Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора

009059 Область техники Настоящее изобретение относится к производным замещенных азабициклогексанов. Соединения по изобретению могут выступать в качестве антагонистов мускаринового рецептора и могут использоваться для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами. Изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и к способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами. Предшествующий уровень техники Мускариновые рецепторы как члены рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), представляют собой семейство из 5 подтипов рецепторов (M1, M2, М 3, М 4 и M5) и активируются нейтротрансмиттером ацетилхолином. Эти рецепторы широко распространены в различных органах и тканях и являются критичными для управления центральной и периферической холинэргической нейтротрансмиссией. Было описано распределение подтипов этих рецепторов в мозге и других органах. Например, подтип M1 локализован преимущественно в нервных тканях, таких как кора головного мозга и автономные ганглии,подтип M2 присутствует главным образом в сердце, он опосредует холинэергическую брадикардию, а подтип M3 локализован преимущественно в гладкой мускулатуре и слюнных железах (Nature, 1986; 323: 411; Science, 1987; 237: 527). Обзор в Current Opinions in Chemical Biology, 1999; 3: 426, а также в Trends in Pharmacological Sciences, 2001; 22: 409 Eglen и др., описывают биологические потенциалы модулирования лигандами подтипов мускариновых рецепторов в случае различных заболеваний, например, болезни Альцгеймера, боли, заболеваний мочевыводящей системы, хронической обструктивной легочной болезни и подобных. Обзор в J. Med. Chem., 2000; 43: 4333 Christian С. Felder и др. описывает терапевтические возможности мускариновых рецепторов в центральной нервной системе и детально разрабатывает структуру и функции мускариновых рецепторов, фармакологию и их терапевтические применения. Фармакологические и медицинские аспекты агонистов и антагонистов ацетилхолина мускаринового типа представлены в обзоре в Molecules. 2001, 6: 142.N.J.M. Birdsall и др. в Trends in Pharmacological Sciences. 2001; 22: 215 также обобщил последние достижения в определении роли различных подтипов мускариновых рецепторов с использованием мышей при воздействии на различные мускариновые рецепторы. Мускариновые агонисты, такие как мускарин и пилокарпин, и антагонисты, такие как атропин, известны более ста лет, однако, незначительные успехи в области открытия соединений, селективных к определенному подтипу рецепторов, затрудняют определение специфических функций индивидуальных рецепторов. Хотя классические мускариновые антагонисты, такие как атропин, являются мощными бронхорасширяющими средствами, их клиническое использование ограничено из-за высокой частоты как периферических, так и центральных побочных эффектов, таких как тахикардия, расплывчатое зрение, сухость во рту, запор, слабоумие и т.д. Позднее были разработаны четвертичные производные атропина, такие как ипратропиум бромид, которые лучше переносятся, чем парентерально вводимые предшественники, однако большинство из них не являются идеальными антихолинэргическими бронхорасширяющими средствами из-за недостаточной селективности к подтипам мускариновых рецепторов. Существующие соединения предлагают ограниченные терапевтические возможности из-за недостатка селективности, приводящей к дозолимитирующим побочным эффектам, таким как, жажда, тошнота, мидриазис, и сердечным побочным эффектам, таким как, тахикардия, обусловленная воздействием на М 2 рецептор.Annual review of Pharmacological Toxicol 2001; 41: 691 описывает фармакологию инфекций мочевыводящих путей. Несмотря на то, что антимускариновые агенты, такие как оксибутинин и толтеродин,неселективно воздействующие на мускариновые рецепторы, на протяжении многих лет использовались для лечения гиперактивности мочевого пузыря, клиническая эффективность этих агентов ограничена изза побочных эффектов, таких как сухость во рту, помутнение зрения, запор. Считается, что толтеродин в целом переносится лучше, чем оксибутинин. (W.D.Steers и др. в Curr. Opin. Invest. Drugs. 2: 268, C.R.Howards, J.W. Duckett, pp. 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition.). Несмотря на эти достижения, существует потребность в развитии новых высоко селективных мускариновых антагонистов, которые могут взаимодействовать с определенными подтипами, таким образом, избегая побочных эффектов. Соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении мускариновых рецепторов были описаны в заявке JP 92921/1994 и 135958/1994; WO 93/16048; US 3,176,019; GB 940,540; ЕР 0325 571;WO 97/45414 и относятся к 1,4-дизамещенным производным пиперидина; WO 98/05641 описывает фторированные 1,4-дизамещенные производные пиперидина; WO 93/16018 и WO96/33973 представляют собой другие ссылки ближайшего уровня техники.-1 009059 Статья в J. Med. Chem., 2002; 44:984 описывает циклогексилметилпиперидинилтрифенилпропиоамидные производные в качестве селективных M3 антагонистов, не взаимодействующие с другими подтипами рецепторов. Сущность изобретения Настоящее изобретение описывает замещенные азабициклогексаны в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, полезных в качестве безопасных и эффективных терапевтических или профилактических агентов для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем, и способ получения этих соединений. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители,которые полезны для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем. Изобретение также включает энантиомеры, диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы, фармацевтические приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры и метаболиты этих соединений, имеющие тот же вид активности. Далее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, их метаболиты, эфиры, энантиомеры, диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы или фармацевтические приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включающие эксципиенты. Другие преимущества изобретения будут установлены в последующем описании и частично будут ясны из описания, или могут быть обнаружены при осуществлении изобретения. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, описываются соединения, имеющие структуру формулы I и их фармацевтические приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры,диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы или метаболиты, гдеAr представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4), низшего пергалогеналкила (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, F,Cl, Br, I), низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, Nнизшего алкиламино (С 1-С 4) или N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R2 представляет собой водород, алкил, С 3-С 7 циклоалкильное кольцо, С 3-С 7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, N-низшего алкиламино (С 1-С 4), N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R3, R5 и R6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, CONH2, NH2, CH2NH2; иR4 представляет собой водород, С 1-С 15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила,имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С 1-С 4), низшим пергалогеналкилом (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С 1-С 4), низшим пергалогеналкокси (C1-С 4),-2 009059 незамещенным амино, N-низшим алкиламино (С 1-С 4) или N-низшим алкиламинокарбонилом (С 1-С 4). В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего расстройством или заболеванием дыхательной,мочевыделительной и желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройство опосредованы мускариновыми рецепторами. В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством, связанным с мускариновыми рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанного выше соединения, антагониста мускаринового рецептора. В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством мочевыводящей системы, которое вызывает нарушения работы мочевыводящей системы, такие как недержание мочи,симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS) и т.д.; дыхательной системы, таким как бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (COPD), легочный фиброз и т.д.; и желудочно-кишечной системы, таким как синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия, описанными выше соединениями, где заболевание или нарушение связаны с мускариновыми рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанного выше соединения. В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения описанных выше соединений. Соединения по настоящему изобретению обладают значительным потенциалом в плане их активности, которая была определена in vitro связыванием с рецептором и функциональными пробами. Было обнаружено, что некоторые из соединений по настоящему изобретению являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов с высокой аффиностью по отношению к M3 рецепторам. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для лечения заболеваний или нарушений, связанных с мускариновыми рецепторами. Соединения и композиции, описанные здесь, могут вводиться перорально или парентерально. Подробное описание изобретения Описанные здесь соединения могут быть получены методами, известными из уровня техники и знакомыми среднему специалисту в области химии органического синтеза. Кроме того, соединения, описанные здесь, могут быть получены следующей последовательностью реакций. Схема 1-3 009059 Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть получены последовательностью реакций, представленной на схеме I. Получение включает конденсацию соединения формулы II с соединением формулы III, гдеAr представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4), низшего пергалогеналкила (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, F,Cl, Br, I), низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, Nнизшего алкиламино (С 1-С 4) или N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R2 представляет собой водород, алкил, С 3-С 7 циклоалкильное кольцо, С 3-С 7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, N-низшего алкиламино (С 1-С 4), N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R3, R5 и R6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, CONH2, NH2, CH2NH2;R4 представляет собой водород, С 1-С 15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С 1-С 4), низшим пергалогеналкилом (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С 1-С 4), низшим пергалогеналкокси (C1-С 4), незамещенным амино, N-низшим алкиламино (С 1-С 4) или N-низшим алкиламинокарбонилом (С 1-С 4); и Р представляет собой любую группу, которая может быть использована для защиты аминогруппы,например, бензил, трет-бутилоксикарбонил, в присутствии конденсирующего агента дающую защищенное соединение формулы IV, которое при удалении защитной группы реакцией с удаляющим защиту агентом в органическом растворителе дает деблокированное соединение формулы V, которое наконец Nалкилируется или бензилируется подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом L-R4, приводя к получению соединений формулы I, где L представляет собой любую уходящую группу и R4 определен выше. Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV может проводиться в присутствии конденсирующего агента, например, гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена(DBU). Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV может проводиться в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, толуоле и ксилоле при температуре в диапазоне от около 0 до около 140 С. Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться удаляющим защиту агентом, например, палладием на угле, трифторуксусной кислотой (ТФУК) и хлороводородной кислотой. Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться в подходящем органическом растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране и ацетонитриле при подходящей температуре в диапазоне от около 10 до около 50 С.N-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулыI может проводиться подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом L-R4, где L представляет собой любую уходящую группу, известную из уровня техники, например галоген, О-мезильную и Отозильную группы.N-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулыI может проводиться в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и ацетонитрил, при подходящей температуре в диапазоне от около 25 до около 100 С. Необходимо понимать, что для приведенной выше схемы, для которой упомянуты конкретные ос-4 009059 нования, конденсирующие агенты, защитные группы, удаляющие защиту агенты, Nалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., могут использоваться другие основания, конденсирующие агенты, защитные группы, удаляющие защиту агенты, Nалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., известные специалисту в данной области техники. Подобным образом, температура реакции и ее продолжительность могут регулироваться в зависимости от необходимости. Подходящие соли соединения, представленного формулой I, были получены для того, чтобы солюбилизировать соединение в водной среде для биологических испытаний. Примерами таких солей являются фармацевтически приемлемые соли, такие как соли с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат), соли с органической кислотой (например, ацетат, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, толуолсульфонат и метансульфонат). Когда в качестве заместителя в формуле I присутствует карбоксильная группа, это может быть соль щелочного металла (например, натрия,калия, кальция, магния и им подобных). Эти соли могут быть получены обычными методами, известными из уровня техники, такими как обработка соединения эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе. Иллюстрирующий список некоторых соединений, которые могут быть получены по схеме I и также представлены в табл. 1, включает номер соединения, химическое название: 1. (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетат,2. (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетат,3. (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат,4. (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2-фенилацетамид,5. (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид,6. (1,5)-[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил 2-фенилацетат,7. (1,5)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-метил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат. Таблица 1 Экспериментальная часть Различные растворители, такие как ацетон, метанол, пиридин, эфир, тетрагидрофуран, гексаны и дихлорметан были осушены с использованием различных осушающих реагентов по методикам, известным из уровня техники. ИК спектры записывали в неупорядоченном виде или в тонких пленках на приборе Perkin Elmer Paragon, спектры Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР) записывали на приборе Varian XL-300 MHz с использованием в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. Пример 1. Получение (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2 дифенилацетата (Соединение 1) Стадия а: Получение этилового эфира 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты К суспензии 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (8,5 г, 0,0390 моль), (полученной, как описано в ЕР 0413455 А 2) в этиловом спирте (250 мл) добавляли конц. H2SO4 (10 мл). Полученный бледно-желтый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0 С и нейтрализовали водным аммиаком. Нейтральный раствор концентрировали и растворяли в дихлорметане. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 mesh, силикагель),элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая чистый конечный продукт в виде желтого масла. ИК: 1721.4 см-1 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,20-7,29 (м, 5 Н), 4,0 (к, J=7,12, 2 Н), 3,61 (с, 2 Н), 3,04 (д, J=8,9 Гц, 1 Н), 2,92 (д,J=8,8 Гц, 1 Н), 2,70 (д, J=8,0 Гц, 1 Н), 2,42 (м, 1 Н), 1,90 (м, 1 Н), 1,46 (м, 1 Н), 1,29 (м, 1 Н), 1,20-1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H)-6 009059 Стадия б: Получение 3-бензил-1-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана Раствор этилового эфира 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 0,0108 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (0,966 г, 0,026 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси осторожно добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (1 мл), обрабатывали этилацетатом (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Раствор отфильтровывали, удаление растворителя из маточного раствора приводило к получению сырого целевого соединения, которое очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая продукт в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,21-7,31 (ушс, 5 Н), 3,66-3,74 (м, 2 Н), 3,60 (с, 2 Н), 3,00 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 2,92 (д,J=8,4 Гц, 1 Н), 2,40 (д, J=8,2 Гц, 2 Н), 1,22-1,27 (м, 2 Н), 1,10-1,11 (м, 1 Н), 0,43-0,47 (м, 1 Н). Стадия в: Получение 3-бензил-1-метансульфонилметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана К раствору 3-бензил-1-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана в этилацетате добавляли триэтиламин (2,15 г, 0,02125 моль) и метансульфонилхлорид (1,947 г, 0,017 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Гасили реакцию добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3. Отделенную органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали и упаривали, получая сырой продукт, который был использован для следующей стадии. Стадия г: Получение (1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2 дифенилацетата Раствор, содержащий дифенилгликолевую кислоту (коммерчески доступна) (0,389 г, 0,0017 моль), 3 бензил-1-метансульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан (0,40 г, 0,0014 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(0,323 г, 0,00213 моль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Раствор упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая чистый продукт в виде белого порошка, т.пл.: 65,2 С. ИК:1707,4 см-1 1 Н ЯМР: 7,19-7,49 (м, 15 Н), 4,42 (с, 2 Н), 3,42 (д, J=9 Гц, 2 Н), 2,77-2,87 (дд, 9 Гц, 2 Н), 2,22 (м, 1 Н),2,10 (д, J=9 Гц, 1 Н), 1,22-1,26 (м, 1 Н), 1,11-1,12 (м, 1 Н), 0,45-0,49 (м, 1 Н). Пример 2. Получение(0,40 г, 0,0014 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (323 мг, 0,002 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель, получая сырой маслянистый продукт. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш., силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт. ИК: 1721,0 см-1 1 Н ЯМР: 7,64-7,68 (м, 2 Н), 7,26-7,38 (м, 8 Н), 4,26 (с, 2 Н), 3,73 (ушс, 1 Н), 3,56-3,73 (м, 2 Н), 2,90-2,95(400 мг, 0.00142 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (323 мг, 0.00213 моль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель, получая сырой маслянистый продукт. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт. ИК: 1720,3 см-1 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,17-7,66 (м, 10 Н), 4,21 (с, 2 Н), 3,75 (ушс, 1H), 3,53 (с, 2 Н), 2,86-2,91 (м, 2 Н), 2,212,27 (м, 2 Н), 1,31-1,38 (м, 8 Н), 1,12-1,15 (м, 2 Н), 0,25 (м, 1H). Пример 4. Получение (1,5)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2 фенилацетамида (Соединение 4) К охлажденному раствору 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (353 мг, 0,0021 моль, коммерчески доступна) и 1-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (400 мг, 0,00212 моль, получен, как описано в ЕР 0413455 А 2) в ДМФА (50 мл) добавляли N-метилморфолин (536 мг, 0,0053 моль), после чего добавляли гидроксибензотриазол (286 мг, 0.002 моль) и перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (400 мг, 0,002 моль). Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фрак-7 009059 цию высушивали безводным Na2SO4 и концентрировали на роторном испарителе, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 30% этилацетатом в гексане, получая чистое желтое масло. ИК: 1657.9 см-1 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,20-7,52 (м, 10 Н), 5,9 (с, 1H), 4,07-4,10 (м, 2 Н), 3,60-3,62 (ушс, 2 Н), 3,02-3,07 (м,1H), 2,89-2,90 (м, 1H), 2,65-2,86 (м, 1H), 2,49-2,52 (м, 1 Н), 1,51 (ушс, 2 Н), 1,3-1,5 (ушс, 1H), 0,63-0,66(1,5)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2 дифенилацетамида (Соединение 5) К охлажденному раствору дифенилгликолевой кислоты (269,5 мг, 0,001 моль) и 1-амино-3-бензил 3-азабицикло[3.1.0]гексана (222 мг, 0,0011 моль, полученного как описано в ЕР 0413455 А 2) в ДМФА (50 мл) добавляли N-метилморфолин (298 мг, 0,003 моль), а затем 1-гидроксибензотриазол (159 мг, 0,0011 моль) и перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (225 мг, 0,0011 моль). Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100200 меш, силикагель), элюируя соединение 30% этилацетатом в гексане, получая бледно-желтый порошок. т.пл.: 137,5-138,6 С ИК(DCM): 1662,6 см-1 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,24-7,34 (м, 15 Н), 6,67 (с, 1 Н), 3,82 (ушс, 1 Н); 3,66 (с, 2 Н), 3,0 (д, J=8,0 Гц, 1 Н),2,87 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 2,66-2,70 (м, 1 Н), 2,54 (д, J=8 Гц, 1H), 1,56-1,58 (м, 1 Н), 1,37-1,40 (м, 1 Н), 0,67-0,72(м, 1 Н) Пример 6. Получение (1,5)[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2 гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата (Соединение 6) Стадия а: Получение (1,5)-[3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2 фенилацетата Раствор соединения 2 (2,25 г, 0,005 моль) в метаноле помещали в сосуд Парра. В сосуд добавляли 10% Pd на угле С (сухой). Раствор подвергали гидрированию в гидрогенизаторе в течение 4 ч при давлении 60 psi. Реакционную смесь отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая целевой продукт в виде бесцветной полутвердой массы. 1H ЯМР (CDCl3): 7,62-7,65 (м, 2 Н), 7,20-7,36 (м, 3H), 4,25-4,37 (м, 2 Н), 2,88-3,46 (м, 4 Н), 2,26 (ушс,Ш), 1,18-1,84 (м, 13 Н), 0,6-0,72 (м, 1 Н). ИК(DCM): 1661 см-1 Стадия б: Получение (1,5)[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2 гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата К раствору эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-метилен-2-гидрокси-2-циклогексил-2 фенилкарбоксиловой кислоты (250 мг, 0,000760 моль), 5-бромо-2-метил-2-пентена (148,6 мг, 0,000911 моль) в ацетонитриле добавляли карбонат калия (210,0 мг, 0,0015 моль) и йодид калия (252 мг, 0,0015 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой. Органическую фракцию высушивали безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт. ИК(DCM): 1722,9 см-1 1H ЯМР (CDCl3): 7,63-7,66 (м, 2 Н), 7,26-7,36 (м, 3H), 5,05-5,098 (ушм, 1 Н), 4,24 (с, 2 Н), 3,71 (с, 1 Н),2,95-3,02 (м, 2 Н), 2,26-2,37 (м, 2 Н), 2,19-2,24 (м,2 Н), 1,79 (м, 2 Н), 0,75-1,32 (м, 19 Н), 0,512 (м, 1 Н). Пример 7. Получение (1,5)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1 илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата (Соединение 7) К раствору 3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-(метил)-ил-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилкарбоксилового эфира (250 мг, 0,0007 моль) и 3,4-метилендиоксифенэтилбромида (207,8 мг, 0,00091 моль) в ацетонитриле добавляли карбонат калия (210 мг, 0,0051 моль) и йодид калия (252,0 мг, 0,0051 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 mesh, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт.(ушс, 1 Н), 2,97-3,03 (м, 2 Н), 2,53-2,59 (м, 4 Н), 2,20-2,26 (м, 2 Н), 1,04-1,32 (м, 13 Н), 0,52 (м, 1 Н). Биологическая активность Пробы по связывания с радиолигандами Аффинность тестируемых соединений по отношению к M2 и M3 подтипам мускариновых рецепторов определяли изучением связывания с [3H]-N-метилскополамином, используя сердце крысы и подчелюстную железу соответственно, как описано Moriya и др., (Life Sci., 1999, 64(25):2351-2358) с незначительными модификациями. Получение мембраны: сублимированные железы и сердце непосредственно после умерщвления помещали в ледяной гомегенизирующий буфер (HEPES 20 ммоль, 10 ммоль EDTA, рН 7,4). Ткани гомогенизировали в 10 объемах гомогенизирующего буфера и гомогенизат отфильтровывали через два слоя мокрой марли, фильтрат центрифугировали при 500 g в течение 10 мин. Супернатант затем центрифугировали при 40,000 g в течение 20 мин. Полученный таким образом остаток повторно суспендировали в таком же объеме буфера для проб (HEPES 20 ммоль, EDTA 5 ммоль, рН 7,4) и хранили при -70 С до использования. Пробы по связыванию с лигандом: соединения растворяли и разбавляли в ДМСО. Гомогенизаты мембран (150-250 г белка) инкубировали в 250 л буфера для проб (HEPES 20 ммоль, рН 7,4) при 2425 С в течение 3 ч. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 моль атропина. Инкубацию завершали вакуумным фильтрованием через GF/B волокнистые фильтры (Wallac). Фильтры затем промывали ледяным 50 ммоль Tris HCl-буфером (рН 7,4). Фильтровальные матрицы высушивали, и подсчитывали связанную радиоактивность, оставшуюся на фильтрах. IC50 и Kd подсчитывали с использованием программы нелинейного построения кривых, используя программное обеспечение G Pad Prism. Значение константы ингибирования Ki посчитывали, исходя из изучения конкурентного связывания, используя уравнение ChengPrusoff (Biochem Pharmacol., 1973., 22: 3099-3108), Ki = IC50/(1+L/Kd), где L представляет собой концентрацию [3H]NMS, использованного в отдельном эксперименте. pKi = -(Log Ki). Функциональные эксперименты с использованием изолированного мочевого пузыря крысы Методика Животных умерщвляли передозировкой уретана, целый мочевой пузырь изолировали, быстро удаляли и помещали в ледяной Tyrode буфер следующего состава (ммоль/л) NaCl 137; KСl 2,7; СаСl2 1,8;MgCl2 0,1; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4; глюкоза 5,55 и длительно продували 95% O2 и 5% СO2. Мочевой пузырь нарезали на продольные полоски (3 мм шириной и 5-6 мм длиной) и помещали в 10-миллилитровые органные бани при 30 С, при этом один конец подсоединяли к основанию держателя тканей, а другой подсоединяли к полиграфу через датчик смещения силы. Каждую ткань подвергали постоянному натяжению в 2 г, позволяли прийти в равновесие в течение 1 ч, в течение которого PSS изменялся каждые 15 мин. В конце периода равновесия стабилизацию ответного сжатия ткани оценивали с помощью 1 моль/л Карбахола (Carbachol) последовательно 2-3 раза. Затем получали кривую кумулятивного концентрационного ответа на Карбахол (10-9 моль/л до 3 х 10-5 моль/л). После нескольких промываний, когда была достигнута базовая линия, кривую кумулятивного концентрационного ответа получали в присутствии NCE (NCE добавляли за 20 мин до второго CRC). Полученные результаты выражены в % от контрольного Е max. Значения ED50 были рассчитаны путем построения нелинейной регрессионной кривой (Graph Pad Prism). Значения рКВ были рассчитаны по формуле рКВ = - log [(молярная концентрация антагониста/ (отношение доз-1],где отношение доз = ED50 в присутствии антагониста/ЕD50 в отсутствии антагониста. Результаты тестов in vitro представлены в табл. II. Тест in vitro Таблица II 1-9 009059 Хотя настоящее изобретение было описано в терминах и на примерах его конкретных воплощений,определенные модификации и эквиваленты ясны специалисту в данной области техники и также включены в объем настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры,диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы, гдеAr представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4), низшего пергалогеналкила (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, F,Cl, Br, I), низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, Nнизшего алкиламино (С 1-С 4) или N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R2 представляет собой водород, алкил, С 3-С 7 циклоалкильное кольцо, С 3-С 7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, N-низшего алкиламино (С 1-С 4), N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R3, R5 и R6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, CONH2, NH2, CH2NH2 иR4 представляет собой водород, С 1-С 15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С 1-С 4), низшим пергалогеналкилом (C1-С 4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (C1-С 4), низшим пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенным амино, N-низшим алкиламино (C1-С 4) или N-низшим алкиламинокарбонилом (С 1-С 4). 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:(соединение 2),(1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат эфир (соединение 3),(1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2-фенилацетамид (соединение 4),(1,5)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид (соединение 5),(1,5)-[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2 фенилацетат (соединение 6),(1,5)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2 циклогексил-2-фенилацетат (соединение 7). 3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. 4. Способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или рас- 10009059 стройством дыхательной, мочевыводящей или желудочно-кишечной систем, в котором заболевание или расстройство связано с мускариновыми рецепторами, включающий введение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереомеров, N-оксидов, полиморфных форм, гдеAr представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4), низшего пергалогеналкила (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, галогена (например,F, Cl, Br, I), низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, Nнизшего алкиламино (С 1-С 4) или N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R2 представляет собой водород, алкил, С 3-С 7 циклоалкильное кольцо, С 3-С 7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, N-низшего алкиламино (С 1-С 4), N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R3, R5 и R6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, CONH2, NH2, CH2NH2 иR4 представляет собой водород, C1-C15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С 1-С 4), низшим пергалогеналкилом (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С 1-С 4), низшим пергалогеналкокси (C1-С 4), незамещенным амино, N-низшим алкиламино (С 1-С 4) или N-низшим алкиламинокарбонилом (С 1-С 4). 5. Способ по п.4, где заболеванием или расстройством является недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (COPD), легочный фиброз, синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия. 6. Способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием дыхательной, мочевыводящей или желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройство связано с мускариновыми рецепторами, включающий введение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3. 7. Способ по п.6, где заболеванием или расстройством является недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (COPD), легочный фиброз, синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия. 8. Способ получения соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереомеров, N-оксидов, полиморфных форм, гдеAr представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4), низшего пергалогеналкила (С 1-С 4), циано, гидрокси, нитро, галогена (например,F, Cl, Br, I), низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, Nнизшего алкиламино (С 1-С 4) или N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R2 представляет собой водород, алкил, С 3-С 7 циклоалкильное кольцо, С 3-С 7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С 1-С 4),циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С 1-С 4), низшего пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенного амино, N-низшего алкиламино (С 1-С 4), N-низшего алкиламинокарбонила (С 1-С 4);R3, R5 и R6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, CONH2, NH2, CH2NH2 иR4 представляет собой водород, C1-C15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С 1-С 4), низшим пергалогеналкилом (С 1-С 4), циано,гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С 1-С 4), низшим пергалогеналкокси (С 1-С 4), незамещенным амино, N-низшим алкиламино (С 1-С 4) или N-низшим алкиламинокарбонилом (С 1-С 4),включающий(а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы IV(б) удаление защитной группы в соединении формулы IV удаляющим защитную группу агентом с получением соединения формулы V и(в) N-алкилирование или бензилирование соединения формулы V соединением формулы LR4, где L представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы I. 9. Способ по п.8, где Р выбран из группы, состоящей из бензильной и трет-бутилоксикарбонильной групп. 10. Способ по п.8, где реакция соединения формулы III с соединением формулы II с получением соединений формулы IV проводится в присутствии конденсирующего агента, который выбран из группы,состоящей из гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). 11. Способ по п.8, где реакция соединения формулы III с соединением формулы II с получением соединений формулы IV проводится в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,Nдиметилформамида, диметилсульфоксида, толуола и ксилола. 12. Способ по п.8, где реакция соединения формулы II с соединением III формулы проводится при температуре в диапазоне от около 0 до около 140 С. 13. Способ по п.8, где удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V проводится удаляющим защиту агентом, выбранным из группы, состоящей из палладия на угле,трифторуксусной кислоты (ТФУК) и хлороводородной кислоты. 14. Способ по п.8, где удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V проводится в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола,тетрагидрофурана и ацетонитрила. 15. Способ по п.8, где N-алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I проводится подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом L-R4, где L представляет собой любую уходящую группу, a R4 определен выше. 16. Способ по п.15, где уходящая группа L выбирается из группы, состоящей из галогена, Омезильной и О-тозильной групп. 17. Способ по п.15, где N-алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I проводится в подходящем органическом растворителе, выбранном из группы,состоящей из N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана и ацетонитрила.