Ингибиторы бромодомена и их применение

применимым в качестве ингибиторов бромодоменсодержащих белков. В изобретении представлены также фармацевтически приемлемые композиции, включающие соединения настоящего изобретения, и способы применения этих композиций при лечении различных расстройств. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов одного или нескольких бромодоменсодержащих белков. Родственные заявки В заявке на данное изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 61/419119, поданной 2 декабря 2010 г., и предварительной заявки на патент США 61/540725, поданной 29 сентября 2011 г. В заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 61/451332, поданной 10 марта 2011 г.; предварительной заявки на патент США 61/482473, поданной 4 мая 2011 г.; и предварительной заявки на патент США 61/540788, поданной 29 сентября 2011 г. Полное содержание упомянутых выше заявок включено в настоящий документ путем ссылки. Уровень техники Для упаковки 3 млрд нуклеотидов генома человека в ядро клетки необходима колоссальная компактизация. Для осуществления этой сборки ДНК в наших хромосомах оборачиваются вокруг белковых шпулек, называемых гистонами, с образованием плотных повторяющихся полимеров белок/ДНК, известных как хроматин: определяющая "калька" для генной регуляции. Намного больше, чем просто средство для упаковки модулей, хроматиновые кальки образуют основу для недавно распознанного и фундаментально важного набора механизмов генного контроля, называемого эпигенетической регуляцией. Наделяя гистоны и ДНК широким рядом специфических химических модификаций, эпигенетические регуляторы модулируют структуру, функцию и доступность нашего генома, оказывая, таким образом,огромное влияние на генную экспрессию. Недавно были идентифицированы сотни эпигенетических эффекторов, многие из которых являются хроматин-связывающими белками или хроматинмодифицирующими ферментами. Важно отметить, что растущее количество этих белков связано с различными расстройствами, такими как нейродегенеративные расстройства, метаболические расстройства,воспаление и рак. Следовательно, высокоселективные терапевтические средства, направленные против этого формирующегося класса генных регуляторных белков, представляют собой новый многообещающий подход к лечению расстройств человека Сущность изобретения В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль,где R5a выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и C1-C8-алкокси;Rc выбран из фенила, гетероарильной группы, имеющей 5, 6 или 9 кольцевых атомов и имеющей,кроме углеродных атомов, от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и 3-7-членного моноциклического или 7-10-членного бициклического гетероциклического фрагмента, который является насыщенным и имеет, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где Rc необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, йода, -CN, C1-C8-алкила, C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкила и карбамила;R' выбран из водорода, C1-C8-алкила и C1-C8-алкокси-C1-C8-алкила. В другом аспекте представлено соединение, где R5a выбран из водорода, хлора и метокси. В другом аспекте представлено соединение, где R5b выбран из водорода, хлора и метила. В другом аспекте представлено соединение, где R5a и R5b одновременно являются водородом. В другом аспекте представлено соединение, где Rc выбран из 4-хлорфенила, 4-цианофенила,4-фторфенила, пиридин-4-ила, 4-трифторметилфенила, 5-хлорпиридин-2-ила, 4-карбамилфенила,3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 2-метил-4-хлорфенила и морфолин-4-ила. В другом аспекте представлено соединение, где R' выбран из водорода, этила и 2-метоксиэтила. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, включающая:i) вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль;ii) фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель. В другом аспекте представлен способ лечения расстройства, опосредованного бромодоменсодержащим белком, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что бромодоменсодержащим белком является белок BET. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что белком BET является BRD4. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что расстройством является рак. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что раком является аденокарцинома,T-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, рак мочевого пузыря, бластома, рак кости, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, миелоидная саркома, рак шейки матки, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода, желудочно-кишечный рак, мультиморфная глиома, рак желчного пузыря, рак желудка, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, рак кишечника, рак почек, рак гортани,лейкоз, рак легких, лимфома, рак печени, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких,мезотелиома, множественная миелома, рак глаз, опухоль оптического нерва, рак ротовой полости, рак яичников, рак гипофиза, первичная лимфома центральной нервной системы, рак предстательной железы,рак поджелудочной железы, рак глотки, почечно-клеточная карцинома, рак прямой кишки, саркома, рак кожи, опухоль спинного мозга, рак тонкой кишки, рак желудка, T-клеточная лимфома, рак яичек, рак щитовидной железы, рак горла, рак мочеполовой системы, уротелиальная карцинома, рак матки, рак влагалища, опухоль Вильмса, острый миелоидный лейкоз или лимфома Беркитта. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что расстройством является сепсис, ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника или псориаз. Представленные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения различных заболеваний,расстройств или состояний, связанных с аномальными клеточными реакциями, которые запускаются событиями, опосредованными бромодоменсодержащими белками. Такие заболевания, расстройства или состояния включают те, которые описаны в настоящем документе. Представленные соединения также полезны для изучения бромодоменсодержащих белков в биологических и патологических явлениях, для изучения внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, опосредованных бромодоменсодержащими белками, и для сравнительной оценки новых ингибиторов бромодоменсодержащих белков. Подробное описание изобретения Соединения и определения. Ниже более подробно описаны определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версией CAS, расположенной на внутренней стороне обложки книгиHandbook of Chemistry and Physics, 75th Edition, а функциональные группы в основном определены так,как описано в настоящем документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и химическая активность описаны в книгах Organic Chemistry,Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced OrganicSynthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; общее содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных форм этой структуры, например R- и S-конфигураций для каждого асимметрического центра, Z- и Е-изомеров двойной связи и Z- и Е-конформационных изомеров. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений настоящего изобретения входят в рамки настоящего изобретения. Если не указано иное, то все таутомерные формы соединений настоящего изобретения входят в рамки настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе,также предназначены для включения соединений, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры,включающие замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода обогащенным 13 С или 14 С углеродом, также входят в рамки настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве образцов в биологических анализах или в качестве терапевтических средств по настоящему изобретению. Если предпочтительным является определенный энантиомер, он может в некоторых вариантах быть представлен, по существу, чистым от соответствующего энантиомера и может также упоминаться как"оптически обогащенный". "Оптически обогащенное" при использовании в настоящем документе означает, что соединение получено с существенно более высоким содержанием одного энантиомера. В некоторых вариантах соединение получено с содержанием по меньшей мере около 90 вес.% предпочтительного энантиомера. В других вариантах соединение получено с содержанием по меньшей мере около 95,98 или 99 вес.% предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любыми способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) и получение и кристаллизацию хиральных солей, или могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques, et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New-York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron,33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, New-York, 1962);Press, Notre Dame, Indiana, 1972). Синтезированные соединения могут быть выделены из реакционной смеси и дополнительно очищены способами, такими как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Как может быть понятно специалистам в данной области, дополнительные способы синтеза соединений формул, представленных в настоящем документе, являются очевидными для специалистов в данной области. Кроме того, различные этапы синтеза могут быть выполнены в другой последовательности или порядке для получения заданных соединений. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакций и т.д., определенные в настоящем документе, представлены лишь в иллюстративных целях, и специалистам в данной области понятно, что изменение условий реакций может давать заданные продукты настоящего изобретения. Преобразования синтетической химии и методики работы с защитными группами (защита и снятие защиты), применимые при синтезе соединений,описанных в настоящем документе, известны в данной области и включают, например, те, которые описаны в публикациях R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John WileySons (1995) и их последующих изданиях. Соединения настоящего изобретения могут быть модифицированы присоединением различных функциональных групп при помощи синтетических способов, указанных в настоящем документе, для улучшения селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают те, которые повышают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, повышают растворимость для обеспечения возможности введения инъекциями, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Перечисление списка химических групп в любом определении переменных, представленных в настоящем документе, включает определения для этой переменной в виде одной группы или в комбинации перечисленных групп. Перечисления варианта для переменной, представленные в настоящем документе,включают такой вариант в качестве одного варианта или в комбинации с любыми другими вариантами или их частями. Перечисления варианта, представленные в настоящем документе, включают такой вариант в качестве одного варианта или в комбинации с любыми другими вариантами или их частями. Количество углеродных атомов в нециклическом углеводородном заместителе может быть указано приставкой "Сх-Су", где х является минимальным, а у - максимальным количеством углеродных атомов этого заместителя. Приставка "гало" указывает, что этот заместитель, к которому присоединена эта приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными радикалами галогена. Например, "галоалкил" означает алкиловый заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогенным радикалом. Если связывающий элемент на изображенной структуре "отсутствует", то левый элемент на изображенной структуре напрямую связан с правым элементом на изображенной структуре. Например, если химическая структура изображена как X-L-Y, где L отсутствует, то эта химическая структура являетсяX-Y. Термин "гетероатом" означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле). При использовании в настоящем документе "прямая связь" или "ковалентная связь" относится к одинарной, двойной или тройной связи. В некоторых вариантах "прямая связь" или "ковалентная связь" относится к одинарной связи. Термины "гало" и "галоген", используемые в настоящем документе, относятся к атому, выбранному из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -Cl), брома (бром, -Br) и йода (йод, -I). Термин "алифатический" или "алифатическая группа", используемый в настоящем документе, означает углеводородный фрагмент, который может быть линейным (т.е. неразветвленным), разветвленным или циклическим (включая конденсированные, мостиковые и спироконденсированные полициклические) и может быть полностью насыщенным или может содержать одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 углеродных атомов. В некоторых вариантах алифатические группы содержат 1-4 углеродных атома, а в других вариантах алифатические группы содержат 1-3 углеродных атома Алифатические группы включают, но не ограничиваясь этим, алкил, алкенил, алкинил, карбоцикл. Соответствующие алифатические группы включают, но не ограничиваясь этим, линейные или разветвленные алкиловые, алкениловые и алкиниловые группы, а также их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термин "ненасыщенный" при использовании в настоящем документе означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности. Термины "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоцикло" или "карбоциклический", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, относятся к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической моноциклической или бициклической кольцевой системе, описанной в настоящем документе, имеющей от 3 до 18 кольцевых атомов углерода, где эта алифатическая кольцевая система необязательно замещена так,как указано выше и описано в настоящем документе. Циклоалифатические группы включают, но не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил,циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах циклоалкил имеет 3-6 атомов углерода. Термины "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклил","карбоцикло" или "карбоциклический" включают также алифатические кольца, конденсированные с одним или несколькими неароматическими кольцами, такие как декагидронафтил, тетрагидронафтил, декалин или бицикло[2.2.2]октан, где радикал или точка присоединения находятся в алифатическом кольце. При использовании в настоящем документе термин "циклоалкилен" относится к двухвалентной циклоалкиловой группе. В некоторых вариантах циклоалкиленовая группа является 1,1-циклоалкиленовой группой. В других вариантах циклоалкиленовой группой является 1,3-циклоалкиленовая группа. Иллюстративные 1,2-циклоалкиленовые группы включают Термин "алкил", используемый в настоящем документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводородному радикалу, обычно содержащему от 1 до 20 углеродных атомов. Например, "C1-C8-алкил" содержит от 1 до 8 углеродных атомов. Примеры алкиловых радикалов включают,но не ограничиваясь этим, метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, н-бутиловые,трет-бутиловые, неопентиловые, н-гексиловые, гептиловые, октиловые радикалы и т.п. Термин "алкенил", используемый в настоящем документе, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или несколько двойных связей и обычно от 2 до 20 углеродных атомов. Например, "C2-C8 алкенил" содержит от 2 до 8 углеродных атомов. Алкениловые группы включают, но не ограничиваясь этим, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п. Термин "алкинил", используемый в настоящем документе, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или несколько тройных связей и обычно от 2 до 20 углерод-4 022645 ных атомов. Например, "C2-C8-алкинил" содержит от 2 до 8 углеродных атомов. Иллюстративные алкиниловые группы включают, но не ограничиваясь этим, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п. Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в "аралкиле","аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общем от 5 до 15 кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "ариловое кольцо". В некоторых вариантах настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничиваясь этим, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которая может иметь один или несколько заместителей. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкиловому остатку, присоединенному к ариловому кольцу. Примеры аралкила включают, но не ограничиваясь этим, бензил, фенетил и т.п. Также в рамки термина "арил" при использовании в настоящем документе включены группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами,такие как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п. Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим от 5 до 18 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 электронов,распределенных в циклической структуре; и имеющим, кроме углеродных атомов, от 1 до 5 гетероатомов. Термин "гетероатом" включает, но не ограничиваясь этим, азот, кислород или серу и включает любые окисленные формы азота или серы и любые кватернизованные формы основного азота. Гетероарил может быть однокольцевым или иметь два или более конденсированных кольца. Гетероариловые группы включают, но не ограничиваясь, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые в настоящем документе, включают также группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ариловыми, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится в гетероароматическом кольце. Не ограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил,циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4 оксазин-3(4 Н)-он. Гетероариловая группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "гетероариловое кольцо", "гетероариловая группа" или "гетероароматический", и любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероарилом, где алкиловая и гетероариловая части независимо являются необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п. При использовании в настоящем документе термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к устойчивому 3-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является насыщенным или частично ненасыщенным и имеет, помимо атомов углерода,один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, гетероатомов, как определено выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле). Иллюстративные гетероциклоалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, [1,3]диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил,тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к подвешенной группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к устойчивой структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваясь,тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо", "гетероциклическая группа","гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используются в настоящем документе взаимозаменяемо и включают также группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ариловыми, гетероариловыми или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, октагидроиндолил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся в гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероциклилом, где алкиловая и гетероциклиловая части независимо являются необязательно замещенными. При использовании в настоящем документе термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому фрагменту, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь между кольцевыми атомами, но не является ароматическим. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца,имеющие несколько центров ненасыщенности, но не включает ариловые или гетероариловые фрагменты, описанные в настоящем документе. Термин "двухвалентный углеводород" относится к двухвалентной насыщенной или ненасыщенной углеводородной группе. Такие двухвалентные углеводородные группы включают алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы. Термин "алкилен" относится к двухвалентной группе, полученной из линейной или разветвленной насыщенной неразветвленной углеводородной цепи, обычно содержащей от 1 до 20 углеродных атомов, более типично от 1 до 8 углеродных атомов. Примеры "алкилена" включают полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3; или -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Соответствующие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенных алифатических групп. Термин "алкенилен" относится к двухвалентной ненасыщенной нециклической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Алкениленовая группа обычно содержит от 2 до 20 углеродных атомов,более типично от 2 до 8 углеродных атомов. Не ограничивающие примеры алкениленовых групп включают -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-,-C(H)=C(H)-CH(CH3)- и -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-. Термин "алкинилен" относится к двухвалентной ненасыщенной нециклической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Иллюстративные алкиниленовые группы включают, например, -CС-,-CС-CH2-, -СС-CH2-CH2-, -CH2-СС-CH2-, -СС-CH(CH3)- и -CH2-СС-CH(CH2CH3)-. Как описано в настоящем документе, соединения настоящего изобретения могут содержать "необязательно замещенные" фрагменты. В общем, термин "замещенный", используемый с термином "необязательно" или без него, означает, что один или несколько атомов водорода указанной группы замещены соответствующим заместителем. Если не указано иное, то "необязательно замещенная" группа может иметь соответствующий заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и если в любой данной структуре может быть замещено более одного положения более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то этот заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предполагаемых настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. Термин "устойчивые" при использовании в настоящем документе относится к соединениям, которые существенно не изменяются при воздействии условий их получения, обнаружения и в некоторых вариантах их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, описанных в настоящем документе. Термины "необязательно замещенный", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклический" при использовании в настоящем документе относятся к группам, которые замещены или не замещены независимыми замещениями одного, двух или трех или более их водородных атомов заместителями, включая, но не ограничиваясь этим:-F, -Cl, -Br, -I, -CN, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкил и карбамил. При использовании в настоящем документе термин "соответствующая защитная группа для аминогруппы" включает группы, подробно описанные в книге Protecting Groups in Organic Synthesis,Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John WileySons, 1999. Соответствующие защитные группы для аминогрупп включают метилкарбамат, этилкарбамат,9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат,2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил]метилкарбамат(DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид. При использовании в настоящем документе термин "ингибитор" обозначает соединение, которое связывается с и/или ингибирует заданный бромодоменсодержащий белок (такой как белок BET, например BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) с измеримым сродством. В некоторых вариантах ингибитор имеет значение IC50 и/или связывающей константы меньше чем около 50 мкМ, меньше чем около 1 мкМ,меньше чем около 500 нМ, меньше чем около 100 мН или меньше чем около 10 нМ. Термины "измеримое сродство" и "измеримо ингибирует", используемые в настоящем документе,означают измеримое изменение активности по меньшей мере одного бромодоменсодержащего белка между образцом, включающим представленное соединение или его композицию, и по меньшей мере одну гистон-метилтрансферазу, и эквивалентным образцом, включающим по меньшей мере один бромодо-7 022645 менсодержащий белок, без указанного соединения или его композиции. Термин "субъект", используемый в настоящем документе, относится к млекопитающему. Следовательно, "субъект" относится, например, к собакам, котам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и т.п. Предпочтительно субъектом является человек. Если субъектом является человек, то субъект может быть пациентом или здоровым человеком. При использовании в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям соединений, образованным по способу настоящего изобретения, которые, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, являются пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и низших животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., и обладают соразмерным соотношением приемлемой пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, ученые S.M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в книге J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Эти соли могут быть получены in situ при окончательном выделении и очистке соединений настоящего изобретения или отдельно по реакции функциональности свободного основания с соответствующей кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, нетоксичные соли присоединения кислот или соли аминогрупп, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь этим, адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные,цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, йодоводородные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные,лаурилсульфатные,яблочнокислые,малеатные,малонатные,метансульфонатные,2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные,пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионагные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Иллюстративные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция или магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, если это уместно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, образованных при помощи противоионов, таких как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, алкилы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, сульфонаты и арилсульфонаты. При использовании в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам соединений, образованным по способу настоящего изобретения, которые гидролизуются in vivo, и включают те, которые легко разлагаются в организме человека с образованием исходного соединения или его соли. Соответствующие сложноэфирные группы включают, например,группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности,алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандионовых кислот, в которых каждый алкиловый или алкениловый фрагмент преимущественно имеет не более 6 углеродных атомов. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваясь этим, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства", используемый в настоящем документе, относится к таким пролекарствам соединений, образованным по способу настоящего изобретения, которые являются, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и низших животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., соразмерно с отношением приемлемой пользы и риска, и эффективными для их предназначенного применения, а также к цвиттер-ионным формам, если это возможно,соединений настоящего изобретения. "Пролекарство" при использовании в настоящем документе означает соединение, которое может преобразовываться in vivo посредством метаболизма (например, гидролизом) с образованием любого соединения, описанного формулами настоящего изобретения. В данной области известны различные формы пролекарств, например, рассмотренные в публикациях Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic PressDrug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John WileySons , Ltd. (2002). Комбинации заместителей и переменных, предполагаемых настоящим изобретением, являются лишь такими, которые приводят к образованию устойчивых или соединений. Термин "устойчивые" при использовании в настоящем документе относится к соединениям, которые обладают достаточной устойчивостью для обеспечения возможности производства и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, детализированных в настоящем документе (например, терапевтического или профилактического введения субъекту). Описание примеров соединений Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,где X является N;R1 является CH3; кольцо А является необязательно замещенным бензольным кольцом;n равен 1. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы или его фармацевтически приемлемой соли,где R5a выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и C1-C8-алкокси;Rc выбран из фенила, гетероарильной группы, имеющей 5, 6 или 9 кольцевых атомов и имеющей,кроме углеродных атомов, от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и 3-7 членного моноциклического или 7-10-членного бициклического гетероциклического фрагмента, который является насыщенным и имеет, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота,кислорода или серы, где Rc необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, йода, -CN, C1-C8-алкила, C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкокси, гало-C1-C8-алкила и карбамила;R' выбран из водорода, C1-C8-алкила и C1-C8-алкокси C1-C8-алкила. В одном аспекте представлено соединение, где R5a выбран из водорода, хлора и метокси. В другом аспекте представлено соединение, где R5b выбран из водорода, хлора и метила. В другом аспекте представлено соединение, где R5a и R5b одновременно являются водородом. В другом аспекте представлено соединение, где Rc выбран из 4-хлорфенила, 4-цианофенила,4-фторфенила, пиридин-4-ила, 4-трифторметилфенила, 5-хлорпиридин-2-ила, 4-карбамилфенила,3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 2-метил-4-хлорфенила и морфолин-4-ила. В другом аспекте представлено соединение, где R' выбран из водорода, этила и 2-метоксиэтила. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, содержащая: i) вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и ii) фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель. В другом аспекте представлен способ лечения расстройства, опосредованного бромодоменсодержащим белком, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что бромодоменсодержащим белком является белок BET. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что белком BET является BRD4. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что расстройством является рак. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что раком является аденокарцинома,T-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, рак мочевого пузыря, бластома, рак кости, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, миелоидная саркома, рак шейки матки, рак ободочной и прямой кишок, рак пищевода, желудочно-кишечный рак, мультиморфная глиома, рак желчного пузыря, рак желудка, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, рак кишечника, рак почек, рак гортани,лейкоз, рак легких, лимфома, рак печени, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких,мезотелиома, множественная миелома, рак глаз, опухоль оптического нерва, рак ротовой полости, рак яичников, рак гипофиза, первичная лимфома центральной нервной системы, рак предстательной железы,рак поджелудочной железы, рак глотки, почечно-клеточная карцинома, рак прямой кишки, саркома, рак кожи, опухоль спинного мозга, рак тонкой кишки, рак желудка, T-клеточная лимфома, рак яичек, рак щитовидной железы, рак горла, рак мочеполовой системы, уротелиальная карцинома, рак матки, рак влагалища, опухоль Вильмса, острый миелоидный лейкоз или лимфома Беркитта. В другом аспекте представлен способ, отличающийся тем, что расстройством является сепсис, ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника или псориаз. В некоторых вариантах соединения по изобретению R' выбран из водорода, этила и 2-фторэтила. Иллюстративные соединения настоящего изобретения представлены в табл. 1, 2. Таблица 1 Иллюстративные соединения В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ ингибирования бромодоменсодержащего белка (такого как белок BET, например, BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), включающий взаимодействие указанного бромодоменсодержащего белка с любым соединением, изображенным в таблицах настоящего документе, или его фармацевтически приемлемой солью или композицией. Применение, составление композиций и введение Фармацевтически приемлемые композиции В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения представлен способ ингибирования бромодоменсодержащего белка (такого как белок BET, например BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) с использованием композиции, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения настоящего изобретения в представленной композиции является таким, чтобы оно было эффективным для измеримого ингибирования одного или нескольких бромодоменсодержащих белков (таких как белок BET, например BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) или их мутантов в биологическом образце или организме пациента. В некоторых вариантах количество соединения настоящего изобретения в представленной композиции является таким, чтобы оно было эффективным для измеримого ингибирования одного или нескольких бромодоменсодержащих белков (таких как белок BET, напримерBRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) или их мутантов в биологическом образце или организме пациента. В некоторых вариантах представленная композиция составляется для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах представленная композиция составляется для перорального введения пациенту. Термин "пациент", используемый в настоящем документе, означает животное, такое как млекопитающее, такое как человек. Термин "фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель" относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не нарушает фармакологическую активность соединения, с которым он составляется в композицию. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые могут использоваться в композициях настоящего описания, включают,но не ограничиваясь этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот,воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия,хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон,вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты,воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения настоящего изобретения, которое при введении реципиенту способно давать, прямо или косвенно, соединение настоящего изобретения или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью. При использовании в настоящем документе термин "метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью", означает, что метаболит или остаток также является ингибитором одного или нескольких бромодоменсодержащих белков (таких как белок BET, например BRD2, BRD3, BRD4 и/илиBRDT) или их мутантов. Композиции, описанные в настоящем документе, могут вводиться перорально,парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", используемый в настоящем документе, включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, внутристернальный, внутритекальный, внутрипеченочный, внутритканевый и внутричерепной способы введения инъекций или инфузий. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим,фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители,обычно используемые в этой области, например воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки. Препараты для инъекций,например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут составляться в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором, суспензией или эмульсией для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, - вода, раствор Рингера, растворители фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используются стерильные нелетучие масла Для этой цели могут использоваться любые безвкусные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в производстве композиций для инъекций применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием. Для продления действия представленного соединения зачастую целесообразно замедлить абсорбцию этого соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь,может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция соединения, введенного парентерально, осуществляется растворением или суспендированием этого соединения в масляном носителе. Формы депо для инъекций получают созданием микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагающихся полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций также получают включением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совмести- 12022645 мыми с тканями организма Композиции для ректального или вагинального введения являются преимущественно суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединений настоящего изобретения с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым формообразующим средством или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; с) увлажнителями, такими как глицерин; d) средствами для улучшения распадаемости, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) ингибиторами растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать контрастные агенты и могут иметь такой состав, что активный компонент(ы) высвобождается только, или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Представленные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими из вышеупомянутых формообразующих средств. Твердые лекарственные формы таблеток,драже, капсул, пилюль и гранул также могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контролирования высвобождения и другие покрытия,хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Они могут необязательно содержать контрастные агенты и также могут иметь такой состав, что активный компонент(ы) высвобождается только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Офтальмические композиции, ушные капли и глазные капли также подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того,настоящее изобретение подразумевает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Могут также использоваться усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо за счет обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле. Фармацевтически приемлемые композиции, представленные в настоящем документе, могут вводиться также в виде назального аэрозоля или ингаляцией. Такие композиции приготавливаются в соответствии методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физрастворе с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, ускорителей абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюби- 13022645 лизирующих или диспергирующих агентов. Фармацевтически приемлемые композиции, представленные в настоящем документе, могут составляться для перорального введения. Такие композиции могут вводиться с пищей или без нее. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводятся без пищи. В других вариантах фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводятся с пищей. Количество представленных соединений, которые могут комбинироваться с материалами носителя с получением композиции в единой лекарственной форме, варьируется в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Представленные композиции могут составляться так,чтобы пациенту, принимающему эти композиции, вводилась доза в диапазоне 0,01-100 мг/кг веса тела в день ингибитора. Следует также понимать, что индивидуальная доза и схема лечения для любого конкретного пациента зависит от разных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарств, оценку лечащего врача и степень конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество представленного соединения в композиции зависит также от конкретного соединения в композиции. Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций Соединения и композиции,описанные в настоящем документе, обычно применимы для ингибирования активности одного или нескольких белков, участвующих в эпигенетической регуляции. Так, в некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ ингибирования одного или нескольких белков, участвующих в эпигенетической регуляции, таких как белки, содержащие ацетиллизиновые узнающие мотивы, также известные как бромодомены (например, белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), путем введения представленного соединения или композиции. Эпигенетика представляет собой исследование наследственных изменений генной экспрессии, вызванных механизмами, отличными от изменений в основной ДНК-последовательности. Молекулярные механизмы, которые играют роль в эпигенетической регуляции, включают метилирование ДНК и хроматин/гистоновые модификации. Распознавание хроматина, в частности, является критическим во многих эпигенетических явлениях. Хроматин, организованная структура ядерной ДНК и гистоновых белков, является основой для множества жизненных ядерных процессов, включая регуляцию транскрипции, репликацию, восстановление ДНК-повреждения и прогрессию в клеточном цикле. Был установлен ряд факторов, таких как хроматин-модифицирующие ферменты, которые играют важную роль в сохранении динамического равновесия хроматина (Margueron, et al. (2005), Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176). Гистоны являются главными белковыми компонентами хроматина. Они действуют как шпульки,вокруг которых оборачивается ДНК, и играют роль в генной регуляции. Существует в общем шесть классов гистонов (H1, Н 2 А, Н 2 В, Н 3, Н 4 и Н 5), организованных в два надкласса: ядерные гистоны (Н 2 А,Н 2 В, Н 3 и Н 4) и линкерные гистоны (H1 и Н 5). Основной единицей хроматина является нуклеосома,которая состоит примерно из 147 пар оснований ДНК, обернутых вокруг октамера гистона, состоящего из двух копий каждого ядерного гистона Н 2 А, Н 2 В, Н 3 и Н 4 (Luger, et al. (1997), Nature, 389:251-260). Гистоны, в частности остатки концевых аминогрупп гистонов Н 3 и Н 4 и концевые амино- и карбоксильные группы гистонов Н 2 А, Н 2 В и H1, восприимчивы к различным посттрансляционным модификациям, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, сумоилирование,убиквитирование, цитруллирование, деиминирование и биотинилирование. Ядро гистонов Н 2 А и Н 3 также может модифицироваться. Модификации гистонов неотъемлемы от разнообразных биологических процессов, таких как генная регуляция, восстановление ДНК и конденсация хромосом. Один тип модификации гистона, ацетилирование лизина, распознается бромодоменсодержащими белками. Бромодоменсодержащие белки являются компонентами комплексов факторов транскрипции и детерминантами эпигенетической памяти (Dey, et al. (2009), Mol. Bio., Cell 20:4899-4909). Существует 46 белков человека, содержащих в целом 57 бромодоменов, открытых на сегодняшний день. Одно семейство бромодоменсодержащих белков, белки BET (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT), используется для определения правильности концепции таргетинга белок-белковых взаимодействий эпигенетических "ридеров",в противоположность хроматин-модифицирующим ферментам или так называемым эпигенетическим"райтерам" и "ластикам" (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains", Nature (опубликовано 24 сентября 2010 г.); Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic",Nature (опубликовано онлайн 10 ноября 2010 г Примеры белков, которые ингибируются соединениями и композициями, описанными в настоящем документе, и против которых применимы способы, описанные в настоящем документе, включают бромодоменсодержащие белки, такие как белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их изоформы или мутанты. Активность представленного соединения или его композиции в качестве ингибитора бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET, такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/илиBRDT, или его изоформы или мутанта, может быть оценена in vitro, in vivo или в клеточной линии. Анализы in vitro включают анализы, в которых определяется ингибирование бромодоменсодержащих белков, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутантов. Альтернативно,связывание с ингибитором может быть определено выполнением конкурентного эксперимента, в кото- 14022645 ром представленное соединение инкубируется с бромодоменсодержащим белком, таким как белок BET,таким как белок BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, связанным с известными лигандами, мечеными или немечеными. Подробные условия для проведения анализа представленного соединения в качестве ингибитора бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET, такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/илиBRDT, или его мутанта, представлены далее в разделе "Примеры". В настоящем изобретении представлен способ лечения субъекта с MYC-зависимым раком, включающий: идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении; введение этому субъекту ингибитора BET; определение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли и факта снижения после такого введения по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли и лечение посредством этого данного заболевания. В одном варианте этап идентификации включает определение факта наличия у субъекта по меньшей мере одного из следующих: транслокации MYC, генетической перегруппировки MYC, амплификации MYC, сверхэкспрессии MYC и по меньшей мере одной клеточной функции, которая способствует клеточному и/или опухолевому росту и изменяется при снижении экспрессии мРНК или белка MYC. В настоящем изобретении представлен также способ лечения субъекта с MYC-зависимым раком,включающий определение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли; введение этому субъекту ингибитора BET и сравнение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли у субъекта до и после введения ингибитора BET. В настоящем изобретении представлен также способ лечения субъекта с MYC-зависимым раком,включающий: введение субъекту ингибитора BET, который определен как способный снижать по меньшей мере одно из следующих: экспрессию мРНК MYC, экспрессию белка MYC и массу опухоли; и определение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли; где после такого введения происходит снижение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли, и лечение посредством этого данного заболевания. В настоящем изобретении представлен также способ лечения субъекта с заболеванием, включающий: введение ингибитора BET, который определен как способный снижать по меньшей мере одно из следующих: экспрессию мРНК MYC, экспрессию белка MYC и массу опухоли, где после такого введения происходит снижение по меньшей мере одного из следующих: экспрессии мРНК MYC, экспрессии белка MYC и массы опухоли, и лечение посредством этого данного заболевания. Белки, распознающие ацетилированный гистон, и бромодоменсодержащие белки (такие как белки BET) участвуют в пролиферативных заболеваниях. BRD4 нокаутные мыши погибают вскоре после имплантации и обладают пониженной способностью поддерживать внутреннюю массу клеток, а гетерозиготы проявляют пре- и постатальные дефекты роста, связанные с пониженной скоростью пролиферации. BRD4 регулирует гены, экспрессируемые во время M/G1, включая гены, связанные с ростом, и остается связанным с хроматином в течение клеточного цикла (Dey, et al. (2009), Mol. Biol. Cell, 20:4899-4909). BRD4 также физически связывается с медиатором и P-TEFb (CDK9/циклин Т 1) для облегчения транскрипционной элонгации(Yang, et al. (2005), Oncogene, 24:1653-1662; Yang, et al. (2005), Mol. Cell, 19:535-545). CDK9 является достоверной мишенью при хроническом лимфоцитарном лейкозе (CLL) и связан с с-Мус-зависимой транскрипцией (Phelps, et al., Blood, 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010), Cell, 141:432-445).BRD4 транслоцируется в белок NUT у пациентов со злокачественной срединной карциномой лица,агрессивной формой плоскоклеточной карциномы человека (French, et al. (2001), Am. J. Pathol. 159:19871992; French, et al. (2003), Cancer Res. 63:304-307). Анализы in vitro с РНК-интерференцией подтверждают причинную роль BRD4 в этой рекуррентной t(15;19) хромосомной транслокации. Фармакологическое ингибирование бромодоменов BRD4 приводит к остановке роста/дифференцировке клеточных линий(опубликовано онлайн 24 сентября 2010 г Бромодоменсодержащие белки (такие как белки BET) также участвуют в воспалительных заболеваниях. Белки BET (например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) регулируют сборку хроматиновых комплексов, зависящих от ацетилирования гистона, которые контролируют экспрессию воспалительного генаCell, 19:523-534; Yang, et al. (2005), Mol. Cell, 19:535-545). Ключевые воспалительные гены (гены вторичного ответа) понижающе регулируются ингибированием бромодомена подсемейства BET, а не дающие ответа гены (гены первичного ответа) уравновешиваются для транскрипции. Ингибирование бромодомена BET защищает от LPS-индуцированного эндотоксического шока и вызванного бактериями сепсиса in vivo (Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic", Nature (опубликовано онлайн 10 ноября 2010 г Бромодоменсодержащие белки (такие как белки BET) также играют роль в вирусных заболеваниях. Например, BRD4 участвует в вирусе папилломы человека (ВПЧ). На первичной фазе инфекции ВПЧ базального эпителия вирусный геном сохраняется в экстра-хромосомной эписоме. В некоторых штаммах ВПЧ связывание BRD4 с белком Е 2 ВПЧ обеспечивает связывание вирусного генома с хромосомами. Е 2 является критичным как для подавления Е 6/Е 7, так и для активации вирусных генов ВПЧ. РазрушениеBRD4 или взаимодействия BRD4-E2 блокирует Е 2-зависимую генную активацию. BRD4 также действует для связывания других классов вирусных геномов с хроматином хозяина (например, вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барра). При использовании в настоящем документе термины "лечение" и "лечить" относятся к реверсированию, облегчению, отсрочке возникновения или ингибированию прогрессирования заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах лечение может вводиться после проявления одного или нескольких симптомов. В других вариантах лечение может вводиться при отсутствии симптомов. Например, лечение может вводиться восприимчивому индивидууму до возникновения симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости). Лечение может также продолжаться после устранения симптомов, например, для предупреждения или отсрочки их рецидива. В некоторых вариантах представленное соединение ингибирует один или несколько из BRD2,BRD3, BRD4, BRDT и/или других членов бромодоменсодержащих белков или их мутантов. В некоторых вариантах представленное соединение ингибирует два или более из BRD2, BRD3, BRD4, BRDT и/или других членов бромодоменсодержащих белков или их мутантов. Представленные соединения являются ингибиторами одного или нескольких из бромодоменсодержащих белков, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, и, следовательно, являются применимыми для лечения одного или нескольких расстройств,связанных с активностью одного или нескольких из бромодоменсодержащих белков, таких как BRD2,BRD3, BRD4 и/или BRDT. Поэтому в некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ лечения расстройства,опосредованного бромодоменсодержащим белком,такого какBET-опосредованное, BRD2-опосредованное, BRD3-опосредованное, BRD4-опосредованное расстройство и/или BRDT-опосредованное расстройство, включающий этап ингибирования бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET, такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или его мутанта, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, представленного соединения или его фармацевтически приемлемой композиции. При использовании в настоящем документе термины "опосредованные бромодоменсодержащим белком","BET-опосредованные","BRD2-опосредованные","BRD3-опосредованные","BRD4 опосредованные" и/или "BRDT-опосредованные" расстройства или состояния означают заболевание или другое опасное состояние, в котором, как известно, играет роль один или несколько бромодоменсодержащих белков, таких как белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутантов. Соответственно, другой вариант настоящего изобретения относится к лечению или уменьшению степени одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, играет роль один или несколько бромодоменсодержащих белков, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутантов. Заболевания и состояния, которые можно лечить по способам настоящего изобретения, включают,но не ограничиваясь этим, рак и другие пролиферативные расстройства, воспалительные заболевания,сепсис, аутоиммунные заболевания и вирусные инфекции. Так, один аспект представляет способ лечения субъекта, страдающего заболеванием, расстройством или его симптомом, способ, включающий введение этому субъекту соединения или композиции, описанной в настоящем документе. В одном варианте человек-пациент лечится соединением настоящего изобретения и фармацевтически приемлемым носителем,адъювантом или наполнителем, где указанное соединение присутствует в количестве, достаточном для измеримого ингибирования активности бромодоменсодержащего белка (такого как белок BET, напримерBRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) у этого пациента. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения или улучшения рака или другого пролиферативного расстройства путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых аспектах настоящего изобретения заболевание, подлежащее лечению по способам настоящего изобретения, является раком. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений и способов, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, рак надпочечников, ацинозно-клеточную карциному, невриному слухового нерва, акральную лентигинозную меланому, акроспирому, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденому, аденоматоидную одонтогенную опухоль,аденосквамозную карциному, неоплазму жировой ткани, карциному коры надпочечников, T-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, агрессивный лейкоз NK-клеток, лимфому, связанную со СПИД, альвеолярную рабдомиосаркому, альвеолярную саркому мягких частей, амелобластную фиброму, анапластическую крупноклеточную лимфому, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластнуюT-клеточную лимфому, ангиомиолипому, ангиосаркому, астроцитому, атипичную тератоидную рабдоидную опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфому В-клеток, базально-клеточную карциному, рак желчных путей, рак мочевого пузыря,- 16022645 бластому, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфому Беркитта, рак молочной железы, рак мозга, карциному, карциному in situ, карциносаркому, опухоль хрящей, цементому, миелоидную саркому, хондрому, хордому, хориокарциному, папиллома сосудистого сплетения, светлоклеточную саркому почек, краниофарингиому, кожную T-клеточную лимфому, рак шейки матки, рак ободочной и прямой кишок, болезнь Дегоса, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, диффузную В-крупноклеточную лимфому, дизэмбриопластическую нейроэпителиальную опухоль, дисгерминому,эмбриональную карциному, опухоль эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, T-клеточную лимфому, связанную с энтеропатией, рак пищевода, включенного плода, фиброму, фибросаркому, фолликулярную лимфому, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионейрому, желудочно-кишечный рак, опухоль половых клеток, гестационную хориокарциному, гигантоклеточную фибробластому, гигантоклеточную опухоль костей, глиальную опухоль, мультиформную глиобластому, глиому, глиоматоз мозга, глюкагоному, гонадобластому, гранулезоклеточную опухоль, гинандробластому, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластому, рак головы и шеи, гемангиоперицитому, гематологические злокачественные опухоли, гепатобластому, T-клеточную лимфому печени и селезнки, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, инвазивную дольковую карциному, рак кишечника, рак почек, рак гортани, злокачественное лентиго, злокачественную срединную карциному лица,лейкоз, опухоль клеток Лейдига, липосаркому, рак легких, лимфангиому, лимфангиосаркому, лимфоэпителиому, лимфому, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, MALT-лимфому,злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов,злокачественную тритон-опухоль, лимфому мантийных клеток, В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, лейкоз мастоцитов, медиастинальную эмбрионально-клеточную опухоль, медуллярную карциному молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластому, меланому, менингиому, рак клеток Меркеля, мезотелиому, метастатическую уротелиальную карциному, смешанную мюллеровую опухоль, муцинозную опухоль, множественную миелому, неоплазму мышечной ткани, грибовидный микоз, миксоидную липосаркому, миксому, миксосаркому, рак носоглотки, невриному, нейробластому, нейрофиброму, невриному, нодулярную меланому, рак глаз, олигоастроцитому, олигодендроглиому, онкоцитому, менингиому оболочки оптического нерва, опухоль оптического нерва, рак ротовой полости, остеосаркому, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параганглиому, пинеалобластому, пинеоцитому, питуицитуму, аденому гипофиза, опухоль гипофиза, плазмоцитому, полиэмбриому, предшественник T-лимфобластной лимфомы, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную выпотную лимфому, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, псевдомиксому брюшины, почечно-клеточную карциному, медуллярную карциному почек, ретинобластому, рабдомиому, рабдомиосаркому, трансформацию Рихтера, рак прямой кишки, саркому, шванноматоз, семиному, опухоль из клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточную карциному, мелкокруглоклеточную опухоль из синих клеток, мелкоклеточную карциному, сарком' мягких тканей, соматостатиному, рак трубочистов, рак спинного мозга, лимфому маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточную карциному, синовиальную саркому, болезнь Сезари, мелкоклеточный рак кишечника, плоскоклеточный рак, рак желудка,T-клеточную лимфому, рак яичек, текому, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак, рак горла,рак мочевого протока, мочеполовой рак, уротелиальную карциному, увеальную меланому, рак матки,бородавчатую карциному, глиому зрительного пути, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль Уортина и опухоль Вильмса. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ лечения доброкачественного пролиферативного расстройства. Такие доброкачественные пролиферативные расстройства включают,но не ограничиваясь этим, доброкачественные опухоли мягких тканей, опухоли костей, опухоли головного и спинного мозга, опухоли век и глазниц, гранулему, липому, менингиому, множественную эндокринную неоплазию, носовые полипы, опухоли гипофиза, пролактиному, мозговую псевдоопухоль, себорейный кератоз, полипы желудка, узловой зоб щитовидной железы, кистозные новообразования поджелудочной железы, гемангиому, узелки на голосовых связках, полипы и кисты, болезнь Кастлемена, хроническую пилонидальную болезнь, дерматофиброму, волосяную кисту, гнойную гранулему и синдром юношеского полипоза Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения инфекционных и неинфекционных воспалительных осложнений и аутоиммунных и других воспалительных заболеваний путем введения эффективного количества представленного соединения млекопитающему, в частности, человеку,нуждающемуся в таком лечении. Примеры аутоиммунных и воспалительных заболеваний, расстройств и синдромов, которые можно лечить с помощью соединений и способов, описанных в настоящем документе, включают воспалительные тазовые заболевания, уретрит, солнечные ожоги кожи, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит,- 17022645 хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунное полигландулярное заболевание(также известное как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунную алопецию, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермию, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа, септический шок, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемиию Вальденстрема, миастению гравис, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермию, грибовидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как острый респираторный дистресссиндром и ишемическое/реперфузионное повреждение) и болезнь Грейвса. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ лечения синдромов системных воспалительных реакций, таких как LPS-индуцированный эндотоксический шок и/или сепсис, вызванный бактериями, путем введения эффективного количества представленного соединения млекопитающему, в частности, человеку, нуждающемуся в таком лечении. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения вирусных инфекций путем введения эффективного количества представленного соединения млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении. Примеры вирусных инфекций и заболеваний, которые можно лечить при помощи соединений и способов, описанных в настоящем документе, включают эписомные ДНК-вирусы, включая, но не ограничиваясь этим, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В и вирус гепатита С. В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения субъекта, такого как человек, страдающего от одного из вышеупомянутых состояний, болезней, расстройств или заболеваний. Этот способ включает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких представленных соединений, которые действуют за счет ингибирования бромодомена и в общем за счет модулирования генной экспрессии, вызывая различные клеточные эффекты, в частности индуцирование или подавление генной экспрессии, остановку клеточной пролиферации, индуцирование клеточной дифференцировки и/или индуцирование апоптоза, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В настоящем изобретении дополнительно представлен терапевтический способ модулирования метилирования белков, генной экспрессии, клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки и/или апоптоза in vivo при заболеваниях, упомянутых выше, в частности при раке, воспалительном заболевании и/или вирусном заболевании, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой терапии,фармакологически активного и терапевтически эффективного количества одного или нескольких представленных соединений. В настоящем изобретении дополнительно представлен способ регуляции активности эндогенных или гетерологических промоторов за счет взаимодействия клетки с представленным соединением. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ лечения расстройства (описанного выше) у субъекта, включающий введение субъекту, для которого установлена необходимость в этом, соединения настоящего изобретения. Идентификация таких пациентов, которым необходимо лечение расстройств, описанных выше, находится в пределах возможностей и знаний специалистов в данной области. Некоторые из способов идентификации пациентов с риском развития перечисленных выше расстройств, которые можно лечить рассматриваемым способом, являются понятными в области медицины,такие как семейный анамнез и наличие факторов риска, связанных с развитием такого болезненного состояния, у рассматриваемого пациента. Опытный клиницист может легко определить таких потенциальных пациентов при помощи, например, клинических тестов, медицинского осмотра и истории болезни/семейного анамнеза Способ оценки эффективности лечения у субъекта включает определение долечебной степени расстройства по способам, хорошо известным в данной области (например, определение размера опухоли или скрининг маркеров опухоли, если расстройством клеточной пролиферации является рак), а затем введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Через соответствующий период времени после введения соединения (например, 1 день, 1 неделя, 2 недели,один месяц, шесть месяцев) снова определяется степень расстройства. Модулирование (например, снижение) степени или инвазивности расстройства показывает эффективность лечения. Степень или инвазивность расстройства может периодически определяться в ходе лечения. Например, степень или инвазивность расстройства может проверяться каждые несколько часов, дней или недель для оценки эффективности дальнейшего лечения. Снижение степени или инвазивности расстройства показывает, что лечение является эффективным. Описанный способ может использоваться для скрининга или отбора пациентов, которые могут получить пользу от лечения соединением настоящего изобретения. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению представленных соединений для производства фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики,и/или улучшения заболеваний, расстройств, болезней и/или состояний, упомянутых в настоящем документе. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению представленных соединений для производства фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики заболеваний и/или расстройств, реагирующих или восприимчивых к ингибированию бромодоменсодержащих белков, в частности заболеваний, упомянутых выше, таких как, например, рак, воспалительное заболевание, вирусное заболевание. Другим предметом настоящего изобретения является применение соединения, описанного в настоящем документе (например, любой из представленных в настоящем документе формул) в производстве лекарственных средств для использования при лечении расстройства или заболевания, указанного в настоящем документе. Другим предметом настоящего изобретения является применение соединения,описанного в настоящем документе (например, любой из представленных в настоящем документе формул) для использования при лечении расстройства или заболевания, указанного в настоящем документе. Соединения или композиции, описанные в настоящем документе, могут вводиться с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или снижения степени рака или другого пролиферативного расстройства Точное необходимое количество варьируется от пациента к пациенту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, степени инфекции, конкретного средства, его режима введения и т.п. Представленные соединения предпочтительно составляются в композиции в форме дозированной единицы для простоты введения и равномерности дозирования. Выражение "форма дозированной единицы" при использовании в настоящем документе относится к физически отдельной единице агента, предназначенной для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее дневное применение соединений и композиций настоящего описания определяется лечащим врачом по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и степень этого расстройства; активность определенного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции определенного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или вместе с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего описания могут вводиться людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, локально (как в случае порошков, мазей или капель), буккально, как в случае пероральных или назальных спреев, или подобными способами, в зависимости от степени инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах представленные соединения могут вводиться перорально или парентерально при уровнях дозирования от около 0,01 до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 до около 25 мг/кг веса пациента в день, один или несколько раз в день, для получения заданного терапевтического эффекта. В соответствии с некоторыми вариантами настоящее изобретение относится к способу ингибирования бромодоменсодержащих белков в биологическом образце, включающему этап взаимодействия указанного биологического образца с представленным соединением или его композицией. В соответствии с некоторыми вариантами настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET, такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или его мутанта, в биологическом образце, включающему этап взаимодействия указанного биологического образца с представленным соединением или его композицией. Термин "биологический образец" при использовании в настоящем документе включает, но не ограничиваясь, клеточные культуры или их экстракты; биопсийные материалы, полученные из организма млекопитающего или их экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты. Ингибирование активности белка, например бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET, такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, или его мутанта, в биологическом образце может использоваться для различных целей, известных специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваясь этим, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы. В соответствии с другим вариантом настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности одного или нескольких бромодоменсодержащих белков, таких как белок BET, таких как BRD2,BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутантов в организме пациента, включающему этап введения указанному пациенту представленного соединения или композиции, включающей указанное соединение. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ лечения расстройства, опосредованного одним или несколькими бромодоменсодержащими белками, такими как белок BET, такими как BRD2,BRD3, BRD4 и/или BRDT, или их мутантами, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап введения указанному пациенту представленного соединения или его фармацевтически приемлемой композиции. Такие расстройства подробно описаны в настоящем документе. В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, в композиции настоящего описания могут присутствовать дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводятся для лечения этого состояния, или они могут вводиться отдельно как часть схемы лечения. Используемые в настоящем документе дополнительные терапевтические средства, обычно вводимые для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как "предназначенные для заболевания или состояния, подлежащего лечению". В некоторых вариантах дополнительным терапевтическим средством является эпигенетическое лекарство. При использовании в настоящем документе термин "эпигенетическое лекарство" относится к терапевтическому средству, которое действует на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают метилтрансферазы лизина гистона, метилтрансферазы аргинина гистона, деметилазы гистона, деацетилазы гистона, ацетилазы гистона и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы деацетилазы гистона включают, но не ограничиваясь этим, вориностат. Для лечения пролиферативных заболеваний и рака с представленным соединением могут комбинироваться другие терапии, терапевтические средства или другие антипролиферативные агенты. Примеры терапий или противораковых средств, которые могут использоваться в комбинации с соединениями формулы I, включают хирургию, лучевую терапию (например, гамма-излучение, лучевую терапию нейтронным пучком, лучевую терапию электронным пучком, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификаторы биологической реакции (например, интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли (TNF, гипертермию и криотерапию, средство для облегчения неблагоприятного эффекта(например, противорвотное средство) и любое другое одобренное химиотерапевтическое лекарство. Представленное соединение может также использоваться для получения преимущества в комбинации с одним или несколькими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают ингибитор ароматазы; антиэстроген; антиандроген; агонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; микротрубочный активный агент; алкилирующий агент; ретиноид, каротеноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор ММР; ингибиторmTOR; антиметаболит; платиновое соединение; ингибитор аминопептидазы метионина; биофосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасом; соединение, используемое при лечении гематологических злокачественных образований; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор белка веретена деления кинезина; ингибитор MEK; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевину; соединение, направленное на снижающее активность протеин или липидкиназы; соединение, направленное на снижающее активность протеин- или липидфосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение. Примеры ингибиторов ароматазы включают стероиды, такие как атаместан, экземестан и форместан, и нестероидные препараты, такие как аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Примеры антиэстрогенов включают тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифена гидрохлорид. Антиандрогены включают, но не ограничиваясь этим, бикалутамид. Агонисты гонадорелина включают, но не ограничиваясь этим, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат. Примеры ингибиторов топоизомеразы I включают топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваясь этим, антрациклины, такие как доксорубицин,даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Примеры микротрубочных активных агентов включают микротрубочные стабилизирующие, микротрубочные дестабилизирующие соединения и ингибиторы полимеризации микротрубочек, включая, но не ограничиваясь этим, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластина сульфат, винкристин или винкристина сульфат и винорелбин; дискодермолиды; колхицин и эпотилоны и их производные. Примеры алкилирующих агентов включают циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин. Примеры ингибиторов циклооксигеназы включают ингибиторы Cox-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб,валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, такая как лумиракоксиб. Примеры ингибиторов матриксной металлопротеиназы ("ингибиторы ММР") включают коллагеновые ингибиторы типа пептидомиметиков и непептидомиметиков, тетрациклиновые производные, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА 211, MMI270B и AAJ996. Примеры ингибиторов mTOR включают соединения, которые ингибируют мишень млекопитающих рапамицин (mTOR) и обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус, эверолимус,CCI-779 и АВТ 578. Примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, ДНКдеметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Примеры соединений платины включают карбоплатин, цис-платин, цисплатиний и оксалиплатин. Примеры ингибиторов аминопептидазы метионина включают бенгамид или его производные иPPI-2458. Примеры бифосфонатов включают этидроновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую ки- 20022645 слоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоты, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Примеры антипролиферативных антител включают трастузумаб, трастузумаб-DM1, цетуксимаб,бевацизумаб, ритуксимаб, PRO64553 и 2 С 4. Термин "антитело" включает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, в той степени, в которой они обладают заданной биологической активностью. Примеры ингибиторов гепараназы включают соединения, направленные, снижающие или ингибирующие разрушение сульфата гепарина, такие как PI-88 и OGT2115. Термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", таких как H-Ras, K-Ras или N-Ras, при использовании в настоящем документе относится к соединению, которое направлено, снижает или ингибирует онкогенную активность Ras; например ингибитор фарнезил-трансферазы, такой как L-744832, DK8G557,типифарниб и лонафарниб. Примеры ингибиторов теломеразы включают соединения, которые направлены, снижают или ингибируют активность теломеразы, такие как соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такие как теломестатин. Примеры ингибиторов протеасом включают соединения, которые направлены, снижают или ингибируют активность протеасом, включая, но не ограничиваясь этим, бортезомиб. Выражение "соединения, применимые при лечении гематологических злокачественных образований", используемое в настоящем документе, включает ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, которые являются соединениями, направленными, снижающими или ингибирующими активность рецепторовFMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1D-арабинофуранзилцитозин (ara-с) и бусульфан и ингибиторы ALK, которые являются соединениями, направленными, снижающими или ингибирующими киназу анапластической лимфомы. Примеры ингибиторов Flt-3 включают PKC412, мидостаурин,стауроспориновые производные, SU11248 и MLN518. Примеры ингибиторов Hsp90 включают соединения, направленные, снижающие или ингибирующие присущую активность АТФазы Hsp90; разрушающие, направленные, снижающие или ингибирующие client-белки Hsp90 по убиквитин-протеосомному пути. Соединения, направленные, снижающие или ингибирующие присущую активность АТФазы Hsp90, являются, главным образом, соединениями,белками или антителами, которые ингибируют активность АТФазы Hsp90, такими как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), гелданамициновые производные; другие гелданамициновые родственные соединения; радицикол и ингибиторы HDAC. Выражение "соединение, направленное/снижающее активность протеин- или липидкиназы; или активность протеин- или липидфосфатазы; или любое дополнительное антиангиогенное соединение" при использовании в настоящем документе включает ингибитор протеин-тирозинкиназы, и/или серии, и/или треонинкиназы или ингибитор липидкиназы, такой как а) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), такое как соединение, которое направлено, снижает или ингибирует активность PDGFR, такое как N-фенил-2-пиримидинаминные производные, такие как иматиниб,SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецептора инсулин-подобного фактора роста I (IGF-IR), такое как соединение, которое направлено, снижает или ингибирует активность IGF-IR; d) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность семейства рецепторных тирозинкиназ Trk или ингибиторы эфрина В 4; е) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность семейства рецепторных тирозинкиназ Axl; f) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Ret; g) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Kit/SCFR, такое как иматиниб; h) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецепторных тирозинкиназ с-Kit, такое как иматиниб; i) соединение, направленное,снижающее или ингибирующее активность членов семейства с-Abl, продуктов слияния их генов (например, киназы Bcr-Abl) и мутантов, такое как N-фенил-2-пиримидин-аминные производные, такие как иматиниб или нилотиниб; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 или дазатиниб; j) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность членов семейства протеинкиназ С (PKC) и серин/треонинкиназ Raf, членов MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt и членов семейства Ras/MAPK,и/или членов семейства циклинзависимых киназ (CDK), такое как стауроспориновые производные, описанные в публикации US 5093330, такое как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432;GO 6976; ISIS 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновое соединение; ингибитор фарнезилтрансферазы; PD184352, или QAN697, или АТ 7519; k) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность протеин-тирозинкиназы, такое как иматиниб мезилат или тирфостан, такой как стин); 1) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такое как СР 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, антитела Е 1.1, Е 2.4, Е 2.5, Е 6.2, Е 6.4, E2.11, Е 6.3 и Е 7.6.3,и 7 Н-пирроло-[2,3-d]пиримидиновые производные; и m) соединение, направленное, снижающее или ингибирующее активность рецептора c-Met. Примеры соединений, которые направлены, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, включают ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2 А или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производные. Дополнительные антиангиогенные соединения включат соединения, имеющие другой механизм их активности, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например талидомид и TNP-470. Дополнительные примеры химиотерапевтических соединений, одно или несколько из которых могут использоваться в комбинации с представленными соединениями, включают даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин, PKC412, 6-меркаптопурин(6-МР), флударабина фосфат, октреотид, SOM230, FTY720, 6-тиогуанин, кладрибин, 6-меркаптопурин,пентостатин,гидроксимочевину,2-гидрокси-1 Н-изоиндол-1,3-дионовые производные,1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль,1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина сукцинат, ангиостатин, эндостатин, амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, rhuMAb, rhuFab, макуген, ингибиторыFLT-4, ингибиторы FLT-3, антитело IgGl VEGFR-2, RPI 4610, бевацизумаб, порфимер натрия, анекортав,триамцинолон, гидрокортизон, 11 эпигидрокортизол, кортексолон, 17-гидроксипрогестерон, корикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дксаметазон, флуоцинолон, растительные алкалоиды, гормональные соединения и/или антагонисты, модификаторы биологической реакции, такие как лимфокин или интерферон, антисмысловый олигонуклеотид или олигонуклеотидные производные,кшРНК или миРНК, или смешанные соединения, или соединения с другим или неизвестным механизмом действия. Более полный обзор актуальных противораковых терапий представлен в книге The MerckManual, 17-е изд., 1999, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки. См. также веб-сайт Национального института онкологии (CNI)(www.nci.nih.gov) и веб-сайт Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), где представлен список одобренных FDA противораковых лекарств. Другие примеры средств, с одним или несколькими из которых также может комбинироваться представленное соединение, включают средство лечения болезни Альцгеймера, такое как донепезил и ривастигмин; средство лечения болезни Паркинсона, такое как L-DOPA/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромкриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; средство лечения рассеянного склероза (MS), такое как бета-интерферон (например, Avonex и Rebif), глатирамер ацетат и митоксантрон; средство лечения астмы, такое как альбутерол и монтелукаст; средство лечения шизофрении,такое как зипрекса, риспердал, сероквел и галоперидол; противовоспалительный агент, такой как кортикостероид, TNF-блокатор, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммуномодулирующий агент, включая иммуноподавляющие агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолят мофетил, интерферон, кортикостероид, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофический фактор, такой как ингибитор ацетилхолинэстеразы, ингибитор МАО, интерферон, антисудорожный препарат, блокатор ионного канала, рилузон или противопаркинсоническое средство; средство лечения сердечнососудистого заболевания, такое как бета-блокатор, ингибитор АСЕ, диуретик, нитрат, блокатор кальциевого канала или статин; средство лечения болезней печени, такое как кортикостероид, холестирамин, интерферон и противовирусное средство; средство лечения нарушений крови, такое как кортикостероид, антилейкемическое средство или фактор роста; или средство для лечения расстройств иммунодефицита, такое как гамма-глобулин. Упомянутые выше соединения, одно или несколько из которых могут использоваться в комбинации с представленным соединением, могут быть получены и вводиться так, как описано в данной области техники. Представленные соединения могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими соединениями, возможная комплексная терапия принимает форму фиксированных комбинаций, или введение представленного соединения и одного или нескольких других терапевтических соединений происходит в шахматном порядке или осуществляется независимо друг от друга, или в комплексном введении фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических соединений. Представленные соединения могут вводиться независимо или дополнительно,особенно для противоопухолевой терапии, в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Долгосрочная терапия равновозможна в качестве вспомогательной терапии в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другими возможными средствами лечения является терапия для поддержания статуса пациента после регрессии опухоли или даже химиопрофилактическая терапия, например у пациентов с риском. Такие дополнительные агенты могут вводиться отдельно от композиции, содержащей представленное соединение, как часть сложной схемы лечения. Альтернативно, эти агенты могут быть частью однократной лекарственной дозы, смешанной с представленным соединением в одной композиции. При введении в составе сложной схемы лечения два активных агента могут быть представлены одновременно,последовательно или через определенный период времени друг от друга, обычно в пределах 5 ч друг от друга. При улучшении состояния субъекта, при необходимости, может вводиться поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации настоящего изобретения. Впоследствии доза или частота введения или и то и другое могут быть снижены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, если симптомы были облегчены до заданного уровня, лечение следует прекратить. Однако субъекту может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе при каком-либо рецидиве симптомов заболевания. Однако следует понимать, что общее дневное применение соединений и композиций настоящего изобретения определяется лечащим врачом по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента зависит от различных факторов,включая расстройство, подлежащее лечению, и степень этого расстройства; активность определенного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции определенного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или вместе с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Общая дневная ингибирующая доза соединений настоящего изобретения, вводимая пациенту в виде однократной или отдельных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг веса тела или более часто от 0,1 до 25 мг/кг веса тела. Композиции однократных доз могут содержать такие количества или их доли, обеспечивающие дневную дозу. В одном варианте схемы лечения в соответствии с настоящим изобретением включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от около 10 до около 1000 мг соединения(ий) настоящего изобретения в день в однократной или многократных дозах. При использовании в настоящем документе термин "комбинация", "комбинированный" и родственные термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических средств по настоящему изобретению. Например, представленное соединение может вводиться с другим терапевтическим средством одновременно или последовательно в отдельных разовых лекарственных формах или вместе в единой разовой лекарственной форме. Соответственно, в одном варианте настоящего изобретения представлена единая разовая лекарственная форма, включающая представленное соединение,дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, для применения в способах настоящего изобретения. Количество обоих компонентов представленного соединения и дополнительного терапевтического средства (в тех комбинациях, которые включают дополнительное терапевтическое средство, как описано выше), которое может смешиваться с материалами носителя с получением однократной лекарственной дозы, варьируется в зависимости от организма, подлежащего лечению, и конкретного режима введения. Предпочтительно композиции должны составляться так, чтобы можно было вводить дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день представленного соединения. В тех композициях, которые включают дополнительное терапевтическое средство, это дополнительное терапевтическое средство и представленное соединение могут действовать синергетически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического средства в таких композициях будет меньше,чем необходимо при монотерапии, в которой используется только это терапевтическое средство. В таких композициях может вводиться доза от 0,01 до 1000 мкг/кг веса тела в день дополнительного терапевтического средства. Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции настоящего описания, составляет не более, чем количество, которое обычно вводится в композиции, включающей это терапевтическое средство в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического средства в описанных здесь композициях составляет от около 50 до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, включающей это средство в качестве единственного активного агента. Представленные соединения или их фармацевтические композиции могут также вводиться в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используются для преодоления рестеноза (повторное сужение стенки сосуда после повреждения). Однако пациенты,использующие стенты или другие имплантируемые устройства, имеют риск образования сгустков или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или уменьшены предварительным покрытием такого устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей представленное соединение. Имплантируемые устройства, покрытые соединением настоящего изобретения, являются другим вариантом настоящего изобретения. Перечисление списка химических групп в любом определении переменных, представленных в настоящем документе, включает определения для этой переменной в виде одной группы или в комбинации перечисленных групп. Перечисления варианта для переменной, представленные в настоящем документе,включают такой вариант в качестве одного варианта или в комбинации с любыми другими вариантами или их частями. Перечисления варианта, представленные в настоящем документе, включают такой вариант в качестве одного варианта или в комбинации с любыми другими вариантами или их частями. В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ синтезирования соединения формулы I. Другим вариантом является способ получения соединения любой из формул настоящего документа с использованием любой реакции или их комбинаций, представленных в настоящем документе. Этот способ может включать применение одного или нескольких промежуточных соединений или химических реагентов, представленных в настоящем документе. Иллюстративные примеры Как изображено в Примерах ниже, в некоторых иллюстративных вариантах соединения получены в соответствии со следующими общими способами. Следует понимать, что хотя общие способы представляют синтез определенных соединений настоящего изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, описанных в настоящем документе. Пример 1. Синтез (2-бромфенил)(4-хлорфенил)метанона:(4-хлорфенил)магния бромида (29,7 мл, 1 M в ТГФ, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин, затем добавили насыщенный раствор хлорида аммония. Слои разделили, а водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage для получения (2-бромфенил)(4-хлорфенил)метанола. К раствору ДХМ (100 мл) и оксалилхлорида (2,471 мл, 28,2 ммоль) при -78 С добавили ДМСО (3,34 мл, 47,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78 С в течение 15 мин. Через 15 мин по каплям добавили раствор (2-брофенил)(4 хлорфенил)метанола в ДХМ (25 мл) и перемешивали в течение 15 мин при -78 С, затем добавили Et3N(9,84 мл, 70,6 ммоль). Холодную баню убрали, а реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. К этому раствору добавили воду и разделили слои. Водный слой экстрагировали ДХМ, а объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения (2-бромфенил)(4-хлорфенил)метанона. ЖХ/МС m/z 295 [М+Н]+. Пример 2. Синтез проп-2-ин-1-ил бензоата: К раствору проп-2-ин-1-ола (3,63 мл, 62,4 ммоль), ДХМ (180 мл) и Et3N (17,40 мл, 125 ммоль) при 0 С добавили бензоилхлорид (7,25 мл, 62,4 ммоль) и ДМАП (0,381 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой и разделили слои. Водный слой экстрагировали ДХМ, а объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения проп-2-ин-1-ил бензоата, который использовали в следующих реакциях без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 161 [М+Н]+. Пример 3. Синтез (3-метилизоксазол-5-ил)метил бензоата:(Е)-ацетальдегид оксима (0,571 мл, 9,37 ммоль) при 0 С добавили отбеливатель (23,12 мл, 18,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разделили слои и экстрагировали водный слой ДХМ. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения (3-метилизоксазол-5 ил)метил бензоата. ЖХ/МС m/z 218 [М+Н]+. В закрывающуюся пробирку поместили (3-метилизоксазол-5-ил)метил бензоат (907 мг, 4,18 ммоль),АсОН (3,5 мл, 61,1 ммоль) и NBS (892 мг, 5,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи В закрывающуюся пробирку поместили Pd(OAc)2 (3,87 мг, 0,017 ммоль) и X-phos (16,42 мг,0,034 ммоль), затем пробирку закрыли, вакуумировали и продули N2 (3X). В эту пробирку добавили(4-бром-3-метилизоксазол-5-ил)метил бензоат (102 мг, 0,344 ммоль) в диоксане (1 мл), Et3N (144 мкл,1,033 ммоль) и раствор 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (517 мкл, 1 M в ТГФ, 0,517 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80 С, охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного (3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол-5-ил)метил бензоата. В закрывающуюся пробирку поместили K2CO3(47,5 мг, 0,344 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,06 мг, 0,025 ммоль), (2-бромфенил)(4 хлорфенил)метанон (72,6 мг, 0,246 ммоль). Пробирку закрыли, вакуумировали и продули N2 (3 Х), затем добавили неочищенный (3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол-5-ил)метил бензоат (118 мг, 0,344 ммоль), растворенный в диоксане (2 мл). Затем к этому раствору добавили воду(0,5 мл), затем пробирку нагревали до 110 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения (4-(2-(4-хлорбензоил)фенил)-3-метилизоксазол-5 ил)метил бензоата. ЖХ/МС m/z 432 [М+Н]+. Пример 6. Синтез 6-(4-хлорфенил)-1-метил-4 Н-бензо[с]изоксазоло[4,5-е]азепина:(4-Хлорфенил)(2-(5-(гидроксиметил)-3-метилизоксазол-4-ил)фенил)метанон. В круглодонную колбу поместили (4-(2-(4-хлорбензоил)фенил)-3-метилизоксазол-5-ил)метил бензоат (32,7 мг, 0,076 ммоль), ТГФ (3 мл), МеОН (3 мл) и воду (1,5 мл). Этот раствор охладили до 0 С, затем добавили лития гидроксид моногидрат (9,53 мг, 0,227 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 С в течение 1 ч, затем разбавили водой и EtOAc. Слои разделили, а водный слой экстрагировалиEtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили надNa2SO4,отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного(4-(2-(4-Хлорбензоил)фенил)-3-метилизоксазол-5-ил)метил метансульфонат. В круглодонную колбу поместили неочищенный (4-хлорфенил)(2-(5-(гидроксиметил)-3 метилизоксазол-4-ил)фенил)метанон (24,9 мг, 0,076 ммоль), ДХМ (2 мл) и Et3N (21,18 мкл, 0,152 ммоль). Этот раствор охладили до 0 С, затем добавили MsCl (7,10 мкл, 0,091 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 С в течение 30 мин, затем разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного(2-(5-(азидометил)-3 метилизоксазол-4-ил)фенил)(4-хлорфенил)метанон. В круглодонную колбу поместили неочищенный(2 мл) и азид натрия (4,93 мг, 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного (2-(5-(азидометил)-3-метилизоксазол-4-ил)фенил)(4-хлорфенил)метанона. 6-(4-хлорфенил)-1-метил-4 Н-бензо[с]изоксазоло[4,5-е]азепин (Соединение 190). В закрывающуюся пробирку поместили неочищенный (2-(5-(азидометил)-3-метилизоксазол-4-ил)фенил)(4-хлорфенил)метанон(27 мг, 0,077 ммоль) и толуол. Пробирку закрыли и поместили под N2, затем добавили раствор триметилфосфина (92 мкл, 1 M в толуоле, 0,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем очистили при помощи Biotage (10 г, EtOAc/гексан) для получения 6-(4-хлорфенил)-1-метил-4 Н-бензо[с]изоксазоло[4,5-е]азепина. 1 Н ЯМР (400 МГц, ацетон)7,78-7,84 (m, 1H), 7,65-7,74 (m, 1 Н), 7,34-7,47 (m, 6 Н), 4,62 (br. s, 2 Н),2,54 (s, 3 Н). ЖХ/МС m/z 309 [М+Н]+. Пример 7. Синтез 3-4-метоксибензил)окси)метил)-5-метилизоксазола: В закрывающуюся пробирку поместили NaH (193 мг, 60% дисперсия в минеральном масле,4,82 ммоль) и ТГФ. Пробирку охладили до 0 С, затем добавили (4-метоксифенил)метанол (639 мкл,5,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 С в течение 30 мин, затем добавили 3-(хлорметил)-5-метилизоксазол (423 мг, 3,22 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (119 мг, 0,322 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. Пробирку охладили до комнатной температуры, затем разбавили раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали EtOAc, a объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения 3-4-метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазола. ЖХ/МС m/z 256 [M+Na]+. Пример 8. Синтез 2-(3-4-метоксибензил)окси)метил)-5-метилизоксазол-4-ил)бензонитрила: В закрывающуюся пробирку поместили ацетат калия (112 мг, 1,143 ммоль), хлорид палладия(II)(200 мг, 0,857 ммоль). Пробирку нагревали до 130 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения 2-(3-4-метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазол-4-ил)бензонитрила. ЖХ/МС m/z 335 [М+Н]+. Пример 9. Синтез 2-(3-4-метоксибензил)окси)метил)-5-метилизоксазол-4-ил)бензальдегида: В круглодонную колбу поместили 2-(3-4-метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазол-4 ил)бензонитрил (165,3 мг, 0,494 ммоль) и ДХМ (3 мл). Этот раствор охладили до 0 С, затем добавили раствор DIBAL-H (593 мкл, 1 M в ДХМ, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч, затем добавили 1 н. HCl. Слои разделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (3). Объединенные органические слои промыли 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором, затем высушили надNa2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage В круглодонную колбу поместили 2-(3-4-метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазол-4 ил)бензальдегид (94 мг, 0,279 ммоль) и ТГФ. Раствор охладили до -78 С, затем добавили раствор(4-хлорфенил)магния бромида (418 мкл, 1 M в ТГФ, 0,418 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78 С в течение 30 мин. Раствор погасили добавлением воды и нагрели до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали EtOAc (3), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи В круглодонную колбу поместили ДХМ (4 мл) и оксалилхлорид (28,0 мкл, 0,320 ммоль), затем раствор охладили до -78 С. К этому раствору добавили ДМСО (37,9 мкл, 0,533 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78 С в течение 15 мин, затем добавили (4-хлорфенил)(2-(3-4 метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазол-4-ил)фенил)метанол (120 мг, 0,267 ммоль), растворенный в ДХМ. Раствор перемешивали еще 15 мин, затем добавили Et3N (112 мкл, 0,800 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. Добавили воду и разделили слои. Водный слой экстрагировали ДХМ, а объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения (4-хлорфенил)(2-(34-метоксибензилокси)метил)-5-метилизоксазол-4-ил)фенил)метанона. ЖХ/МС m/z 448 [М+Н]+. Пример 12. Синтез (4-хлорфенил)(2-(3-(гидроксиметил)-5-метилизоксазол-4-ил)фенил)метанона:(4-хлорфенил)(2-(3-4-метоксибензилокси)метил)-5 метилизоксазол-4-ил)фенил)метанон (69 мг, 0,154 ммоль), ДХМ и воду. Раствор охладили до 0 С, затем добавили DDQ (69,9 мг, 0,308 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 С в течение 4 ч, затем добавили раствор NaHCO3. Слои разделили, а водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения (4-хлорфенил)(2-(3-(гидроксиметил)-5 метилизоксазол-4-ил)фенил)метанона. ЖХ/МС m/z 328 [М+Н]+. Пример 13. Общий синтетический подход к соединениям формулы I, где R2 является водородом, aR3 является -CH2-C(O)-N(R')(R"). Далее на схеме 1 представлен общий способ получения некоторых соединений настоящего изобретения. Один пример сложного галоэфира 10 был синтезирован так, как описано ниже.N-бромсукцинимид (2,37 г, 13,32 ммоль) при комнатной температуре. Со временем реакционная смесь стала оранжевой и ее продолжали перемешивать в течение 2 ч, когда анализ ЖХ-МС показал полный расход метил 4,5-диметилтиофен-3-карбоксилата. К этому раствору добавили МТБЭ и воду. Водный слой экстрагировали МТБЭ (2), объединенный оранжевый органический слой промыли 1% тиосульфатом натрия, затем водой (2). Органическую фазу высушили над Na2SO4 и концентрировали для получения желтого маслянистого вещества. Неочищенную реакционную смесь очистили на системе Biotage(изократическое элюирование 2% EtOAc:98% гексанов) для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,61 г, 10,5 ммоль, выход 94%). ЖХ/МС m/z 249 [М+Н]+. Один пример бороланового реагента 11 был синтезирован так, как описано ниже.(3-Метилизоксазол-5-ил)метил ацетат К суспензии N-хлорсукцинимида (71,5 г, 535 ммоль) в CHCl3 (360 мл) и пиридине (1,61 г,20,3 ммоль) добавили раствор (E)-ацетальдегид оксима (31,6 г, 535 ммоль). Через 1 ч к предыдущей смеси добавили пропаргилацетат (35,0 г, 357 ммоль) в минимальном количестве CHCl3. Затем по каплям добавили триэтиламин (114 мг, 1124 ммоль) и охладили реакционную смесь на водяной бане, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже точки кипения. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали in vacuo, затем добавили EtOAc. Смесь отфильтровали на стеклянном фильтре, а твердое вещество промыли EtOAc, объединенные фильтраты выпарили. После выпаривания добавили дополнительное количество EtOAc и повторили предыдущий прием. EtOAc выпарили, а неочищенный продукт очистили на системе Biotage (изократическое элюирование 40% EtOAc:60% гексанов), затем очистили эти фракции при помощи ЖХ/МС для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества. ЖХ/МС m/z 156 [М+Н]+.. К раствору (3-метилизоксазол-5-ил)метил ацетата (0,979 г, 6,31 ммоль) в АсОН (10 мл, 175 ммоль) добавили N-бромсукцинимид (1,30 г, 7,30 ммоль) и H2SO4 (0,65 мл, 12,19 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 110 С. Через 1 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и осторожно вылили в лабораторный стакан, содержащий лед и насыщенный NaHCO3. Двухфазную смесь энергично перемешали и экстрагировали щелочной раствор (рН 8-9) при помощи EtOAc (215 мл). Органический слой промыли 2% тиосульфатом натрия, промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили надNa2SO4 и концентрировали для получения светло-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество очистили на системе Biotage (изократическое элюирование 10% EtOAc:90% гексанов) для получения указанного в заголовке соединения (1,30 г, 5,55 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного желтого маслянистого вещества.. В 500 мл колбу (под N2 (газ поместили дихлор-бис-(ацетонитрил)палладий(II) (0,551 г,2,12 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (3,50 г, 8,53 ммоль). К твердым веществам последовательно добавили раствор (4-бром-3-метилизоксазол-5-ил)метил ацетата (24,8 г,106 ммоль) в 1,4-диоксане (65 мл), Et3N (44,3 мл, 318 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан(24 мл, 160 ммоль). Колбу последовательно вакуумировали и продули N2, и этот прием повторили три раза. Реакционную смесь нагревали до 110 С (под постоянным потоком N2 (газ и оставили перемешиваться на 4 ч. Анализ ЖХ-МС в этой точке показал полное превращение исходного бром-изоксазола. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили EtOAc (100 мл). Через 15 мин перемешивания, суспензию отфильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промыли EtOAc(3100 мл), концентрировали in vacuo, а растворитель заменили на 1,4-диоксан (250 мл). Боратный эфир использовали без дополнительной очистки. Сочетание Сузуки для получения промежуточного соединения 12 Протокол I. Связывание в безводных условиях. Раствор бороланового реагента (11; 1,6 экв.) в 1,4-диоксане (1,6 М) добавили к Pd2(dba)3 (2 мол.%),безводному K3PO4 (трехосновному) (2,0 экв.) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфину(4 мол.%) под N2 (газ). После перемешивания суспензии в течение 2 мин, одной частью ввели раствор сложного галоэфира (10; 1,0 экв.) в МеОН (0,3 М). Суспензию вакуумировали и продули N2 (3), а затем нагрели до 67 С на 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промыли МеОН (3). Фильтрат концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества Полученное маслянистое вещество несколько раз концентрировали из МеОН (3), чтобы облегчить расщепление ацетилового эфира и получить спирт. Неочищенную реакционную смесь очистили на системе Biotage (обычное градиентное элюирование, от 5% EtOAc:95% гексанов до 30% EtOAc:70% гексанов, затем изократическое, 30% EtOAc:70% гексанов) для получения указанного в заголовке соединения (обычно с выходом 80%-93%). Протокол II: Связывание в двухфазных условиях В круглодонную колбу поместили аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5 мол.%) и карбонат калия (2 экв.),затем колбу вакуумировали и заполнили N2 (3). В эту колбу добавили боролановый реагент 11 (такой как 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол-5-ил)метил ацетат (обычно 1,5-2 экв.), растворенный в диоксане (обычно 0,3-0,5 М), соответствующий сложный галоэфир 10(1 экв.) и воду. Раствор нагревали с дефлегматором, пока данные анализа ЖХ-МС не показали завершение расходования исходного материала (обычно 2-4 ч). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой и EtOAc. Слои разделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили надNa2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток поглотили в МеОН (обычно 0,3 М) и добавили метоксид натрия (0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре,пока данные анализа ЖХ-МС не показали полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавили водой и EtOAc. Слои разделили, а водную фазу экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения спирта (обычно с выходом 40-80%). Общий протокол получения промежуточного соединения 13.a) Окисление. В круглодонную колбу, содержащую безводный CH2Cl2 (обычно 0,2 М в субстрате), добавили оксалилхлорид (2 экв.) и охладили раствор до -78 С, затем по каплям добавили ДМСО (4 экв.; соблюдая осторожность из-за выделения газа). Раствор перемешивали при -78 С в течение 15 мин, затем по каплям добавили полученный спирт, растворенный в минимальном количестве CH2Cl2. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин при -78 С, затем добавили триэтиламин (3-5 экв.) и нагрели раствор до комнатной температуры. Реакционную смесь вылили в воду и разделили слои. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2,а объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили при помощи Biotage (EtOAc/гексан) для получения альдегида