, алкиларил, алкилгетероарил, гетероциклил, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил,ОН, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16,SH, S(O)nR16 в которых n является числом от 0 до 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 является водородом, алкилом,алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом,гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом,хлоридом, NHR50, алкиларилом, алкилгетероарилом или -(СН 2)хОН; R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; х является числом от 0 до 14; R12, который независимо выбран из R11 иZ, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила,циклоалкинила, C(O)R17 и S(O)nR17, в которых n является числом от 0 до 2; R17 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом,алкиларилом,гетероциклилом,аралкилом,аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12 и R16 могут вместе образовывать алкилен; каждый из R11, R12, R15 и R16 в свою очередь может быть замещен любой из подходящих групп, входящих в состав Z. Во всех вариантах осуществления изобретения X предпочтительно является S или 13 В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения выбраны с условием,что максимум два из R5, R6, R7, R8 и R9 являются водородом. В других вариантах осуществления изобретения соединения выбраны с условием,что максимум один из R5, R6, R7, R8 и R9 является водородом. В других вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу I или II,при условии, что конкретное соединение специально не раскрыто в международных публикациях заявок на выдачу патента WO 94/27979,WO 96/31492, WO 98/13366 и WO 98/49162,включенных в данное изобретение в виде ссылки. В других вариантах осуществления изобретения соединения выбраны с условием, чтоR8 не является СООН, CONH2 или фенилом. Среди всех описанных здесь соединений предпочтительными являются соединения, ингибирующие или повышающие активность, связанную с эндотелином, примерно на 50% при концентрациях менее порядка 10 мкМ. Более предпочтительными являются те соединения,которые ингибируют или повышают активность, связанную с эндотелином, примерно на 50% при концентрациях менее порядка 1 мкМ,более предпочтительно менее примерно 0,1 мкМ, еще более предпочтительно менее примерно 0,01 мкМ и наиболее предпочтительно менее примерно 0,001 мкМ. Следует отметить,что, как описано ниже, IC50 концентрация, определенная с помощью исследований in vitro, является нелинейной функцией температуры инкубации. Предпочтительные приведенные здесь значения относятся к исследованиям, проведенным при 4 С. В тех случаях, когда исследования проводят при 24 С, получают несколько более высокие значения IC50 концентраций (см. табл. 1). Соответственно, предпочтительные IC50 концентрации являются примерно в 10 раз выше. Кроме того, более предпочтительными среди этих соединений являются те соединения, которые по данным исследований с использованием стандартных моделей на животных, обладают наибольшей биодоступностью и стабильностью. Одними из наиболее предпочтительных соединений, предназначенных для использования согласно представленным здесь способам,являются ЕТА селективные соединения, т.е. такие соединения, которые взаимодействуют с ЕТА рецепторами при значительно более низких концентрациях (IC50 по крайней мере примерно в 10 раз меньше, предпочтительно в 100 раз меньше), чем с ЕТВ рецепторами. В частности,предпочтительными являются соединения, которые взаимодействуют с ЕТA рецепторами приIC50 менее примерно 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 0,1 мкМ, а с ЕТВ рецепторами при IC50 более примерно 10 мкМ, или соединения, которые взаимодействуют с ЕТB рецепторами при IC50 менее 14 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 0,1 мкМ, а с ЕТA рецепторами при IC50 более примерно 10 мкМ. Также представляют интерес любые фармацевтически приемлемые производные, включая соли, эфиры, кислоты и основания, сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли, включая, но не ограничиваясь только этими, соли аминов, такие как, но не ограничиваясь только ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, соли аммония, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин,N-бензилфенэтиламин,l-парахлорбензил-2 пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин,трис(гидроксиметил)аминометан, соли щелочных металлов, такие как, но не ограничиваясь только ими, соли лития, калия и натрия, соли щелочно-земельных металлов, такие как, но не ограничиваясь только ими, соли бария, кальция и магния, соли переходных металлов, такие как,но не ограничиваясь только ими, соли цинка, а также соли других металлов, такие как, но не ограничиваясь только ими, динатрий фосфат и кислый фосфат натрия, предпочтительно натриевые соли, более предпочтительно натриевую соль, включая также, но не ограничиваясь только ими, соли минеральных кислот, такие как, но не ограничиваясь только ими, гидрохлориды и сульфаты, соли органических кислот,такие как, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Предпочтительными являются соли щелочных металлов, в частности соли натрия. Наиболее предпочтительными солями являются натриевые соли. Представлены фармацевтические препараты (рецептуры), предназначенные для введения подходящим способом и средствами, содержащие эффективные концентрации одного или более представленных соединений или фармацевтически приемлемых производных сульфонамидов, таких как соли, эфиры, кислоты и основания, сольваты, гидраты и пролекарства,предпочтительно соли, более предпочтительно соли натрия, включая, но не ограничиваясь только ими, кислый фосфат натрия, наиболее предпочтительно натриевую соль, и обеспечивающие доставку количеств, эффективных для лечения гипертензии, инсульта, сердечнососудистых заболеваний, заболеваний сердца,включая инфаркт миокарда, легочной гипертензии, легочной гипертензии новорожденных,эритропоэтин-зависимой гипертензии, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний, включая астму, сужения просвета бронхов,офтальмологических заболеваний, включая глаукому и недостаточность перфузии сетчатки,гастроэнтерологических заболеваний, почечной 15 недостаточности, эндотоксического шока, менструальных расстройств, осложнений при родах,ранений, ламинита, нарушений половой функции, менопаузы, остеопороза и заболеваний костей, связанных с нарушениями структуры костной ткани, климактерических нарушений,включая приливы, нарушения системы свертывания крови, урогенный дискомфорт и повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, а также других заболеваний, связанных с пониженной функцией яичников у женщин среднего возраста, преэклампсии, состояний,связанных с контролем и управлением усилиями во время беременности, анафилактического шока, геморрагического шока, нарушений, ослабляемых под действием окиси азота, а также других заболеваний, в которые вовлечены физиологические ответы, связанные с эндотелином, или заболеваний, которые сопровождаются сужением сосудов, или заболеваний, симптомы которых могут быть ослаблены при введении антагониста или агониста эндотелина. Препараты являются композициями, подходящими для введения любым желаемым способом, и представляют собой растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, диспергируемые таблетки, драже, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляции, препараты пролонгированного действия, аэрозоли для носового и респираторного введения, пластыри для трансдермального введения, а также для любого другого подходящего способа введения. Композиции должны подходить для перорального введения, парентерального введения путем инъекций, включая подкожные, внутримышечные или внутривенные, в виде инъектируемого водного или масляного раствора или эмульсии, трансдермального введения и других выбранных способов введения. Также представлены лиофилизированные порошки производных сульфонамидов, способы их получения и препараты, содержащие растворенные формы лиофилизированных порошков. Также представлены пузырьки, ампулы, шприцы и другие подходящие емкости, содержащие порошки. Предпочтительные препараты представляют собой стерильный лиофилизированный порошок, содержащий фармацевтически приемлемые соли сульфонамида, предпочтительно натриевые соли, более предпочтительно натриевую соль, а также могут быть выполнены в виде капсул и таблеток. Количества и концентрации эффективны для ослабления любых симптомов любого из нарушений. В одном варианте осуществления изобретения препараты представляют собой сухие лиофилизированные вещества, содержащие одну или более солей, предпочтительно кислые фосфатные натриевые соли или натриевые соли,более предпочтительно натриевую соль, одного или более сульфонамидных соединений форму 004735 16 лы I, и также содержат один или более из следующих компонентов: буфер, такой как натрий или калий фосфатный или нитратный; солюбилизирующий агент, такой как LABRASOL (полиэтиленгликоль-8-каприловые/каприновые глицериды, продаваемые Gattefosse SA, Франция), диметилсульфоксид (ДМСО), бис(триметилсилил)ацетамид, этанол, пропиленгликоль(ПГ) или поливинилпирролидин (ПВП); и сахар или другой углевод, такой как сорбит или декстроза. В других вариантах осуществления изобретения препараты представляют собой твердые формы дозировок, предпочтительно капсулы или таблетки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения препараты представляют собой сухие формы дозировок, предпочтительно капсулы или таблетки, содержащие 10-100%, предпочтительно 50-95%, более предпочтительно 75-85%, наиболее предпочтительно 80-85% по весу одной или более солей, предпочтительно кислых фосфатных солей натрия или солей натрия, более предпочтительно натриевых солей, одного или более сульфонамидных соединений формулы I; порядка 0-25%,предпочтительно 8-15% наполнителя или связующего, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза; примерно от 0 до 10%,предпочтительно порядка 3-7%, дезинтегрирующего агента, такого как модифицированный крахмал или полимер на основе целлюлозы, в частности, под названием AC-DI-SOL, FMCCorporation, Филадельфия, Пенсильвания) или крахмал гликолят натрия; и 0-2% смазывающего вещества, такого как стеарат магния, тальк и стеарат кальция. Дезинтегрирующий агент, такой как кросскармеллоза натрия или крахмал гликолят натрия, обеспечивает быстрое рассасывание целлюлозной матрицы для немедленного высвобождения активного агента вслед за растворением полимерного покрытия. Во всех вариантах осуществления изобретения точное количество активного ингредиента и вспомогательных ингредиентов может быть определено эмпирически и зависит от способа введения и нарушения, подвергающегося лечению. Изобретение также включает твердые формы для применения в виде таблеток. Понятно, что точные количества и состав композиции препарата могут быть определены специалистами эмпирически. Представлены способы использования таких соединений и препаратов для изменения(модулирования) взаимодействия эндотелинового пептида с ЕТA и/или ЕТВ рецепторами. Способы осуществляют посредством контакта рецепторов с одним или более сульфонамидом или с его фармацевтически приемлемыми производными, в частности с солями, до, одновременно или после взаимодействия рецепторов с эндотелиновым пептидом. 17 Представлены способы ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелиновым рецептором. Эти способы осуществляют путем контакта рецептора с одним или более соединениями или их фармацевтически приемлемыми производными, в частности с солями, одновременно, до или после контакта рецептора с эндотелиновым пептидом. Также представлены способы лечения заболеваний, связанных с эндотелином, включая,но не ограничиваясь только ими, гипертензию,астму, шок, глазную гипертензию, глаукому,недостаточность перфузии сетчатки и другие состояния, которые каким-либо образом зависят от эндотелинового пептида, или для лечения расстройства, сопровождающегося сужением сосудов, или таких заболеваний, симптомы которых ослабляются при введении антагонистов или агонистов эндотелина. В частности, представлены способы лечения заболеваний, связанных с эндотелином, путем введения эффективных количеств сульфонамидов или фармацевтически приемлемых производных сульфонамидов. В частности,представлены способы лечения заболеваний,связанных с эндотелином, включая гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертензию, легочную гипертензию новорожденных, эритропоэтинзависимую гипертензию, респираторные заболевания и воспалительные заболевания, включая астму, бронхоабструкцию, офтальмологические заболевания, включая глаукому и нарушения перфузии сетчатки, гастроэнтерологические заболевания,почечную недостаточность, эндотоксический шок, менструальные нарушения, осложнения при родах, ранения, ламинит, нарушения половой функции, менопаузу, остеопороз и заболевания костей, связанные с нарушениями структуры костной ткани, климактерические нарушения, включая приливы, нарушения системы свертывания крови, урогенный дискомфорт и повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, а также другие заболевания, связанные с пониженной функцией яичников у женщин среднего возраста, преэклампсию, состояния,связанные с контролем и управлением усилиями во время беременности, нарушения, ослабляемые под действием окиси азота, анафилактический шок, геморрагический шок и другие заболевания, в которые вовлечены связанные с эндотелином физиологические ответы, путем введения эффективных количеств одного или более представленных соединений в фармацевтически приемлемых носителях. Предпочтительными способами лечения являются способы лечения гипертензии и почечной недостаточности. Более предпочтительными способами лечения являются такие способы, в которых используется по крайней мере одно соединение,ингибирующее взаимодействие эндотелина-1 с 18 ЕТA рецепторами при IC50 менее примерно 10 мкМ и предпочтительно менее примерно 5 мкМ,более предпочтительно менее примерно 1 мкМ,еще более предпочтительно менее 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно менее 0,05 мкМ. Другими предпочтительными способами являются такие, в которых используются препараты,содержащие фармацевтически приемлемые соли одного или более соединений, которые являются ЕТA селективными, или фармацевтически приемлемые соли одного или более соединений,которые являются ЕТB селективными. Способы,в которых соединения являются ЕТA селективными, предназначены для лечения нарушений,требующих расширения сосудов, таких как гипертензия; в то время как способы, в которых соединения являются ЕТB селективными, предназначены для лечения расстройств, требующих бронходилятации, таких как астма. В ходе практического использования способов эффективные количества препаратов, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, разработанных для перорального, внутривенного, локального и местного применения для лечения гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний сердца, включая инфаркт миокаода, респираторных заболеваний, включая астму, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, включая глаукому и нарушение перфузии сетчатки, гастроэнтерологических заболеваний, почечной недостаточности, зависимого от иммунодепрессантов сужения сосудов почек, эритропоэтинзависимого сужения сосудов, эндотоксического шока, анафилактического шока, геморрагического шока, легочной гипертензии, легочной гипертензии новорожденных, ламинита, нарушений половой функции, нарушений, ослабляемых под действием окиси азота, менопаузы, остеопороза и заболеваний костей, связанных с нарушениями структуры костной ткани, климактерических нарушений, включая приливы, нарушения системы свертывания крови, урогенный дискомфорт и повышенную частоту сердечно-сосудистого заболевания, а также другие заболевания, связанные с пониженной функцией яичников у женщин среднего возраста преэклампсии, состояний, связанных с контролем и управлением усилиями во время беременности, а также других заболеваний, в которые вовлечены физиологические ответы, связанные с эндотелином, назначают индивидууму, имеющему симптомы одного или более из этих нарушений. Количества являются эффективными для ослабления или устранения одного или более симптомов этих нарушений. Также представлены способы идентификации и выделения субтипов эндотелиновых рецепторов. В частности, представлены способы обнаружения распознавания и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием опи 19 санных соединений. Кроме того, представлены способы обнаружения распознавания и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием представленных в описании соединений. Кроме того, представлены также способы идентификации соединений, подходящих для лечения конкретных заболеваний, основанные на их предпочтительном сродстве к эндотелиновым рецепторам определенного субтипа. Также представлены готовые изделия, содержащие упаковочный материал, находящееся внутри упаковочного материала представленное здесь соединение или его фармацевтически приемлемое производное, эффективное для ослабления симптомов связанного с эндотелином заболевания, обладающего антагонистическим действием по отношению к эндотелину или ингибирующее связывание эндотелинового пептида с ЕТ рецептором при IC50 ниже примерно 10 мкМ, и этикетку, указывающую на то, что соединение или его фармацевтически приемлемое производное используется для ослабления симптомов заболевания, связанного с эндотелином,подавления действия эндотелина или для ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Определения За исключением оговоренных особо, все использованные технические и научные термины употребляются в том значении, которое является общепринятым среди специалистов в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Все патенты и публикации, на которые имеются указания в настоящем описании, включены в изобретение в виде ссылок. Эндотелиновые (ЕТ) пептиды включают пептиды, имеющие аминокислотные последовательности, по существу, эндотелина-1, эндотелина-2 или эндотелина-3, и которые действуют как сильные эндогенные сосудосуживающие пептиды. Состояние, связанное с эндотелином - это состояние, вызванное аномальной активностью эндотелина, или такое состояние, при котором соединения, ингибирующие активность эндотелина, имеют терапевтическое значение. Такие состояния (заболевания) включают, но не ограничены только ими, гипертензию, сердечнососудистые заболевания, астму, воспалительные заболевания, офтальмологические заболевания,менструальные нарушения, осложнения при родах, гастроэнтерологические заболевания,почечную недостаточность, легочную гипертензию, эндотоксический шок, анафилактический шок или геморрагический шок. Связанные с эндотелином состояния также включают состояния, которые являются результатом терапии агентами, повышающими уровни эндотелина,такими как эритропоэтин и иммунодепрессанты. 20 Эффективное количество соединения для лечения конкретного заболевания - это количество, достаточное для улучшения состояния или в определенной мере ослабления симптомов,связанных с заболеванием. Такое количество может быть введено в виде одной дозы или может быть введено согласно режиму (прописи) в зависимости от того, что является более эффективным. Такое количество может вылечить болезнь, но обычно вводится для ослабления симптомов заболевания. Обычно для достижения желаемого ослабления симптомов требуется повторное введение. Антагонист эндотелина представляет собой соединение, которое обладает биологической активностью, которую связывают с эндотелиновым пептидом или которой обладает эндотелиновый пептид, или соединение, которое усиливает такую биологическую активность. Антагонист эндотелина - это соединение,такое как лекарство или антитело, которое ингибирует вызванное эндотелином сужение сосудов, контракцию и другие связанные с эндотелином физиологические ответы. Антагонист может действовать, препятствуя взаимодействию эндотелина с эндотелин-специфическим рецептором или подавляя физиологический ответ (на такое взаимодействие) или биологическую активность эндотелинового изопептида,такую как сужение сосудов. Таким образом,антагонист эндотелина подавляет вызванное эндотелином сужение сосудов или другой ответ,или препятствует взаимодействию эндотелина с эндотелин-специфическим рецептором, таким как ЕТА рецепторы, что может быть определено способами, известными специалистам. Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов может быть определена с использованием способов, известных специалистам. Например, активность агониста эндотелина может быть определена по его способности вызывать сужение сосудов изолированной грудной аорты крыс или круглых сегментов воротной вены (Borges и др. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" (Тканевая селективность эндотелина), Eur. J. Pharmacol. 165, 223-230). Активность антагониста эндотелина может быть определена по его способности подавлять сужение сосудов, вызванное эндотелином. Типичные эксперименты описаны в примерах. Как было отмечено выше, предпочтительные диапазоны концентраций IC50 приведены со ссылкой на исследования, в которых тестируемое соединение инкубируют с клетками, содержащими ЕТ рецепторы, при 4 С. Представлены также данные исследований, в которых стадия инкубации была проведена при менее предпочтительной температуре 24 С. Понятно, что эти концентрации несколько выше, чем концентрации, определенные при 4 С. Термины биодоступность или пероральная доступность относятся к скорости и 21 степени абсорбции. Способы определения биодоступности или пероральной доступности хорошо известны специалистам. Например, биодоступность или пероральная доступность любого из описанных здесь соединений может быть определена эмпирически путем введения этого соединения животному с последующим отбором проб крови через некоторые промежутки времени и измерением концентрации этого соединения в крови. Время полужизни in vivo(t1/2) определяется как время, необходимое для уменьшения концентрации вещества в крови в два раза. Оценки площади под кривой для внутривенного введения могут быть использованы для оценки площади под кривой для перорального введения, что дает возможность получения данных по биодоступности. См., например MiloGibal (1991), Biopharmaceutics and Pharmacology,4-ое издание (Lea и Sediger). Термин эффективность относится к максимальному эффекту, который может быть вызван соединением. Эффективность может быть определена способами, известными специалистам. Например, эффективность можно определить по свойствам соединения и его рецепторно-эффекторной системы как выход на плато кривой концентрация-эффект (воздействие). Термин эффективность in vivo относится к эффективности, определенной на животныхмоделях. Например, эффективность описанных здесь соединений in vivo может быть определена по ослаблению легочной гипертензии, вызванной гипоксией у крыс. См., например, DiCarlo и др. (1995) Am. J. Physiol. 269:L690-L697. Утверждение, что соединение обладает хорошими данными в стандартных тестах на токсичность in vitro или in vivo означает, что соединение проявляет улучшенную переносимость по сравнению с известными антагонистами эндотелина. В частности, как описано в данном изобретении, соединения, имеющие более высокие значения IC50 при ингибировании ферментов Р 450, в частности, СР 4502 С 9, 2 С 19 и 3 А 4 ферментов, обладают хорошими профилями в стандартных тестах на токсичность in vitro. Соединения, для которых доза, необходимая для получения ингибирования повышения среднего легочного артериального давления (МРАР) на 50% при использовании стандартной модели острой гипоксии in vivo, является более низкой,обладают хорошими профилями in vivo. Биологическая активность или биоактивность эндотелина включает любую активность,вызванную, усиленную или подверженную влиянию эндотелина in vivo. Она также включает способность связываться со специфическими рецепторами и вызывать функциональный ответ, такой как сужение сосудов. Она может быть определена в исследованиях in vivo или in vitro,таких, как описанные в качестве примеров. Существенные активности включают, но не ограничены только этими, сужение сосудов, расши 004735(бронходилятацию). Например, ЕТB рецепторы,очевидно, экспрессируются эндотелиальными клетками сосудов и могут опосредованно влиять на расширение сосудов и другие аналогичные ответы, в то время как ЕТA рецепторы, являющиеся специфическими по отношению к эндотелину-1, расположены на гладких мышцах и связаны с сужением сосудов. Любые известные специалистам исследования по измерению или распознаванию подобной активности могут быть использованы для ее определения (см.,например, Spokes и др. (1989) J. Cardiovasc.IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения,вызывающей 50% ингибирование максимального ответа, такого как связывание эндотелина с рецепторами тканей, в исследованиях по измерению такого ответа. ЕС 50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, вызывающему дозозависимый ответ, соответствующему проявлению 50% от максимального конкретного ответа, вызванного, спровоцированного или усиленного конкретным тестируемым соединением. Термин ЕТА-селективный сульфонамид относится к сульфонамидам, обладающим IC50 по отношению к ЕТA рецепторам по крайней мере в 10 раз меньшей, чем IC50 по отношению к ЕТB рецепторам. Термин ЕТB-селективный сульфонамид относится к сульфонамидам, обладающим IC50 по отношению к ЕТB рецепторам по крайней мере в 10 раз меньшей, чем IC50 по отношению к ЕТA рецепторам. Фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты или другие производные соединений включают любую из таких солей,эфиров и других производных, которые могут быть получены специалистами с использованием известных способов получения таких производных, приводящих в результате к получению соединений, которые могут быть введены животным или людям без значительных токсических эффектов, и которые являются либо фармацевтически-активными средствами, либо пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены только ими,соли щелочных и щелочно-земельных металлов,включая, но не ограничиваясь только ими, соли натрия, калия, лития, кальция и магния; соли переходных металлов, такие как соли цинка,меди и алюминия; соли с поликатионными противоионами, такие как, но не ограничиваясь только ими, соли аммония и замещенные аммонийные соли, и соли органических аминов, такие как гидроксиалкиламины и алкиламины; 23 соли минеральных кислот, такие как, но не ограничиваясь только ими, гидрохлориды и сульфаты; соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, лактаты,малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Также следует учитывать соответствующие эфиры. Термин натриевые соли относится к любым натриевым солям соединений, в которых противоион включает Na+ и может включать другие ионы, такие как НРО 42-; термин натриевая соль (в отличие от термина натриевые соли) относится к соли, в которой именно Na+ является противоионом. Термин лечение означает любой подход,с помощью которого симптомы состояний, нарушения или заболевания ослабляются или каким-то другим способом благотворно изменяются. Лечение также включает любое фармацевтическое использование представленных композиций, такое как использование в качестве противозачаточных средств. Термин ослабление симптомов конкретного расстройства при введении конкретной фармацевтической композиции относится к любому их уменьшению как постоянному, так и временному, прочному или непродолжительному, которое может быть отнесено к введению композиции или связано с ним. Термин в основном чистые означает достаточно гомогенные вещества, в которых не выявляется содержание легко детектируемых примесей при исследовании стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография(ВЭЖХ), используемыми специалистами для определения такой чистоты, или достаточно чистые вещества, такие, что дальнейшая очистка не приводит к фиксируемым изменениям физических и химических свойств вещества, таких как ферментативная и биологическая активность. Способы очистки соединений для получения в основном химически чистых соединений известны специалистам. В основном химически чистое соединение, может, однако, представлять собой смесь стереоизомеров. В таких случаях, дальнейшая очистка может увеличивать специфическую активность соединения. Термин биологическая активность относится к активностям вещества in vivo или к физиологическим ответам, которые являются результатом введения соединения, композиции или другой смеси in vivo. Таким образом, биологическая активность включает терапевтические эффекты и фармацевтическую активность таких соединений, композиций и смесей. Повышенная стабильность препарата означает, что процент активного компонента, присутствующего в препарате, определенный с помощью исследований, известных специалистам,таких как высокоэффективная жидкостная хро 004735 24 матография, газовая хроматография и другими,через определенное время после приготовления препарата существенно выше, чем процент активного компонента в другом препарате через то же время после его приготовления. В этом случае говорят, что первый препарат обладает повышенной стабильностью по сравнению с последним. Пролекарство - это соединение, которое при введении in vivo в результате метаболизма или каким-либо другим способом превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму вещества. Для того чтобы получить пролекарство, фармацевтически активное соединение модифицируют таким образом, чтобы активное соединение регенерировалось в ходе метаболических процессов. Пролекарство может быть разработано для изменения метаболической стабильности или транспортных характеристик лекарства, для маскировки побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарства или для изменения других характеристик или свойств лекарства. Зная фармакодинамические процессы и метаболизм лекарства in vivo, специалисты могут разработать пролекарства на основе фармацевтически активного вещества, если известно само это вещество (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach. Oxford University Press, Нью-Йорк, стр. 388-392). Например, сукцинил-сульфатиазол является пролекарством 4-амино-N-(2-тиазоил)бензолсульфонамида (сульфатиазола), обладающим измененными транспортными характеристиками. Термин кислая изостера означает группу, которая в значительной степени ионизована при физиологическом рН. Примеры подходящих кислых изостер включают группы: сульфо,фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил или гетероарилсульфонилкарбамоил. Термин гало- или галогенид относится к атомам галогенов: F, Cl, Вr и I. Псевдогалогениды - это соединения, которые ведут себя в значительной степени так же,как галогениды. Такие соединения могут быть использованы тем же способом и обработаны таким же образом, как галогениды (X-, где X является галогеном, таким как Сl или Br). Псевдогалогениды включают, но не ограничены только ими, цианид, цианат, тиоцианат, селеноцианат и азид. Термин галогеналкил относится к радикалам низших алкилов, где один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь только этими, хлорметил,трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и другие соединения. Термин алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь линейную или разветвленную цепь, предпочти 25 тельно имеющую от 1 до 12 углеродных атомов в цепи. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкильные группы, содержащие от 1 до примерно 6 углеродных атомов в цепи. Термин разветвленные означает,что одна или более низших алкильных групп,таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепочке. Алкильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами,такими как, но не ограничиваясь только ими: гало, карбокси, формил, сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, этансульфиновую кислоту и этансульфоновую кислоту. Термин низший может относиться к алкильным, алкенильным и алкинильным группам, содержащим порядка 6 атомов углерода или меньше. Он также используется для характеристики арильных групп или гетероарильных групп, содержащих 6 или менее атомов в кольце. Термины низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к углеродным цепям, содержащим менее 6 углеродных атомов. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения представленные соединения, которые содержат алкильные, алкенильные или алкинильные фрагменты, включают фрагменты низших алкилов, низших алкенилов и низших алкинилов. Термин алкенил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углерод-углеродную двойную связь и которая может быть линейной или разветвленной, и содержит примерно от 2 до 10 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Термин разветвленные означает, что одна или более низших алкильных или низших алкенильных групп присоединена к линейной алкенильной цепочке. Алкенильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, такими как гало, карбокси, формил, сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, карбоксиэтенил, карбоксипропенил, сульфиноэтенил и сульфоноэтинил. Термин алкинил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углерод-углеродную тройную связь, может быть линейной или разветвленной и иметь примерно от 2 до 10 атомов углерода в цепи. Термин разветвленная означает, что одна или более низших алкильных, алкенильных или алкинильных групп присоединены к линейной алкинильной цепочке. Примером алкинильной группы является этинил. Термин арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую угле 004735 26 водородную систему, содержащую от 3 до 15 или 16 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10. Арильные группы включают, но не ограничены только ими, такие группы, как фенил,замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, в которых заместитель является низшим алкилом, галогеном или низшей алкоксигруппой. Предпочтительными арильными группами являются низшие арильные группы, содержащие менее 7 атомов углерода в циклической структуре. Термины алкил, алкокси, карбонил и другие используются в значениях, общепринятых среди специалистов. Например, термин алкил относится к насыщенным углеродным цепям, содержащим один или более атом углерода; цепи могут быть линейными или разветвленными, или содержать циклические фрагменты, или быть циклическими. Термин алициклический относится к арильным группам, которые являются циклическими. Термин циклоалкил относится к насыщенным циклическим углеродным цепям; термины циклоалкиенил и циклоалкинил относятся к циклическим углеродным цепям, которые содержат по крайней мере одну ненасыщенную двойную или тройную связь соответственно. Циклические фрагменты углеродных цепей могут содержать одно кольцо или два или более конденсированных колец. Термин циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему колец, содержащую углеродуглерод двойную связь и имеющую от примерно 3 до 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопентенил или циклогексенил; предпочтительным является циклогексенил. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть независимо замещена одним или более галогеном или алкилом. Термин галоалкил относится к радикалам низших алкилов, в которых один или более атомов водорода замещены на галоген, включая,но не ограничиваясь только ими, хлорметил,трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и подобные соединения. Термин галоалкокси относится к группеRO-, в которой R является алоалкильной группой. Термин карбоксамид относится к группам, имеющим формулу RpCONF2, в которых R выбран из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила или низшего арила, и р равно 0 или 1. Термин алкиламинокарбонил относится к группам -C(O)NHR, в которых R является водородом, алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. 27 Термин диалкиламинокарбонил относится к группам -C(O)NR'R, в которых R' и R независимо выбраны из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила или низшего арила; карбоксамид относится к группам, имеющим формулу NR'COR. Термин алкоксикарбонил относится к-C(O)OR, в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом,предпочтительно низшим арилом. Термины алкокси и тиоалкокси относятся к группам RO- и RS-, в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Термин галоалкокси относится к группам RO- , в которых R является галоалкильной группой. Термин аминокарбонил относится к-C(O)NH2. Термин алкиламинокарбонил относится к группам -C(O)NHR, в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Термин алкоксикарбонил относится к-C(O)OR, в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом. Термин циклоалкил относится к насыщенным циклическим углеродным цепям; термины циклоалкиенил и циклоалкинил относятся к циклическим углеродным цепям, которые содержат по крайней мере одну ненасыщенную тройную связь. Циклические фрагменты углеродных цепей могут включать одно кольцо или два или более конденсированных колец. Термин алкилендиокси означает -Оалкил-О-группу, в которой алкильная группа соответствует приведенному выше описанию. Термин замещенный аналог алкилендиокси означает, что один или оба атома кислорода в алкилендиоксигруппе замещены на атомы или группы атомов, обладающие сходными свойствами, такие как S, N, NH, Se. Примером замещенной алкилендиоксигруппы является этиленбис(сульфандиил). Алкилентиооксиокси - это-S-алкил-О-, -О-алкил-S- и алкилендитиоокси это -S-алкил-S-. Термин гетероарил означает ароматическую моноциклическую систему или систему конденсированных колец, в которых один или более атомов углерода в циклической системе замещен(ы) элементом(ами), отличным от углерода, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительные циклические группы содержат одно или два конденсированных кольца и содержат от 3 до 7 атомов в каждом кольце. По аналогии с арильными группами, гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Примеры гетероарильных групп включают пиразинил, пиразолил, тетразолил, фуранил,(2- или 3-)тиенил, (2-, 3- или 4-)пиридил, имида 004735 28 зоил, пиримидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил, изохинолинил,оксазолил и 1,2,4-оксадиазолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают азотсодержащие кольца, содержащие 5-6 атомов в кольце, такие как пиримидинил. Термин алкоксикарбонил означает алкил-О-СО-группу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил. Термин карбамоил означает -CONH2. Как и все описанные здесь группы, эта группа также может быть незамещенной или замещенной. Замещенные карбамоильные группы включают в себя такие, как -CONY2Y3, в которых Y2 и Y3 независимо являются водородом, алкилом,циано(низшим алкилом), аралкилом, гетероаралкилом, карбокси(низшим алкилом), карбокси(арилзамещенным низшим алкилом), карбокси(карбоксизамещенным низшим алкилом),карбокси(гидроксизамещенным низшим алкилом), карбокси(гетероарилзамещенным низшим алкилом), карбамоил(низшим алкилом), алкоксикарбонил(низшим алкилом) или алкоксикарбонил(арилзамещенным низшим алкилом), при условии, что только один из Y2 и Y3 является водородом, и если один из Y2 и Y3 представляет собой карбокси(низший алкил),карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), то другой из Y2 и Y3 является водородом или алкилом. Предпочтительными для Y2 и Y3 независимо являются водород, алкил, циано(низший алкил), аралкил, гетероаралкил,карбокси(низший алкил),карбокси(арилзамещенный низший алкил) и карбамоил(низший алкил). Термин любые соответствующие N-(4 гало-3-метил-5-изоксазолил),N-(4-гало-5 метил-3-изоксазолил),N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5-диметил 3-изоксазолил) производные соединений относится к соединениям, в которых Аr2 соответствует приведенному ниже определению, а Аr1 представляет собойN-(4-гало-3-метил-5 изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),N-(3,4-диметил-5-изоксазолил),N-(4-гало-5 метил-3-изоксазолил),N-(4-гало-3-метил-5 изоксазолил) или N-(4,5-диметил-3-изоксазолил), в которых гало является любым галогеном, предпочтительно Сl или Вr. Аббревиатуры любых защитных групп,аминокислот и других соединений, за исключением оговоренных особо случаев, используются в соответствии с их обычным употреблением,признанными аббревиатурами или соответствуют Биохимической Номенклатуре IUРАС-IUВ 29 А. Соединения, используемые при лечении заболеваний, связанных с эндотелином Представлены соединения, композиции и способы лечения заболеваний, связанных с эндотелином, включающие использование соединений формулы I. В частности, представленные соединения являются арилзамещенными тиенил-, фуранил-, пирролил- или фенилсульфонамидами, в которых арильная группа является тетра-, пента- или гексазамещенной, предпочтительно тетра- или пентазамещенной. Особенно предпочтительными сульфонамидами являютсяN-изоксазолилтиофенсульфонамиды, в которых тиофен имеет в качестве заместителя арильную группу, содержащую только один или два атома водорода в качестве заместителей. Если арильная группа является тетразамещенной, предпочтительно она имеет заместителей в 1, 2, 4 и 6 положениях, и одним из этих заместителей является полярная группа, такая как гидроксил,ацетокси, карбоксил, сульфонил, ацил, гетероарил, оксим, галогенид, псевдогалогенид и карбоксамид. Если арильная группа во 2, 4 и 6 положениях содержит неполярные заместители,такие как алкильные группы, особенно метальные группы, тогда арильная группа предпочтительно является пента- или гексазамещенной. В пентазамещенных арильных группах четвертым заместителем является связь с тиофеном, фураном, пирролом или бензольным кольцом, а пятый заместитель предпочтительно является полярной группой, такой как гидроксил, ацетокси,карбоксил, сульфонил, ацил, гетероарил, оксим,галогенид, псевдогалогенид и карбоксамид. Описанные соединения обладают хорошей биодоступностью, относительно большим временем полужизни in vivo, хорошей переносимостью и хорошей эффективностью in vivo при исследовании с использованием моделей на животных и других подходящих моделей. В детально описанных вариантах осуществления изобретения Аr1 является 3- или 5 изоксазолилом и сульфонамиды имеют формулы или являются фармацевтически приемлемыми производными этих соединений, причем R1 и R2(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенных или незамещенных амидо и замещенных или незамещенных уреидогрупп, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода и являются линейными, разветвленными или циклическими, а арильные фрагменты содержат примерно от 4 до 16 атомов углерода, за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом; или,(ii) R1 и R2 вместе образуют -(СН 2)n-, где n является числом от 3 до 6; илиCH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n , где n это число от 0 до 2; m, s и r, каждый независимо,является числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3; W является О, NH или (CH2)z, где z является числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3,более предпочтительно 1; и Y является О, S или вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, образует незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо,содержащее от 3 до 16 атомов, предпочтительно 5- или 6-членное незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо,более предпочтительно 6-членное незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; М предпочтительно являетсяR3 и R4 независимо выбраны из водорода,гало, циано, цианоалкила, C(O)R41, алкила, алкенила, циклоалкила и арила, или вместе образуют алкилен или алкенилен, где R41 является алкилом, арилом, гетероарилом, аралкилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, алкиламино,диалкиламино, ариламино, диариламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонилалкиламино, алкилсульфонилариламино, арилсульфонилалкиламино или арилсульфонилариламино;Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а и b, каждое независимо,равно 0 или 1;(i) R5, R6, R7, R8 и R9, каждый независимо,выбран из Н, ОН, NHR38, CONR38R39, NO2, циано, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинила,алкенилсульфонила, алкоксикарбонила, ариламинокарбонила, алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (алкиламинокарбонил)алкила, ацетокси, гидроксила, карбоксила, карбоксиалкила,карбоксиалкенила, алкилсульфониламиноалкила, цианоалкила, ацетила, ацетоксиалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси, гидроксиалкила,(ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси, формила,сульфонилхлоридов, аминокислот, гексоз, Огликозидов, рибоз, низшего алкила, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3, -(СН 2)хСН 3, (CH2)xNHнизшero алкила, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемической аминокислоты, первичного или вторичного амида, О-гликозида, гексозы или рибозы, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила,ацетоксиалкила,-(СН 2)хСООН,-(СН 2)хСН(СООН)(СН 2)уСН 3, СО 2-низшего алкила,CN,гетероарила,C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3,C(=NOR38)(CH2)yCH3,-С(О)С(О)(СН 2)УСН 3,-(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39,алкиларила, алкилгетероарила, C(O)NHR50,-(СН 2)xОН и -C(O)N(H)N(H)R50,где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; или(ii) по крайней мере два из R5, R6, R7, R8 и 9R , являющиеся заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкиллендитиоокси (т.е. -О-(СН 2)n-О-, -S-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-S-, где n - число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), являющиеся незамещенными или замещенными путем замещения одного или более атомов водорода галогенидом, низшим алкилом, низшей алкокси или низшим галоалкилом, а оставшиеся из R5, R6, R7, R8 и R9 выбраны как в (i), иX является -C(R3)=C(R4)-, S, О или NR11,где R11 является водородом или содержит вплоть до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, и выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила,аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R15 и S(O)nR15, в ко 004735 32 торых n является числом от 0 до 2, R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Z, которая включает водород, галогенид, псевдогалогенид, алкил, алкокси, алкенил,алкинил, арил, аминокислоты, первичные и вторичные амиды, О-гликозиды, гексозы, рибозы,алкиларил, алкилгетероарил, гетероциклил,аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил,циклоалкинил, ОН, CN, C(O)R16, OC(O)R16,CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, в которых n является числом от 0 до 2, NHOH, NR12R16, NO2,N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16, R16 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, хлоридом, NHR50, алкиларилом, алкилгетероарилом или -(СН 2)хОН, R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил, х является числом от 0 до 14; R12, независимо выбранный из R11 и Z, выбран из водорода, алкила,алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила,циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R17 иS(O)nR17, в которых n является числом от 0 до 2;R17 является водородом, алкилом, алкенилом,алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12 и R16 могут вместе образовать алкилен; каждый изR11, R12, R15 и R16 может, в свою очередь, быть замещен любыми подходящими группами, выбранными из Z. Во всех вариантах осуществления X предпочтительно является S или-СН=СН-, наиболее предпочтительно S. В одном варианте осуществления изобретения М предпочтительно является -C(Y)-W-, и соединения, предназначенные для использования в представленных композициях и способах,имеют формулу IV 34 лом от 0 до 14; и R50 является водородом, низшим алкилом, низшей алкокси или гетероарилом;(ii) Y и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 16 членов,предпочтительно 5- или 6-членное незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 6 членное незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно Y и R8 вместе образуют -CO-N= или -CO-C(CN)=;R9 является Н; Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а равно 1,если Y2 является углеродом; а равно 0, если Y2 является азотом; b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0, если Y1 является азотом иW является NH. В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы IV являются 2-замещенными-3-сульфонамидами формулы или являются их фармацевтически приемлемыми производными, в которых R1-R9, X, Y, W, Y1,Y2, а и b определены выше. В этих вариантах осуществления изобретения соединения предпочтительно имеют формулу IV, где X является S или -СН=СН-, предпочтительно S; R1 является галогенидом или низшим алкилом; R2 является низшим алкилом;R3 и R4 каждый является водородом; R5 является низшим алкилом или -(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3; R6 является низшим алкилом,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3 или гетероарилом; R7 является водородом, гидрокси, алкокси, низшим алкилом,S(O)2NHR50 и OS(O)2NR38R39; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является чис и их фармацевтически приемлемыми производными, в которых X является S или -СН=СН-,предпочтительно S; R1 является галогеном или низшим алкилом; R2 является низшим алкилом;R3 и R4 каждый является водородом; R5 является низшим алкилом или -(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3; R6 является низшим алкилом,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3 или гетероарилом; R7 является водородом, гидрокси, алкокси, низшим алкилом,S(O)2NHR50 и OS(O)2NR38R39; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является водородом, низшим алкилом, низшей алкокси или гетероарилом;(ii) Y и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, включающее от 3 до 16 атомов,предпочтительно 5- или 6-членное незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 6 членное незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо, предпочтительно Y и R8 вместе образуют -CO-N= или -CO-C(CN)=;R9 является Н; Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а равно 1,если Y2 является углеродом; а равно 0, если Y2 является азотом; b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0, если Y1 является азотом иW является NH. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу V, где R1 является галогенидом или низшим алкилом; предпочтительно Сl или Me; более предпочтительно Me. В этих вариантах осуществления изобретения R2 является низшим алкилом, предпочтительно Me; и R3 и R4 оба являются Н. В детально описанных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулуR9 является Н; Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом, предпочтительно углеродом; а равно 1, если Y2 является углеродом; а равно 0, если Y2 является азотом; b равно 1, если Y1 является углеродом; b равно 0,если Y1 является азотом и W является NH. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу V, где X является S; R1 является Сl или Me, предпочтительно Me; R2 являетсяW является NH; и Y1 и Y2 каждый является углеродом. В этих вариантах осуществления изобретения соединения являются тиофенсульфонамидами, имеющими формулу VI или являются их фармацевтически приемлемыми производными, в которых R1 является Сl илиMe; R7 является Н, Me, OSO2NMe2, ОСН 2 циклопропилом, гидрокси или SО 2NН-(4-хлор 3-метил-5-изоксазолил)ом, предпочтительно Н; и R8 является C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN,C(O)N(Me)(CH2-тpeт-Bu), SO2Me, 2-оксазолилом,SО 2-изопропилом,SO2-н-пропилом,СН(ОН)Ме, C(O)NMe2, C(=N-ОМе)Ме, Me,C(O)Et, Cl, н-пропилом или этилом. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1, R5 и R6 являются Me; R7 является водородом и R8 является С(О)Ме. В другом варианте осуществления изобретения соединения имеют формулу I, где Y1 и Y2 каждый являются азотом. В этом варианте осуществления изобретения а и b каждое предпочтительно равно 0; а значения других переменных соответствуют описанным выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R5, R6 и R8 являются алкилом, предпочтительно низшим алкилом, более предпочтительно Me; Y является О; и W является NH. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 и R4 оба являются Н; и X является S. Таким образом, согласно этому варианту осуществления изобретения соединения являются N-(5-изоксазолил)-2-(5-пиримидиниламинокарбонил)тиофенсульфонамидами или N(5-изоксазолил)-3-(5-пиримидиниламинокарбонил)тиофенсульфонамидами. Предпочтительные соединения согласно описанным выше вариантам осуществления изобретения включают N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид, N-(2 циано-3,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5 изоксазолил)амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид, 3-[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил) амино]сульфонил-N-(3,4,6-триметил-2-пропаноилфенил)-2-тиофенкарбоксамид, 3-[(4-хлор 3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил-N-[2 37[b]пиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид. В других вариантах осуществления изобретения X является -C(R3)=C(R4)- и соединения являются бензолсульфонамидами формулы VII и их фармацевтически приемлемыми производными, где R1 и R2 являются (i), (ii) или (iii) следующим образом:(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенной или незамещенной амидо и замещенной или незамещенной уреидогрупп, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода, являются линейными, разветвленными или циклическими, а арильные фрагменты содержат примерно от 4 до 16 атомов углерода,за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом; илиW является О, NH или (СН 2)z, причем z является числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3, более предпочтительно 1; и Y является О,S, или совместно с R и атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 16 атомов,предпочтительно 5- или 6-членное незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 6 членное незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; М предпочтительно является -C(Y)-W- или (CH2)z;R3 и R4 независимо выбраны из водорода,галогенида, циано, цианоалкила, C(O)R41, алкила, алкенила, циклоалкила и арила или вместе 39 образуют алкилен или алкенилен, где R41 является алкилом, арилом, гетероарилом, аралкилом,гетероаралкилом, циклоалкилом, алкиламино,диалкиламино, ариламино, диариламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонилалкиламино, алкилсульфонилариламино, арилсульфонилалкиламино или арилсульфонилариламино;Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а и b, каждое независимо,равно 0 или 1;(i) R5, R6, R7, R8 и R9, каждый независимо,выбран из Н, ОН, NHR38, CONR38R39, NO2, циано, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинила,алкенилсульфонила, алкоксикарбонила, ариламинокарбонила, алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (алкиламинокарбонил)алкила, ацетокси, гидроксила, карбоксила, карбоксиалкила,карбоксиалкенила, алкилсульфониламиноалкила, цианоалкила, ацетила, ацетоксиалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси, гидроксиалкила,(ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси, формила,сульфонилхлоридов, аминокислот, гексоз, Огликозидов, рибоз, низшего алкила, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3, -(СН 2)хСН 3, (CH2)xNHнизшего алкила, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемической аминокислоты, первичного или вторичного амида, О-гликозида, гексозы или рибозы, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила,ацетоксиалкила,-(СН 2)xСООН,-(СН 2)хСН(СООН)(СН 2)уСН 3, СО 2-низшего алкила,CN,гетероарила,C(O)(CH2)xS(O)2OS(O)2NR R , алкиларила, алкилгетероарила,C(O)NHR50, -(СН 2)xОН и -C(O)N(H)N(H)R50; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; или(ii) по крайней мере два из R5, R6, R7, R8 и 9R , являющиеся заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкилендитиоокси (т.е. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-S-, где n - это число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), являющуюся незамещенной или замещенной путем замещения одного или более 40 атомов водорода на галогенид, низший алкил,низшую алкокси или низший галоалкил, а остальные из R5, R6, R7, R8 и R9 выбраны как в (i). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу VII,где R3, R4 и R9 являются Н; Y является О; и W является NH. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 и R2, каждый независимо,выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоалкила, галогенида,псевдогалогенида или Н, за исключением того,что R2 не является галогенидом. R1 предпочтительно является низшим алкилом или галогенидом, более предпочтительно Me или Cl. R2 предпочтительно является низшим алкилом,более предпочтительно Me. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу VIII или являются их фармацевтически приемлемыми производными, в которых R1 является низшим алкилом или галогенидом, предпочтительно Me или Cl; R5 является низшим алкилом илиC(=N-OR38)(CH2)yCH3. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу VIII, где R5 является Me или ацетилом,предпочтительно Me; R6 является Me, ацетилом или 2-оксазолилом, предпочтительно Me; R7 является Н, Me, ОSO2NМе 2, ОСН 2-циклопропилом, гидрокси или SО 2NН-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)ом, предпочтительно Н; иR8 является C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN,С(О)N(Ме)(СН 2-трет-Вu), SO2Me, 2-оксазолилом,SО 2-изопропилом,SО 2-н-пропилом,СН(ОН)Ме, C(O)NMe2, C(=N-ОМе)Ме, Me,C(O)Et, Cl, н-пропилом или этилом. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулуVIII, где R5 и R6 являются Me; и R7 является Н. В этих вариантах осуществления изобретения R8 наиболее предпочтительно является С(О)Ме.VIII включают N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-ацетил-4,6-диметилфениламинокарбонил)бензолсульфонамид. В других вариантах осуществления изобретения соединения имеют формулу I, где М является (СН 2)z, где z является числом от 0 до 6,предпочтительно от 0 до 3, более предпочтительно 1. Таким образом, в более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I имеют формулу IX или являются их фармацевтически приемлемыми производными, в которых R1 и R2 представляют собой (i), (ii) или (iii) следующим образом:(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенной или незамещенной амидо, и замещенной или незамещенной уреидогруппы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода и являются линейными, разветвленными или циклическими, а арильные фрагменты содержат примерно от 4 до 16 атомов углерода, за исключением того, что R2 не 42 является галогенидом или псевдогалогенидом; илиR3 и R4 независимо выбраны из водорода,галогенида, циано, цианоалкила, C(O)R41, алкила, алкенила, циклоалкила и арила или вместе образуют алкилен или алкенилен, где R41 является алкилом, арилом, гетероарилом, аралкилом,гетероаралкилом, циклоалкилом, алкиламино,диалкиламино, ариламино, диариламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонилалкиламино, алкилсульфонилариламино, арилсульфонилалкиламино или арилсульфонилариламино;Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а и b, каждое независимо,равно 0 или 1;(i) R5, R6, R7, R8 и R9, каждый независимо,выбран из Н, ОН, NHR38, CONR38R39 , NO2, циано, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинила,алкенилсульфонила, алкоксикарбонила, ариламинокарбонила, алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (алкиламинокарбонил)алкила, ацетокси, гидроксила, карбоксила, карбоксиалкила,карбоксиалкенила, алкилсульфониламиноалкила, цианоалкила, ацетила, ацетоксиалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси, гидроксиалкила,(ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси, формила,сульфонилхлоридов, аминокислот, гексоз, Огликозидов, рибоз, низшего алкила, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3, -(СН 2)хСН 3, (CH2)xNHнизшего алкила, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемической аминокислоты, первичного или вторичного амида, О-гликозида, гексозы или рибозы, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила,ацетоксиалкила,-(СН 2)хСООН,(СН 2)хСН(СООН)(СН 2)уСН 3, СО 2-низшего алкила, CN, гетероарила, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3,C(=N-OR38)(CH2)yCH3,-С(О)С(О)(СН 2)yСН 3,-(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39,алкиларила, алкилгетероарила, C(O)NHR50,-(СН 2)xОН и -C(O)N(H)N(H)R50; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является заместителем, та 43 ким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; или(ii) по крайней мере два из R5, R6, R7, R8 и 9R , являющиеся заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкилендитиоокси (т.е. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-S-, где n является числом от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), являющихся незамещенными или замещенными за счет замещения одного или более атомов водорода на галогенид,низший алкил, низшую алкокси или низший галоалкил, а остальные из R5, R6, R7, R8 и R9 выбраны как в (i); иX является -C(R3)=C(R4)-, S, О или NR11,где R11 является водородом или содержит до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, и выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила,аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R15 и S(O)nR15, в которых n является числом от 0 до 2; R15 является водородом,алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R11 и R13 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран изZ, которая в соответствии с определением включает водород, галогенид, псевдогалогенид,алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, аминокислоты, первичные и вторичные амиды, Огликозиды, гексозы, рибозы, алкиларил, алкилгетероарил, гетероциклил, аралкил, аралкокси,циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, ОН,CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH,S(O)nR16, где n является числом от 0 до 2,NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, RI2NCOR16 иCONR12R16; R16 является водородом, алкилом,алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом,гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом,хлоридом, NHR50, алкиларилом, алкилгетероарилом или -(СН 2)хОН; R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; х является числом от 0 до 14; R12, выбранный независимо из R11 и Z,выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила,аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R17 и S(O)nR17, в которых n - число от 0 до 2; R17 является водородом, алкилом,алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом,гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом;R12 и R16 могут вместе образовывать алкилен; каждый из R11, R12, R15 и R16 может, в свою очередь, быть замещен любой из подходящих групп, заданных для Z. В этих вариантах осуществления изобретения R3 и R4 предпочтительно образуют-СН=СН-СН=СН- и X предпочтительно является S. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулыIX являются бензотиофен-3-сульфонамидами,замещенными во 2 положении бензильной группой. Таким образом, в более предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы IX имеют формулу или являются их фармацевтически приемлемыми производными, где R1 и R2 выбраны как в (i),(ii) или (iii) следующим образом:(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенной или незамещенной амидо и замещенной или незамещенной уреидогрупп, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода и являются линейными, разветвленными или циклическими, а арильные фрагменты содержат примерно от 4 до 16 атомов углерода,за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом; илиY1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а и b, каждое независимо,равно 0 или 1;(i) R5, R6, R7, R8 и R9, каждый независимо,выбран из Н, ОН, NHR38, CONR38R39, NO2, циано, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинила,алкенилсульфонила, алкоксикарбонила, ариламинокарбонила, алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (алкиламинокарбонил)алкила, ацетокси, гидроксила, карбоксила, карбоксиалкила,карбоксиалкенила, алкилсульфониламиноалки 45 ла, цианоалкила, ацетила, ацетоксиалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси, гидроксиалкила,(ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси, формила,сульфонилхлоридов, аминокислот, гексоз, Огликозидов, рибоз, низшего алкила, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3, -(СН 2)xСН 3, (CH2)xNHнизшего алкила, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемических аминокислот, первичного или вторичного амида, О-гликозида, гексозы или рибозы, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила,ацетоксиалкила,-(СН 2)хСООН,-(СН 2)хСН(СООН)(СН 2)уСН 3, СО 2-низшего алкила, CN, гетероарила, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3,-С(О)С(О)(СН 2)уСН 3,C(=N-OR38)(CH2)yCH3,-(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR30, OS(O)2NR38R39,алкиларила, алкилгетероарила, C(O)NHR50,-(СН 2)xОН и -C(O)N(H)N(H)R50; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является заместителем, таким как водород, низший алкил, низшая алкокси или гетероарил; или(ii) по крайней мере два из R5, R6, R7, R8 и 9R , являющиеся заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкилендитиоокси (т.е. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-S-, где n - число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), являющуюся незамещенной или замещенной путем замещения одного или более атомов водорода на галогенид, низший алкил,низшую алкокси или низший галоалкил, а другие из R5, R6, R7, R8 и R9 выбраны как в (i). В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения у соединений формулыX R1 является галогенидом или низшим алкилом; R2 является низшим алкилом; R5 является низшим алкилом или (СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3; R6 является низшим алкилом, -(СН 2)хС(О)(СН 2)уСН 3 или гетероарилом; R7 является водородом, гидрокси, алкокси, низшим алкилом, S(O)2NHR50 иOS(O)2NR38R39; где R38 и R39, каждый независимо, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,галоалкила, алкиларила, гетероциклила, арилалкила, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила, и предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, низшей алкокси и низшего галоалкила; х и у, каждый независимо, является числом от 0 до 14; и R50 является водородом, низшим алкилом, низшей алкокси или гетероарилом;R9 является Н; Y1 и Y2, каждый независимо, является углеродом или азотом; а равно 1,если Y2 является углеродом; а равно 0, если Y2 является азотом; b равно 1, если Y1 является углеродом; и b равно 0, если Y1 является азотом. В этих вариантах осуществления изобретения Y1 и Y2 предпочтительно являются углеродом; а и b каждое равно 1; R5, R6 и R8 предпочтительно являются низшим алкилом, более предпочтительно Me; и R7 предпочтительно является Н или SO2NHR50, где R50 является гетероарилом, более предпочтительно изоксазолилом, наиболее предпочтительно 4-хлор-3 метил-5-изоксазолилом. В этом варианте осуществления изобретения предпочтительные соединения включают N(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилбензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид и N(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)аминосульфонил-2,4,6 триметилбензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид. Также представляют интерес любые фармацевтически приемлемые производные, включая соли, эфиры, кислоты и основания, сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли, особенно соли щелочных металлов, наиболее предпочтительны натриевые соли. Особенно предпочтительными соединениями являются соли описанных здесь соединений, в которых W является алкиленом, а именно СН 2. Предпочтительными солями этих производных являются натриевые соли. Для всех вариантов осуществления изобретения предпочтительные заместители могут быть определены по табл. 1, в которой приведены примеры соединений. Из всех соединений, приведенных в табл. 1, предпочтительными являются те соединения,которые обладают максимальными активностями, а предпочтительными заместителями являются заместители тех соединений, которые обладают максимальными активностями (активностью при самой низкой концентрации). ЕТА - антагонистическая активность по отношению к активности N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)-6-метил-фенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамида- данные не доступны или измерены в виде % ингибирования при концентрации 100 мкМ 48 Представленные соединения также обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с известными антагонистами эндотелина (см. табл. 2 ниже). Как видно из табл. 2, представленные соединения обладают повышенной доступностью при пероральном введении и повышенной селективностью по сравнению с известными антагонистами эндотелина. Например, N-(2-ацетил-4,6 диметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид обладает доступностью при пероральном введении 148,1%, в то время как доступность N-(4-хлop-3 метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)6-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамида при пероральном введении составляет 43,6%. Кроме того, N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид показывает селективность по отношению к ЕТA рецепторам в 441000 раз больше, чем по отношению к ЕТB рецепторам (ЕТА селективен), в то время как селективностьN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метилфенил) ацетил]тиофен-3-сульфонамида в тех же исследованиях составляет 20950. В табл. 2 также приведены данные, показывающие, что представленные соединения обладают улучшенной переносимостью как in vitro, так и in vivo, пo сравнению с известными антагонистами эндотелина, см. пример 24. Например,N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид в исследованиях по ингибированию ферментов СР 4502 С 9, 2 С 19 и 3 А 4 in vitro характеризуется значениями IC50 7,6, 126,3 и 28,0 соответственно, в то время какN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)-6-метилфенил)ацетил]тиофен 3-сульфонамид в тех же исследованиях характеризуется значениями IC50 0,03, 0,2 и 0,09 соответственно. Более того, N-(2-ацетил-4,6 диметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил-2-тиофенкарбоксамид на 50% ингибирует повышение среднего легочного артериального давления (МРАР) на модели острой гипоксии in vivo при концентрации порядка 1 мг/кг, в то время как N-(4-хлор-3-метил-5 изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид на 50% ингибирует повышение среднего легочного артериального давления (МРАР) в том же исследовании при концентрации 2,5 мг/кг. Дополнительные данные приведены в табл. 2. Таким образом, представленные соединения обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами и улучшенной переносимостью в исследованиях как in vitro, так и in vivo,по сравнению с известными антагонистами рецепторов эндотелина.- доза (мг/кг), необходимая для ингибирования на 50% повышения среднего легочного артериального давления с использованием модели in vivo Б. Получение соединений Способы получения некоторых упомянутых выше, а также других соединений, обладающих требуемыми активностями, приведены ниже в примерах. Соединения, синтез которых не описан подробно в качестве примера, могут быть получены стандартной модификацией одного или более способов, детально описанных в примерах, путем замены соответствующих легкодоступных реагентов. Многие из описанных в изобретении соединений являются производными 3-сульфамоил-2-ариламинокарбонилтиофена. Как правило, эти соединения могут быть получены присоединением соответствующей 3-сульфамоилтиенилкарбоновой кислоты к замещенному или незамещенному анилину. 3-Сульфамоилтиенилкарбоновые кислоты можно получить множеством способов, известных специалистам. Как правило, большинство синтезов включают конденсацию карбоалкокситиенилсульфонилхлорида с аминоизоксазолом в абсолютном пиридине или в тетрагидрофуране(ТГФ) в присутствии гидрида натрия. Последующий гидролиз карбоалкоксигруппы приводит к получению желаемых кислот. Сульфонилхлориды и аминоизоксазолы могут быть либо приобретены как коммерчески доступные готовые реактивы, либо могут быть синтезированы способами, описанными в примерах, или другими способами, известными специалистам (см.,например, патенты США 4,659,369,4,861,366 и 4,753,672). Например,тиенилсульфонилхлориды можно получить следующими способами. Предшественник 3-сульфамоилтиофена можно бромировать во 2 положении реакцией, например, с бромом или с N-бромсукцинимидом. По 51 следующий обмен галогена на металл реакцией с алкиллитием, например, н-бутиллитием, и реакция с диоксидом углерода приводят к получению желаемой кислоты. Альтернативно, производное 2-тиенилкарбоновой кислоты можно сульфировать по 3 положению реакцией, например, с триоксидом серы в серной кислоте. Превращение полученной в результате сульфоновой кислоты в сульфонилхлорид (реакцией с пятихлористым фосфором, треххлористым фосфором, хлорокисью фосфора, хлористым тионилом или хлористым оксалилом) и последующая реакция с соответствующим амином приводят к получению желаемого производного сульфамоилтиенилкарбоновой кислоты. Являющийся полупродуктом сульфонилхлорид можно также получить напрямую по реакции производного тиенилкарбоновой кислоты с хлорсульфоновой кислотой.N-(алкилизоксазолил)сульфонамиды можно получить конденсацией аминоизоксазола с сульфонилхлоридом в абсолютном пиридине в присутствии катализатора 4-(диметиламино) пиридина или без него. N-(3,4-диметил-5 изоксазолил)сульфонамиды и N-(4,5-диметил-3 изоксазолил)сульфонамиды можно получить из соответствующих аминодиметилизоксазолов,таких как 5-амино-3,4-диметилизоксазол. Например,N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид был получен из 2-метоксикарбонилтиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола в абсолютном пиридине.N-(4-галоизоксазолил)сульфонамиды можно получить конденсацией амино-4-галоизоксазола с сульфонилхлоридом в ТГФ в присутствии гидрида натрия в качестве основания. Например,N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) тиофен-2-сульфонамид был получен из 5 амино-4-бром-3-метилизоксазола и тиофен-2 сульфонилхлорида в ТГФ в присутствии гидрида лития. Эти сульфонамиды можно также получить из соответствующих сульфонилхлорида и аминоизоксазола в пиридине в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина(ДМАП) или без него. В некоторих случаях биссульфонильное соединение получают как главный или единственный продукт. Биссульфированные соединения легко гидролизуются водным раствором гидроксида натрия в подходящем сорастворителе, таком как метанол или тетрагидрофуран, обычно при комнатной температуре, с получением сульфонамида. Замещенные анилины можно синтезировать нитрованием, например, смесью азотной и серной кислот или тетрафторборатом нитроновой кислоты, соответствующего предшественника - замещенного бензола. Восстановление полученного ароматического нитросоединения,например, цинковой пылью, каталитическим гидрированием, хлоридом олова(II) или любым 52 другим способом, известным специалистам,приводит к получению желаемого анилина. Присоединение тиенилкарбоновой кислоты к анилину может быть осуществлено превращением кислоты в соответствующий ацилимидазол (реакцией, например, с карбонилдиимидазолом) или ацилхлорид (реакцией, например, с хлористым оксалилом или хлористым тионилом) и последующей реакцией с анилином, приводящей к получению желаемых ариламинокарбонилтиофеновых соединений. Некоторые из описанных в данном изобретении соединений являются производными 3 сульфамоил-2-бензиламинокарбонилтиофена. Для получения этих соединений используют приведенные выше способы, за исключением того, что анилин заменяют на бензиламин. Подходящие бензиламины можно синтезировать реакцией соответствующего бензилгалогенида с азидом с последующим восстановлением полученного бензилазида, например, каталитическим гидрированием или обработкой триалкилили триарилфосфином. Другие описанные в изобретении соединения являются производными 3-сульфамоил-2 арилацетилтиофена. Эти соединения можно получить добавлением подходящего магнийгалоидбензила к производному 3-сульфамоил-2 тиенилкарбоновой кислоты, такому как Nметил-N-метоксиамид. Такой амид можно получить реакцией кислоты с карбонилдиимидазолом и последующей реакцией с N-метил-Nметоксиамином. Некоторые из описанных в изобретении соединений можно получить способом, приведенным на cхеме 1 где R1 является галогеном или низшим алкилом,причем хлор и метил являются предпочтительными заместителями. Для соединений формулы A R60 вместе с СО образует карбоновую кислоту или ее производное. В этом случае R60 предпочтительно является OR4, где R4 является низшим алкилом или алкоксиалкилом, причем метил или метоксиметил являются предпочтительными, или любой другой группой, согласующейся с намеченной схемой химических превращений. Для соединений, имеющих формулы С или D, R60 является OR4, ОН, галогеном или другой реакцио 53 носпособной группой, активирующей карбоновую кислоту, согласующейся с намеченными химическими превращениями, причем особенно предпочтительным является хлор. Для соединений, имеющих формулы D и F,R61 является любой защитной группой сульфонамида, согласующейся с намеченной схемой химических превращений, например метоксиметильной группой. Для соединений формулы Е Аr может быть любым ароматическим или гетероциклическим кольцом, причем предпочтительными являются бензол и пиримидин. Способами, известными специалистам, могут быть также разработаны и получены пролекарства и другие производные соединений, подходящие для введения людям (см., например,Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York,стр. 388-392). Описанные в изобретении соединения были синтезированы и протестированы на активность в исследованиях in vitro и в некоторых случаях in vivo с использованием моделей на животных. Исследования с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР),масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что синтезированные соединения обладают ожидаемыми структурами, и их чистота,как правило, превышает 95%. Все соединения,приведенные в качестве примеров или указанные в описании изобретения, обладают антагонистической активностью по отношению к эндотелину. В. Определение биологической активности соединений Для тестирования с целью идентификации таких соединений, которые обладают любыми биологическими активностями эндотелинового пептида или обладают способностью подавлять или ингибировать эндотелиновые пептиды, используют стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры. Соединения, обладающие активностями in vitro,такими как способность связываться с эндотелиновыми рецепторами или конкурировать с одним или более эндотелиновым пептидом за связывание с эндотелиновыми рецепторами,могут быть использованы в способах выделения эндотелиновых рецепторов и способах распознавания особенностей эндотелиновых рецепторов, и являются кандидатами для использования при лечении заболеваний, связанных с эндотелином. Таким образом, с помощью такого скрининга могут быть идентифицированы другие предпочтительные соединения формулы I и II,помимо описанных ранее, которые являются антагонистами или агонистами эндотелина. 1. Идентификация соединений, модулирующих активность эндотелинового пептида. 54 Соединения тестируют на способность модулировать активность эндотелина-1. Многочисленные исследования, направленные на определение способности соединений модулировать активность эндотелина, известны специалистам (см., например, патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; Европейский патент А 1 0436189, принадлежащий BANYUCommun. 177: 171-176). Исследования in vitro могут быть подтверждены исследованиями invivo (см., например, патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; Европейский патент А 1 0436189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 октября 1991 г. и таким образом может быть определена фармацевтическая активность. Такие исследования описаны в примерах и включают способность конкурировать за связывание с ЕТA и ЕТB рецепторами, находящимися в мембранах, выделенных из линий клеток, в которые при помощи генной инженерии была заложена способность экспрессировать на своей клеточной поверхности ЕТA или ЕТB рецепторы. Свойства потенциальных антагонистов могут быть определены как функция от их способности ингибировать активность, вызванную эндотелином in vitro, используя определенную ткань, такую как воротная аорта и аорта крыс, а также матку, трахею и семенные протоки крысJ. Pharmacol 165:223-230. (1989. Способность функционировать в качестве антагониста эндотелина in vivo может быть протестирована на крысах, страдающих гипертензией, ddy-мышах или других известных моделях на животных(см. Kaltenbronn и др. (1990) J. Med. Chem. 33:838-845, см. также патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; и Европейский патент А 1 0436189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 октября 1991 г.), см. также Bolger и др. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225:291-309). С использованием результатов таких исследований на животных, может быть определена фармацевтическая эффективность и определены фармацевтически эффективные дозировки. Потенциальный агонист может быть также оценен с использованием исследований invitro и in vivo, известных специалистам. Эндотелиновая активность может быть идентифицирована по способности тестируемого соединения стимулировать сокращение изолированных клеток грудной аорты крыс (Borges и др. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur.J. Pharmacol. 165: 223-230). Для проведения исследования соскабливают эндотелий, круглые сегменты закрепляют с напряжением в клеточной ванне и обрабатывают эндотелином в присутствии тестируемого соединения. Регистри 55 руют изменения напряжения, вызванные эндотелином. Можно построить кривые зависимости ответа от дозы и использовать их для получения информации об относительной ингибирующей способности тестируемого соединения. Для того чтобы оценить влияние конкретного тестируемого соединения на сокращение ткани, могут быть использованы другие ткани, включая сердце, скелетные мышцы, почки, матку, трахею и семенные протоки. Антагонисты, специфические к эндотелину определенного изотипа, можно идентифицировать по способности тестируемого соединения препятствовать связыванию эндотелина с различными тканями или клетками, экспрессирующими различные субтипы эндотелиновых рецепторов, или по способности подавлять биологическое влияние эндотелина или изотипа эндотелина (Takayanagi и др. (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek и др. (1992) Biochem. Biophys.Res. Commun. 183: 566-571). Например, ЕТB рецепторы, которые экспрессируются эндотелиальными клетками сосудов, вероятно связаны с высвобождением простациклина и фактора релаксации эндотелиумного происхождения (DeNucci и др. (1988), Рrос. Natl. Acad. Sci. USA 85:9797). ETA рецепторы не выявлены в культивированных эндотелиальных клетках, экспрессирующих ЕТB рецепторы. Связывание соединений или ингибирование связывания эндотелина с ЕТB рецепторами можно определить, измеряя ингибирование высвобождения простациклина, вызванное эндотелином-1, по его основному стабильному метаболиту 6-кето PGF1a из культуры эндотелиальных клеток бычьей аорты (см., например, Filep и др. (1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171-176). Таким образом, относительное сродство соединения по отношению к различным эндотелиновым рецепторам может быть оценено по зависимостям доза ингибитора - ответ, используя ткани, различающиеся по субтипам рецепторов. Используя такие исследования, было и может быть оценено относительное сродство соединений к ЕТA и ЕТB рецепторам. Выбраны те соединения, которые обладают желаемыми свойствами, такими как специфическое ингибирование связывания эндотелина-1. Выбранные соединения, обладающие желаемыми активностями, могут быть терапевтически полезны, и они были протестированы для использования в этих целях с помощью описанных ранее исследований, позволяющих оценить эффективностьin vivo (см., например, патент США 5,248,807; патент США 5,240,910; патент США 5,198,548; патент США 5,187,195; патент США 5,082,838; патент США 5,230,999; опубликованные заявки Канады 2,067,288 и 2071193; опубликованную заявку Великобритании 2,259,450; публикацию международной заявки РСТ WO 93/08799; Benigi иvivo, впоследствие были включены в состав подходящих фармацевтических композиций и использованы в качестве терапевтических агентов. Соединения также могут быть использованы в способах идентификации и выделения специфических эндотелиновых рецепторов, а также могут помочь в разработке соединений, являющихся более сильными антагонистами или агонистами эндотелина или таких соединений, которые являются более специфическими по отношению к определенному эндотелиновому рецептору. 2. Выделение эндотелиновых рецепторов. Представлен способ идентификации эндотелиновых рецепторов. Осуществляя этот способ на практике, одно или более соединений связывают с носителем и используют в способах аффинной очистки рецепторов. Выбирая соединения, обладающие определенной специфичностью(тями), можно идентифицировать отдельные подклассы ЕТ рецепторов. Одно или более соединений можно присоединить к подходящему полимерному носителю, такому как Аффи-гель, ковалентно или какой-либо другой связью, способами, известными специалистам для присоединения эндотелина к подобным полимерным носителям (см.Schvartz и др. (1990) Endocrinology 126: 32183222). Можно связать соединения, специфичные по отношению к ЕТA или к ЕТB рецепторам или по отношению к рецепторам других подклассов. Полимерную основу предварительно уравновешивают подходящим буфером обычно при физиологическом рН (7-8). Композицию, включающую солюбилизированные рецепторы из выбранной ткани, смешивают с полимерным носителем, к которому присоединено вещество,и рецепторы селективно элюируют. Рецепторы могут быть идентифицированы тестированием на связывание с эндотелиновым изопептидом или аналогом, или другими способами, которые позволяют идентифицировать и характеризовать белки. Способы получения рецепторов, полимерного носителя и способ элюции могут быть осуществлены с помощью модификации стандартных процедур, известных специалистам(см., например Schvartz и др. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Представлены другие способы распознавания типа рецепторов, основанные на их различном сродстве к любому из представленных соединений. Для распознавания субтипов рецепторов можно также использовать любое из указанных в данном описании исследований по измерению сродства выбранных соединений к эндотелиновым рецепторам, основываясь на известном сродстве конкретных представлен 57 ных в изобретении соединений. В частности,неизвестный рецептор можно идентифицировать как ЕТA или как ЕТB рецептор с помощью измерения сродства связывания неизвестного рецептора с представленным соединением, для которого известно соотношение сродства к одному и другому типу рецепторов. Такие предпочтительные взаимодействия являются весьма полезными для определения конкретного заболевания, которое можно лечить соединением,полученным согласно данному изобретению. Например, соединения с высоким сродством к ЕТA рецепторам и низким или нулевым сродством к ЕТB рецепторам, являются кандидатами для использования в качестве агентов для лечения гипертензии; в то время как соединения,которые предпочтительно взаимодействуют с ЕТB рецепторами, являются кандидатами для использования в качестве антиастматических средств. Г. Препараты (рецептуры) и введение композиций Представлены препараты на основе сульфонамидов. Препараты представляют собой композиции, разработанные для введения представленных в изобретении фармацевтически приемлемых производных, в частности, солей сульфонамидных соединений. В связи с тем, что для солей наблюдается исключительно высокая стабильность по сравнению с нейтральными формами, такие соли, в частности, натриевые соли, являются особенно подходящими для перорального и парентерального введения. Такие композиции включают растворы, суспензии,таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли,капсулы, порошки, препараты пролонгированного действия и любые другие подходящие препараты. Предпочтительными являются композиции в форме пилюль или таблеток. Способы производства таблеток, капсул и других подобных препаратов известны специалистам (см.,например, Ansel, H.C. (1985) Introduction toPharmaceutical Dosage Forms, 4-е издание, стр. 126-163). В препаратах эффективные концентрации одного или более фармацевтически приемлемого производного смешаны с подходящим фармацевтическим носителем или растворителем. Предпочтительно, чтобы до введения в препарат сульфонамидные соединения были переведены в соответствующую солевую форму, предпочтительно в форму натриевых солей, как описано выше. Концентрации солей соединений в препаратах являются эффективными, если введение препарата обеспечивает доставку количества,ослабляющего симптомы заболевания, связанного с эндотелином. Обычно композиции включают в состав препарата, предназначенного для введения в виде одной (разовой) дозы. Для создания препарата на основе композиции, определенное количество вещества по весу растворяют, суспендируют, диспергируют, или каким 004735 58 либо другим способом смешивают с выбранным носителем (растворителем) в эффективной концентрации таким образом, чтобы состояние,подвергающееся лечению, было облегчено или улучшено. Фармацевтические носители или растворители, подходящие для введения представленных соединений, включают любые носители, известные специалистам, подходящие для конкретного способа введения. Кроме того, соединения могут быть включены в препарат в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента композиции или могут быть скомбинированы с другими активными ингредиентами. Липосомальные суспензии, включая тканеспецифичные (tissuetargeted) липосомы, также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам. Например,липосомальные препараты могут быть получены, как описано в патенте США 4,522,811. Активное соединение, такое как соль,предпочтительно натриевую соль, включают в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном, чтобы вызвать терапевтически полезный эффект при отсутствии нежелательных побочных эффектов у пациента, подвергающегося лечению. Терапевтически эффективную концентрацию можно определить эмпирически, путем тестирования соединений на известных системах in vitro и in vivo (см., например, патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; Европейский патент А 1 0436189,принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) и последующей экстраполяцией на дозировки, предназначенные для людей. Концентрация натриевой соли активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скоростей абсорбции, инактивации и выведения активного соединения, физикохимических свойств соединения, расписания приема доз и введенного количества, а также от других факторов, известных специалистам. Например, доставляемое количество достаточно для лечения симптомов гипертензии. Эффективные количества для лечения заболеваний,связанных с эндотелином, как ожидается, будут выше, чем количество сульфонамидного соединения, которое необходимо ввести для лечения бактериальных инфекций. Обычно терапевтически эффективная доза должна создавать концентрацию активного компонента в сыворотке примерно от 0,1 нг/мл до примерно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечивать дозу примерно от 0,001 мг до примерно 2000 мг соединения на килограмм веса тела в день. Фармацевтические формы, содержащие разовые дозы, выполняют таким образом, чтобы они 59 содержали примерно от 1 до примерно 1000 мг и предпочтительно приблизительно от 10 до примерно 500 мг существенного активного ингредиента или комбинации существенных ингредиентов в каждой разовой форме дозировки. Активный ингредиент может быть введен сразу полностью или может быть разделен на несколько меньших доз, предназначенных для введения через некоторые промежутки времени. Очевидно, что точная дозировка и длительность лечения зависят от заболевания, которое подвергается лечению, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или экстраполяцией результатов тестирования in vivo или in vitro. Необходимо отметить, что значения концентраций и дозировок могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Необходимо также понимать,что в каждом конкретном случае, специфические схемы приема дозировок должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной необходимости и профессиональному мнению врача, осуществляющего введение или наблюдающего за введением композиции, а также что приведенные в изобретении диапазоны концентраций приведены лишь в качестве примеров и не подразумевают ограничения рамок изобретения или практического применения представленных композиций. Предпочтительные фармацевтически приемлемые производные включают кислотные,солевые, эфирные, гидратные, сольватные и пролекарственные формы. Производное выбирается как наиболее стабильная форма по сравнению с соответствующим нейтральным соединением. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, в частности, натриевые соли, такие как, но не ограничиваясь только этими, кислый фосфат натрия и натриевую соль, наиболее предпочтительно натриевую соль. Таким образом, для формирования фармацевтических композиций эффективные концентрации или количества одного или более представленных в изобретении соединений или их фармацевтически приемлемых производных смешивают с подходящим фармацевтическим носителем для систематического, местного или локального введения. Соединения включают в количестве, эффективном для ослабления симптомов или лечения заболевания, связанного с эндотелином и являющегося объектом лечения. Концентрация активного соединения в композиции будет зависеть от скоростей абсорбции,инактивации и выведения активного соединения, расписания приема доз, введенного количества, конкретного препарата, а также от других факторов, известных специалистам. Предполагается, что композиции должны быть введены подходящим способом, включая 60 пероральный, парентеральный, ректальный, местный и локальный, в зависимости от расстройства, которое подвергается лечению. Например,для лечения офтальмологических нарушений,таких как глаукома, предусмотрен препарат для внутриглазного введения и также для инъекции непосредственно в стекловидное тело. Для перорального введения в настоящее время предпочтительными являются капсулы и таблетки. Для парентерального введения предпочтительными являются препараты на основе лиофилизированных порошков, приготовленные, как описано в изобретении. Соединения могут быть в жидкой, полужидкой или твердой форме и могут быть включены в препараты способом,подходящим для каждого способа введения. Предпочтительные способы введения включают парентеральный и пероральный. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут содержать любой из следующих компонентов: стерильные разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, стабилизированное масло,полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА); буферы, такие как ацетатные, цитратные и фосфатные; и агенты для регулирования осмотического давления,такие как хлорид натрия или декстрозу. Препараты для парентерального введения могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или пузырьки на одну или несколько доз, выполненные из стекла, пластика или другого подходящего материала. В тех случаях, когда соединения обладают недостаточной растворимостью, могут быть использованы способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам и включают, но не ограничены только ими, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как твин, или растворение в водном растворе бикарбоната натрия. Производные соединений, такие как пролекарства, также могут быть использованы для создания препаратов на базе эффективных фармацевтических композиций. При смешивании или добавлении натриевой соли сульфонамидного соединения(й) получившаяся смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или что-то подобное. Форма получившейся смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или растворителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов заболевания, нарушения
МПК / Метки
МПК: A61K 31/42, C07D 413/12, A61P 9/08
Метки: модулирующие, сульфонамиды, эндотелина, активность, производные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-4735-sulfonamidy-i-ih-proizvodnye-moduliruyushhie-aktivnost-endotelina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина</a>
Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина
Номер патента: 4146
Опубликовано: 26.02.2004
Авторы: Коган Тимотси П., Вудэрд Патрициа, Ву Ченгде, Раджу Боре Говда, Блок Натали
МПК: A61P 9/00, A61K 31/341, C07D 413/12...
Метки: модулирующие, активность, сульфонамиды, эндотелина, производные
Формула / Реферат:
1. Сульфонамид, имеющий формулу (A) или его фармацевтически пригодная соль, кислота или эфир, где Ar1 имеет формулу где RA и RB, каждый независимо, выбран из (C1-C12)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гало(C1-C6)алкила, галоида, псевдогалоида и H, за исключением того, что RB не является галоидом; Ar2 имеет следующую формулу или где M представляет собой C(O)NH, C(O)CH2, CH=CH или (CH2)x и x является числом от 0 до 3; и R1, R2,...
Замещенные фенильные производные в качестве антагонистов эндотелина
Номер патента: 61
Опубликовано: 30.04.1998
Авторы: Хэлли Фрэнк, Морли Эндрю Дэвид, Маджид Тахир Надим, Бридж Эндрю Уильям, Портер Барри, Харрис Нейл Виктор, Маклей Ян Макфарлейн, Уолш Роджер Джон Айчисон, Ван Сикли Эндрю Пол, Смит Кристофер, Маккарти Клив, Астлис Петер Чарльз
МПК: C07D 213/30, C07C 59/70, A61K 31/19...
Метки: замещенные, качестве, производные, эндотелина, антагонистов, фенильные
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I): где R1 представляет CN, CH2CN, CH=CHCN, СНО или СН=СНСО2Н; R2 представляет арил низший алкокси, гетероарил низший алкокси, арил низший алкилтио или гетероарил низший алкилтио, в которых каждый арильный и гетероарильный остатки необязательно замешены; R3 представляет галоген; R4 представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R5 представляет карбокси или биоизостер...
Производные индола, полезные в качестве антагонистов рецептора эндотелина.
Номер патента: 1471
Опубликовано: 23.04.2001
Авторы: Росон Дейвид Джеймс, Дикинсон Роджер Питер, Дэк Кевин Нил, Джеймс Ким
МПК: C07D 209/18, A61P 9/10, A61K 31/405...
Метки: производные, качестве, эндотелина, индола, рецептора, полезные, антагонистов
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I где R1 и R2 являются возможными заместителями и независимо представляют собой C1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил [возможно замещенные СО2Н, СO2(С1-6алкилом) или СО2(С3-6циклоалкилом)], С2-6алкинил, галоген, С1-3перфторалкил, С3перфторциклоалкил, (CH2)mAr1, (СН2)mНеt1, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, O(CH2)qCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)qNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8, SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1...
Антагонисты рецепторов эндотелина
Номер патента: 952
Опубликовано: 28.08.2000
Авторы: Луэнго Хуан Игнасио, Эллиотт Джон Дункан
МПК: A61K 31/415, A61P 9/02, C07D 405/02...
Метки: рецепторов, антагонисты, эндотелина
Формула / Реферат:
1. Соединение общей формулы I в которой Z представляет собой радикал в котором R1 и R3 являются водородом, R4 является хлором или н.алкоксигруппой, R5 является группой -О-СН2-Аr, в которой Аr является фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из СООН, хлора, или Аr является пиридилом, замещенным СООН, R15 является низшим алкилом; Р представляет СООН; R2 представляет группу в которой Z1 и Z2 является...
Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина
Номер патента: 3587
Опубликовано: 26.06.2003
Авторы: Сен Еу-Танг, Линч Джозеф Дж.Мл.
МПК: A61K 31/435, A61P 9/04
Метки: желудочков, антагонистами, эндотелина, сердечной, предупреждения, недостаточности, дисфункции, способ, лечения
Формула / Реферат:
1. Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков у теплокровного животного, включающий введение этому теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста эндотелина формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой пиридинил, замещенный C1-C6алкилом или C1-C6алкиламином, Ar1 - дигидробензофуранил или бензодиоксоланил, Ar2 -...
Предыдущий патент: Композиции микросфер налтрексона для инъекций и их применение для уменьшения потребления героина и алкоголя
Случайный патент: Крышка, недоступная для открывания детьми