Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (I) или его таутомер или (b) его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват Дональд Аластер Давид Грэхэм,Макдермотт Джоанна, Патл Саняй Ратиал, Моффат Давид Фестус Чарльз где Rl, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в настоящем документе. Соединения используются при лечении заболеваний, опосредованных HSP90. Область техники Настоящее изобретение относится к ряду производных аминокислот, к содержащим их композициям, к способам их получения и их применению в медицине в качестве ингибиторов HSP90. Соединения также могут быть использованы при лечении таких клеточных пролиферативных заболеваний, как злокачественная опухоль, которые опосредованы аберрантной активностью HSP90, а также такими воспалительными и иммунными нарушениями, как ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушениями, связанными с ангиогенезом, такими как возрастная дегенерация желтого пятна,диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Соединения также могут быть использованы при защите нормальных клеток от воздействия цитотоксических агентов. Уровень техники Клетки отвечают на стресс путем увеличения синтеза ряда молекулярных шаперонов: клеточных механизмов, которые содействуют укладке белка. Белки теплового шока (Hsp) представляют собой молекулярные шапероны, которые содействуют общей укладке белка и предотвращают такие нефункциональные побочные реакции, как неспецифическая агрегация неправильно уложенных или неуложенных белков, даже при нормальных условиях. Они составляют 1-2% от общего количества белка в не подверженных стрессу клетках. Тем не менее, уровни их внутриклеточной экспрессии возрастают в ответ на денатурирующие белки стрессогенные факторы, такие как изменение температуры, в качестве эволюционно стабильного ответа для восстановления нормального окружения для укладки белка и для усиления выживания клеток. Основные присущие шаперонам функции Hsp нарушаются в ходе онкогенеза, делая возможной злокачественную трансформацию и содействуя быстрой соматической эволюции.Hsp90 (белок теплового шока массой 90 кДа), один из наиболее распространенных белков, экспрессируемых в клетках, представляет собой член семейства белков теплового шока, активируемый в ответ на стресс. Он был идентифицирован как важный медиатор выживания клеток злокачественных опухолей.HSP90 связывается с разнообразными целевыми или "субстратными" белками, среди которых многие рецепторы стероидных гормонов, протеинкиназы и факторы транскрипции. Он взаимодействует с субстратными белками, содействуя их стабилизации и активации или направляя их на протеасомальную деградацию. Благодаря его многосторонней способности воздействовать на передачу сигнала, ремоделирование хроматина и эпигенетическую регуляцию, эволюцию развития и морфологическую эволюцию он рассматривается как перспективная мишень для терапии злокачественных опухолей.HSP90 белок содержит три четко определенных домена, каждый из которых играет роль в функционировании белка. N-концевой домен, сайт связывания АТР, является также сайтом связывания гельданамицина, типичного представителя ансамициновых лекарственных средств, которые специфически нацелены на HSP90. Средний домен дополняет АТР-азный сайт и связывается с субстратными белками. Наконец, на С-концевом домене димеризации HSP90 образует гомодимеры, где контактные сайты между субъединицами локализованы в пределах С-конца в открытой конформации димера. В ходе АТР-азного цикла три домена HSP90 перемещаются от не содержащего АТР "открытого" состояния к связанному с АТР "закрытому" состоянию. N-концы также приходят в контакт в закрытой конформации димера. Функции HSP90 включают содействие укладке белка, передаче клеточных сигналов и подавлению опухолей. В нестрессированных клетках HSP90 играет ряд важных ролей, которые включают содействие укладке, внутриклеточному транспорту, поддержанию и деградации белков, а также содействию клеточной передаче сигналов. Большинство таких известных ингибиторов HSP90, такие как природные продукты, принадлежащие к ансамицинам или семействам радицикола или синтетическим пуринам, связываются с АТР-сайтом на N-концевом домене, приводя к дезактивации, дестабилизации и деградации субстратных белков. Тем не менее, сообщалось, что такие соединения, как новобиоцин и цисплатин, связываются с С-концевым доменом HSP90, также оказывая противораковый эффект. Ингибирование HSP90 может также быть результатом инактивации посредством посттрансляционной модификации, как правило, ацетилирования или убиквитинилирования. Когда HSP90 ингибируется, его регуляторные функции нарушаются. Так какHSP90 вовлечен в регуляцию многих характерных онкобелков, предполагается, что его ингибирование будет приводить к широкому диапазону биологических активностей, следовательно, молекула шаперонаHSP представляет собой вызывающую интерес мишень для воздействия на злокачественную опухоль. Раковые клетки избыточно экспрессируют ряд белков, включая PI3K и AKT, и ингибирование этих двух белков запускает апоптоз. Так как HSP90 стабилизирует белки PI3K и AKT, его ингибирование, повидимому, индуцирует апоптоз посредством ингибирования сигнального пути PI3K/AKT. Вместе со своими кошаперонами HSP90 модулирует апоптоз опухолевых клеток, опосредованный воздействием на функцию AKT, рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) и ядерного фактора-В (NF-В). В конце концов, HSP90 участвует во многих ключевых процессах в онкогенезе, таких как самообеспеченность в отношении сигналов роста, стабилизация мутантных белков, ангиогенез и метастазирование. Недавние исследования показали, что HSP90 также играет важную роль в регулировании провоспалительных путей передачи сигнала. Например, сообщалось, что агонисты, которые стимулируют продукцию NO, активируют механизм, который привлекает HSP90 к eNOS. Взаимодействие между HSP90 иeNOS усиливает активацию фермента в клетках и в интактных кровеносных сосудах, приводя к продукции NO. Следуя этому открытию, было показано, что гельданамицин, известный природный ингибиторHSP90, является противовоспалительным in vivo. Было также показано, что лечение гельданамицином индуцирует значительное снижение содержания белка IKK. IKK фосфорилирует IB, маркируя его для последующей протеасомальной деградации. Следовательно, он является ключевым регулятором путиNF-В, который играет важные роли в развитии воспаления и злокачественной опухоли. Было показано,что ингибиторы HSP90 пролонгируют выживание, снижают или прекращают системное и легочное воспаление и восстанавливают нормальную легочную функцию в мышиной модели сепсиса. Сепсис связан с активацией провоспалительных медиаторов, включая NF-кВ, важный провоспалительный фактор транскрипции, который опосредует положительное регулирование экспрессии некоторых провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли(TNF-), IL-6, IL-8 и IL-1, критически важных для усиления воспалительного повреждения. Образование комплекса HSP90 с глюкокортикоидным рецептором (GR) необходимо для поддержания GR в конформации, способной связывать гормон. Связывание гормона с GR вызывает конформационное изменение в комплексе, что приводит к взаимодействию между HSP90 и GR, который необходимо разрушить; затем рецептор перемещается из цитоплазмы к ядру, димеризуется и связывается с ДНК, активируя транскрипцию целевых генов. HSP90 также необходим для правильного функционирования некоторых других стероидных рецепторов, включая те, которые ответственны за связывание альдостерона, андрогена, эстрогена и прогестерона.HSP90 также был вовлечен в ряд других состояний, таких как вирусная инфекция и болезнь Альцгеймера. В настоящее время определена группа соединений, которые являются сильными и селективными ингибиторами HSP90, а также их изоформы и сплайс-варианты. Соединения характеризуются присутствием в молекуле аминокислотного мотива или мотива сложного эфира аминокислоты, который является гидролизуемым с помощью внтуриклеточных карбоксилэстераз. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие липофильные мотивы сложных эфиров аминокислот, проходят сквозь клеточную мембрану и гидролизуются указанными карбоксилэстеразами до кислоты. Полярный продукт гидролиза накапливается в клетке, поскольку ему сложно пройти сквозь клеточную мембрану и, следовательно,ингибирующая HSP90 активность соединения пролонгируется и возрастает. Соединения согласно настоящему изобретению являются родственными ингибиторам HSP90, охваченных раскрытиями WO 2006/109075, WO 2006/109085 и WO 2006/117669, но отличаются от них тем, что настоящие соединения содержат указанный выше аминокислотный мотив. Соединения находят, таким образом, применение в медицине, например в лечении разнообразных пролиферативных болезненных состояний, в развитии которых может участвовать неадекватная активность HSP90, таких как злокачественная опухоль, воспалительные и иммунные нарушения, такие как ревматоидный артрит, COPD (хроническая обструктивная болезнь легких или ХОБЛ), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушения, связанные с ангиогенезом, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Ингибиторы HSP90 могут быть применимы в лечении воспаления. Воспаление опосредуется разнообразными растворимыми факторами, включая группу секретируемых полипептидов, известных как цитокины. Цитокины, которые опосредуют острое воспаление, включают IL-1,TNF-, IL-6, IL-11, IL-8, G-CSF и М-CSF. Цитокины, вовлеченные в хроническое воспаление, могут подразделяться на цитокины, опосредующие гуморальные ответы, такие как IL-4, IL-5, IL-6, IL-7 и IL-13, и те, которые опосредуют клеточные ответы, такие как IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, интерфероны, трансформирующий фактор роста-b и фактор некроза опухоли а и b. Некоторые цитокины, такие как IL-1, вносят существенный вклад как в острое, так и хроническое воспаление. Соединения также могут быть использованы в защите нормальных клеток от действия цитотоксических средств или в лечении вирусной инфекции или болезни Альцгеймера. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (I) или его таутомер или (b) его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат,пролекарство или сольват где R1 представляет собой водород или гидрокси;R2, R3, R4 и R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или атомы галогена или C1-6 алкильные, C2-6 алкенильные, C2-6 алкинильные, C1-6 алкокси, гидрокси, циано, нитро или -NR'R группы, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С 1-4 алкил, при условии, что не более чем два из R2, R3, R4 и R5 представляют собой циано или нитро; также R6 выбран из С 1-4 алкила и R7 представляет собой -CR8R9-A, где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или C1-4 алкильную, C2-4 алкенильную, C1-4 алкокси, гидрокси или -NR'R группу, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-4 алкил, и А представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членную гетероарильную группу, и замещен группой W; илиR6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая или (а) неконденсирована, или (b) конденсирована с фенильным кольцом, или 5-6 членную гетероарильную группу, и где или гетероциклильная группа, или, если конденсирована, гетероциклильная группа, или фенильное кольцо, или гетероарильная группа, с которой оно конденсировано,замещена группой W;W представляет собой группу -Alk1-R;Alk1 представляет собой связь, C1-4 алкиленовую группу или группу -(C1-4 алкилен)-NR'-(C1-4 алкилен)-, где R' представляет собой водород или C1-4 алкил;R представляет собой группу формулы (X) или (Y)R10 при наличии представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу;Alk2 представляет собой группу формулы -C(R12)(R13)-, если R представляет собой формулу (X),или -C(R12)-, если R представляет собой формулу (Y), где R12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или -заместители -замещенного или ,-дизамещенного глицина или соединения глицинового сложного эфира; кольцо D при наличии представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащуюAlk2, и где R11 связан с кольцом D через Alk2, и кольцо D необязательно конденсировано со вторым кольцом, включающим фенил, 5-6-членный гетероарил, C3-7 карбоциклил или 5-6-членный гетероциклил; иR11 представляет собой группу -СООН или сложноэфирную группу, которая гидролизуема одним или несколькими внутриклеточными ферментами карбоксилэстеразы до группы -СООН; и где, если не указано иное,алкильные, алкенильные и алкинильные группы и фрагменты в R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Alk1, R12 и 13R являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена и C1-4 алкильных, C2-4 алкенильных, C1-4 алкокси, С 2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильных, C2-4 галогеналкенильных, C1-4 галогеналкокси, C2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, -SR', циано, нитро, C1-4 гидроксиалкильных и -NR'R групп,где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенныйC1-2 алкил; и арильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы и фрагменты в R6 и R7 являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, нитро, C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, С 2-4 алкенильных, С 2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильных, C2-4 галогеналкенильных, C1-4 галогеналкокси, С 2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, C1-4 гидроксиалкильных, -SR' и -NR'R групп, где каждый из R' и R является одинаковым или отличается и представляет собой водород или незамещенный C1-4 алкил, или образует заместители формулы-СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB,-OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NRBCOOH,-NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NHSO2H, -NRBSO2ORA, -NHCONH2,-NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, где RA и RB являются одинаковыми или различными и представляют собой незамещенный C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, неконденсированный фенил или неконденсированный 5-6-членный гетероарил, или RA и RB, если присоединены к тому же атому азота, образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу. Если R12 и/или R13 представляют собой -заместители или -замещенный или ,-дизамещенный глицин или соединение глицинового сложного эфира, любые функциональные группы в этих группах R12 и R13 могут быть защищены. Специалисту настоящей области техники будет известно, что термин "защищены" при использовании относительно функционального заместителя на боковой цепи аминокислоты означает производное такого заместителя, который, по существу, не функциональный. Подходящие защитные группы будут описаны позднее. Соединения согласно настоящему изобретению содержат фрагмент, который гидролизуемый при помощи внутриклеточной карбоксиэстеразы. Соединения согласно настоящему изобретению могут пересекать клеточную мембрану и, если в сложноэфирной форме, могут быть гидролизуемыми в кислоту при помощи внутриклеточной карбоксиэстеразы. Полярный продукт гидролиза накапливается в клетках, поскольку он нелегко пересекает клеточную мембрану. Следовательно, активность HSP90 соединения в клетке продлевается и усиливается. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению представляют собой производные фениламида формулы (I), или их таутомеры, или их фармацевтически приемлемые соли. Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения оно относится к применению соединения, как определено выше, при изготовлении медикамента для ингибирования активности HSP90. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению соединения, как определено выше, при изготовлении медикамента для применения при лечении нарушения, опосредованного HSP90. Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к соединению, как определено выше, для применения при лечении человеческого организма или организма животного или для применения при ингибировании активности HSP90. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению соединения, как определено выше, для применения при лечении или профилактике нарушений, опосредованных HSP90. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения, к которым относится настоящее изобретение, могут быть использованы для ингибирования активности HSP90 ex vivo или in vivo. Соединения согласно настоящему изобретению также, в частности, применимы при лечении воспаления, например при лечении ревматоидного артрита. Соединения согласно настоящему изобретению также, в частности, применимы при лечении злокачественной опухоли, в частности рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы и злокачественной гепатомы. Согласно одному аспекту настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в получении композиции для лечения злокачественной опухоли (например,злокачественных опухолей моноцитарного происхождения), воспалительных и иммунных нарушений,таких как ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушений, связанных с ангиогенезом: возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Соединения могут также находить применение в защите нормальных клеток от действия цитотоксических средств или в лечении вирусной инфекции или болезни Альцгеймера. Указанные выше соединения, к которым относится настоящее изобретение, находят применение в ингибировании активности HSP90. Ингибирование активности HSP90 представляет собой механизм лечения разнообразия заболеваний, включая клеточное пролиферативное заболевание, такое как злокачественная опухоль (включая злокачественные опухоли моноцитарной клеточной линии, например ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) и псориаз, полиглутаминовое заболевание, такое как болезнь Хангтингтона, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание,такое как ревматоидный артрит (включая системный ювенильный идиопатический артрит), диабет, гематологическое заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз,первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера и воспалительные осложнения инфекции. Конкретные примеры заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования активности HSP90, представляют собой клеточное пролиферативное заболевание, такое как злокачественная опухоль (включая злокачественные опухоли моноцитарной клеточной линии, например ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) и псориаз, полиглутаминовое заболевание, такое как болезнь Хангтингтона, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит (включая системный ювенильный идиопатический артрит), гематологическое заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, первичный билиарный цирроз,гранулематоз Вегенера и воспалительные осложнения инфекции. Аутоиммунное заболевание часто имеет воспалительный компонент. Такие состояния включают следующее: острая диссеминированная универсальная алопеция, положительные в отношении ANCA(антинейтрофильных цитоплазматических антител) заболевания, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативная дистония, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилоартрит, апластическая анемия, гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, сахарный диабет типа I, синдром Фанкони, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, диффузный токсический зоб, синдром Гийена-Барре, хронический лимфоматочный тиреоидит, пурпура Шенлейна-Геноха,синдром Кавасаки, системная красная волчанка, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром оспоклонуса-миоклонуса, неврит зрительного нерва, атрофическая форма аутоимунного тиреоилита, пузырчатка, нодозный полиартериит, полимиалгия, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, темпоральный артериит, гранулематоз Вегенера, тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, кольцевидная склеродермия,псориаз, саркоидоз, склеродермия, язвенный колит и витилиго. Другие воспалительные состояния, которые могут лечиться с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают, например, следующие: аппендицит, дерматит, дерматомиозит, энокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит,нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонит, простатит,пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (включая органы, такие как почка, печень, сердце,легкое, поджелудочная железа (например, островковые клетки), аллотрасплантаты костного мозга, роговицы, тонкого кишечника, кожи, гомотрансплантаты кожи и ксенотрансплантаты сердечных клапанов,сывороточная реакция и реакция "трансплантат против хозяина"), острый панкреатит, хронический панкреатит, синдром острой дыхательной недостаточности, синдром Сезари, врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальцемия, связанная со злокачественной опухолью, пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелая многоформная эритема, шелушащийся дерматит, себорейный дерматит, сезонный или круглогодичный аллергический ринит, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности на лекарственные средства, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий герпес с поражением глаза, ирит и иридоциклит,хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапия прогрессирующего или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, лейкоз и лимфома у взрослых, острый лейкоз детства, гранулематозный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких, отторжение трансплантата паренхиматозного органа, сепсис, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. Предпочтительные лечения, используя соединения согласно настоящему изобретению, включают лечение следующего: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, астма, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и воспаление, сопровождающее инфекционные состояния (например, сепсис), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких, рассеянный склероз, атопический дерматит и реакция "трансплантат против хозяина". Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении следующего: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, астма, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и воспаление, сопровождающее инфекционные состояния (например, сепсис), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких, рассеянный склероз, атопический дерматит и реакция "трансплантат против хозяина". Другое предпочтительное применение соединений согласно настоящему изобретению заключается в лечении злокачественных опухолей, в частности в лечении рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы и гепатоклеточной карциномы. Подробное описание изобретения Хотя, вышеуказанные определения теоретически включают в себя молекулы высокой молекулярной массы, в соответствии с общими принципами практики медицинской химии является предпочтительным, чтобы соединения, к которым относится настоящее изобретение, характеризовались молекулярной массой не более чем 900, более предпочтительно не более чем 600. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы и фрагменты в R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Alk1, R12 иR13 являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена и С 1-4 алкильных, С 2-4 алкенильных, C1-4 алкокси, С 2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильных, C2-4 галогеналкенильных, C1-4 галогеналкокси, С 2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, -SR', циано, нитро, C1-4 гидроксиалкильных и -NR'R групп,где R' и R являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный С 1-2 алкил. Если не указано иное, описанные выше заместители предпочтительно сами являются незамещенными. Предпочтительные заместители включают в себя атомы галогена и C1-4 алкильные, C2-4 алкенильные, C1-4 алкокси, C2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильные, С 2-4 галогеналкенильные, C1-4 галогеналкокси, С 2-4 галогеналкенилокси, гидроксильные, меркапто, циано, нитро, C1-4 гидроксиалкильные, С 2-4 гидроксиалкенильные, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенилтио и -NR'R группы, где каждый R' и R" является одинаковым или отличается и представляет собой водород или C1-4 алкил. Более предпочтительно заместители включают в себя галоген, C1-4 алкил, С 2-4 алкенил, C1-4 алкокси,гидроксил, C1-4 галогеналкил, С 2-4 галогеналкенил, C1-4 галогеналкилокси и -NR'R, где R' и R являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или C1-2 алкил. Более предпочтительно заместители представляют собой галоген, незамещенные C1-4 алкильные, C1-4 алкокси, гидроксильные и-NR'R группы, где R' и R являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил. Например, в частности, предпочтительные заместители включают в себя незамещенные C1-4 алкильные, C1-4 алкокси, гидроксильные и -NR'R группы, где R' и R являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил. Если алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты замещены двумя или тремя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем два заместителя были выбраны из циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель был выбран из циано и нитро. Используемый здесь термин C1-6 алкильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу или фрагмент, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например C1-4 алкильную группу или фрагмент, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Во избежание недоразумений, если два алкильных фрагмента присутствуют в группе, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или отличаться. Используемый здесь термин C2-6 алкенильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь или Е, или Z стереохимии, когда это применимо, и содержащий от 2 до 6 атомов углерода, например С 2-4 алкенильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, например -СН=СН 2 или-СН 2-СН=СН 2, -СН 2-СН 2-СН=СН 2, -СН 2-СН=СН-СН 3, -СН=С(СН 3)-СН 3 и -СН 2-С(СН 3)=СН 2. Во избежание недоразумений, если два алкенильных фрагмента присутствуют в группе, они могут быть одинаковыми или отличаться. Используемый здесь термин С 2-6 алкинильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкинильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например С 2-4 алкинильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные алкинильные группы включают в себя -ССН или -СН 2-ССН, а также 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2 пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Во избежание недоразумений, если два алкинильных фрагмента присутствуют в группе, они могут быть одинаковыми или отличаться. Используемый здесь термин C1-6 алкиленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу или фрагмент, например C1-4 алкиленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя метилен, н-этилен, н-пропилен и -С(СН 3)2-группы и фрагменты. Используемый здесь термин C2-6 алкениленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкениленовую группу или фрагмент, например C2-4 алкениленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя -СН=СН-, -СН=СН-СН 2, -СН 2-СН=СН- и -СН=СН-СН=СН-. Используемый здесь термин C2-6 алкиниленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкиниленовую группу или фрагмент, например C2-4 алкиниленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя -СС-, -СС-СН 2- и -СН 2-CС-. Используемый здесь термин "атом галогена" типично представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Используемый здесь термин "C1-6 алкоксигруппа" или "C2-6 алкенилоксигруппа" типично означает указанную C1-6 алкильную (например, C1-4 алкильную) группу или указанную C2-6 алкенильную (например, C2-4 алкенильную) группу соответственно, которая присоединена к атому кислорода. Галогеналкильная, галогеналкенильная, галогеналкокси или галогеналкенилоксигруппа типично означает указанную алкильную, алкенильную, алкокси или алкенилоксигруппу соответственно, которая замещена одним или несколькими указанными атомами галогена. Типично она замещена 1, 2 или 3 указанными атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные и галогеналкоксигруппы включают такие пергалогеналкильные и пергалогеналкоксигруппы, как -СХ 3 и -OCX3, где X представляет собой атом галогена, например хлор и фтор. Используемый здесь термин "C1-4 гидроксиалкильная группа" представляет собой C1-4 алкильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами. Типично она замещена одной, двумя или тремя гидроксигруппами. Предпочтительно она замещена одной гидроксигруппой. Используемый здесь термин "5- или 6-членная гетероарильная группа или фрагмент" означает моноциклическое 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом,например 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и N. Если кольцо содержит 4 гетероатома, они все предпочтительно представляют собой атомы азота. Примеры включают в себя тиенильные, фурильные,пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, тиадиазолильные, оксадиазолильные, пиридинильные, пиридазинильные,пиримидинильные, пиразинильные, триазинильные и тетразолильные группы. Тиенильные, пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные и пиразинильные группы являются предпочтительными, например пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные и пиразинильные группы. Более предпочтительные группы представляют собой тиенильные, пиридинильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пирролильные и триазинильные, например пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, пирролильные и триазинильные. Используемый здесь термин "4-7-членная гетероциклильная группа или фрагмент" представляет собой неароматическое, насыщенное или ненасыщенное С 4-7 карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, атомов углерода заменены фрагментом, выбранным из N, О, S,S(O) и S(O)2, и где один или несколько из оставшихся атомов углерода необязательно заменены группой-С(О)-или -C(S)-. Если один или несколько из оставшихся атомов углерода заменены группой -С(О)- или C(S)-, предпочтительно только один или два (более предпочтительно два) таких атома углерода заменены. Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой 5- и 6-членные гетероциклильные группы. Подходящие гетероциклильные группы и фрагменты включают в себя азетидинильные, оксэтанильные, тиэтанильные, пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, тетрагидрофуранильные, тетрагидротиенильные,тетрагидропиранильные, тетрагидротиапиранильные, дитиоланильные, диоксоланильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные, метилендиоксифенильные,этилендиоксифенильные, тиоморфолинильные, S-оксотиоморфолинильные, S,S-диоксотиоморфолинильные, морфолинильные, 1,2-диоксоланильные, 1,4-диоксоланильные, триоксоланильные, тритианильные,имидазолинильные, пиранильные, пиразолинильные, тиоксоланильные, тиоксотиазолидинильные, 1 Нпиразол-5-(4 Н)-онильные, 1,3,4-тиадиазол-2(3H)-тионильные, оксопирролидинильные, оксотиазолидинильные, оксопиразолидинильные, сукцинимидо и малеимидогруппы и фрагменты. Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, тетрагидрофуранильные,тетрагидротиенильные, тетрагидропиранильные, тетрагидротиопиранильные, дитиоланильные, диоксоланильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные,тиоморфолинильные и морфолинильные группы и фрагменты. Более предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные, тиоморфолинильные и морфолинильные группы и фрагменты, более предпочтительно пирролидинильные, имидазолидинильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные и гексагидропиримидинильные группы и фрагменты. В частности, предпочтительные группы включают в себя пиперидинильные и пирролидинильные. Если гетероциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 5-6-членной гетероциклильной группой. Если гетероциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительной фенильной или 5-6-членной гетероарильной группой,более предпочтительно с фенильной группой. Предпочтительные конденсированные гетероциклильные группы включают в себя индолинил, изоиндолинил, 2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазолил, 2,3-дигидро 1H-индазолил, 2,3-дигидробензо[d]тиазолил, 2,3-дигидробензо[d]изотиазолил и 2,3-дигидробензо[d]оксазол-2,3-дигидробензо[d]изоксазолил. Более предпочтительные конденсированные гетероциклильные группы включают в себя индолинил и изоиндолинил, наиболее предпочтительно изоиндолинил. Во избежание недоразумений, несмотря на то, что вышеуказанные определения гетероарильных и гетероциклильных групп относятся к "N" фрагменту, который может присутствовать в кольце, как будет очевидно специалисту в области химии, атом N будет протонирован (или будет нести заместитель, как определено ниже), если он присоединен к каждому из расположенных рядом атомов кольца через простую связь. Используемый здесь термин С 3-7 карбоциклическая группа или фрагмент означает неароматическое насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительно она представляет собой насыщенное или мононенасыщенное углеводородное кольцо (например, циклоалкильный фрагмент или циклоалкенильный фрагмент), содержащее от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительно содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и их мононенасыщенные варианты, более конкретно циклопентил и циклогексил. C3-7 карбоциклильная группа или фрагмент также включает в себя C3-7 карбоциклильные группы или фрагменты, описанные выше, но где один или несколько кольцевых атомов углерода заменены группой -С(О)-. Более предпочтительно один или два кольцевых атома углерода (наиболее предпочтительно два) заменены -С(О)-. Такой предпочтительной группой является бензохинон. Если карбоциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклильным кольцом. Например, она может быть конденсирована с другим фенильным кольцом. Иллюстративной конденсированной карбоциклильной группой является инданил. Более предпочтительные карбоциклильные группы являются моноциклическими (например, неконденсированными). Если не указано иное, арильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями,выбранными из атомов галогена, циано, нитро, C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, C2-4 алкенильных, C2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильных, C2-4 галогеналкенильных, C1-4 галогеналкокси, С 2-4 галогеналкенилокси,гидроксильных, C1-4 гидроксиалкильных, -SR' и -NR'R групп, где каждый R' и R является одинаковым или отличается и представляет собой водород или незамещенный C1-4 алкил, или образует заместители формулы -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB,-SO2NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA,-NRBCOOH, -NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NHSO2H, -NRBSO2ORA,-NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, если RA и RB являются одинаковыми или различными и представляют собой незамещенный C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, неконденсированный фенил или неконденсированный 5-6-членный гетероарил, или RA и RB, если присоединены к тому же атому азота, образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу. Если не указано иное, заместители предпочтительно сами по себе незамещенные. В частности, является предпочтительным, чтобы RA и RB были незамещенными. Если фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты замещены двумя, тремя или четырьмя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем два заместителя были выбраны из циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель выбран из циано и нитро. Более того, если фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты замещены двумя или тремя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем один заместитель был выбран из -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA,-SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA,-NHCOORA, -NRBCOORA, -NRBCOOH, -NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH,-NHSO2H, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или-NRACONRARB. Типично фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты в арильных, гетероарильных, карбоциклильных и гетероциклильных группах и фрагментах являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями. Предпочтительные заместители включают в себя атомы галогена и C1-4 алкильные, C2-4 алкенильные, C1-4 алкокси,C2-4 алкенилокси, C1-4 галогеналкильные, С 2-4 галогеналкенильные, C1-4 галогеналкокси, С 2-4 галогеналкенилокси, гидроксильные, меркапто, циано, нитро, С 1-4 гидроксиалкильные, С 2-4 гидроксиалкенильные, C1-4 алкилтио, С 2-4 алкенилтио и -NR'R группы, где каждый R' и R является одинаковым или отличается и представляет собой водород или C1-4 алкил. Предпочтительно заместители сами по себе незамещенные. Более предпочтительно заместители включают в себя атомы галогена и незамещенные C1-4 алкильные,C1-4 алкокси, гидроксильные, C1-4 галогеналкильные, C1-4 галогеналкокси, C1-4 гидроксиалкильные, циано,нитро, -SR' и -NR'R группы, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С 1-2 алкил. Более предпочтительно заместители включают в себя атомы галогена и C1-2 алкильные и C1-2 алкоксигруппы. Используемый здесь термин "соль" включает в себя основно-аддитивные, кислотно-аддитивные и четвертичные соли. Соединения согласно настоящему изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с такими основаниями, как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Nметил-D-глюкамином, холина трис(гидроксиметил)аминометана, L-аргинином, L-лизином, Nэтилпиперидином, дибензиламином и т.д. Те соединения (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты,-8 021237 серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.д., и с органическими кислотами, например с уксусной, виннокаменной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, паратолуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.д. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат один или несколько фактических или возможных хиральных центров из-за присутствия асимметричных атомов углерода, могут существовать как количество диастереоизомеров с R или S стереохимией на каждом хиральном центре. Настоящее изобретение включает в себя все такие диастереоизомеры и их смеси. Используемый здесь термин "пролекарство" представляет собой производное фениламидного соединения формулы (I), которое вводят в менее активной форме и которое, как только ввели, представляет собой пролекарство, которое метаболизировано in vivo в активный метаболит формулы (I). Различные формы пролекарства известны в области техники. Примеры таких пролекарств см. Design of Prodrugs,edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) and Metods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder,et al. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen andH. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Примеры пролекарств включают в себя расщепляемые сложные эфиры соединений формулы (I). Расщепляемые in vivo сложные эфиры соединения согласно изобретению, которые содержат карбоксигруппу, представляют собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают в себя C1-6 алкиловые сложные эфиры, например метиловые или этиловые сложные эфиры; C1-6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый сложный эфир; C1-6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры; фталидиловые сложные эфиры;C3-8 циклоалкоксикарбонилокси-С 1-6 алкиловые сложные эфиры,например 1 циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолан-2-илметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3 диоксолан-2-илметил; C1-6 алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил; аминокарбонилметиловые сложные эфиры и моно- или ди-N-(C1-6 алкиловые) их варианты, например N,N-диметиламинокарбонилметиловые сложные эфиры и N-этиламинокарбонилметиловые сложные эфиры; и могут быть образованы на любой карбоксигруппе в соединениях согласно настоящему изобретению. Расщепляемый in vivo сложный эфир соединения согласно изобретению, содержащий гидроксигруппу, содержит, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир,который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной гидроксигруппы. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для гидрокси включают в себя C1-6 алканоильные сложные эфиры, например ацетиловые сложные эфиры; и бензоиловые сложные эфиры, если фенильная группа может быть замещена аминометилом или N-замещенным моно- или ди-C1-6 алкиламинометилом, например 4-аминометилбензоиловыми сложными эфирами и 4-N,N-диметиламинометилбензоильными сложными эфирами. Дополнительные примеры таких пролекарств включают в себя расщепляемые in vivo амиды соединения формулы (I). Примеры таких расщепляемых in vivo амидов включают в себя N-C1-6 алкиламид иN,N-ди-(C1-6 алкил)амид, такой как N-метил, N-этил, Н-пропил, N,N-диметил, N-этил-N-метил или N,Nдиэтиламид. Предпочтительные пролекарства согласно настоящему изобретению включают в себя производные карбамата, ацетилокси и карбоната. Например, гидроксигруппа соединения формулы (I) может присутствовать в пролекарстве в виде -O-CONRiRii, -O-CORiii или -O-C(O)ORiii, если Riii представляет собой незамещенный или замещенный C1-4 алкил, и Ri и Rii являются одинаковыми или различными и представляют собой C1-4 алкил, или NRiRii образует 4-7-членное гетероциклильное кольцо. Заместители на алкильных и гетероциклильных группах таковы, как определено ранее. Предпочтительно алкильные группы в Ri, Rii иRiii являются незамещенными. Если NRiRii образует 4-7-членное гетероциклильное кольцо, предпочтительно оно представляет собой 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо. Предпочтительно гетероциклильное кольцо является незамещенным. Другие предпочтительные пролекарства согласно изобретению включают в себя производные аминокислоты. Подходящие аминокислоты включают в себя -аминокислоты, связанные с группой А через их -ОН-группу. Такие пролекарства могут расщепляться in vivo с получением соединений формулы (I),неся гидроксигруппу. Соответственно, такие группы аминокислоты предпочтительно были использованы в положениях формулы (I), где в результате необходима гидроксигруппа. Иллюстративные пролекарства согласно варианту осуществления настоящего изобретения, таким образом, представляют собой соединения формулы (I), несущие группу формулы -OC(O)-CH(NH2)Riv, где Riv представляет собой боковую цепь аминокислоты. Предпочтительные аминокислоты включают в себя глицин, аланин, валин и серин. Аминокислота также может быть функционализированной, например аминогруппа может быть алкилирована. Подходящей функционализированной аминокислотой является N,N-диметилглицин.R1 представляет собой или водород, или гидрокси. Предпочтительно R1 представляет собой гидро-9 021237 ксигруппу. Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенныйC1-4 алкил или незамещенную C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно R2 представляет собой атом водорода. Предпочтительно R3 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенныйC1-4 алкил или незамещенную C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно R3 представляет собой гидроксигруппу. Предпочтительно R4 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенныйC1-4 алкил или незамещенную C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно R4 представляет собой незамещенную C1-4 алкильную группу, предпочтительно изопропильную группу. Предпочтительно R5 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенныйC1-4 алкил или незамещенную C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно R5 представляет собой атом водорода. Согласно первому варианту R6 выбран из C1-4 алкила, и R7 представляет собой -CR8R9-A, где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена, или C1-4 алкильную, С 2-4 алкенильную, C1-4 алкокси, гидрокси или -NR'R группу, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-4 алкил, и А представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членную гетероарильную группу и замещен группой W. Предпочтительно R6 представляет собой незамещенную С 1-2 алкильную группу, более предпочтительно R6 представляет собой -СН 3. Если R6 представляет собой C1-4 алкил, предпочтительно R8 и R9, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную C1-4 алкильную или C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно R8 и R9, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил. Наиболее предпочтительно оба R8 и R9 представляют собой водород. Если R6 представляет собой C1-4 алкил, предпочтительно А представляет собой фенильное кольцо,замещенное группой W. Предпочтительно фенильное кольцо не несет заместителей, за исключением группы W. Согласно этому первому варианту осуществления наиболее предпочтительно R6 представляет собой-CH3, и R7 представляет собой -CH2-фенил, где фенильное кольцо замещено одной группой W. Согласно второму варианту R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая или (а) неконденсирована, или (b) конденсирована с фенильным кольцом, или 5-6-членную гетероарильную группу, и где или гетероциклильная группа, или,если конденсирована, гетероциклильная группа, или фенильное кольцо, или гетероарильная группа, с которой оно конденсировано, замещена группой W. Согласно этому второму варианту предпочтительно R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена группой W, и необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных C1-4 алкильных, С 1-4 алкокси,гидроксильных, C1-4 галогеналкильных, C1-4 галогеналкокси, C1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -SR' и -NR'R групп, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил. Более предпочтительно R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена одной группой W. Предпочтительно Alk1 представляет собой связь, незамещенную C1-4 алкиленовую группу или незамещенную -(C1-2 алкилен)-NH-(C1-4 алкилен)-группу. Если Alk1 представляет собой незамещенную C1-4 алкиленовую группу, предпочтительно она представляет собой метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу. Если Alk1 представляет собой пропиленовую группу, предпочтительно она представляет собой группу с неразветвленной цепью (например, -СН 2-СН 2-СН 2-). Если Alk1 представляет собой незамещенную -(C1-2 алкилен)-NH-(C1-4 алкилен)-группу, предпочтительно она представляет собой -CH2-NH(C1-4 алкилен)-группу, более предпочтительно -CH2-NH-CH2CH2CH2-группу.R представляет собой группу формулы (X) или (Y) кольцо D присутствует, если группа R представляет собой формулу (Y). Предпочтительные группы(Y) включают в себя такие группы, в которых кольцо D представляет собой неконденсированный 5-6 членный гетероарил или гетероциклильную группу, где R11 связан с группой Alk2, что обеспечивает атомD представляет собой неконденсированную 5-6-членную гетероциклильную группу, например пирролидинильную, оксазолидинильную, изоксазолидинильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную,тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, гексагидропиримидинильную, пиперазинильную, морфолинильную или тиоморфолинильную группу. Более предпочтительно кольцо D представляет собой пирролидинильную, пиперазинильную или пиперидинильную группу, более предпочтительно пиперидинильную или пиперазинильную группу. Если присутствует кольцо D-Alk2- представляет собой -C(R12)-. В частности, атом углерода Alk2 образует часть кольца D и (вдобавок к связыванию с двумя кольцевыми атомами) несет группу R12, а также несет группу R11. Предпочтительные примеры R12 обсуждали более подробно ниже. Предпочтительно кольцо D, вдобавок к содержанию Alk2 несущее группу R11, является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами, выбранными из атомов галогена и C1-4 алкильных, C1-4 алкокси и гидроксильных групп. Более предпочтительно кольцо D, помимо содержания Alk2 несущее группу R11,является незамещенным. Если R представляет собой группу формулы (X), R10 предпочтительно представляет собой атом водорода или незамещенный C1-2 алкил. Более предпочтительно R10 представляет собой атом водорода. Предпочтительно R представляет собой группу формулы (X).Alk2 представляет собой метиленовую группу, замещенную группой R12 и, если R представляет собой группу формулы (X), группу R13. R12 и R13 представляют собой водород или -заместители замещенного или ,-дизамещенного глицина или глицинового сложного эфира. Эти заместители, таким образом, могут быть независимо выбраны из водорода и боковых цепей природной или неприродной аминокислоты. В таких боковых цепях любые функциональные группы могут быть защищены. Специалисту настоящей области техники будет известно, что термин "защищенный" при использовании в отношении функционального заместителя в боковой цепи -аминокислоты означает производное такого заместителя, которое в основном нефункциональное. Например, карбоксигруппы могут быть этерифицированы (например, как C1-C6 алкиловый сложный эфир), аминогруппы могут быть превращены в амиды (например, как NHCOC1-C6 алкиламид) или карбаматы (например, как NHC(=O)OC1-C6 алкил или NHC(=O)OCH2Ph карбамат), гидроксильные группы могут быть превращены в эфиры (например, OC1-C6 алкиловый или O(C1-C6 алкил)фениловый эфир) или сложные эфиры (например, OC(=O)C1C6 алкиловый сложный эфир) и тиоловые группы могут быть превращены в тиоэфиры (например, третбутил или бензиловый тиоэфир) или сложные тиоэфиры (например, SC(=O)C1-C6 алкиловый сложный тиоэфир). Примеры R12 и R13 включают в себя водород, фенил и группы формулы -CRaRbRc, в которойRa, Rb и Rc являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную, C2-6 алкенильную, С 2-6 алкинильную, фенильную, 5-6-членную гетероарильную, фенил(C1-6) алкильную или (C3-8) карбоциклильную группу, -ОН, -SH, галоген, -CN, -СО 2 Н, (C1-4) перфторалкильную,-СН 2 ОН, -О(C1-6) алкильную, -О(C2-6) алкенильную, -S(C1-6) алкильную, -SO(С 1-6) алкильную, -SO2(C1-6) алкильную, -S(С 2-6) алкенильную, -SO(C2-6) алкенильную или -SO2(C2-6) алкенильную группу; или два из Ra, Rb и Rc представляют собой группу, упомянутую в (а) выше, а другой из Ra, Rb и Rc представляет собой группу -Q-W, где Q представляет собой связь или -О-, -S-, -SO- или -SO2-, и W представляет собой фенильную, фенил(С 1-6) алкильную, C3-8 карбоциклильную, C3-8 карбоциклил(C1-6) алкильную,С 4-8 циклоалкенильную, С 4-8 циклоалкенил(С 1-6) алкильную, 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероарил(C1-6) алкильную группу, причем группа W является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными и представляют собой гидроксил, галоген, -CN, -CONH2, -CONH(C1-6) алкил, -CONH(C1-6 алкил)2, -СНО,-СН 2 ОН, -(C1-4) перфторалкил, -О(C1-6) алкил, -S(С 1-6) алкил, -SO(C1-6) алкил, -SO2(C1-6) алкил, -NO2,-NH2, -NHC1-6 алкил, -NC1-6)алкил)2, -NHCO(C1-6)алкил, (C1-6 алкил, (C2-6 алкенил, (C2-6) алкинил, (C3-8) карбоциклил, (C4-8) циклоалкенил, фенил или бензил; или один из Ra, Rb и Rc представляет собой группу, упомянутую в (а) выше, а другие два из Ra, Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклильное, 5-6 членное гетероарильное или 5-6-членное гетероциклильное кольцо, или Ra, Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую систему. Например, согласно одному варианту осуществления каждый из Ra, Rb и Rc является одинаковым или отличается и представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C2-6 алкенильную, фенил(C1-6) алкильную или (C3-8) карбоциклильную группу. Согласно другому варианту осуществления Rc представляет собой водород, и Ra и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу. В частности, подходящие гетероарильные группы включают в себя пиридил. Согласно другому варианту осуществления Rc представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C2-6 алкенильную, C2-6 алкинильную, фенил(C1-6) алкильную или (C3-8) карбоциклильную группу, и ное, 5-6-членное гетероарильное или 5-6-членное гетероциклильное кольцо. Согласно другому варианту осуществления Ra, Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую систему. В частности, подходящей трициклической системой является адамантил. Согласно другому варианту осуществления Ra и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой C1-6 алкильную, C2-6 алкенильную, C2-6 алкинильную или фенил(C1-6)алкильную группу или группу, как определено для Rc ниже, отличную от водорода, или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-8 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, и Rc представляет собой атом водорода или группу, выбранную из -ОН, -SH, галогена, -CN,-СО 2 Н, (C1-4)перфторалкила, -СН 2 ОН, -O(C1-6)алкила, -О(C2-6)алкенила, -S(C1-6)алкила, -SO(C1-6)алкила,-SO2(C1-6) алкила, -S(C2-6)алкенила, -SO(C2-6)алкенила и -SO2(C2-6)алкенила, или Rc представляет собой группу -Q-W, где Q представляет собой связь или -О-, -S-, -SO- или -SO2-, и W представляет собой фенильную, фенил(С 1-6)алкильную, C3-8 карбоциклильную, C3-8 циклоалкил(С 1-6)алкильную, С 4-8 циклоалкенильную, С 4-8 циклоалкенил(C1-6)алкильную, 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероарил(C1-6)алкильную группу, причем группа W является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными и представляют собой гидроксил, галоген, -CN, -CONH2, -CONH(C1-6)алкил, -CONHC1-6)алкил)2, -СНО, -CH2OH,(C1-4)перфторалкил, -О(C1-6)алкил, -S(C1-6)алкил, -SO(C1-6)алкил, -SO2(C1-6)алкил, -NO2, -NH2, -NH(C1-6) алкил, -NC1-6)алкил)2, -NHCO(C1-6)алкил, (C1-6)алкил, (C2-6)алкенил, (C2-6)алкинил, (C3-8)карбоциклил,(С 4-8)циклоалкенил, фенил или бензил. Согласно другому варианту осуществления, если R представляет собой группу формулы (X), заместители R12 и R13, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклильное или гетероциклильное кольцо. Подходящие карбоциклильные кольца включают в себя циклопропильное, циклопентильное и циклогексильное кольцо; подходящие гетероциклильные кольца включают в себя пиперидин-4-ильные кольца. Согласно предпочтительному варианту осуществления такжеR12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C1-6 алкил, С 3-7 карбоциклил, С 6-10 арил, -(C1-4 алкил)-(С 6-10 арил) или -(C1-4 алкил)-(C3-7 карбоциклил); илиR12 и R13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-7 карбоциклильную группу; где алкильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, гидрокси и -NR'R групп, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил, и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных C1-4 алкильных, C1-4 алкокси,гидроксильных, C1-4 галогеналкильных, C1-4 галогеналкокси, C1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -SR' и -NR'R групп, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил. Если R12 и R13 вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно R12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или незамещенную группу,выбранную из C1-4 алкила, C3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(C1-4)алкила, -(C1-4)алкокси-(C1-4)алкила,-(С 1-2)алкилфенила или -(С 1-2)алкил-(C3-7)карбоциклила. Если R12 и R13 вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно один из R12 и 13R отличен от водорода. Если один из R12 и R13 представляет собой метил, тогда предпочтительно другая группа представляет собой водород или метил. Если R12 и R13 вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно один из R12 и 13R представляет собой водород или незамещенный C1-2 алкил, а другой из R12 и R13 представляет собой незамещенную группу, выбранную из C1-4 алкила, C3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(C1-4)алкила,-(C1-4)алкокси-(С 1-4)алкила, -(C1-2)алкилфенила или -(С 1-2)алкил-(C3-7)карбоциклила. Если R12 и R13 образуют карбоциклильную группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительно карбоциклильная группа представляет собой незамещенную C3-7 карбоциклильную группу. Более предпочтительно карбоциклильная группа представляет собой циклопентильную группу.R11 представляет собой эфирную группу карбоновой кислоты -СООН или сложноэфирную группу-COOR20. Термин "сложный эфир" или "этерифицированная карбоксильная группа" в связи с описанным выше заместителем R11 означает группу -COOR20, в которой R20 представляет собой группу, характеризующуюся сложным эфиром, теоретически полученным из спирта R20-ОН. Согласно одному варианту осуществления R11 предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу -COOR20. Если R11 представляет собой сложноэфирную группу, она должна быть такой, которая в соединении согласно настоящему изобретению является гидролизуемой с помощью одного или нескольких внутриклеточных ферментов карбоксилэстераз до группы карбоновой кислоты. Внутриклеточные ферменты карбоксилэстеразы, способные гидролизовать сложноэфирную группу соединения согласно настоящему изобретению до соответствующей кислоты, включают три известных изотипа фермента человека hCE-1,- 12021237hCE-2 и hCE-3. Хотя их рассматривают как основные ферменты, другие ферменты, такие как бифенилгидролаза (ВРН), могут также играть роль в гидролизе конъюгатов. В общем, если карбоксилэстераза гидролизует свободный сложный эфир аминокислоты до исходной кислоты, то она будет также гидролизовать сложноэфирный мотив, когда он ковалентно конъюгирован с HSP90 ингибитором. Следовательно,описанный ниже анализ разрушенных клеток обеспечивает прямой, быстрый и простой первый фильтр для сложных эфиров, которые имеют необходимый профиль гидролиза. Выбранные таким путем сложноэфирные мотивы могут затем быть снова проанализированы в том же карбоксилэстеразном анализе,когда они конъюгированы с HSP90 ингибитором посредством выбранного химического механизма конъюгации, чтобы подтвердить, что субстрат карбоксилэстеразы все еще присутствует в этом окружении. Известно, что макрофаги играют ключевую роль в воспалительных нарушениях посредством высвобождения цитокинов, в частности TNF- и IL-1. При ревматоидном артрите они являются главными участниками в поддержании воспаления сустава и разрушении сустава. Макрофаги также вовлечены в рост и развитие опухоли. Следовательно, средства, которые селективно нацелены на клеточную пролиферацию макрофагов, могут представлять ценность в лечении злокачественной опухоли и аутоиммунного заболевания. Нацеливание на специфические клетки, как ожидается, приводило бы к сниженным побочным эффектам. Изобретатели обнаружили способ нацеливания HSP90 ингибиторов на макрофаги и другие клетки, полученные из миеломоноцитарной линии, такие как моноциты, остеокласты и дендритные клетки. Это основывается на наблюдении, что путь, которым эстеразный мотив соединяется с HSP90 ингибитором, определяет, будет ли он гидролизоваться и, следовательно, будет или нет он накапливаться в различных клеточных типах. В частности, было обнаружено, что макрофаги и другие клетки, полученные из миело-моноцитарной линии, содержат карбоксилэстеразу человека hCE-1, тогда как другие клеточные типы ее не содержат. Соединения формулы (I), где во всех случаях азот эстеразного мотива (X) или (Y) не связан напрямую с карбонилом (-С(=О)-), будут гидролизоваться только с помощью hCE-1 и,следовательно, ингибиторы будут селективно накапливаться в связанных с макрофагами клетках. В настоящем документе, если только не дано определение "моноцит" или "моноциты", выражение макрофаг или макрофаги будет использоваться для обозначения макрофагов (включая связанных с опухолью макрофагов) и/или моноцитов. Согласно требованию того, чтобы они были гидролизируемыми с помощью внутриклеточных ферментов карбоксилэстераз, примеры конкретных сложноэфирных групп -COOR20 включают таковые, гдеR15 представляет собой водород или группу формулы -[С 1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкил] или -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], где а и b являются одинаковыми или различными и представляют собой 0 или 1, и Z1 представляет собой -О-, -S- или -NR17-, где R17 представляет собой водород или C1-4 алкил, R16 представляет собой водород или C1-4 алкил, и R14 представляет собой водород или C1-4 алкил;R15 представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, R16 представляет собой водород или C1-4 алкил, и R14 представляет собой водород;R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, где Alk4 представляет собой C1-4 алкиленовую группу, и/или (a) R18 и R19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C1-4 алкил, или (b) R18 и R19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6 членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5 или 6-членной гетероциклильной группой; R16 представляет собой водород или C1-4 алкил, и R14 представляет собой водород; илиR15 и R16 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют фенильную, 5- или 6-членную гетероарильную, С 3-7 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно конденсирована с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, и R14 представляет собой водород. Предпочтительные заместители на алкиленовых, алкиленовых и алкениловых группах в R14, R15,16R , R17, R18, R19 и Alk4 группах включают в себя один или два заместителя, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C1-4 алкокси, гидроксила и-NR'R, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C1-2 алкил. Более предпочтительно заместители представляют собой галоген, C1-2 алкокси, гидроксил и -NR'R,где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С 1-2 алкил. Наиболее предпочтительно алкиловые, алкиленовые и алкениловые группы в R15, R16 и Alk4 являются незамещенными. Предпочтительные заместители на фенильных, гетероарильных, карбоциклильных и гетероциклильных группах в или образованные при помощи R15, R16, R18 и R19 групп, включают в себя один или два заместителя, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и С 1-4 алкильных, C1-4 алкиленовых, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкильных, гидроксильных, циано, нитро и-NR'R групп, где каждый из R' и R является одинаковым или отличается и представляет собой водород или C1-4 алкил, более предпочтительно атомы галогена и C1-2 алкильные, C1-2 алкиленовые, C1-2 алкокси и гидроксильные группы. Более предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в или образованные при помощи R15, R16, R18 и R19 являются незамещенными или замещенными C1-2 алкиленовой группой, в частности метиленовой группой. Наиболее предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в или образованные при помощи R15, R16, R18 и R19 являются незамещенными. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[C1-4 алкил], предпочтительно или а, или b равно нулю, например оба а и b равны нулю. Если присутствует [С 1-4 алкилен], он предпочтительно представляет собой С 1-3 алкилен, более предпочтительно C1-2 алкилен, такой как группа -СН 2 СН 2-. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[C1-4 алкил], предпочтительно С 1-4 алкил представляет собой С 1-3 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил, наиболее предпочтительно метил. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[C1-4 алкил] и а равно 1, Z1 предпочтительно представляет собой -О- или -NR17-, где R17 представляет собой водород или C1-2 алкил,более предпочтительно Z1 представляет собой -О-. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], предпочтительно или а, или b равны нулю, более предпочтительно оба а и b равны нулю. Если присутствует [C1-4 алкилен],он предпочтительно представляет собой С 1-3 алкилен, более предпочтительно C1-2 алкилен. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], C2-4 алкенил предпочтительно представляет собой С 2-3 алкенильную группу, в частности -СН=CH2. Если R15 представляет собой группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкенил] и а равно 1, Z1 предпочтительно представляет собой -О- или -NR17-, где R17 представляет собой водород или C1-2 алкил,более предпочтительно Z1 представляет собой -О-. Наиболее предпочтительно Z1 отсутствует (например,а равно нулю). Если R15 представляет собой водород или группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкил] или-[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], предпочтительно R15 представляет собой водород или C1-4 алкильную или С 2-4 алкенильную группу или группу -(C1-4 алкил)-О-(C1-4 алкил). Более предпочтительно R15 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, -СН=CH2 или -СН 2-СН 2-О-СН 3, наиболее предпочтительно метил. Если R15 представляет собой водород или группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкил] или-[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], R16 предпочтительно представляет собой водород или C1-2 алкил, более предпочтительно водород или метил. Если R15 представляет собой водород или группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкил] или-[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], R14 предпочтительно представляет собой водород или C1-2 алкил, более предпочтительно R14 представляет собой водород или метил. Если R15 представляет собой водород или группу формулы -[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 1-4 алкил], или-[C1-4 алкилен]b-(Z1)а-[С 2-4 алкенил], предпочтительно алкильные, алкиленовые и алкенильные группы как в R15, так и в R16 незамещены. Если R15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С 3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно она представляет собой неконденсированную фенильную или неконденсированную 5-6-членную гетероарильную группу. Предпочтительные гетероарильные группы включают в себя пиридил, пирролил, изотиазолил, пиразолил и изоксазолил, наиболее предпочтительно пиридил. Если R15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в R13 являются незамещенными. Если R15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, R16 предпочтительно представляет собой водород или C1-4 алкил, более предпочтительно водород или С 1-2 алкил, наиболее предпочтительно водород. Предпочтительно C1-4 алкильные группы R16 являются незамещенными. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, Alk4 предпочтительно представляет собой C1-2 алкиленовую группу, предпочтительно или -СН 2-, или -СН 2 СН 2-. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19 и R18 и R19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С 1-4 алкил, R18 предпочтительно представляет собой водород или С 1-2 алкил, более предпочтительно R18 представляет собой метильную группу. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19 и R18 и R19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C1-4 алкил, предпочтительно R19 представляет собой водород или C1-2- 14021237 алкил, более предпочтительно R19 представляет собой метильную группу. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19 и R18 и R19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно они образуют неконденсированную 5-6-членную гетероарильную или неконденсированную 5-6-членную гетероциклильную группу. Более предпочтительно они образуют 5-6-членную гетероциклильную группу. Предпочтительные гетероциклильные группы включают в себя пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и пирролидинил, наиболее предпочтительно морфолинил. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NRI8R19, Alk4 предпочтительно представляет собой C1-2 алкиленовую группу, более предпочтительно группу -СН 2 СН 2-. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, R16 предпочтительно представляет собой водород или C1-2 алкил, наиболее предпочтительно водород. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, предпочтительно алкильные и алкиленовые группы в Alk4, R18 и R19 являются незамещенными. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в R18 и R19 являются незамещенными. Если R15 представляет собой группу формулы -(Alk4)-NR18R19, предпочтительные группы включают в себя -CH2-CH2-NMe2 и -CH2-CH2-морфолинил. Если R15 и R16 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют фенильную, 5- или 6 членную гетероарильную, C3-7 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно конденсирована с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, C3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительные группы включают в себя неконденсированный фенил, неконденсированный 5-6-членный гетероарил, неконденсированный 5-6-членный гетероциклил, неконденсированный C3-7 карбоциклил и С 3-7 карбоциклил, конденсированный с фенильным кольцом, более предпочтительно неконденсированный фенил, неконденсированный 56-членный гетероциклил, неконденсированный C3-7 карбоциклил и C3-7 карбоциклил, конденсированный с фенильным кольцом. Если R15 и R16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны,предпочтительные неконденсированные 5-6-членные гетероциклильные группы включают в себя пиперидинильные, тетрагидрофуранильные, пиперазинильные, морфолинильные и пирролидинильные группы, более предпочтительно пиперидинильные и тетрагидрофуранильные группы. Если R15 и R16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительные неконденсированные C3-7 карбоциклильные группы включают в себя циклопентил и циклогексил, более предпочтительно циклопентил. Если R15 и R16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительные C3-7 карбоциклильные группы, конденсированные с фенильным кольцом, включают в себя инданил. Если R15 и R16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны,предпочтительно образованные фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и C1-4 алкильных, C1-4 алкиленовых, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкильных, гидроксильных, циано, нитро и -NR'R групп, где каждый R' и R является одинаковым или отличается и представляет собой водород или C1-4 алкил, более предпочтительно выбраны из атомов галогена или C1-2 алкильных, C1-2 алкиленовых, C1-2 алкокси и гидроксильных групп. Наиболее предпочтительно образованные фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными C1-2 алкильной группой (такой как метиловая группа) или C1-2 алкиленовой группой (такой как метиленовая группа). Даже более предпочтительно образованные таким образом фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными. Предпочтительные R11 группы представляют собой -СООН и -COOR20, где R20 представляет собойC1-4 алкильные группы (такие как метил, этил, н- или изопропил и н-, втор- и трет-бутил), C3-7 карбоциклильные группы (такие как циклопентил и циклогексил), C2-4 алкенильные группы (такие как аллил) и также фенильные, бензильные, 2-пиридилметильные, 3-пиридилметильные, 4-пиридилметильные, Nметилпиперидин-4-ильные, тетрагидрофуран-3-ильные, метоксиэтильные, инданильные, норборнильные,диметиламиноэтильные и морфолинэтильные группы. Более предпочтительно R20 представляет собой C1-4 алкил или C3-7 карбоциклил. Если R11 представляет собой -COOR20, более предпочтительно R20 представляет собой незамещенный C1-4 алкил или C3-7 карбоциклил. Наиболее предпочтительные R20 группы включают в себя циклопентил, трет-бутил и изопропил. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения оно относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (IA) или его таутомер или(b) его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат, пролекарство или сольват где R4 представляет собой незамещенную C1-4 алкильную группу; каждый R6 представляет собой -CH3, R7 представляет собой -CR8R9-А, где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную C1-4 алкильную или C1-4 алкоксигруппу, и А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой W; илиR6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновую, пиперидиновую или изоиндолиновую группу, которая замещена группой W и которая необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, гидроксильных, C1-4 галогеналкильных, C1-4 галогеналкокси, C1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -SR' и -NR'R групп, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил,Alk1 представляет собой связь, незамещенную C1-4 алкиленовую группу или незамещенную -(C1-2 алкилен)-NH-(C1-4 алкилен)-группу;R представляет собой группу формулы (X), где R10 представляет собой водород;Alk2 представляет собой группу формулы -C(R12)(R13)-, где каждый R12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C1-6 алкил, C3-7 карбоциклил, С 6-10 арил, -(C1-4 алкил)(С 6-10 арил) или -(C1-4 алкил)-(C3-7 карбоциклил); илиR12 и R13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-7 карбоциклильную группу,где алкильные группы и фрагменты в R12 и R13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, гидрокси и -NR'R групп,где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенныйC1-2 алкил, и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты в R12 и R13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных C1-4 алкильных, C1-4 алкокси, гидроксильных, C1-4 галогеналкильных, C1-4 галогеналкокси, C1-4 гидроксиалкильных,циано, нитро, -SR' и -NR'R групп, где R' и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный C1-2 алкил; иR11 выбран из -СООН и -COOR20, где R20 представляет собой незамещенный C1-4 алкил или C3-7 карбоциклил. В случае соединения формулы (IA) предпочтительно R4 представляет собой изопропил. Более того,предпочтительно каждый R6 представляет собой -CH3, и R7 представляет собой -CH2-фенил, где фенильное кольцо замещено одной группой W; илиR6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена одной группой W. В случае соединения формулы (IA) предпочтительно один из R12 и R13 представляет собой водород или незамещенный C1-2 алкил, а другой из R12 и R13 представляет собой незамещенную группу, выбранную из C1-4 алкила, С 3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(C1-4)алкила, -(C1-4)алкокси-(C1-4)алкила, -(С 1-2) алкилфенила или -(С 1-2)алкил-(C3-7)карбоциклила. В частности, предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой Как упоминается выше, соединения, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой ингибиторы активности HSP90 и, следовательно, находят применение для лечения злокачественной опухоли, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая следующие: хроническая обструктивная болезнь легких, астма, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника,болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, диабет, атопический дерматит, реакция "трансплантат против хозяина", системная красная волчанка, вирусная инфекция, болезнь Альцгеймера и другие. Например, соединения могут быть использованы в лечении злокачественной опухоли, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая следующие: хроническая обструктивная болезнь легких,астма, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, атопический дерматит, реакция трансплантат против хозяина, системная красная волчанка, вирусная инфекция и болезнь Альцгеймера. Предпочтительная применимость соединений согласно настоящему изобретению состоит в применении в лечении злокачественной опухоли, в частности рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы или гепатоклеточной карциномы. Другая предпочтительная применимость соединений согласно настоящему изобретению состоит в применении в лечении воспаления. Следует понимать, что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразия факторов, включая активность специфического используемого соединения, возраст,вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения,комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Оптимальные уровни дозы и частота дозировки будут определяться с помощью клинического исследования, но иллюстративная дозировка будет составлять 0,1-1000 мг в день. Соединения, к которым относится настоящее изобретение, могут быть получены для введения любым путем, согласующимся с их фармакокинетическими профилями. Перорально вводимые композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме стандартной дозы и могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как связующие средства, например патока, гуммиарабик,желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин; смазывающие вещества для производства таблеток,например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия. Таб- 24021237 летки могут быть покрыты согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий,растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения с помощью воды или другого приемлемого носителя перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбитол, патока, метилцеллюлоза, крахмальная патока, желатиновые гидрогенизованные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло,масляные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил парагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и при необходимости общепринятые ароматизаторы или красители. Для местного применения на коже лекарственное средство может быть изготовлено в виде крема,лосьона или мази. Составы в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, являются общепринятыми составами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в таких стандартных учебниках по фармацевтике, как Британская Фармакопея. Для местного применения с помощью ингаляции лекарственное средство может быть составлено для аэрозольной доставки, например, с помощью управляемых давлением струйных распылителей или ультразвуковых распылителей или предпочтительно с помощью управляемых пропеллентом дозированных аэрозолей или не содержащего пропеллент введения микронизированных порошков, например ингаляционных капсул или других систем доставки в виде "сухого порошка". Вспомогательные вещества,такие как, например, пропелленты (например, Фриген в случае дозированных аэрозолей), поверхностноактивные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы и наполнители (например, лактоза в случае порошковых ингаляторов), могут присутствовать в таких ингаляционных составах. Для цели ингаляции доступно большое число устройств, с помощью которых аэрозоли с оптимальным размером частиц могут быть созданы и введены с использованием ингаляционной техники, которая подходит пациенту. В дополнение к применению переходных устройств (разделителей, расширителей), контейнеров грушевидной формы (например, Nebulator, Volumatic) и автоматических устройств, испускающих распыленный аэрозоль (Autohaler), для дозированных аэрозолей, в частности, в случае порошковых ингаляторов доступен ряд технических растворов (например, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингаляторы, например, как описано в заявке на европейский патент ЕР 0505321). Для местного применения на глаз лекарственное средство может быть изготовлено в растворе или суспензии в приемлемом стерильном водном или неводном носителе. Также могут быть включены добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или двунатриевая соль ЭДТА; консерванты,включая бактерицидные и фунгицидные средства, такие как фенилацетат или нитрат ртути, бензалкония хлорид или хлоргексидин и загустители, такие как гипромеллоза. Активный ингредиент может также быть введен парентерально в стерильной среде. В зависимости от носителя и используемой концентрации лекарственное средство может или быть суспендировано, или быть растворено в носителе. Преимущественно такие адъюванты, как локальный анестетик, консервант и буферные средства, могут быть растворены в носителе. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы вместе с рядом известных фармацевтически активных веществ. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы с цитотоксическими средствами, ингибиторами HDAC (гистоновые деацетилазы), ингибиторами киназы, ингибиторами аминопептидазы и моноклональными антителами (например,таковыми, направленными на рецепторы фактора роста). Предпочтительные цитотоксические средства включают, например, таксаны, препараты платины, антиметаболиты, такие как 5-флуорацил, ингибиторы топоизомеразы и подобное. Лекарственные средства согласно настоящему изобретению, содержащие аминокислотные производные формулы (I), их таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли, Nоксиды, гидраты, пролекарственные средства или сольваты, типично дополнительно содержат цитотоксическое средство, ингибитор HDAC, ингибитор киназы, ингибитор аминопептидазы и/или моноклональное антитело. Дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:(a) производное фениламида формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль,N-оксид, гидрат, пролекарственное средство или сольват;(c) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Также оно относится к продукту, содержащему:(a) производное фениламида формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль,N-оксид, гидрат, пролекарственное средство или сольват, и для раздельного, одновременного или последовательного применения в лечении организма человека или животного. Способы синтеза Существует много стратегий синтеза для синтеза соединений формулы (I), к которым относится настоящее изобретение, но все опираются на известные специалисту органической химии химические взаимодействия. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть получены согласно методикам,описанным в стандартной литературе, и которые хорошо известны специалистам настоящей области техники. Типичными литературными источниками являются "Advanced organic chemistry", 4th EditionChem. Res.", "Chem. Rev" или первичные литературные источники, определенные стандартными литературными он-лайн поисками или из вторичных источников, таких как "Chemical Abstracts" или "Beilstein". Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи числа способов,в общем смысле описанных ниже, и более конкретно в примерах далее. В описанных ниже взаимодействиях может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильные, амино и карбоксигруппы, где они необходимы в конечном веществе, при избегании их нежелательного осаждения при взаимодействиях [см., например, Greene, T.W., "Protecting Groups in OrganicSynthesis", John Wiley and Sons, 1999]. Традиционные защитные группы могут быть использованы в сочетании со стандартной практикой. В некоторых случаях снятие защитных групп может быть конечной стадией в синтезе соединения общей формулы (I), и описанные здесь способы согласно изобретению понимают как распространяющиеся на такое удаление защитных групп. Схема 1 Общая схема получения элементов структуры аминокислотного сложного эфира (R12, R13 и R20 таковы,как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу) Путь 1 Элементы структуры аминокислотного сложного эфира могут быть получены многими способами. На схеме 1 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения. Примеры получения таких промежуточных соединений описаны в международной заявке WO 2009/106848, WO 2006/117567 и WO 2008/040934. Схема 2 Общая схема получения ингибиторов HSP90 на основе изоиндолина (R12, R13 и R20 таковы,как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу,X представляет собой подходящий галоген) Путь 1 Ингибиторы HSP90 на основе изоиндолина могут быть получены многими способами. На схеме 2 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения. Схема 3 Общая схема получения ингибиторов HSP90 на основе пиперидина (R12, R13 и R20 таковы,как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу) Путь 1 Ингибиторы HSP90 на основе пиперидина могут быть получены многими способами. На схемах 3,4 и 5 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения.