Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 23045

Опубликовано: 29.04.2016

Авторы: Велтер Адриана Ингрид, Бертело Дидье Жан-Клод, Минн Гарретт Берлонд, Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Питерс Серж Мария Алоисиус, Бисхофф Франсуа Пол

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

его таутомер или стереоизомерная форма, где

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкилокси, циано и Het¹;

А¹ представляет собой CR^4a или N, где R^4a представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкилокси и галогена;

А² представляет собой CR^4b или N, где R^4b представляет собой водород, галоген, С_1-4алкилокси или циано;

А³ представляет собой CR^4c или N, где R^4c представляет собой водород,

при условии, что максимум один из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Het¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С_1-4алкильными заместителями;

Y представляет собой N или CR^a, где R^a представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом;

X представляет собой N или СН;

R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)

-(CH₂)_m-Z-CH₂- (b-1);

-CH₂-Z-(CH₂)_m- (b-2);

m равен 2, 3 или 4;

Z представляет собой прямую связь, NR⁵ или О, где R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

где (b-1) или (b-2) замещена по одной СН₂ группе одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar², гидрокси и С_1-4алкила;

каждый из Ar² независимо представляет собой фенил, пиразолил или пиридинил, где указанный фенил, пиразолил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циклоС_3-7алкила, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси и фтора, и C_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторными заместителями;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

2. Соединение по п.1, где

R³ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, циано и Het¹;

А¹ представляет собой CR^4a или N, где R^4a представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси,

при условии, что максимум один из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Y представляет собой N или СН;

Ar² представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более фторными заместителями, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторными заместителями.

3. Соединение по п.1, где

R³ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, циано и Het¹;

А¹ представляет собой CR^4a или N, где R^4a представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

А² представляет собой CR^4b или N, где R^4b представляет собой водород, С_1-4алкилокси или циано;

А³ представляет собой СН или N,

при условии, что максимум один из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Y представляет собой N или СН;

где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН₂ одним или двумя заместителями Ar²;

Ar² независимо представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более фторными заместителями, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторными заместителями.

4. Соединение по п.1, где

R³ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, циано и Het¹;

А¹ представляет собой CR^4a или N, где R^4a представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

А² представляет собой CR^4b или N, где R^4b представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

А³ представляет собой СН или N,

при условии, что максимум один из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Het¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более C_1-4алкильными заместителями;

Y представляет собой N или СН;

R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу (b-1)

-(CH₂)_m-Z-CH₂- (b-1);

Z представляет собой прямую связь или О;

где (b-1) замещена по одной группе СН₂ одним заместителем Ar²;

5. Соединение по п.1, где

А¹ представляет собой CR^4a или N, где R^4a представляет собой водород или С_1-4алкилокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкилокси и галогена;

А² представляет собой CR^4b или N, где R^4b представляет собой водород, С_1-4алкилокси или циано;

А³ представляет собой СН или N,

при условии, что максимум один из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Het² представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним С_1-4алкильным заместителем;

R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу (b-1)

-(CH₂)_m-Z-CH₂- (b-1);

m равен 2 или 3;

Z представляет собой прямую связь, NR⁵ или О, где R⁵ представляет собой С_1-4алкил;

где (b-1) замещена по одной группе СН₂ одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar², гидрокси и С_1-4алкила;

каждый из Ar² независимо представляет собой фенил или пиразолил, где указанный фенил или пиразолил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циклоС_3-7алкила, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси и фтора, и C_1-₄алкилокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторзаместителями.

6. Соединение по п.1, где

R³ представляет собой циано,

А¹ представляет собой CR^4a, где R^4a представляет собой C_1-4алкилокси,

А² представляет собой СН,

А³ представляет собой СН,

Y представляет собой СН,

X представляет собой СН,

R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -(СН₂)₂-O-СН(Ar²)-;

Ar² представляет собой фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и CF₃.

7. Соединение по п.1, где R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу (b-1) или (b-2), замещенную по одной или более группам СН₂ одним или двумя заместителями Ar².

8. Соединение по п.1, где R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу (b-1), где (b-1) замещена по одной группе СН₂ одним заместителем Ar².

9. Соединение по п.1, где

R¹ и R² взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R¹-R²-, имеющего формулу

-(CH₂)₃-CH(Ar²)- или -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-.

10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

[α]_D²⁰: -84,34° (589 нм; 20°С; 0,415% вес./об., ДМФА),

[α]_D²⁰: -115,13° (589 нм; 20°С; 0,357% вес./об., ДМФА) и

[α]_D²⁰: -45,64° (589 нм; 20°С; 0,298% вес./об., ДМФА),

и его фармацевтически приемлемых солей присоединения.

11. Соединение по пп.1-3 или 4, где Y представляет собой СН.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью модулировать гамма-секретазу, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

13. Лекарственное средство, полезное в качестве модулятора гамма-секретазы, содержащее терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, черепно-мозговой травмы, умеренного когнитивного нарушения, старческой деменции, слабоумия, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции боксеров, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом.

15. Применение по п.14, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

Текст

Смотреть все

НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным индола формулы (I), Минн Гарретт Берлонд, Бишофф Франсуа Поль, Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Велтер Адриана Ингрид, Питерс Серж Мария Алоисиус, Бертело Дидье Жан-Клод где R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y и X имеют значение, определенное в формуле изобретения. Данные соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов гаммасекретазы. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным индола, пригодным в качестве модуляторов гамма-секретазы. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства. Уровень техники Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся потерей памяти, когнитивных функций и поведенческой устойчивости. AD поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и вплоть до 50% в возрасте старше 85 лет. Она является основной причиной деменции и третьей основной причиной смерти после сердечно-сосудистого заболевания и рака. В настоящее время не существует эффективного лечения AD. Общие чистые расходы, связанные с AD, в США ежегодно превышают 100 миллиардов долларов.AD не имеет простой этиологии, однако она ассоциировалась с определенными факторами риска, в том числе (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травма головы; другие факторы включают токсины окружающей среды и низкие уровни образования. Специфические невропатологические поражения в лимбической коре и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточного накопления фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Основными компонентами амилоидных бляшек являются амилоидные бета-пептиды (А-бета, Абета или А) различной длины. Их вариант, который представляет собой А 1-42-пептид, (Абета-42), считается основным этиологическим фактором образования амилоида. Другой вариант представляет собой A1-40-пептид (Абета-40). А представляет собой продукт протеолиза белка-предшественника, белка-предшественника бета-амилоида (бета-АРР или АРР). Семейные, рано возникающие аутосомные доминантные формы AD связывали с миссенс-мутациями в белке-предшественнике -амилоида (-АРР или АРР) и в белках пресенилин 1 и 2. У некоторых пациентов поздно возникающие формы AD коррелировали со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ) и недавно обнаруженной мутацией в альфа 2-макроглобулине, которая может быть связана по меньшей мере с 30% населения с AD. Несмотря на данную разнородность при всех формах AD проявляются схожие патологические признаки. Генетический анализ обеспечил наилучшие критерии для логического терапевтического подхода к AD. Все обнаруженные до настоящего времени мутации оказывают влияние на количественную и качественную продукцию амилоидогенных пептидов, известных как А-бета-пептиды (A), конкретно А 42, и обеспечили сильную поддержку "гипотезе амилоидного каскада" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вероятная связь между образованием А пептида и патологией AD подчеркивает необходимость лучшего понимания механизма продуцирования А и гарантирует строгий терапевтический подход к модуляции уровней A. Высвобождение А пептидов модулируется по меньшей мере двумя видами протеолитической активности, относящихся к расщеплению - и -секретазой соответственно с N-конца (связь Met-Asp) и Сконца (остатки 37-42) А пептида. Имеются доказательства, подтверждающие, что в секреторном пути секретаза расщепляет первой, приводя к секреции s-APP (s) и сохранению 11 кДа мембраносвязанного карбокситерминального фрагмента (CTF). Считается, что последнее приводит к образованию А пептидов после расщепления -секретазой. Количество более длинной изоформы, А 42, селективно повышается у пациентов, несущих определенные мутации в участке конкретного гена, кодирующего конкретный белок (пресенилин), и данные мутации коррелировали с рано возникающей семейной AD. Таким образом, многие исследователи считают A42 главным виновником механизма развития AD. Теперь стало ясно, что -секретазную активность нельзя приписывать единственному белку, но фактически она связана с совокупностью различных белков. Гамма -секретазная активность свойственна мультибелковому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. ГетеродимерPS состоит из амино- и карбоксиконцевых фрагментов PS, образующихся в результате эндопротеолиза белка-предшественника. Два аспартата каталитического центра находятся на поверхности данного гетеродимера. Недавно было высказано предположение о том, что никастрин служит рецептором субстрата гамма-секретазы. Функции других элементов гамма-секретазы неизвестны, но все они требуются для активности (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Следовательно, хотя молекулярный механизм второго этапа расщепления оставался невыясненным до настоящего времени, -секретазный комплекс стал одной из основных мишеней в поиске соединений для лечения AD. Для нацеливания на -секретазу при AD предлагались различные стратегии, от нацеливания непосредственно на каталитический центр, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов-секретазной активности (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volume 1, 16). Соответственно было описано множество соединений, для которых в качестве мишени выступает-1 023045 секретаза (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Действительно, данное открытие было подтверждено биохимическими исследованиями, в которых было показано воздействие определенных нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) на-секретазу, (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальным ограничением для применения NSAID для предупреждения или лечения AD является ингибирование ими активности ферментов-циклооксигеназ (СОХ), что может приводить к нежелательным побочным эффектам, и их низкое проникновение в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Ранее NSAID R-флурбипрофен,энантиомер с недостаточной СОХ-ингибирующей активностью и связанный с гастротоксичностью, не прошел III фазы крупномасштабных испытаний, поскольку данный лекарственный препарат не улучшал мышления или способность пациентов осуществлять повседневную деятельность в значительно большей степени, чем способности пациентов, принимающих плацебо.WO 2009/103652 относится к производным 1 Н-1,2,4-триазол-3-амина в качестве модуляторов для А.WO 2010/010188 относится к соединениям [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, пригодным для лечения дегенеративных заболеваний суставов и воспалительных заболеваний.WO 2010/098495 относится к производным имидазолилпиразина в качестве терапевтических средств при AD.US 2010137320 относится к новым гетероциклическим соединениям, которые являются модуляторами -секретазы.WO 2010/070008 относится к новым замещенным бициклическим производным имидазола, пригодным в качестве модуляторов -секретазы.WO 2010/094 647 относится к новым замещенным производным бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина, пригодным в качестве модуляторов -секретазы.WO 2010/08 9292 относится к новым замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям, пригодным в качестве модуляторов -секретазы.WO 2010/145883 относится к новым замещенным производным индазола и азаиндазола, пригодным в качестве модуляторов -секретазы.WO 2011/006903 относится к новым замещенным производным триазола и имидазола, пригодным в качестве модуляторов -секретазы. Существует большая необходимость в новых соединениях, которые модулируют -секретазную активность, тем самым открывая новые пути для лечения AD. Целью настоящего изобретения является преодоление или улучшение по меньшей мере одного из недостатков известного уровня техники или обеспечение пригодной альтернативы. Соединения настоящего изобретения или часть соединений настоящего изобретения могут иметь улучшенные свойства метаболической устойчивости, улучшенную доступность в головном мозге, улучшенные растворимости или пониженный уровень ингибированияCYP (цитохрома Р 450) по сравнению с соединениями, раскрытыми в известном уровне техники. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение подобных новых соединений. Сущность настоящего изобретения Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными в качестве модуляторов -секретазы. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть пригодны для лечения или профилактики AD. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси и галогена; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или Het2; А 3 представляет собой CR4c или N, где R4c представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указан-2 023045 ный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или несколькими С 1-4 алкильными заместителями;Y представляет собой N или CRa, где Ra представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил, Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, фтора, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими фторзаместителями; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил, пиразолил или пиридинил, где указанный фенил, пиразолил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, циклоС 3-7 алкила; С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям. Было обнаружено, что настоящие соединения регулируют активность -секретазы in vitro и in vivo и, следовательно, могут быть пригодны при лечении или предупреждении AD, черепно-мозговой травмы(TBI), деменции боксеров, умеренного когнитивного нарушения (MCI), старческой деменции, слабоумия, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом, предпочтительно AD и других нарушений с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы). В свете вышеупомянутых фармакологических свойств соединений формулы (I) следует, что они могут быть пригодны для применения в качестве лекарственного средства. Более конкретно соединения могут быть пригодны при лечении или предупреждении AD, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции боксеров и синдрома Дауна. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его таутомеров и стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых кислотных или основных солей присоединения и сольватов для изготовления лекарственного средства для модуляции активности секретазы. Теперь настоящее изобретение будет дополнительно описано. В следующих разделах различные аспекты настоящего изобретения будут определены более подробно. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с каким-либо другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный,может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные. Подробное описание При описании соединений в соответствии с настоящим изобретением применяемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное. В случаях применения термина "замещенный" в настоящем изобретении это означает, если не указано иное или явно не следует из контекста, что один или более водородов, в частности от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород на атоме или радикале, обо-3 023045 значенном термином с использованием "замещенный", замещается выбранным из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность, и что результатом замещения является химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до применяемой степени чистоты из реакционной смеси и составление терапевтического средства. Термин "галоген" в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома,йода, если не указано иное или явно не следует из контекста. Термин "С 1-4 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n обозначает число в интервале от 1 до 4. C1-4 алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. C1-4 алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены,как указано в данном документе. Если в настоящем документе используется нижний индекс после атома углерода, нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. С 1-4 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и,таким образом, включает такие, как, например, метил, этил, н-пропил, i-пропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п. Термин "С 1-4 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу ORb, где Rb представляет собой С 1-4 алкил. Неограничивающие примеры подходящего C1-4 алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси,бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси. Термин "циклоС 3-7 алкил" отдельно или в комбинации обозначает циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Химические названия соединений настоящего изобретения были составлены согласно правилам номенклатуры, принятой Chemical Abstracts Service, с помощью номенклатурного программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Release 12.00 Product version 12.01; Build 33104,27 May 2009). В случае таутомерных форм было создано название представленной таутомерной формы. Должно быть очевидно, что другие не представленные таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения. Ранее или далее в настоящем документе подразумевают, что термин "соединение формулы (I)" включает его таутомеры и стереоизомерные формы и его фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты. Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" ранее или далее в данном документе используются взаимозаменяемо. Данное изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) и его таутомеры либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Заместители на двухвалентных циклических (частично) замещенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или трансконфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, когда это химически возможно. Абсолютная конфигурация задается в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация по ассиметрическому атому указана в виде либо R, либо S. Растворенные соединения, чья абсолютная конфигурация не известна, могут быть обозначены с помощью (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет. Если указывают конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически свободный, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если указывают соединение формулы (I), например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит (S)-изомер; если, например, указывают соединение формулы (I) как Е, это означает, что соединение практически не содержит Z-изомер; если, например, указывают соединение формулы (I) как цис, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер. Некоторые соединения по формуле (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагают, что такие формы, хотя явно и не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фарма-4 023045 цевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые кислотные и основные соли присоединения,упоминаемые ранее или далее в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотных и основных солей присоединения, которые могут образовывать соединения формулы(I). Фармацевтически приемлемые кислотные соли присоединения традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают,например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты, или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая,яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно преобразовать путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно преобразовать в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия,магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевая форма может быть преобразована путем обработки кислотой в форму свободной кислоты. Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Соединения формулы (I), полученные в способах, описанных ниже, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга в соответствии со способами разделения, известными в данной области техники. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифески. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы. В рамках настоящей заявки предусматривают, что соединение в соответствии с настоящим изобретением, в сущности, содержит все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках настоящей заявки химический элемент, в частности при упоминании в отношении соединения по формуле (I),включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, при упоминании водорода его понимают как относящегося к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, следовательно, в сущности, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое соединение, меченное радиоактивным изотопом, где один или более нерадиоактивных атомов были замещены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "меченное радиоактивным изотопом соединение" понимают любое соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитронно- или гамма-активными радиоактивными изотопами. Для техник радиолигандного связывания с 3 Н-атом или 125I-атом является предпочтительным атомом для замены. Для визуализации наиболее часто используемыми позитронно-активными (PET) радиоактивными изотопами являются 11 С, 18F, 15O и 13N, все из которых созданы ускорителями и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада данных радиоактивных изотопов настолько коротки, их применение осуществимо лишь в учреждениях, в которых есть ускоритель частиц в месте их получения, что таким образом ограничивает их применение. Наиболее широко применяемыми среди них являются 18F, 99mTc, 201Tl и 123I. Манипуляции с данными радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу известны специалистам в данной области. В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br,76Br, 77Br и 82Br. Применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного-5 023045 числа также включают объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более 1 соединения. Следует понимать, что термин "соединения формулы (I)" или "соединение формулы (I)", используемое в настоящем описании, охватывает также их таутомеры и стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты. Описанные выше термины и другие, применяемые в описании, хорошо понятны специалистам в данной области техники. Далее будут изложены предпочтительные признаки соединений в соответствии с настоящим изобретением. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или Het2; А 3 представляет собой CR4c или N, где R4c представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Ar , (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый их которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, фтора, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими фторзаместителями; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый их которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R6 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой СН или N; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или Het2; А 3 представляет собой CR4c или N, где R4c представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;Y представляет собой N или CRa, где Ra представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил, Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, фтора, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил, пиразолил или пиридинил, где указанный фенил, пиразолил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, циклоС 3-7 алкила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси,необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси и галогена; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси или циано; А 3 представляет собой CR4c или N, где R4c представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;Y представляет собой N или CRa, где Ra представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, фтора, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; каждый из Ar2 независимо представляет фенил, пиразолил или пиридинил, где указанный фенил,пиразолил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, циклоС 3-7 алкила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил;-7 023045 и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или Het2; А 3 представляет собой CR4c или N, где R4c представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О; где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил, Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями Ar2 или, в частности, где (b-1) или (b-2) замещена одним заместителем Ar2 по одной группе СН 2; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей изHet ; в частности, где R4b представляет собой водород, С 1-4 алкилокси или циано; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6 членный гетероарил может быть замещен одним С 1-4 алкильным заместителем;Y представляет собой N или CRa, где Ra представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой С 1-4 алкил,где (b-1) замещена по одной группе СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, гидрокси и С 1-4 алкила; каждый из Ar2 независимо представляет собой фенил или пиразолил, где указанный фенил или пиразолил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циклоС 3-7 алкила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси и фтора, и-8 023045 С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторзаместителями; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; в частности R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, С 1-4 алкилокси, циано или 2Het ; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил, Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, фтора, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород, С 1-4 алкилокси, циано или 2Het ; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N; каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями,где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями Ar2,в частности, где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2 ; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1, в частности R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N;Het1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более C1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) или (b-2)Z представляет собой прямую связь, NR5 или О, где R5 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил, Ar1, (C=O)-Ar1 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями; где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; в частности, где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2;Ar1 и Ar2 каждый независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила,С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1, в частности R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород или С 1-4 алкокси; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N;- 10023045 может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь или О; где (b-1) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2;Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, в частности фенил, где указанный фенил или пиридинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1, в частности R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N;Het1 представляет 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила,имидазолила, оксазолила, 1,2,4-триазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь или О; где (b-1) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2;Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, в частности фенил, где указанный фенил или пиридинил замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила; каждый R7 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил; каждый R8 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1, в частности R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N;Het1 представляет 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила,имидазолила и пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил замещен одним C1-4 алкильным заместителем;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь или О;- 11023045 где (b-1) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2;Ar2 представляет фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторзаместителями; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR3 выбран из группы, состоящей из метокси, циано и Het1, в частности R3 выбран из группы, состоящей из циано и Het1; А 1 представляет собой CR4a или N, где R4a представляет собой водород или метокси; А 2 представляет собой CR4b или N, где R4b представляет собой водород или метокси; А 3 представляет собой СН или N; при условии, что максимум один из А 1, А 2 и А 3 представляет собой N;Het1 представляет 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 4-пиридинила,1-имидазолила и 4-пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил замещен одним метильным заместителем;R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь или О; где (b-1) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2;Ar2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, необязательно замещенного тремя фторзаместителями, и метокси, необязательно замещенного тремя фторзаместителями; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, гдеR1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -(CH2)2-O-CH(Ar2)-;Ar2 представляет собой фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила и CF3; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как упоминалось в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(iv) A3 представляет собой СН. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2, имеющего формулу (b-1), где (b-1) замещен, как определено в любом из других вариантов осуществления. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1), где (b-1) замещен по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу -(СН 2)4- или -(СН 2)2-O-СН 2-, где двухвалентный радикал замещен заместителями, как определено для любого двухвалентного радикала в любом из других вариантов осуществления.- 12023045 В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикал -R1-R2-, имеющего формулу -(СН 2)4-, -(СН 2)3-O-СН 2-, -(CH2)2-NR5CH2- или -(CH2)2-O-СН 2-, где двухвалентный радикал замещен заместителями, как определено для любого двухвалентного радикала в любом из других вариантов осуществления. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу - (CH2)3-CH(Ar2)- или -(СН 2)2-OСН(Ar2)-. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу -(CH2)3-CH(Ar2)-, -(CH2)3-OCH(Ar2)-, -(CH2)3-C(OH)(Ar2)-, -C(CH3)(Ar2)-CH2-O-CH2-, -CH(Ar2)-CH2-O-CH2-, -(СН 2)2-NR5-CH(Ar2)или -(CH2)2-O-CH(Ar2)-. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу -(CH2)3-CH(Ar2)- или -(СН 2)2-OCH(Ar2)-; где Ar2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, гдеR1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2, имеющего формулу (b-1) или(b-2), a конкретно (b-1), где двухвалентный радикал замещен заместителями, как определено в любом из других вариантов осуществления;Z представляет собой прямую связь или О. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой прямую связь или О, в частности прямую связь. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой О. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собойCR4a, и где R4a представляет собой С 1-4 алкилокси, в частности, где R4a представляет собой метокси. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; в частности, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями Ar2; более конкретно, где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним или двумя заместителямиAr2; еще более конкретно, где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; в частности, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями Ar2; еще более конкретно, где (b-1) или (b-2) замещена по одной группе СН 2 одним заместителем Ar2; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и С 14 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где(b-1) или (b-2) замещен по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями, каждый- 13023045 из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонила и С 1-4 алкила,необязательно замещенного одним или более фторзаместителями; в частности, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним или двумя заместителями Ar2; еще более конкретно, где (b-1) или (b-2) замещена по одной или более группам СН 2 одним заместителем Ar2; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил, замещенный одним заместителем в орто-положении и необязательно одним заместителем в любом из других положений, при этом заместители по фенильной группе выбраны из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил, замещенный одним заместителем в ортоположении и необязательно одним заместителем в любом из других положений; при этом заместителей по фенильной группе выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, гдеR3 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкилокси, циано и Het1; А 2 представляет собой СН или N. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил, замещенный одним метильным или трифторметильным заместителем в орто-положении и необязательно одним заместителем, выбранным из группы,состоящей из галогена, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, в любом из других положений. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил, замещенный одним трифторметильным заместителем в орто-положении и необязательно одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, и С 1-4 алкилокси,необязательно замещенного одним или более фторзаместителями, в любом из других положений. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, С 14 алкила, трифторметила, С 1-4 алкилокси и трифторметилокси. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 37 алкила, и С 1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Ar1 и Ar2, в частности Ar2, независимо представляет собой фенил, где указанный фенил замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, NR7R8,морфолинила, С 1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила, и C1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и циклоС 3-7 алкила. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Ar2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,состоящей из галогена, метила, трифторметила, метокси и трифторметилокси. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R4a и R4b представляют- 14023045 собой водород. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила и пиразолила, в частности 4-пиридинила, 1-имидазолила и 4-пиразолила; где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть, в частности, замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Het1 представляет 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила и пиразолила, в частности 4-пиридинила, 1-имидазолила и 4-пиразолила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил замещен одним или более С 1-4 алкильными заместителями. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где R3 выбран из группы,состоящей из циано и Het1. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой СН. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где X представляет собой СН. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где X представляет собой N. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где выражение "по одной или более СН 2 групп" ограничено "по одной или двум группам СН 2", в частности, ограничено "по одной группе СН 2". В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующих: 2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5 карбонитрил,5,6,7,8-тетрагидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-индол-2-ил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (S или R),2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил,8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2 ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (R или S),8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2 ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (S или R),8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-[5-(5-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2 ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,8-(4,5-дифтор-2,3-диметилфенил)-5,6-дигидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-индол-2-ил]8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),- 18023045 2-[8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-5-метил-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил,2-(5,6-дигидро-5-фенил-8 Н-имидазо[2,1-c] [1,4]оксазин-2-ил)-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[5,6-дигидро-8-[2-(метоксиметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[2-(метоксиметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-1 Ниндол-5-карбонитрил,2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил,2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (R или S),2-[8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (S или R),2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил,2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[9-(4-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5 Н,9 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил,2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил,2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил,2-[8-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(2-фтор-З-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-З-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (S или R),2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (R или S),2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (S или R),2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол- 19023045 5-карбонитрил (S или R),2-[8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (S или R),2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-6-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил,2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил,2-[5,6-дигидро-8-[2-(метоксиметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[5,6-дигидро-8-[2-(метоксиметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[2-(метоксиметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[2-(метоксиметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-3-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-фтор-3-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(3-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(5-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил,2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (R или S),2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5 карбонитрил (S или R),2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(5-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (R или S),2-[8-(5-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (S или R),2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси 1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (S или R),2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил]-4- 20023045 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[9-(4-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5 Н,9 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[9-(4-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5 Н,9 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-(1 метилэтокси)-lH-индол-5-карбонитрил,2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-(2-метоксиэтокси)1 Н-индол-5-карбонитрил,4-(2,2-дифторэтокси)-2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[9-(4-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5 Н,9 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазепин-2-ил]-4-метокси-1 Ниндол-5-карбонитрил,4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[3-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-5-ил]имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбонитрил,4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил]имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-(1-метилэтокси)-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-4-(1-метилэтокси)-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[3-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-5-ил]имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбонитрил (R или S),4-метокси-2-[5,6,7,8-тетрагидро-8-[3-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-5-ил]имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбонитрил (S или R),4-этокси-2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил]-1 Ниндол-5-карбонитрил,2-[8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-8-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-4 метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,2-[8-(2-циклопропилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (R или S),2-[8-(2-циклопропилфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол 5-карбонитрил (S или R),2-[5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8 Н-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил]-4-метокси-1 Н-индол-5-карбонитрил,его таутомеров и стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов. В варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из 5,6,7,8-тетрагидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-индол-2-ил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и 5,6-дигидро-2-[5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-1 Н-индол-2-ил]-8-[2(трифторметил)фенил]-8 Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина,его таутомеров и стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов. Предпочтительными соединениями являются соединения 8 и 37, их таутомеры и стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты. Предпочтительными соединениями являются соединения 41, 44 и 50, их таутомеры и стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты. Предпочтительными соединениями являются соединения 41, 44 и 50. Считается, что все возможные комбинации указанных выше, представляющих интерес вариантов осуществления включены в объем данного изобретения. Получение соединений Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В описанных реакциях может быть необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино или карбоксильных групп, там, где это необходимо в конечном продукте, для предотвращения их нежелательного участия в реакциях. Стандартные защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной технологией (см., например, T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999). Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить с помощью последовательности стадий, описанных ниже в данном документе. Их, как правило, получают из исходных материалов, которые либо являются коммерчески доступными, либо получены с помощью стандартных способов, очевидных специалистам в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению могут быть также получены с использованием стандартных способов синтеза, обычно используемых специалистами в области органической химии.- 21023045 Общая методика получения некоторых типичных примеров приведена ниже. Специалист в данной области поймет, что там, где общее получение в экспериментальных методиках, описанных ниже, иллюстрируется для -R1-R2-, имеющих формулу (b-1), аналогичные протоколы реакции могут быть использованы для получения соответствующих соединений, имеющих формулу (b-2) для -R1-R2-; то же самое справедливо для большинства реакций, описанных для незащищенных соединений: аналогичные протоколы реакции могут быть использованы для соответствующих защищенных соединений. Экспериментальная методика 1 а Соединение формулы (I), где X представляет собой N, названное в данном документе соединением формулы (I-а), может быть получено, начиная с реакции Судзуки между промежуточным продуктом формулы (II-а) и промежуточным продуктом формулы (III-a1), где PG представляет собой защитную группу и В(OR9)(OR10) относится к бороновой кислоте В(ОН)2 или ее соответствующему боронатному сложному эфиру, такому как сложный эфир пинаколина. После данной первой стадии получают промежуточное соединение формулы (IV-a1). На второй стадии осуществляют реакцию удаления защитной группы (IV-a1) с получением соединения формулы (I-а). На схеме 1 а галоген определен как Cl, Br или I, а все остальные переменные параметры определены, как указано ранее в данном документе. Схема 1a Экспериментальная методика lb Соединение формулы (I-а), где R3 ограничен до R3a, представляющего собой циано или Het1, именуемый в данном документе соединением формулы (I-a1), также может быть получено, начиная с реакции Сузуки между промежуточным продуктом формулы (II-а) и промежуточным продуктом формулы(III-а 2), где PG представляет собой защитную группу и В(OR9)(OR10) относится к бороновой кислоте В(ОН)2 или ее соответствующему боронатному сложному эфиру, такому как сложный эфир пинаколина. В результате этой реакции получают соединение формулы (IV-a2). Промежуточный продукт формулы(IV-a2) может быть превращен в промежуточный продукт формулы (I-a1) с помощью реакции удаления защитной группы с последующей реакцией сочетания с введением R3a посредством реакции Судзуки с арил- или алкилборонатами, или посредством реакций, катализируемых палладием или медью, известных специалистам в данной области техники, таких как, например, реакция Розенмунда фон Брауна, катализируемое палладием в присутствии цианида цинка цианирование и реакция Бухвальда-Хартвига. На схеме 1b галоген определен как Cl, Br или I, и R3a определен как циано или Het1. Все остальные переменные параметры определены, как указано ранее в данном документе. Схема 1b Реакция Судзуки, используемая в схеме 1b, также может быть использована для получения соединений формулы (I-a1), где R3a представляет собой С 1-4 алкилокси. Для получения данных соединений (IIIа 3) следует использовать в качестве исходного материала вместо (III-а 2)R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1) где Z представляет собой прямую связь, NR или О; иR16a представляет собой водород, Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями; или R16a дополнительно представляет собой гидрокси, OAr2 или NR6Ar2 при условии, что Z представляет собой прямую связь; названное в данном документе как соединение (I-b1), может быть получено, начиная с реакции между промежуточным продуктом формулы (V-b) с подходящим промежуточным продуктом формулы (VI) с получением промежуточного продукта формулы (VII-b). Реакцию можно проводить в защитной атмосфере, такой как, например, атмосфера N2. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как, например, метанол. Необязательно реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, имидазол. Полученный промежуточный продукт (VII-b) может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (I-b1) посредством реакции Сузуки с арил- или алкилборонатами, или посредством реакций, катализируемых палладием и медью, известных специалистам в данной области, таких как, например, реакция Розенмунда фон Брауна, катализируемое палладием в присутствии цианида цинка цианирование и реакция Бухвальда-Хартвига. В качестве альтернативы, соединение формулы (I-b1) может быть получено в одну стадию путем циклизации промежуточного продукта формулы (V-c), уже имеющего требуемый радикал R3 на месте, с подходящим промежуточным продуктом формулы (VI) в условиях, аналогичных тем, которые описаны выше. На схеме 2 галоген определен как Cl, Br или I. Схема 2 Экспериментальная методика 3 Соединение формулы (I), где Y представляет собой СН и X представляет собой N, названное в данном документе соединением формулы (I-b2), может быть получено путем реакции внутримолекулярного гидроаминирования промежуточного продукта формулы (II-b) в присутствии воды и соли, такой как,например, хлорид калия, в подходящем инертном растворителе, таком как ДМФА. Перемешивание и микроволновое облучение может повысить скорость реакции. Схема 3 Экспериментальная методика 4 Соединение формулы (I), где X представляет собой СН, названное в данном документе соединением формулы (I-c), может быть получено, начиная с реакции конденсации между промежуточным продуктом формулы (VIII), где PG представляет собой защитную группу, с промежуточным продуктом формулы (IX) с получением промежуточного продукта формулы (X) с последующей реакцией удаления защитной группы промежуточного соединения формулы (X) и получением соединения формулы (I-c). Конденсация, как правило, может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как, например, этанол. Необязательно реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, Na2CO3. В качестве альтернативы, аналогичная последовательность синтеза может быть применена к промежуточному- 23023045 продукту структуры (VIII-а): полученный таким образом промежуточный продукт (Х-а) впоследствии может быть преобразован в промежуточное соединение (X) либо посредством реакции с требуемым гетероциклом, катализируемой медью, либо посредством реакции с цианидом цинка, катализируемой палладием, либо посредством реакции Судзуки с подходящим производным бора. В некоторых случаях последовательность реакций может быть выполнена также и с незащищенными промежуточными соединениями: в этом случае промежуточное соединение (X) впоследствии не синтезируется. Если галоген = Cl, реакция Филькенштейна in situ с использованием йодида натрия и ацетона может улучшить результат реакции. На схеме 4 галоген определен как Cl, Br или I. Схема 4 Экспериментальная методика 5 Промежуточный продукт формулы (II-а), где R1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой О; и где присутствует заместитель R16c, представляющий собой водород, Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями; названное в данном документе промежуточным соединением формулы (II-a1), может быть получено, как указано ниже на схеме 5. Реакция промежуточного продукта формулы (XI) с алкилирующим агентом формулы (XII), где PG представляет собой защитную группу, дает в результате промежуточный продукт формулы (XIII). Реакция обмена галоген-литий (XIII), например, посредством обработки (XIII) н-BuLi при температуре ниже -50 С с последующим гашением реакции промежуточным продуктом формулы (XIV-а) дает промежуточное соединение формулы (XV). Удаление защитной группы из промежуточного соединения формулы (XV) дает в результате промежуточное соединение формулы (XVI). Это промежуточное соединение может быть зациклизировано (дегидратация) внутримолекулярно в кислых средах, таких как, например, паратолуолсульфокислота, в подходящем растворителе, таком как толуол или ксилол, при температурах кипения (условия Дина-Старка) с получением требуемого промежуточного продукта формулы (II-a1). Защитная группа PG должна быть выбрана в соответствии с известным уровнем техники для сохранения реакционных условий стадий, дающих в результате промежуточное соединение (XV), например тетрагидропиранильная группа. Условия удаления защитных групп для получения промежуточного продукта (XVI) могут быть выполнены в соответствии со способами, известными в данной области техники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что, если R16c представляет собой (С=O)2Ar или С 1-4 алкилкарбонил, карбонильную группу необходимо блокировать защитными группами. После данной реакции можно снять защиту с защищенных карбонильных групп. В схеме 5 галоген определен как Cl, Br или I, а все остальные переменные параметры определены,как указано ранее в данном документе. Схема 5- 24023045 Экспериментальная методика 6 Промежуточное соединение формулы (II-а), гдеZ представляет собой прямую связь,m = 3; и где заместитель R16d представляет собой Ar2 или С 1-4 алкил,может быть получено согласно схеме 6. Реакция промежуточного соединения формулы (XVII) с промежуточным продуктом алкоксикарбонилизотиоцианата, таким как, например, алкоксикарбонилизотиоцианат, дает в результате промежуточный продукт формулы (XVIII). Обработка промежуточного продукта формулы (XVIII) гидроксиламином дает промежуточный продукт формулы (XIX). Промежуточный продукт формулы (XIX) может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (XXI) с помощью реакции Судзуки. Восстановление промежуточного продукта формулы (XXI) с помощью восстановительного гидрирования приводит к промежуточному продукту формулы (XXII). Данный промежуточный продукт формулы (XXII) может быть преобразован в требуемый промежуточный продукт формулы (II-а 2) с использованием стандартных условий, известных специалистам в данной области техники. На схеме 7 галоген определен как Cl, Br или I, R11 представляет собой С 1-4 алкил, и В(OR12)(OR13) относится к бороновой кислоте В(ОН)2 или ее соответствующему боронатному сложному эфиру, такому как сложный эфир пинаколина. Все остальные переменные параметры определены, как указано ранее в данном документе. Схема 6 Промежуточный продукт формулы (II-а 2), где R16d представляет собой NR6-Ar2, может быть получен с помощью протокола реакции, аналогичного тому, который описан на схеме 7, в котором промежуточный продукт формулы (XX) заменен промежуточным продуктом формулы (ХХ-а) и будет вступать в реакцию в условиях Бухвальда. Подобным образом, промежуточный продукт формулы (II-а 2), где R16d представляет собой OAr2, может быть получен посредством реакции с палладиевым катализатором. Протокол реакции, аналогичный тому, который описан на схеме 6, также может быть использован для получения соединений формулы (II-а 2), где R16d представляет собой водород. В данном случае 2-аминопиридин используют в качестве исходного материала. Экспериментальная методика 7 Промежуточный продукт формулы (V-b), где галоген определен как Cl, Br или I, может быть получен,как указано ниже на схеме 7. Промежуточные соединения формулы (XXVII) можно получать, следуя идеям,описанным в WO 2005/085245, и синтезу индола по Рейссерту (Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030),начиная с промежуточного продукта формулы (XXIII). В альтернативном случае промежуточное соединение формулы (XXVII) может быть также получено в две стадии, начиная с промежуточного продукта формулы(XXV), следуя J. Med. Chem. 2004, 5298-5310 и WO 2010/065310. Реакция промежуточного соединения формулы (XXVII) с гидразином дает требуемый промежуточный продукт формулы (V-b). В альтернативном случае, промежуточное соединение (V-b) можно также получить в одну стадию с помощью взаимодействия кислоты, такой как (XLII), с гидразином в присутствии конденсирующего реагента, используемого для образования пептидной связи, такого как, например CDI (карбонилдиимидазол). На схеме 7 галоген определен какCl, Br или I, R14 представляет собой С 1-4 алкил и все остальные переменные параметры определены выше. Схема 7- 25023045 В альтернативном случае, промежуточный продукт формулы (V-с), где радикал R3a = циано илиHet уже на месте, может быть получен, как указано ниже на схеме 7 а. Для R3a = Het1, промежуточный продукт (XXIII) может быть преобразован в промежуточный продукт (XXIII-a) с помощью способов,известных специалистам в данной области техники, таких как, например, замещение галогена требуемым гетероциклом. Промежуточный продукт (XXIII-a) затем может пройти последовательность синтеза, аналогичную той, которая отображена на схеме 7, с получением промежуточного соединения (V-c). Промежуточное соединение (V-c) также может быть получено путем замены галогеновой группы на R3a = циано в промежуточном продукте (XXVII). Это может быть достигнуто, например, путем каталитического цианирования в присутствии цианида цинка и палладиевого катализатора. Промежуточный продукт (XXVII-a) затем может быть преобразован в промежуточный продукт (V-c) посредством последовательности синтеза, аналогичной той, которая отображена на схеме 7. Специалист в данной области техники отметит, что может быть необходима защита индольного азота. На схеме 7 а галоген представляет собой F, Cl, Br или I. Схема 7 а 1 Экспериментальная методика 8 Промежуточный продукт формулы (VI), где Z представляет собой прямую связь, названный в данном документе (VI-а), может быть получен, как указано ниже на схеме 8. Реакция промежуточного продукта формулы (XXVIII) с алкилирующим агентом формулы (XXIX) приводит к образованию промежуточного продукта формулы (XXX). Данное промежуточное соединение может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (VI-а) с использованием стандартных условий реакции, известных специалистам в данной области. На схеме 8 галоген определен как Cl, Br или I и все остальные переменные такие, как определено выше. Схема 8 Экспериментальная методика 9 Промежуточный продукт формулы (VI), где Z представляет собой О, названный в данном документе(VI-b), может быть получен согласно схеме 9. Реакция промежуточного продукта с формулой (XIV-b) с диалкоксилирующим агентом формулы (XXXI) приводит к образованию промежуточного продукта формулы(XXXII). Реакция данного промежуточного продукта с триметилсилилцианидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, иодид цинка, с последующей реакцией удаления защитной группы дает промежуточный продукт формулы (XXXIII). Обработка промежуточного соединения формулы (XXXIII) галогенирующим агентом, таким как, например, тионилхлорид (SOCl2), дает в результате промежуточный продукт формулы (ХХХ-b). Данный промежуточный продукт может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (VI-b) с использованием стандартных условий реакции, известных специалистам в данной области техники. На схеме 9 галоген определен как Cl, Br или I, а все остальные переменные параметры такие,как определено выше. R16b представляет собой водород, Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями. Специалист поймет, что карбонильные группы, возможно, необходимо блокировать защитными группами. С них можно снять защиту после реакции. Схема 9- 26023045 Экспериментальная методика 10 Промежуточный продукт формулы (II-b) может быть получен, начиная с промежуточного продукта формулы (II-а), как указано ниже на схеме 10. Промежуточный продукт формулы (XXXIV) может быть получен посредством реакции Соногаширы из промежуточного продукта формулы (II-а) с использованием типичных условий реакции, известных специалистам в данной области техники, с последующей реакцией удаления защитной группы. Промежуточный продукт формулы (XXXIV) может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (II-b) посредством другой реакции Соногаширы с промежуточным продуктом формулы(XXXV). На схеме 10 галоген определен как Cl, Br или I, а все остальные переменные параметры такие, как определено выше. Схема 10 Экспериментальная методика 11 Промежуточный продукт формулы (VIII), где PG представляет собой защитную группу, может быть получен, как указано ниже на схеме 11. Защита промежуточного продукта формулы (XXXVI) с последующей реакцией Стилле дает в результате промежуточный продукт формулы (XXXVII) с использованием стандартных условий реакции, известных специалистам в данной области техники. Данный промежуточный продукт может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (VIII) с использованием галогенирующего агента, такого как, например, N-бромсукцинимид. На схеме 11 галоген определен как Cl, Br или I, R15 представляет собой алкил, а все остальные переменные параметры такие, как определено выше. Схема 11 В качестве альтернативы, промежуточный продукт формулы (VIII), где R3b представляет собой С 1-4 алкилокси, циано и Het1 или галоген, такой как Cl, Br или I, названный в данном документе промежуточным продуктом (VIII-b), может быть получен с помощью 4-стадийного синтеза, начиная со сложного эфира(XXXVIII). На первой стадии сложный эфир может подвергаться гидролизу в стандартных условиях, таких как, например, путем обработки промежуточного продукта в присутствии гидроксида, такого как гидроксид лития (LiOH). На второй стадии сложный эфир должен быть превращен в соответствующий хлорангидрид с помощью подходящего реагента, такого как, например, оксалилхлорид. Полученное таким образом промежуточное соединение (XL) может быть последовательно обработано триметилсилилдиазометаном, а затем бромисто-водородной кислотой с получением промежуточного продукта (VIII), где галоген представляет собойBr. Сложный эфир промежуточного продукта (XXXVIII) может также вступать в реакцию Кляйзена с хлорацетатом (Wang et al. Synlett 2000, 6, 902) с получением в одну стадию промежуточного соединения (VIII), где галоген представляет собой Cl. На схеме 11 а подведен итог пути синтезирования; PG представляет собой подходящую защитную группу для индолов и R3b представляет собой циано, Het1, Br, Cl или I. Схема 11a Экспериментальная методика 12 Промежуточный продукт формулы (IX), гдеR1 и R2 взяты вместе с образованием двухвалентного радикала -R1-R2-, имеющего формулу (b-1)Z представляет собой прямую связь или О; и где присутствует заместитель R16e, представляющий собой водород, Ar2, (C=O)-Ar2, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фторзаместителями; или R16e дополнительно представляет собой гидрокси, OAr2 или NR6Ar2 при условии, что Z представляет собой прямую связь; названный в данном документе промежуточный продукт формулы (IX-a),может быть получен реакцией конденсации промежуточного продукта формулы (VI) с источником аммиака, таким как, например, аммиак (NH3). На схеме 12 галоген определен как Cl, Br или I, а все остальные переменные параметры такие, как определено выше. Схема 12 Экспериментальная методика 13 Промежуточный продукт формулы (V-d) может быть получен согласно схеме 13. Конденсация промежуточного продукта формулы (XLIV) с промежуточным продуктом трихлорацетимидата, таким как, например, этил-2,2,2-трихлорацетимидат, приводит к промежуточному продукту формулы (XLV). Данный промежуточный продукт может быть активирован сочетающими реагентами, такими как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) или гексафторфосфат 3-оксид 1-[бис-(диметиламино)метилен]1 Н-бензтриазол-1-ия (HBTU), и конденсирован защищенным промежуточным соединением гидразина,таким как, например, трет-бутилкарбазат, с последующей реакцией удаления защитной группы с получением требуемого промежуточного продукта формулы (V-d). На схеме 13 все переменные такие, как определено выше. Схема 13 Экспериментальная методика 14 Промежуточное соединение формулы (XLVIII), где Y представляет собой CF, может быть получено, начиная со сложного эфира промежуточного продукта (XLVI) посредством известных способов фторирования индола, таких как, например, условия, описанные в WO 2010/045188. Промежуточный продукт (XLVII) затем может быть преобразован в промежуточный продукт (XLVIII), например, посредством реакции с гидразином. На схеме 14 Y представляет собой CF, и R14 представляет собой подходящую алкильную цепь. Схема 14 Все исходные вещества могут быть приобретены коммерческим путем или могут быть получены специалистами в данной области техники. Для получения форм солей HCl соединений могут быть использованы несколько методик, извест- 28023045 ных специалистам в данной области техники. В стандартной методике, например, свободное основание может быть растворено в DIPE или Et2O, и затем может быть добавлен по каплям 6N раствор HCl в 2 пропаноле или 1N раствор HCl в Et2O. Смесь обычно перемешивают в течение 10 мин, после чего продукт может быть отфильтрован. Соль HCl обычно высушивают в вакууме. Там, где это необходимо или желательно, любая одна или более из следующих дополнительных стадий может быть выполнена в любой последовательности. Соединения формулы (I), любая их подгруппа, соли присоединения, сольваты и стереохимические изомерные формы могут быть преобразованы в другие соединения по настоящему изобретению с использованием методик, известных в данной области техники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных продуктов, возможно, потребуют блокирования защитными группами. В случае, если функциональные группы промежуточных продуктов были блокированы защитными группами, они могут быть удалены после стадии реакции. Во всех этих синтезах продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, при необходимости, дополнительно очистить в соответствии с методиками, которые, в общем, являются известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры могут быть выделены при помощи хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы, такой как, например, Chiralpak AD(3,5-диметилфенилкарбамат амилозы) или ChiralpakAS, оба приобретены у фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd, Япония, или при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC). Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных продуктов и их солевые формы являются особо применимыми в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются применимыми при получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией. Фармакологические свойства Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению модулируют активность секретазы. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции,таким образом, могут быть использованы при лечении или предупреждении AD, TBI, деменции боксеров, MCI, старческой деменции, слабоумия, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом; предпочтительно AD. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть полезны при лечении или профилактике заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей AD, TBI, деменцию боксеров, MCI, старческую деменцию, слабоумие, деменцию с тельцами Леви, церебральную амилоидную ангиопатию, слабоумие вследствие множественных инфарктов, синдром Дауна, слабоумие, связанное с болезнью Паркинсона, и слабоумие, связанное с бета-амилоидом. Как используется в данном документе, выражение "модулирование активности -секретазы относится к воздействию на процессинг АРР комплексом -секретазы. Предпочтительно это относится к эффекту, в котором общая скорость процессинга АРР остается, по существу, такой же, как без применения указанных соединений, но при которой относительные количества продуктов процессинга меняются,более предпочтительно таким образом, что количество полученного А 42-пептида уменьшается. Например, могут быть получены различные виды Abeta (например, Abeta-38 или другие виды пептидов Abeta с более короткой аминокислотной последовательностью вместо Abeta-42) или различные относительные количества продуктов (например, отношение Abeta-40 к Abeta-42 изменяется, предпочтительно увеличивается). Ранее было показано, что комплекс -секретазы также вовлечен в процессинг белка Notch. Notch является сигнальным белком, который играет ключевую роль в процессах, связанных с развитием (например, рассмотрено в Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). В отношении применения модуляторов-секретазы в терапии представляется особенно эффективным не вмешиваться в Notch-процессирующую активность активности -секретазы с тем, чтобы избежать предполагаемых нежелательных побочных эффектов. В то время как ингибиторы -секретазы проявляют нежелательные побочные эффекты в результате сопутствующего ингибирования процессинга Notch, модуляторы -секретазы могут обладать преимуществом избирательного уменьшения продуцирования высоко агрегированных и нейротоксичных форм А, т.е. А 42, без уменьшения продуцирования более мелких, менее агрегированных форм А, т.е. А 38, и без сопутствующего ингибирования процессинга Notch. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не проявляют воздействие на Notch-процессирующую активность комплекса -секретазы. Как используется в данном документе, термин "лечение" предназначено для обозначения всех процессов, где может замедляться, прекращаться, задерживаться или останавливаться прогрессирование заболевание, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

МПК / Метки

МПК: C07D 498/04, C07D 487/04, A61K 31/5383, A61P 25/28

Метки: индола, gamma;-секретазы, качестве, новые, модуляторов, замещенные, производные

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-23045-novye-zameshhennye-proizvodnye-indola-v-kachestve-modulyatorov-gamma-sekretazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы</a>

Следующий патент: Применение инактивированной нагреванием micobacterium w для снижения индуцированной tlr активности

Случайный патент: Производные 16-галогенэпотилона и их фармацевтическое использование

Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты

Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы

Замещенные бициклические производные имидазола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Замещенные производные триазола и имидазола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Замещенные производные индазола и азаиндазола в качестве модуляторов гамма-секретазы

Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы

О сайте

Архивы

Контакты