Замещенные пиперидины в качестве антагонистов ccr3

В изобретении описаны замещенные пиперидины формулы 1 в которой A, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в описании. Также описано получение антагонистов CCR3, получение фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Объектом настоящего изобретения являются новые замещенные соединения формулы 1 в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в описании. Другим объектом настоящего изобретения является получение антагонистов CCR3, точнее получение фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве. Уровень техники Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются самыми различными клетками и, наряду с другими типами клеток, притягивают и активируют макрофаги, Т- и Влимфоциты, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы (обзоры приведены в публикациях Luster, New Eng. J(2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur. J. Pharmacol., 533, 277-88 (2006. Существуют два основных класса хемокинов, СХС и СС, различающиеся тем, разделены ли первые два цистеина аминокислотной последовательности одной аминокислотой (СХС) или они являются соседними (СС). СХС хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), активированный нейтрофилом белок 2(NAP2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA), являются хемотаксическими, в первую очередь, для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, тогда как СС хемокины, такие как RANTES, MIP-1a,MIP-1, моноцитарные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1,-2 и -3) являются хемотаксическими, наряду с другими типами клеток, для макрофагов, Т-лимфоцитов,эозинофилов, мастоцитов, дендритных клеток и базофилов. Также существуют хемокины лимфотактин 1, лимфотактин-2 (оба являются С хемокинами) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не входят в эти основные подсемейства хемокинов. Хемокины связываются со специфическими рецепторами поверхности клетки, относящимися к семейству связанных с белком G семи белков трансмембранного домена (обзоры приведены в публикацияхRev. Immunol., 25, 787-820 (2007, которые называются "хемокиновыми рецепторами". При связывании со своими родственными лигандами хемокиновые рецепторы преобразовывают внутриклеточный сигнал с помощью ассоциированных тримерных белков G, что приводит, наряду с другими ответами, к быстрому увеличению концентрации кальция внутри клетки, активации белков G, изменениям формы клетки,усилению экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции, стимулирования миграции клеток, выживанию и пролиферации. Существуют по меньшей мере одиннадцать хемокиновых рецепторов человека, которые связываются с СС хемокинами или реагируют на них, обладающих следующими характеристическими особенностями: CCR-1 (или "CKR-1" или "CC-CKR-1") [MIP-1 а, МСР-3, МСР-4, RANTES][MCP-1, MCP-2, MCP-4]( Schweickart et al., J. Biol. Chem., 275 9550-9556 (2000. В дополнение к хемокиновым рецепторам млекопитающих рецепторы Decoy CCX-CKR, D6 и(2007. Хемокины СС человека, такие как RANTES и МСР-3, могут привести к быстрой мобилизации кальция с помощью этих кодирующихся вирусами рецепторов. Экспрессия рецептора может обеспечить инфицирование, нарушая проводимый иммунной системой нормальный контроль и ответ на инфекцию. Кроме того, хемокиновые рецепторы человека, такие как CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 и CCR8, могут выступать в качестве сорецепторов инфицирования клеток млекопитающих микробами, например виру-1 021072 сами иммунодефицита человека (ВИЧ). Отмечено, что хемокиновые рецепторы являются важными медиаторами воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания,а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит, диффузный токсический зоб, хроническое обструктивное заболевание легких и атеросклероз. Например, хемокиновый рецептор CCR3 экспрессируется, в частности, эозинофилами, базофилами, клетками ТН 2, альвеолярными макрофагами,мастоцитами, эпителиальными клетками, клетками микроглии, астроцитами и фибробластами. CCR3 играет главную роль в притяжении эозинофилов к центрам аллергического воспаления с последующей активацией этих клеток. Хемокиновые лиганды CCR3 индуцируют быстрое увеличение внутриклеточной концентрации кальция, усиленный GTP обмен белков G, усиленное фосфорилирование ERK, усиленную интернализацию рецептора, изменение формы эозинофила, усиленную экспрессию молекул клеточной адгезии, дегрануляцию клеток и стимулирование миграции. Поэтому средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, должны быть полезны при таких нарушениях и заболеваниях. Кроме того, средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, также должны быть полезны при инфекционных заболеваниях, например, для блокирования инфицирования экспрессирующих CCR3 клеток посредством ВИЧ или для предупреждения изменений иммунных ответов клеток вирусами, такими как цитомегаловирусы. Поэтому CCR3 является важной мишенью и антагонизм CCR3, вероятно, эффективен при лечении воспалительных, эозинофильных, иммунорегуляторных и инфекционных нарушений и заболеванийLucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора CCR3. Предпочтительным является приготовление лекарственного средства,предназначенного для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта,а также воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи,включая астму, и аллергических заболеваний, эозинофильных заболеваний, инфицирования патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. В основу настоящего изобретения была положена задача получения новых антагонистов CCR3,предпочтительно характеризующихся меньшим количеством побочных эффектов. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что замещенные пиперидины формулы 1 являются весьма подходящими для использования в качестве антагонистов CCR3, обладают меньшим количеством побочных эффектов, например ингибируют норэпинефрин (NET), допамин (DAT) или переносчики обратного захвата серотонина (5-НТТ), как это описано в публикации Watson P.S., Bioorg Med. Chem. Lett., 16(21):56955699 (2006), или ингибируют рецепторы 5 НТ 2 А, 5HT2C или допамина D2, как это описано в публикацииDe Lucca, J. Med. Chem., 48(6):2194-2211(2005), или ингибируют канал hERG, как это описано в публикации by De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006), или ингибируют альфа-1Bадренергический рецептор. Подробное описание изобретения Вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1NH-C3-C6-циклоалкил, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, где кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,О-C1-C6-алкил, NHSO2-фенил, NHCONH-фенил, галоген, CN, SO2-C1-C6-алкил, COO-C1-C6-алкил; С 9- или C10-бициклическое кольцо, где один или два атома углерода заменены атомами азота, где кольцевая система через атом азота связана с основной структурой формулы 1 и где кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,СОО-C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, О-C1-C6-алкил, NO2, галоген, CN, NHSO2-C1-C6-алкил, метоксифенил; группу, выбранную из группы, включающей NHCH(пиридинил)CH2COO-С 1-C6-алкил,NHCH(CH2O-C1-C6-алкил)бензимидазолил, необязательно замещенный галогеном или CN; или 1-аминоциклопентил, необязательно замещенный метилоксадиазолом;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, С 2-C6-алкенил, С 2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкиленOH, С 2-C6-алкенилен-OH, С 2-C6-алкинилен-OH, CH2CON(С 1-С 6-алкил)2, CH2NHCONH-C3-C6-циклоалкил, CN, СО-пиридинил, CONR1.1.1R1.1.2, СОО-C1-C6-алкил, N(SO2-C1-C6-алкил)(CH2CON(С 1-С 4 алкил)2)O-C1-C6-алкил, О-пиридинил, SO2-C1-C6-алкил, SO2-C1-C6-алкилен-OH, SO2-C3-C6-циклоалкил,SO2-пиперидинил, SO2NH-C1-C6-алкил, SO2N(C1-C6-алкил)2, галоген, CN, СО-морфолинил, CH2 пиридинил или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, NHC1-C6-алкил и =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один N или О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, С 1-С 4-алкилен-OH, OH, =O; илиR1.1 обозначает фенил, в котором два соседних остатка вместе образуют 5- или 6-членное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, где кольцо необязательно замещено С 1-С 4-алкилом или =O;R1.2 выбран из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, CH2COO-С 1-С 6-алкил,CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-C6-алкил, CONH2, O-C1-C6-алкил, галоген, CN, SO2N(C1-C6-алкил)2 или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил; гетероарил, необязательно замещенный 5- или 6-членным карбоциклическим неароматическим кольцом, независимо друг от друга содержащий два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца; ароматическое или неароматическое С 9- или C10-бициклическое кольцо, где 1 или 2 атома углерода заменены с помощью N, О или S, каждое необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей N(С 1-С 6-алкил)2, CONH-C1-C6-алкил, =O; гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно замещенное пиридинилом; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный NHCO-C1-C6-алкилом;R1.2.1 обозначает H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкилен-C3-C6-циклоалкил, С 1-С 4-алкиленфенил,C1-C4-алкиленфуранил, C3-C6-циклоалкил, С 1-С 4-алкилен-O-С 1-С 4-алкил, C1-C6-галогеналкил или 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R1.2.3 обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, гетероарил или индолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, О-C1-C6-алкил, O-C1-C6-галогеналкил, фенил, гетероарил;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и C1-C6-алкиленгетероарил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, O-C1-C6-галогеналкил, галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, С 2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкиленOH, C2-C6-алкенилен-OH, C2-C6-алкинилен-OH, CH2CON(С 1-С 6-алкил)2, CH2NHCONH-C3-C6-циклоалкил, CN, СО-пиридинил, CONR1.1.1R1.1.2, СОО-C1-C6-алкил, N(SO2-C1-C6-алкил)(CH2CON(C1-C4-3 021072 алкил)2) О-C1-C6-алкил, О-пиридинил, SO2-C1-C6-алкил, SO2-C1-C6-алкилен-OH, SO2-C3-C6-циклоалкил,SO2-пиперидинил, SO2NH-C1-C6-алкил, SO2N(C1-C6-алкил)2, галоген, CN, СО-морфолинил, CH2 пиридинил или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, NHC1-C6-алкил, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один N или О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C4-алкилен-OH, OH, =O; илиR1.1 обозначает фенил, в котором два соседних остатка вместе образуют 5- или 6-членное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, где кольцо необязательно замещено С 1-С 4-алкилом или =O;R1.2 выбран из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, CH2COO-С 1-С 6-алкил,CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-C6-алкил, CONH2, О-С 1-С 6-алкил, галоген, CN, SO2N(С 1-С 4-алкил)2 или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил; гетероарил, необязательно замещенный 5- или 6-членным карбоциклическим неароматическим кольцом, независимо друг от друга содержащий два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R1.2.1 обозначает H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкилен-C3-C6-циклоалкил, С 1-С 4-алкиленфенил,C1-C4-алкиленфуранил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкилен-O-С 1-С 4-алкил, C1-C6-галогеналкил или 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R1.2.3 обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, гетероарил или индолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,C3-C6-циклоалкил, О-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, фенил, гетероарил; предпочтительно R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, О-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, фенил, пирролидинил;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и С 1-C6-алкилентиофенил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, О-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, С 2-C6-алкенил, С 2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкиленOH, С 2-C6-алкенилен-OH, С 2-C6-алкинилен-OH, CH2CON(С 1-С 6-алкил)2, CH2NHCONH-С 3-С 6-циклоалкил, CN, СО-пиридинил, CONR1.1.1R1.1.2, СОО-C1-C6-алкил, N(SO2-C1-C6-алкил)(CH2CON(C1-C4 алкил)2) О-C1-C6-алкил, О-пиридинил, SO2-С 1-C6-алкил, SO2-C1-C6-алкилен-OH, SO2-C3-C6-циклоалкил,SO2-пиперидинил, SO2NH-C1-C6-алкил, SO2N(С 1-C6-алкил)2, галоген, CN, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, NHC1-C6-алкил, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один N или О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумяR1.1 обозначает фенил, в котором два соседних остатка вместе образуют 5- или 6-членное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, где кольцо необязательно замещено С 1-С 4-алкилом или =O;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и C1-C6-алкилентиофенил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;R1.2 выбран из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, CH2COO-C1-C6-алкил,CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, СОО-C1-C6-алкил, CONH2, О-C1-C6-алкил, галоген, CN, SO2N(C1-C4-алкил)2 или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил; гетероарил, необязательно замещенный 5- или 6-членным карбоциклическим неароматическим кольцом, независимо друг от друга содержащий два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей N(С 1-C6-алкил)2,CONH-C1-C6-алкил, =O; пиперидинил, необязательно замещенный пиридинилом; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный NHCO-C1-C6-алкилом;R1.2.1 обозначает H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкилен-C3-C6-циклоалкил, С 1-С 4-алкиленфенил,C1-C4-алкиленфуранил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкилен-O-С 1-С 4-алкил, C1-C6-галогеналкил или 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R1.2.3 обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и C1-C6-алкилентиофенил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;R1.2 выбран из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, С 3-С 6-циклоалкил, CH2COO-С 1-С 6-алкил,CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-C6-алкил, CONH2, O-C1-C6-алкил, галоген, CN, SO2N(С 1-С 4-алкил)2 или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил; гетероарил, необязательно замещенный 5- или 6-членным карбоциклическим неароматическим кольцом, независимо друг от друга содержащий два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R1.2.1 обозначает H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкилен-C3-C6-циклоалкил, С 1-С 4-алкиленфенил,C1-C4-алкиленфуранил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкилен-O-С 1-С 4-алкил, C1-C6-галогеналкил или 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R1.2.3 обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно независимо друг от друга содержащее один или два N, О, S или SO2, заменяющих атом углерода кольца;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и C1-C6-алкилентиофенил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из груп-5 021072R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, О-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, фенил,пирролидинил;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил, C1-C6-алкиленнафтил и C1-C6-алкилентиофенил, каждый необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, О-C1-C6-галогеналкил, галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или N-C1-C4-алкил;NH-C3-C6-циклоалкил, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, где кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,O-C1-C6-алкил, NHSO2-фенил, NHCONH-фенил, галоген, CN, SO2-C1-C6-алкил, COO-C1-C6-алкил; С 9- или C10-бициклическое кольцо, где один или два атома углерода заменены атомами азота, где кольцевая система через атом азота связана с основной структурой формулы 1 и где кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,COO-C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, NO2, галоген, CN,NHSO2-C1-C6-алкил, м-метоксифенил; группу, выбранную из группы, включающей NHCH(пиридинил)CH2COO-С 1-C6-алкил,NHCH(CH2O-C1-C6-алкил)бензимидазолил, необязательно замещенный с помощью Cl; или 1-аминоциклопентил, необязательно замещенный метилоксадиазолом;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, CH2CON(С 1-С 6-алкил)2, CH2NHCONH-C3-C6 циклоалкил, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-C6-алкил, O-C1-C6-алкил, SO2-C1-C6-алкил, SO2-С 1-C6-алкиленOH, SO2-C3-C6-циклоалкил, SO2-пиперидинил, SO2NH-C1-C6-алкил, SO2N(C1-C6-алкил)2, галоген, CN,СО-морфолинил, CH2-пиридинил или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, NHC1-C6-алкил, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R1.2 выбран из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, CH2COO-C1-C6-алкил, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-C6-алкил, CONH2,O-С 1-С 6-алкил, галоген, CN, СО-пирролидинил, СО-морфолинил или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей N(C1-C6-алкил)2,CONH-C1-C6-алкил, =O; пиперидинил, необязательно замещенный пиридинилом; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный NHCO-C1-C6-алкилом;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, O-C1-C6-алкил, O-C1-C6-галогеналкил;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил или C1-C6-алкиленнафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил,C1-C6-галогеналкил, O-C1-C6-алкил, O-C1-C6-галогеналкил, галоген; или CH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;NH-циклогексил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей C1-C4-алкил, NHSO2-фенил, NHCONH-фенил, галоген;NH-пирролидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей SO2-C1-C4-алкил, COO-C1-C4-алкил; пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей NHSO2-C1-C4-алкил, м-метоксифенил; дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил,COO-С 1-С 4-алкил, C1-C4-галогеналкил, O-C1-C4-алкил, NO2, галоген; группу, выбранную из группы, включающей NHCH(пиридинил)CH2COO-С 1-С 4-алкил,NHCH(CH2O-C1-C4-алкил)бензимидазолил, необязательно замещенный с помощью Cl; или 1-аминоциклопентил, необязательно замещенный метилоксадиазолом;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, CH2CON(С 1-С 4-алкил)2, CH2NHCONH-C3-C6 циклоалкил, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-С 1-С 4-алкил, O-C1-C4-алкил, SO2-С 1-С 4-алкил, SO2-C1-C4-алкиленOH, SO2-C3-C6-циклоалкил, SO2-пиперидинил, SO2NH-C1-C4-алкил, SO2N(C1-C4-алкил)2, галоген,СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил,NHC1-С 4-алкил, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил,C3-C6-циклоалкил, CH2COO-С 1-С 4-алкил, CONR1.2.1R1.2.2, COO-С 1-С 4-алкил, CONH2, O-С 1-С 4-алкил, галоген, СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей N(С 1-С 4-алкил)2,CONH-C1-C4-алкил, =O; пиперидинил, необязательно замещенный пиридинилом; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный NHCO-C1-C4-алкилом,R1.2.1 обозначает H, C1-C4-алкил;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, O-C1-C4-алкил, O-C1-C4-галогеналкил;R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкиленфенил или C1-C6-алкиленнафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил,C1-C4-галогеналкил, O-С 1-С 4-галогеналкил, галоген; или CH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей галоген;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;NH-циклогексил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей t-Bu, NHSO2-фенил, NHCONH-фенил, F;NH-пирролидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей SO2Me, COO-t-Bu; пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей NHSO2-n-Bu, м-метоксифенил; дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, COOMe,CF3, OMe, NO2, F, Br; группу,выбранную из группы,включающейR1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.2 обозначает H, Me, Et, SO2Me, SO2Et или R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, циклопропил,CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, каждый необязательно замещенный с помощью Me; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный с помощью NHCOMe;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Me, Et, Pr, циклопентил, OMe, OCHF2;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из-8 021072 группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, циклопропил,CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, каждый необязательно замещенный с помощью Me; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный с помощью NHCOMe;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, циклопропил,CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, ОМе, Cl, Br СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, каждый необязательно замещенный с помощью Me; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный с помощью NHCOMe;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Me, Et, Pr, циклопентил, ОМе, OCHF2;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2HCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.1 и R 1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каж- 10021072 дый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me,NHMe, =O;R1.1.1 и R1.1.2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один О, заменяющий атом углерода кольца, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH2OH;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2,COOMe, COOEt, OMe, F, Cl;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt,SO2NMeEt;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним остатком, выбранным из группы, включающей Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексил, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt,OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропил, SO2-пиперидинил, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, и дополнительно одним остатком, выбранным из группы, включающей СО-морфолинил, CH2-пиридинил или имидазолидинил, пиперидинил, оксазинанил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, NHMe, -О;R4 обозначает H. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, Pr, Bu, циклопропил, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, каждый необязательно замещенный с помощью Me; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный с помощью NHCOMe;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил,тиазолил, тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, циклопропил, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2,OMe, Cl, Br СО-пирролидинил, СО-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил,оксадиазолил, каждый необязательно замещенный с помощью Me;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.3 выбран из группы, включающей фенил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, индолил или оксадиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей Me, Et, Pr, циклопентил, ОМе, OCHF2;R2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или CH2 тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;NH-циклогексил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей t-Bu, NHSO2-фенил, NHCONH-фенил, F;NH-пирролидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей SO2Me, COO-t-Bu; пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей NHSO2-n-Bu, м-метоксифенил; дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, COOMe,CF3, OMe, NO2, F, Br; группу,выбранную из группы,включающейR2 выбран из группы, включающей CH2-фенил или CH2-нафтил, оба необязательно замещенные одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH2-тиофенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Cl, Br;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, i-Pr, n-Bu, циклопропил, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br,СО-пирролидинил, CO-морфолинил или пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил,каждый необязательно замещенный с помощью Me; пирролил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, COOMe, COOEt; пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, циклопропил, COOEt, CO-пирролидинил; изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей t-Bu, COOEt; тиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2; тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей COOEt; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазол, необязательно замещенный с помощью NHCOMe;R1.2.2 обозначает H или Me. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.2 выбран из группы, включающей пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br; пирролил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, COOMe, COOEt; пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, циклопропил, COOEt, CO-пирролидинил; изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей t-Bu, COOEt; тиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2; тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы,включающей COOEt; бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей NMe2, CONHMe, =O;R1.2.2 обозначает H или Me. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1,в которой А обозначает CH2, О или NMe;R1.2 обозначает пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;R1.2 обозначает пирролил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, COOMe, COOEt;R1.2 обозначает пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, Et, циклопропил, COOEt, СО-пирролидинил;R1.2 обозначает изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей t-Bu, COOE;R1.2 обозначает тиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2;R1.2 обозначает тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающей COOEt;R1.2 обозначает бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, включающейNMe2, CONHMe, =O; R1.2.1 обозначает H или Me и R1.2.2 обозначает H или Me. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой все группы являются такими, как определено выше, но R1.3 выбран из группы, включающей фенил, необязательно замещенный с помощью OCHF2; пиразолил, необязательно замещенный с помощью Me или Et; изоксазолил, необязательно замещенный с помощью Pr; пиримидинил, необязательно замещенный двумя ОМе; индолил; оксадиазолил, необязательно замещенный циклопентилом. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой все группы являются такими, как определено выше, но А обозначает CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой все группы являются такими, как определено выше, но А обозначает О. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой все группы являются такими, как определено выше, но А обозначает NMe. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой А обозначает CH2, О или NMe;R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой А является таким, как определено выше; Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой А является таким, как определено выше; Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой А является таким, как определено выше; Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которой А является таким, как определено выше;