Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илфенил производные для лечения рака

ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-2-ИЛФЕНИЛ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Представленные соединения являются фармацевтическими композициями и методами для ингибирования сигнального каскада Hedgehog (Hh). Указанные соединения, фармацевтические композиции и методы применяются для лечения заболеваний и расстройств людей и животных. Заявлено соединение, имеющее структурную формулу (I) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где m принимает значение 0, 1 или 2; n принимает значение 0, 1 или 2; X является C1-C3-алкилом, галогеном или CN; Y является C1C3-алкилом, галогеном или CN; R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN, C1C5-алкила; необязательно замещенного галогеном -O-Ph; небязательно замещенного галогеном -ОC5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -СН 2-Ph, в котором Ph может быть аннелирован с 5-6-членным гетероарилом,включающим 1-2 атома азота; -СН 2-С 5-С 6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -NH-Ph; необязательно замещенного галогеном-SO2-Ph; необязательно замещенного галогеном -NH-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома,выбранных из О, N; -NH-C1-C5-алкила, который может быть замещен необязательно замещенным галогеном фенилом или гидроксигруппой; необязательно замещенного гидроксигруппой -СН 2-NHC1-C5-алкила; необязательно замещенного C1-C5-алкилом 5-6-членного гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -СН 2-C5-C6-гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома,выбранных из O, N; R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-С 5-алкила; Ph; -О-C1-C5-алкила; -О-Ph; О-С 5-С 6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; -SO2(C1-С 5)алкила; R4 выбран из группы, состоящей из С 1-С 5-алкокси; -CN; -SO2-C1-C5-алкила, или R3 и R4 вместе образуют 5-6-членный гетероцикл,включающий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данный патент имеет приоритет по предварительной заявке США 61/175761, поданной 5 мая 2009 г., которая включена посредством ссылки на ее редакцию. Предшествующий уровень техники В конце 1990-х годов ученые разрешили несколько комплексных проблем - почему нормальные клетки становятся раковыми клетками - и развили глубокие знания о гетерогенной природе опухолей. Мутационные процессы, влияние которых на изменение сигнальной системы фактора роста в большей части клеток опухоли привело к теории "онкогенной зависимости", которая ставит быстрое размножение и выживаемость раковых клеток в зависимость от активации определенных сигнальных путей или от активирования онкогенных протеинов внутри этих сигнальных путей. В последнее время исследователи обнаружили маленькую популяцию опухолевых клеток, характеризующихся как "стволовые клетки",обычно именуемые как раковые стволовые клетки, внутри первичных опухолевых образцов человека. Это по-новому описывает более медленное воспроизводство раковых стволовых клеток, они являются более устойчивыми к традиционной химиотерапии, и их выживаемость, как представляется, является одной из основных причин возобновления роста опухоли после хирургического вмешательства или химиотерапии. В отличие от основной массы клеток опухоли, признаки распространения и выживания раковых стволовых клеток больше зависят от эмбриональных сигнальных путей. Сигнальный каскад Hedgehog (Hh): несколько основных сигнальных путей (т.е. Hedgehog, Notch,Wnt) встречаются в большинстве процессов, необходимых для нормального развития эмбриона. Сигнальный путь Hedgehog был найден у мухи-дрозофилы Dr. Eric Wieschaus и Dr. Cristiane Nusslein-Volhard и является основным регулятором процесса дифференцирования клеток, формирования тканей и клеточного размножения. Сигнальный каскад Hedgehog играет решающую роль в онкогенезе, когда происходит его возобновление в тканях взрослого организма посредством любых мутаций или других механизмов. Сигнальный каскад Hedgehog является важным формирователем онкогенеза по меньшей мере в одной трети всех типов рака. Онкогенные мутации в сигнальном каскаде Hedgehog были обнаружены в базальных клетках карциномы и медуллобластомы, и повышенная активность Hh сигнальной системы приводит к раку поджелудочной железы, толстого кишечника, желудка, печени и раку простаты. Предположительное количество заболеваний раком с лиганд-зависимой активацией Hh сигнального каскада в США больше 200000 случаев ежегодно и приблизительно в 10 раз больше по всему миру. Экспрессия Hh сигнального каскада в солидных опухолях Многое стало известно о роли раковых стволовых клеток в повторном возникновении и распространении опухоли. Контроль за процессами самовосстановления и процессами дифференцировки в раковых стволовых клетках, как считают, регулируется эмбриональным сигнальным каскадом, включающим ген Hedgehog . Признаки роста означают, что эти сигнальные каскады нерегулируемы в некоторых случаях, что приводит к аномальному размножению клеток и образованию раковой опухоли. Человеческий белок Sonic Hedgehog (SHh) синтезируется в виде 45 кДа белка-предшественника, который подвергается внутримолекулярному расщеплению для получения 20 кДа фрагмента, который является ответственным за нормальные сигнальные активности Hedgehog протеинов. На поверхности клетки сигнал ном Patched (Ptc) и 7-кратно пронизывающим мембрану протеином Smoothened (Smo). В нормальных зрелых клетках Pts является негативным регулятором активности белка Smo. Связывание SHh с Ptc подавляет блокирующий эффект Ptc относительно Smo, позволяя Smo преобразовать SHh сигнал через плазматическую мембрану. Сигнальный каскад, инициированный Smo, выражается в активации транскрипционных факторов Gli, которые мигрируют в клеточное ядро, где они регулируют целевой фактор транскрипции, осуществляющий рост клеток и дифференциацию в эмбриональных клетках, и в этом случае неконтролируемая активация клеток взрослого организма связана со злокачественными новообразованиями. Сущность изобретения Настоящее изобретение представляет соединения и методы, имеющие отношение к сигнальному каскаду Hedgehog , в котором сигнальный путь регулируется так, что состояния роста абберантной активации частично или полностью контролируется, изменяется или ингибируется. Приведены структуры соединений, способы получения и применения лекарственных средств. Подробное описание изобретения Имидазопиридины антагонисты белков Smoothened Один из вариантов осуществления изобретения предусматривает соединение, имеющее структуру формулы (I) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль,где m=0, 1 или 2;R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; необязательно замещенного галогеном -O-Ph; необязательно замещенного галогеном -О-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -СН 2-Ph, в котором Ph может быть аннелирован с 5-6-членным гетероарилом, включающим 1-2 атома азота; -СН 2-C5-C6-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -NH-Ph; необязательно замещенного галогеном -SO2-Ph; необязательно замещенного галогеном -NH-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -NH-C1-C5-алкила, который может быть замещен необязательно замещенным галогеном фенилом или гидроксигруппой; необязательно замещенного гидроксигруппой -CH2-NH-C1-C5-алкила; необязательно замещенного C1-C5-алкилом 5-6-членного гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -СН 2-C5-C6-гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила;R3 и R4 вместе образуют 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из О,N. Другой вариант предусматривает соединение формулы (I), где n=0 или 1, m=0 или 1. Другой вариант предусматривает соединение формулы (I), где X является C1-C3-алкилом. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль,где X1 представляет собой водород или C1-C3-алкил;R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; необязательно замещенного галогеном -O-Ph; необязательно замещенного галогеном -О-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -СН 2-Ph, в котором Ph может быть аннелирован с 5-6-членным гетероарилом, включающим 1-2 атома азота; -СН 2-C5-C6-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -NH-Ph; необязательно замещенного галогеном -SO2-Ph; необязательно замещенного галогеном -NH-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -NH-C1-C5-алкила, который может быть замещен необязательно замещенным галогеном фенилом или гидроксигруппой; необязательно замещенного гидроксигруппой -CH2-NH-C1-C5-алкила; необязательно замещенного C1-C5-алкилом 5-6-членного гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -СН 2-C5-C6-гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила;R3 и R4 вместе образуют 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из О,N. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; -O-Ph; -О-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -CH2-Ph; -CH2-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила;R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C5-алкокси, -CN, -SO2-C1-C5-алкила. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, C1-C5-алкила, -О-C1-C5-алкила, -SO2-C1-C5-алкила. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C5-алкокси, -CN, -SO2-C1-C5-алкила. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, C1-C5-алкила, -О-C1-C5-алкила, -SO2-C1-C5-алкила; R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C5-алкокси, -CN, -SO2-C1-C5-алкила. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где X1 представляет собой метил, этил или трифторметил. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где Х 1 представляет собой водород. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R3, R5 и R6 представляют собой водород. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R4 выбирают из C1-C5-алкокси или-SO2-C1-C5-алкила. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R2 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br, -CN, Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R3, R5 и R6 представляют собой водород. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R4 выбирают из C1-C5-алкокси или-3 020609 Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где R4 является -ОСН 3 или -SO2CH3. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где X1 представляет собой метил, этил или трифторметил. Другой вариант предусматривает соединение формулы (II), где X1 представляет собой водород. Один из вариантов предусматривает соединение, выбранное из группы, состоящей из: Один из вариантов предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин "алкил" относится к радикальным насыщенных алифатических группам, включающим линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В предпочтительных вариантах прямой или разветвленной цепи алкил имеет 30 или меньше атомов углерода в ее основе (например, C1-C30 для прямой цепи, C3-C30 для разветвленных цепей), более предпочтительным является 20 или меньше атомов. Кроме того, предпочтительные циклоалкилы имеют от 3-10 атомов углерода в их кольцевой структуре, а более предпочтительные имеют 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре. Кроме того, термин "алкил", как он используется в описании, примерах и пунктах формулы изобретения, включает оба значения "незамещенный алкил" и "замещенный алкил", последний из которых относится к алкильным группам, имеющим замещенный водород в одном или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиофанат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, аминокислоты, амиды, амидиновые, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрильные, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматические или гетероароматические группы. Специалистам в данной области может быть понятно, что группы, замещенные углеводородными цепями, сами по себе могут быть замещены, если это необходимо. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы аминокислот, азидо, имино, амидо, фосфорилов (включающих фосфонат и фосфинат), сульфонил (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильную группы, такие как эфиры, тиоалкилы, карбонилы (включая кетоны, альдегиды,карбоксилаты и сложные эфиры), CF3, CN и т.п. Примеры замещенных алкилов описаны ниже. Цик-6 020609 лоалкилы могут быть дополнительно замещены алкилами, алкенилами, алкоксигруппами, тиоалкилами,аминоалкилами, карбонилзамещенными алкилами, CF3, CN и т.п. Термин "арил", используемый здесь, включает в себя 5-, 6- и 7-членные одиночные кольца ароматических групп, которые могут включать в себя от нуля до четырех гетероатомов, таких как, например,бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Арильные группы, имеющие гетероатомы в структуре кольца, могут также называться "гетероциклические арилы" или "гетероароматические". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях такими заместителями, как описано выше, например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо,фосфат, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, эфир, тиоалкил, сульфонил, сульфонамидо,кетон, альдегид, сложных эфиров, гетероциклил, ароматические и гетероароматические группы, CF3,CN или подобные. Термин "арил" также включает в себя системы полициклических колец, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными"), в которых хотя бы одно кольцо является ароматическим, например другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклилами. Термин "гетероатом", используемый здесь, означает атом любого элемента, кроме углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются бор, азот, кислород, фосфор, сера и селен. Термины "гетероциклил" или "гетероциклические группы" относятся к 3-10-членным кольцевым структурам, более предпочтительны от 3- до 7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы могут также быть полициклическими. Гетероциклические группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин,индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолина, хинолин, фталазина, нафтиридин,хиноксалин, хиназолин, хинолин, преридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридина, пиримидин,фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазина, пирролидин, оксолан, тиолан,оксазол, пиперидина, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как ацетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или более положении такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфат, фосфонат, фосфинат,карбонил, карбоксил, силил, эфир, тиоалкил, сульфонил, кетон, альдегид, сложные эфиры, гетероциклил,ароматическими и гетероароматическими группами, -CF3, CN или подобными. Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I. Термин "замещенный", как предполагается, включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимо, чтобы заместители включали ациклические и циклические,разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Как иллюстрация заместители включают, например, заместители, описанные в данном документе. Допустимых заместителей может быть один или больше и они могут быть того же типа или отличаться для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Это изобретение не предполагает ограничивать каким-либо образом допустимые заместители органических соединений. Будет понятно, что термин "замещенный" или "замещен" включает в себя безоговорочное условие,что такая замена происходит в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя, и что результатом замещения является устойчивое соединение, которое, не подвергаются спонтанным преобразованиям, таким как, например перегруппировка, циклизация, ликвидации и т.д. Полный список сокращений, используемых в органической химии специалистом в данной области, печатается в первом разделе каждого тома журнала по органической химии; этот список, как правило, представлен в виде таблицы, озаглавленной "Стандартный список сокращений". Сокращения содержатся в указанном списке, и все сокращения, используемые в области органической химии специалистами в данной области, включены таким образом в качестве ссылки. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в особых геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение предусматривает, что все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, попадают в рамки настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Все эти изомеры, а также их смеси, должны быть включены в данное изобретение. Если, например, нужен специфический энантиомер соединения настоящего изобретения, он может быть получен с использованием асимметрического синтеза, или введением дополнительных связей, где отделяется полученная смесь диастереомеров и расщепляемая вспомогательная группа обеспечивает по-7 020609 лучение чистых энантиомеров. Кроме того, там, где молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли могут быть сформированы с помощью соответствующей оптически активной кислоты или основания, последующее разделение диастереомеров, таким образом, осуществляется путем фракционной кристаллизации или хроматографии, способы хорошо известны из уровня техники, и последующим восстановлением чистых энантиомеров. Предлагаемые эквиваленты соединений, описанных выше, включают соединения, которые во всех других отношениях соответствуют им и которые имеют те же общие свойства (например, способность ингибировать Hedgehog сигнальный каскад), в которых произведено одно или более простое изменение заместителей и которое не оказывает отрицательного влияния на эффективность соединения. В общем,соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, показанными на общей схеме реакции, как, например, описано ниже, или ее модификации, с использованием легко доступных исходных материалов, реагентов и обычных процедур синтеза. В этих реакциях можно также использовать варианты, которые сами по себе известны, но которые не упомянуты здесь. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS версии, Handbook of Chemistry and Physics, 67th, 1986-87, на внутренней стороне обложки. Кроме того, для целей настоящего изобретения термин "углеводородный", как предполагается, включает все допустимые соединения, имеющие по крайней мере один атом водорода и один атом углерода. В широком аспекте допустимые углеводороды включают ациклические и циклические,разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические органические соединения, которые могут быть замещенными или незамещенными. Способы ингибирования сигнального каскада Hedgehog Один из вариантов предусматривает способ ингибирования сигнального каскада Hedgehog в клетке,включающий взаимодействие клетки с ингибирующей концентрацией соединения формулы (III) или его стереоизомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли,где m=0, 1 или 2;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, C1-C5-алкила,Ph, -О-C1-C5-алкила, -O-Ph, -O-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N;R4A выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C5-алкокси, -CN, -SO2-C1-C5-алкила. Один из вариантов предусматривает способ ингибирования активности Smoothened белка в клетке,включающий контактирование Smoothened белка с ингибирующей концентрацией соединения формулы(III) или его стереоизомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, в котором группы заместителей были определены выше. Один из вариантов предусматривает способ ингибирования транскрипционной активности Gli фактора транскрипции в клетке, включающий контактирование клетки с ингибирующей концентрацией соединения формулы (III) или его стереоизомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, в котором группы заместителей были определены выше. Один из вариантов предусматривает способ ингибирования Gli-опосредованной транскрипции генов в клетке, включающий контактирование клетки с ингибирующей концентрацией соединения формулы (III) или его стереоизомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, в котором группы заместителей были определены выше. Другой вариант предусматривает метод, в котором клетка характеризуется функционально снижен-8 020609 ным Patched фенотипом. Другой вариант предусматривает метод, в котором клетка характеризуется функционально усиленным Smoothened фенотипом. Другой вариант предусматривает метод, в котором клетка характеризуется конститутивноSmootened фенотипом. Другой вариант предусматривает метод, в котором клетка характеризуется усилением Gli опосредованной транскрипции. Методы лечения Один из вариантов предусматривает метод лечения болезни человека или нарушения, опосредованного сигнальным каскадом Hedgehog, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (III) или его стереоизомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, в котором группы заместителей были определены выше. Другой вариант предусматривает метод лечения, в котором болезнь или расстройство является пролиферативным заболеванием, связанных с сигнальным каскадом. Другой вариант предусматривает метод лечения, в котором пролиферативное заболевание выбрано из следующего: рак толстой кишки, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак простаты и гепатоцеллюлярная карцинома. Другой вариант предусматривает метод лечения, в котором пролиферативное заболевание выбрано из следующего: базально-клеточный рак, рак молочной железы, саркома кости, саркома мягких тканей,хронический миелолейкоз, острый миелобластный лейкоз, гематологический рак, медуллобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, рак поджелудочной железы, карцинома молочной железы, менингиома,глиобластома, астроцитома, меланома, рак желудка, рак пищевода, рак желчных путей, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак глиальных клеток, множественная миелома, рак толстой кишки, нейроэктодермальная опухоль, нейроэндокринная опухоль, мастоцитома и синдром Горлина. Другой вариант предусматривает метод лечения, в котором пролиферативная болезнь является базально-клеточным раком. Один из вариантов предусматривает метод лечения заболеваний животных или метод лечения нарушения опосредованного сигнальным каскадом Hedgehog, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (III), или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемую соль, в котором группы заместителей были определены выше. Другой вариант предусматривает метод ветеринарного лечения, в котором болезнь или расстройство является пролиферативным заболеванием, выбранным из опухоли тучных клеток или остеосаркомы. В другом аспекте настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, включающие антагонисты Hedgehog. Антагонисты Hedgehog для использования в рассматриваемом методе могут быть удобно скомпонованы для использования с биологически приемлемой средой или наполнителями, такими как вода, солевой буфер, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, раствор полиэтиленгликоля и т.п.) или их подходящей смеси. Оптимальная концентрация активных ингредиентов в выбранной среде может быть определена эмпирически в соответствии с процедурами, хорошо известными медицинской химии. Используемый здесь термин "биологически приемлемая среда" включает любые растворители,дисперсные среды и т.п., которые могут быть подходящими для желаемого способа введения лекарственного препарата. Использование таких сред для фармацевтически активных веществ известно в данной области. За исключением случаев, когда обычно применяемая среда или агент несовместимы с активностью антагониста Hedgehog, в таком случае их использование в фармацевтических препаратах настоящего изобретения не предусматривается. Подходящие наполнители и их технология приготовления с учетом других белков описаны, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвания, США, 1985). Эти средства включают инъекционный "депозит препаратов". Фармацевтические препараты данного изобретения могут также включать ветеринарные композиции, например фармацевтические препараты антагонистов Hedgehog, подходящие для ветеринарного использования, например для лечения скота или домашних животных, например собак. Методы введения также могут быть осуществлены с помощью перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. Различные полимерные устройства для медленного высвобождения были разработаны и испытаны in vivo в последние годы для контролируемой подачи лекарств, в том числе белковых биофармацевтических препаратов. Различные биосовместимые полимеры (в том числе гидрогели), включающие, в том числе, биоразлагаемые и небиоразлагаемые полимеры, могут быть использованы в форме имплантата для устойчивого введения антагониста Hedgehog в конкретную область. Препараты настоящего изобретения могут быть применены в пероральной форме, парентерально,местно или ректально. Они, конечно, применяются в формах, подходящих для каждого способа приема. Например, они применяются в таблетках или капсулах, в виде инъекций, ингаляций, глазного лосьона,мази, свечей, пластыря с контролируемым высвобождением и т.д. введения путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази и ректально в виде свечей. Пероральное и местное применение являются предпочтительными. Фразы "парентеральное введение" и "парентерально", используемые здесь, означают методы применения, кроме энтерального и местного применения, как правило, путем инъекций, и включают, помимо прочего, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные,внутриглазничные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные,внутрикожные, внутрисуставные, субкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии. Фразы "системное применение", "применены системно", "периферийное введение" и "периферическое применение", используемые здесь, означают введение соединения, лекарства или других веществ, за исключением непосредственно в центральную нервную систему, такое, что оно входит в организм больного и, таким образом, становится объектом обмена веществ и других подобных процессов, например подкожное введение. Эти соединения могут применяться для людей и животных для лечения с помощью любого подходящего способа введения, в том числе в пероральной форме, через нос, с помощью, например, спрея,ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и местно, в виде порошков, мазей или капель, в том числе щечно и сублингвально. Вне зависимости от выбранного способа введения соединения настоящего изобретения, которые могут быть использованы в соответствующей форме гидрата, и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения представлены в приемлемых лекарственных формах, таких как описано ниже или другими традиционными методами, известными специалистам в данной области. Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях данного изобретения могут быть изменены так, чтобы получить количество активного ингредиента, который является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта для конкретного пациента, состава и способа введения, не будучи токсичным для пациента. Выбор уровня дозы будет зависеть от ряда факторов, включающих активность конкретного соединения, использованного в настоящем изобретении, или его эфира, соли или амида, способа введения,времени введения, скорости экскреции для конкретного соединения, которое используется, продолжительности лечения, других препаратов, соединений и/или веществ, используемых в сочетании с конкретным применяемым антагонистом Hedgehog, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую историю болезни проходящего лечение пациента, и подобные факторы хорошо известны в медицине. Врач или ветеринар, являющиеся специалистами в данной области, могут легко определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений настоящего изобретения, применяемых в фармацевтической композиции, с более низких уровней, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до желаемого эффекта. В целом, подходящая суточная доза соединения настоящего изобретения будет равна количеству соединения, которое является самой низкой эффективной дозой для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от факторов, описанных выше. Как правило, внутривенные, интрацеребро-вентрикулярные и подкожные дозы соединений данного изобретения для пациента будут находиться в пределах от 0,0001 до 100 мг на 1 кг веса тела в сутки. При желании, эффективная суточная доза активного вещества может быть введена в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз отдельно через соответствующие промежутки времени в течение дня, при необходимости, в виде стандартных лекарственных форм. Термин "лечение" предназначен, чтобы охватить также профилактику, терапию и лечение. Пациент,получающий это лечение, является любым нуждающимся в лечении животным, включая приматов, в частности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы,птицы и домашние животные в целом. Соединения настоящего изобретения могут быть введены индивидуально или в смеси с фармацевтически приемлемыми и/или стерильными носителями, а также могут быть введены в сочетании с другими активными веществами. Совместная терапия, таким образом, включает в себя последовательное,синхронное и независимое введение активного соединения таким образом, что терапевтические эффекты первого введения не полностью исчезли, когда осуществляется последующее. Кроме того, возможно применять отдельно соединения настоящего изобретения, предпочтительно применять соединение в виде фармацевтического состава (композиции). Антагонисты Hedgehog в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде смеси для применения любым удобным для использования в медицине и ветеринарной медицине способом. В некоторых вариантах соединение, включенное в фармацевтический состав, может быть активным самостоятельно или может быть лекарственной формой,например может быть преобразовано в активные соединения в физиологической среде. Таким образом,еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или более соединений, описанных выше, смешанные с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или растворителями. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, в том числе предназначенные для следующего: (1) перорального введения, например вливания (водных или неводных растворов или суспензий), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например подкожно, внутримышечно или внутривенно, как, например, стерильный раствор или суспензию; (3) местного применения, например в виде крема, мази или спрея на кожу; или(4) интравагинально или ректально, например, как пессарий, крем или пена. Однако в некоторых вариантах соединения могут быть просто растворены или суспендированы в стерильной воде. В некоторых вариантах фармацевтический препарат не является пирогенным, т.е. не поднимает температуру тела пациента. Фраза "терапевтически эффективное количество", используемая здесь, означает, что количество соединения, вещества или композиции, включающей соединение по настоящему изобретению, которое является эффективным для создания описанного терапевтического эффекта путем преодоления РТС потери-функции, Hedgehog усиления-функции или Smoothened усиления-функции, по крайней мере, в субпопуляции клеток животных и тем самым блокирует биологические последствия этого сигнального каскада в подвергающихся лечению клетках, соразмерно с разумной пользой/риском, применимыми к любому медицинскому вмешательству. Фраза "фармацевтически приемлемые" используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиции и/или лекарственных форм, которые в рамках озвученного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности,раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соразмерно с соотношением разумной пользы/риска. Фраза "фармацевтически приемлемый носитель", используемая здесь, означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в доставке или транспортировке конкретных антагонистов из одного орган или части тела, в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не вредны для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозы и их производные, таких как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлозы и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и свечной воск; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло,оливковое масло, кукурузное масло и масло сои; (10) гликолей, таких как пропиленгликоль; (11) полиолов, таких как глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; (12) эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксида алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера;(19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Как указано выше, некоторые варианты осуществления антагонистов Hedgehog настоящего изобретения могут содержать основные функциональные группы, такие как амино или алкиламино, и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этой связи относится к сравнительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены на месте во время окончательного выделения и очистки соединений настоящего изобретения или по отдельности реакцией очищения соединения настоящего изобретения в свободной форме с подходящей органической или неорганической кислотой, и выделением таким образом сформированной соли. Представленные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат,бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, палмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат,тозилата, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат глюкогептонат, лактобионат и соли лаурилсульфоната и т.п. (см., например, Берге и др. (1977), "Фармацевтические соли", J. Pharm. SCL 66:1-19). Фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых соединений включают обычные нетоксичные соли или четвертичные соли соединений аммония, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают такие производные неорганических кислот, как гидрохлорид, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая,стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфокислота, щавелевая, изоянтарная и т.п.I. Химический синтез. Схемы синтеза. Схемы 1-15 иллюстрируют общие методы синтеза имидазопиридинов Smoothened антагонистов. Схема 1II. Биологическая оценка. Версия 1 - ручная установка, 96-луночные планшеты, дозозависимый эффект С 3 Н/10 Т 1/2 клеток. Цель исследования: определить активность ингибиторов Sonic Hedgehog сигнального каскада. Материалы: С 3 Н/10 Т 1/2 клетки, выращенные в DMEM среде/10% FBS до 60-80% образования сплошного слоя; аналитические планшеты: 96-луночные планшеты половины области тканевой культуры Corning кат.3697; соединения испытаны как 10 ммоль растворы ДМСО в стойке на 96 пробирок; рекомбинантный белок человеческого Sonic Hedgehog (C24II), RDS продукт 1845-SH, восстановленный при 200 мкг/мл в PBS; лизирующий буфер: 10 ммоль буфера этаноламина (рН 8,0), 0,2% Тритон-XIOO, дополнить 1:100 коктейлем ингибитора протеазы (EMD Bioscience продукт 539134);CSPD субстрата щелочной фосфатазы с изумрудно-II (Applied Biosystems продуктТ 2212). Схема образца тестовой пластины. Подготовка 1 тестовой пластины на каждые 4 соединения. 1. Производят сбор клеток С 3 Н/10 Т 1/2 с раствора TrypLE Express в соответствии с обычным протоколом клеточной субкультуры. 2. Подсчитывают клетки и рассчитывают разбавление, необходимое для получения суспензии клеток 5103 клеток в 40 мкл (1,25106 кл/мл). 3. Разбавляют клетки DMEM/10% FBS и распределяют по 40 мкл/лунку. 4. Размещают пластину(ы) в инкубаторе и позволяют клеткам связаться в течение 3-5 ч. Подготовка пластины разведения. 1. Обозначают 1 колонку для каждого соединения. 2. Добавляют 99 мкл DMEM/10 FBS% в лунку в линейке А и 50 мкл в лунки в линейках В-Н. 3. Добавляют 1 мкл соединения ДМСО материала в ячейку в линейке А, перемешивают, заменяют наконечник. 4. Переносят 23,1 мкл раствора соединения линейки А в ячейки линейки В, перемешивают, заменяют наконечник. 5. Продолжают серийные разведения вплоть до линейки F, не переносят дальше. Линейка G предназначена для "нет соединения" положительного контроля; линейка Н является "не Hedgehog" отрицательным контролем. Добавляют 5 мкл/лунку 10 раствор соединения с пластины разведения в соответствующие лунки на тестовой пластине (см. схему образца тестовой пластины). Используют 125 мкл автоматическую дозирующую пипетку. Помещают пластины в инкубатор на 20-30 мин. Подготавливают 3 мкг/мл 10 раствора белка (Hh) Sonic Hedgehog(C24II) в ФБС DMEM/10%: 1. Рассчитывают полный объем, необходимый до 500 мкл на полную пластину или 125 мкл для каждого испытуемого соединения. 2. Добавляют 1,5 мкл Hh исходного раствора (200 мкг/мл в PBS) для каждого 98,5 мкл среды. Добавляют 5 мкл/лунку 10 Hh раствора в лунки в линейках A-G, добавляют 5 мкл/лунку среды в лунки в линейке Н (см. схему образца тестовой пластины). Используют 125 мкл автоматическую дозирующую пипетку. Помещают пластины в инкубатор на 3 дня. Промывают клетки на пластине: аспирация среды, добавляют 100 мкл/лунку PBS или HBSS и аспирация повторно. Добавляют 20 мкл/лунку лизис буфера и инкубировать 15 мин при комнатной температуре на вибрационной платформе. Переносят 7,5 мкл/лунку клеточного лизата в белые непрозрачные пластины и добавляют 45 мкл/лунку CSPD подложки щелочной фосфатазы. Закрывают от света и инкубируют 45 мин при комнатной температуре на вибрационной платформе. Читают пластину(ы) на Wallac VictorV считывателе с использованием протокола люминесценции(0,1 с). Вариант 2: 384-луночные пластины, тест первого уровня, С 3H/10 Т 1/2 клеток. Цель: тестировать химическую библиотеку для потенциальных ингибиторов Sonic Hedgehog сигнального каскада. Материалы: С 3 Н/10 Т 1/2 клетки, выращенные в DMEM среде/10% FBS слившиеся на 75-90%; тестовые пластины: 384-луночные с двойной оболочкой белые пластины культуры тканей Corning продукт 3707; пластины разведения: пластины с 384 глубокими лунками Greiner Bio-One продукт 781270; тестируют соединения как 10 мМ решения ДМСО в 96-пробирочном штативе, только колонки 1 и 12 ДМСО, 80 соединений на штатив; рекомбинантный человеческий Sonic Hedgehog (C24II) белок, RDS продукт 1845-SH, восстановленный в 200 мкг/мл в PBS; лизирующего буфера: 10 мМ этаноламиновым буфером (рН 8,0), 0,2% Тритон Х-100, дополнено 1: 100 Коктейлем ингибитора протеазы (EMD Bioscience продукт 539134);HBSS для разведения соединения разведения и промывания клеток, готовят IX раствор из 10 концентрат (Invitrogen Артикул 14185-052) и стерилизуют посредством фильтрации;CSPD субстрат щелочной фосфатазы с изумрудно-II (Applied Biosystems продуктТ 2212). Жидкостная обработка: выполняют шаги 1 и 2 с помощью Hydra 96 инструмента с 4-квадрантной пластиной позиционера; выполняют шаг 5, используя матричную 8-канальную автоматическую пипетку; выполняют шаги 7 и 9 с использованием Tomtec Quadra Plus жидкостной обработчик. Процедуры. Подготовка тестовых пластин.a. Обозначают и наклеивают этикетки на две параллельные тестовые пластины на каждые 496 пробирок с проверяемыми соединениями.b. Собирают С 3 Н/10 Т 1/2 клетки с TrypLE Экспресс раствора в соответствии с протоколом субкультуры обычной клетки.c. Считают клетки и рассчитывают разбавления, необходимые для получения суспензии клеток в 1103 клеток/мкл 24 (4,17105 кл/мл).e. Помещают пластины в инкубатор на всю ночь для быстрого роста. Соединение, разбавление и дополнение.a. Обозначают и наклеивают этикетку на 1 пластину разбавления для каждых 496-пробирок с тестируемыми соединениями.c. Добавляют 2 мкл из соединения стойки библиотеки 1 для разбавления лунок пластины в квадранте 1 и запускают 2 цикл смешивания. Это дает 100 мкМ промежуточное разведение соединения.d. Переносят 3 мкл раствора соединения с квадранта 1 пластины разбавления в лунки в квадранте 1 во 2-й параллельной тестовой пластине.e. Повторяют шаги 2.с-2.е для соединения библиотеки стоек 2-4 с использованием соответствующих квадрантов 2-4 в тестовых пластинах и пластинах разведения.a. Рассчитывают полный объем, необходимый до 1,2 мл на каждую тестовую пластину.b. Добавляют 15 мкл Hh исходного раствора (200 мкг/мл в PBS) на каждые 985 мкл питательной среды. 5. Добавляют 3 мкл/лунку 10 Hh раствора в лунки столбцов 3-24. Используют 125 мкл автоматический повторяющий дозатор. Добавляют 3 мкл/лунку питательной среды для отрицательного контроля столбцов 1 и 2. 6. Помещают пластины в инкубатор на 4 дня. 7. Выполняют "Hh Добавить лизирующего буфера" программу по Tomtec Quadra плюс инструкция. Инструкция.a. Промывают клетки на пластине: аспирация среды, добавляют 40 мкл/лунку HBSS и аспирируют снова.b. Добавляют 7,5 мкл/лунку лизис буфера. 8. Переносят пластину(ы) на вибрационную платформу и инкубируют 15 мин при комнатной температуре. 9. Выполняют "Hh Добавить АР субстрат" программы по Tomtec Quadra плюс инструкция. Инструкцией является следующее.b. Перемешивают два раза. 10. Закрывают от света и инкубируют 45 мин при комнатной температуре на шейкере платформы. 11. Читают пластину(ы) на Wallac VictorV считывателе с использованием люминесценции (0,1 с) 384 протокола. Расчеты. Рассчитывают % ингибирования = LDMSO - LCpd)/(LDMSO - Lneg100 где LCpd является люминесценцией в проверенном соединении;LDMSO - средняя величина люминесценции в лунках А 23-Р 23 соответствующих клеток положительного контроля обработанных ДМСО и Hedgehog;Lneg - средняя величина люминесценции в лунках А 2-Р 2 соответствующих клеток негативного контроля обработанных только ДМСО. Примеры Ниже данное изобретение описывается с помощью конкретных примеров, которые иллюстрируют,но не ограничивают объем изобретения. Подтверждение структуры исходных реагентов и физико-химических методов и чистоты синтезированных соединений Все растворители и реагенты, используемые здесь, были получены из коммерческих источников,таких как Acros (Бельгия), Sigma-Aldrich (США), Lancaster (Англия) и ChemDiv (США). Температуры плавления определяли инструментом Buchi (Швейцария) модель В-520. 1 Н и 13C NMR спектры были измерены со спектрометром Gemini-300 (300 МГц) (Varian) в CDCl3, химические сдвиги приведены в(MD). Внутренним стандартом является тетраметилсилан. Основное содержание этого вещества было проверено с помощью HPLC метода с использованием инструмента Shimadzu 10-AV (столбец Luna-C18, Phenomenex, 25 см 4,6 мм, УФ-обнаружения на 215 и 254 нм) и LCMS с Applied Biosystems инструментом (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 с автоматической доставкой образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы УФ (215 и 254 нм) и ELS, столбец ЛунаС 18, Phenomenex, 5 см 2 мм). Аналитический TLC проводили с использованием Silufol UV254 (5 см 15 см) (Кавальер, Чешская Республика) или на стеклянных пластинках с 0,25 мм слоя силикагеля 60 F254 (Merck, Германия). Визуализация проводилась УФ-светом при 254 нм. Silicagel 5-40 мкм (Chemapol, Чешская Республика) и 63 мкм (Е. М. Наука, США) были использованы для хроматографической очистки соединений. По даннымLCMS все синтезированные соединения были 95%-ной чистоты. Биологические испытания и активности синтезированных соединений Пример 1. Скрининг библиотеки соединений. Клетки С 3 Н 10 Т 1/2 были использованы для идентификации ингибиторов SHh-сигнального каскада белка. SHh-белок активирует клетки С 3 Н 10 Т 1/2, что приводит к их остеогенной дифференцировке [1)osteoblastic lineage and abolishes adipocytic differentiation. J. Cell. 2001; 114 (Pt 11): 2085-94] и, в частности,выраженному повышению щелочной фосфатазы фермента. Клетки культивировали в среде DMEM с 10% эмбриональной телячьей сывороткой в инкубаторе при температуре 37 С, 100% влажности и 5% содержанием СО 2. Клетки были помещены в 384-луночные пластины и оставлены на ночь. На следующий день исследуемые соединения в концентрации 10 мкМ были добавлены к клеткам, инкубированы в течение 30 мин, затем рекомбинантный (R' D Системы,США) SHh белок в концентрации 0,3 мкг/мл был добавлен и инкубирован в течение 3 дней. Клетки вместе с ДМСО вместо проверяемого соединения и клетки без SHh белка были использованы в качестве тест-контроля. Для определения активности клеточной щелочной фосфатазы клетки лизировали в буфере, содержащем 0,2% Тритон-Х 100, лизаты инкубировали вместе с пролюминисцентной подложкой CSPD (Applied Biosystems, США) и измеряли люминесценцию с использованием анализатора VICTOR2 V (PerkinElmer, США). Для устранения неспецифического ингибирования соединений щелочной фосфатазой клетки в первую очередь инкубировали с белком SHh в течение 3 дней, лизировали и добавляли до определения активности щелочной фосфатазы исследуемых соединений. Для устранения цитотоксических соединений клетки инкубировали вместе с исследуемыми соединениями и SHh белками в течение 3 дней и количество живых клеток в соответствующих лунках с использованием реагента CellTiter-Blue (Promega, США). Пример 2. Определение ингибирующей активности (IC50). Способность соединений ингибировать Hh-сигнальный каскад была определена с использованием клеток С 3 Н 10 Т 1/2 в 384-луночных пластинах. Соединения были добавлены трижды в различных концентрациях, подготовленных несколькими разведениями исходных растворов. Активность соединений определялась концентрацией соединений, вызывающей половину максимального ингибирования стимуляции клеточной щелочной фосфатазы SHh (IC50). Показатели активности для некоторых ингибиторов представлены в таблице далее. Ингибирующая активность соединений, приведенных в таблице, представлена следующим образом: А - IC50: 500 нМ; В - IC50: 5,0 мкМ; С - IC50: 50 мкМ, D - IC50: 50 мкМ. Примеры тестов соединений Пример 3. Синтез соединений общей формулы III. Соединения с 3. Смесь аминопиридина c1 (0,04 моль) и нитробромацетофенона с 2 (0,04 моль) в этаноле (80 мл) кипятили в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтро- 24020609 вывали, промывали и сушили на открытом воздухе. Чистый, желтый, кристаллический продукт с 3 был получен с 66-75% выходом. Соединения с 4. Смесь соединения 3 (0,05 моль), SnCl2 (0,18 моль), воды (60 мл) и соляной кислоты (80 мл) перемешивали при 60 С в течение 1 ч, затем охладили до комнатной температуры и вылили в воду (500 мл). Полученную смесь подщелачивали 10%-ным раствором соды до рН 9-10. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили на открытом воздухе и перекристаллизовывали из этанола,что дает чистое соединение с 4 в виде белых кристаллов. Выход соединений с 4 75-88%. Соединения общей формулы III. Карбоновую кислоту (1,1 ммоль) добавляли к раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (1,2 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 1 ч без доступа воздуха. Затем добавляли первичный или вторичный амин (1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 100 С дополнительно 3-4 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь вливали в 10-кратный объем воды, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на открытом воздухе. Чистые соединения общей формулы III получали перекристаллизацией из изопропанола, выход 30-75%, некоторые из них представлены в таблице. Пример 4. Общий метод аминирования бромистых бензилов. Бензил бромид 1 (0,5 г, 1,93 ммоль) кипятят с амином 2 (0,39 г, 3,86 ммоль, 2 экв.) в 20 мл ТГФ в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и осадок отфильтровывают. Концентрация в вакууме маточного раствора дает продукт 3. Выход количественный. Общий метод CuI-катализируемого связывания галоидарилов и метансульфоната натрия. Смесь галоидоарила 3 (1 ммоль), метансульфоната натрия (1,2 ммоль), йодида меди (0,1 ммоль), Lпролина соли натрия (0,2 ммоль) и 2 мл ДМСО в запаянной ампуле нагревают до 80 или 95 С в атмосфере аргона. Охлажденную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Комбинированные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Оставшееся масло помещают на колонку с силикагелем и элюируют CHCl3/MeOH с получением продукта 4. Выход 30-50%. Общий порядок формирования амидной связи с использованием DABAL-Ме 3. К перемешиваемому раствору DABAL-Ме 3 (1,44 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) в инертной атмосфере, добавляют ариламин (1,15 ммоль). Раствор перемешивают и нагревают до 40 С в течение 1 ч. К нему добавляют метилбензоат (0,96 ммоль) и раствор кипятят с обратным охлаждением 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разлагают путем добавления Н 2 О по каплям (20 мл), а затем экстрагируют этилацетатом (410 мл). Органическую фазу отделяют и фильтруют через небольшое количество силикагеля. После удаления растворителя при пониженном давлении получают амид. Амид очищают методом HPLC, если это необходимо.(s, 3H). Хотя предпочтительные варианты настоящего изобретения здесь были показаны и описаны, для специалиста в данной области будет очевидным, что такие варианты предоставляются только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения, замены в данной области будут осуществляться специалистами в рамках данного изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантов изобретения, описанного здесь, могут быть использованы в практике изобретения. Предполагается, что таким образом попадают под действие изобретения следующие пункты формулы изобретения, определяющие объем изобретения и методы и структуры в рамках этих пунктов формулы изобретения и их эквиваленты. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данной спецификации, включены сюда в качестве ссылок так, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были специально и отдельно указаны в качестве ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее структурную формулу (I) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль,где m=0, 1 или 2;R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; необязательно замещенного галогеном -O-Ph; необязательно замещенного галогеном -О-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -СН 2-Ph, в котором Ph может быть аннелирован с 5-6-членным гетероарилом, включающим 1-2 атома азота; -СН 2-C5-C6-гетероарила,- 26020609 включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -NH-Ph; необязательно замещенного галогеном -SO2-Ph; необязательно замещенного галогеном NH-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -NH-C1-C5-алкила, который может быть замещен необязательно замещенным галогеном фенилом или гидроксигруппой; необязательно замещенного гидроксигруппой -СН 2-NH-C1-C5-алкила; необязательно замещенного C1-C5-алкилом 5-6-членного гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -СН 2-C5-C6-гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; С 1-C5-алкила;R3 и R4 вместе образуют 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из О,N. 2. Соединение по п.1, где n=0 или 1, m=0 или 1. 3. Соединение по п.2, где X является C1-C3-алкилом. 4. Соединение п.3, имеющее структурную формулу (II) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль,где X1 представляет собой водород или C1-C3-алкил;R2 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; необязательно замещенного галогеном -O-Ph; необязательно замещенного галогеном -О-C5-C6-гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -СН 2-Ph, в котором Ph может быть аннелирован с 5-6-членным гетероарилом, включающим 1-2 атома азота; -СН 2-C5-C6-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N; необязательно замещенного галогеном -NH-Ph; необязательно замещенного галогеном -SO2-Ph; необязательно замещенного галогеном -NH-гетероарила,включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -NH-C1-C5-алкила, который может быть замещен необязательно замещенным галогеном фенилом или гидроксигруппой; необязательно замещенного гидроксигруппой -СН 2-NH-C1-C5-алкила; необязательно замещенного C1-C5-алкилом 5-6-членного гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из О, N; -СН 2-C5-C6-гетероцикла, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из O, N;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-С 5-алкила;R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-С 5-алкила;R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C5-алкокси; -CN; -SO2-C1-C5-алкила. 6. Соединение по п.5, в котором R3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила; -О-C1-C5-алкила; -SO2-C1-C5-алкила. 7. Соединение по п.5, в котором R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C5-алкокси; -CN; -SO2-C1C5-алкила. 8. Соединение по п.5, гдеR3, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; галогена; -CN; C1-C5-алкила;