Производные имидазо[4,5-c]пиридина для лечения вирусных инфекций

013562 Область изобретения Настоящее изобретение относится к ряду новых производных имидазо[4,5-с]пиридина, к способам их получения, к их применению для лечения или профилактики вирусных инфекций и к их применению для получения лекарственных средств для лечения или профилактики вирусных инфекций, вызываемых вирусами, принадлежащими к семействам Flaviviridae и Picornaviridae, и более предпочтительно инфекций, вызываемых вирусом гепатита С (HCV). Настоящее изобретение также относится к применению новых производных имидазо[4,5-с]пиридина для лечения вирусных инфекций и к их применению для получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, предпочтительно инфекций, вызываемых вирусами, принадлежащими семействам Flaviviridae или Piconaviridae, и более конкретно инфекций, вызываемых вирусами BVDV, HCV или Коксакивирусом. Предпосылки изобретения Семейство Flaviviridae состоит из 3 родов, pestiviruses, flaviviruses и hepaciviruses и содержит также вирус гепатита G (HGV/GBV-C), который до сих пор не был приписан к роду. Pestiviruses, такие как вирус классической лихорадки свиней (CSFV), вирус вирусной диарреи крупного рогатого скота (BVDV) и вирус Border Disease Virus (BDV) вызывают инфекции у домашнего скота (соответственно, у свиней,крупного рогатого скота и у овец) и ответственны за значительные экономические потери во всем мире.BVDV, прототипичный представитель рода pestivirus, распространен повсеместно и вызывает целый ряд клинических симптомов, включая аборты, тератогенез, респираторные проблемы, тяжелые хронические заболевания, дисфункции иммунной системы и предрасположенность к вторичным вирусным и бактериальным инфекциям и может также вызвать острые фатальные заболевания. Плоды крупного рогатого скота могут быть инфицированы BVDV, и эти животные остаются носителями вирусов в течение всей жизни и служат постоянным источником распространения вирусов в стадах. В некоторых странах с различной степенью успеха используют вакцины для борьбы с заболеваниями, вызываемыми pestivirus. В других странах используют выбраковку и забой скота, чтобы предотвратить заболевания, вызываемые pestivirus. По оценке Всемирной Организации Здравоохранения 170 миллионов людей во всем мире (3% от всего населения в мире) хронически инфицированы HCV. У этих хронических носителей существует риск развития цирроза и/или рака печени. В исследованиях при 10-20-летних наблюдениях, цирроз развивался у 20-30% пациентов, у 1-5% из которых мог развиться рак печени в течение последующих лет. Единственным доступным в настоящее время лечением является использование интерферона -2 (или формы его производного полиэтиленгликоля) либо отдельно, либо в комбинации с рибавирином. Однако продолжительные реакции наблюдаются только у около 40% пациентов, и лечение связано с серьезными побочными эффектами. Таким образом, существует серьезная необходимость в эффективных и селективных ингибиторах репликации HCV для лечения инфекций, вызываемых HCV. Кроме того, исследованиям специфических ингибиторов репликации HCV препятствовал тот факт, что невозможно размножать HCV (эффективно) в клеточной культуре. Так как HCV и pestiviruses принадлежат к одному и тому же семейству и обладают множеством сходных характеристик (организация генома, аналогичные генные продукты и циклы репликации), pestiviruses были выбраны в качестве модели и суррогата для заменыHCV. Так, например, BVDV является близким родственником вируса гепатита С (HCV), и его используют в качестве вируса-заменителя при разработке лекарственного средства против HCV инфекции. Сообщалось, что соединение 3-[2-дипропиламино)этил)тио]-5H-1,2,4-триазино[5,6-b]индол селективно ингибирует репликацию BVDV и других pestiviruses (Baginski S.G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 2000 Jul 5; 97 (14):7981-6). В настоящее время не существует стратегии лечения, доступной для борьбы с инфекциями, вызываемыми pestiviruses. Коксакивирус принадлежит к группе энтеровирусов, семейства Picornaviridae. Они представляют гетерогенную группу инфекций, включая герпангину, асептические менингиты, обычный простудный синдром, непаралитический, полиомиелитоподобный синдром, эпидемическую плевралгию (острое, лихорадочное инфекционное заболевание, обычно наблюдающееся при эпидемиях), коксакивирусный синдром, педиатрический панкреатит и панкреатит у взрослых и тяжелые миокардиты. В настоящее время только плеконарил (3-13,5-диметил-4-3-метил-(5-изоксазолил)пропил]фенил]5-(трифторметил-1,2,4-оксадиазол и энвироксим (фенилкетоноксим 2-амино-1-(изопропилсульфонил)6-бензимидазола) исследовались клинически для лечения инфекций, вызываемых энтеровирусами. Плеконарил представляет собой так называемый "ингибитор капсидной функции"; энвироксим предотвращает образование репликативного интермедиата РНК. Энвироксим оказывает только умеренное благоприятное клиническое и вирологическое воздействие в некоторых исследованиях и не оказывает никакого благоприятного воздействия в других. Клиническую реакцию на плеконарил наблюдали в некоторых исследованиях, но это соединение не было утверждено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (слушание от 18 марта 2002 г.). Патенты США 4914108; 4990518; 4988707; 5227384; 55302601 и 5486525 раскрывают производные 5-замещенного [4,5-с]имидазопиридина, которые можно применять для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных фактором активации тромбоцитов. Было обнаружено, что эти соединения ингибируют связывание 3H-PAF с тромбоцитами человека.-1 013562 В ЕР 1132381 раскрыты сложные эфиры 2,2-диметилпропионовой кислоты, включающие бензимидазольную структуру и обладающие ингибиторной активностью эластазы. В WO 96/1192 раскрыты соединения общей формулы Ar1-Q-Ar2-Y-R-Z, где Z необязательно представляет [4,5-с]имидазопиридин, которые были предложены в качестве ингибиторов LTA4 гидролазы, и которые можно использовать для лечения воспалительных заболеваний, опосредованных продуцированием LTB4. В WO 96/12703 раскрыты гетероарилтиоалкилтиофенольные соединения, обладающие ингибирующей активностью 5-липоксигеназы, которые, как предполагают, можно использовать для лечения состояний, опосредованных 5-лиоксигеназой. В Chemical Abstracts acc no. 1987:18435 и Chemical Abstracts acc no. 1983:594812 раскрыты синтезы двух производных имидазо[4,5-b] и имидазо[4,5-c]пиридина, замещенных пиперазинильными и фуранильными группами. В ЕР 1162196 раскрыты соединения с конденсированными кольцами для применения в качестве терапевтических агентов для лечения гепатита С. Конденсированное 5- и 6-членное кольцо состоит из необязательно замещенных атомов углерода или атомов азота и необязательно одного атома кислорода,серы или замещенного атома азота в 5-членном кольце. В WO 95/02597 раскрыты производные имидазо[4,5-c]пиридина, незамещенные по N5, и обладающие противовирусной активностью. В GB 2158440 раскрыты производные 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридина, обладающие противовирусными активностями. В базе данных STN 110:165603Khimiko-Farmatsevtichsskii Zurnal 23:1. (1989) 26-59, раскрыты производные спинацеамина, такие как соединения 5 Н-имидазо[4,5-c]пиридин-5-этанола, 1,4,6,7 тетрагидро-альфа-(4-метоксифенил)-1,2-диметила, обладающие противовирусной активностью (вирус натуральной оспы). В базе данных STN 132:222537 и HU78019 раскрыты N-алкилированные азолы, обладающие противобактериальной активностью. В WO 9927929 раскрыты [4.3.0]азотсодержащие кольцевые системы и гомологичные соединения,которые, как предполагают, являются ингибиторами фарнезилпротеин трансферазы, применимыми для лечения рака. В WO 9611192 раскрыты соединения 5-замещенного имидазо(4,5)пиридина и родственные молекулы для применения в качестве противовоспалительных соединений, действующих путем ингибирования лейкотриен А 4 гидролазы. В ЕР 344414 раскрыты 5-замещенные имидазо[4,5-c]пиридины для лечения таких заболеваний, как воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и астма. В WO 9516687 раскрыты имидазопиридининдолы, которые действуют как антагонисты фактора активации тромбоцитов. В J. Comb. Chem. (2002) 4:5. 475-483 раскрыт синтез бензимидазольного соединения для использования в небольших органических библиотеках. Учитывая их важное фармакологической значение, существует необходимость в лекарственных средствах, обладающих противовирусной активностью, необязательно селективной активностью против вирусов, принадлежащих семейству Flaviviridae, включая вирус гепатита С, и против вирусов, принадлежащих семейству Picornavidae. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложены новые селективные противовирусные соединения. Этими соединениями являются производные имидазо[4,5-с]пиридина, и было показано, что они обладают широким спектром противовирусной активности. Они ингибируют членов семейств Flaviviridae и Picornaviridae. Настоящее изобретение демонстрирует, что данные соединения ингибируют репликацию вирусов BVDV, HCV и Коксакивируса. Кроме того, анти-BVDV активность соединений основана на ингибировании фермента вирусной полимеразы BVDV. Поэтому указанные производные имидазо[4,5 с]пиридина составляют новый потенциальный класс противовирусных соединений, которые можно применять для лечения и профилактики вирусных инфекций у животных, млекопитающих и человека, более конкретно для лечения и профилактики инфекций, вызванных BVDV, HCV и Коксакивирусом. Настоящее изобретение относится к производным имидазо[4,5-с]пиридина. Настоящее изобретение далее относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, более конкретно к производным имидазо[4,5-с]пиридина, которые ингибируют репликацию вирусов. Еще более конкретно настоящее изобретение относится к производным имидазо[4,5-с]пиридина, которые ингибируют репликацию вирусов, принадлежащих семействам Flaviviridae и Picornaviridae, и еще более конкретно к соединениям, которые ингибируют репликацию вирусов BVDV (вирус вирусной диареи крупного рогатого скота.), HCV (вирус гепатита С) и Коксакивируса. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве лекарственного средства и более конкретно к применению соединений в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение также относится к способам получения всех таких соединений и содержащих их фармацевтических композиций. Настоящее изобретение относится-2 013562 далее к применению указанных соединений для получения лекарственных средств, которые можно использовать для лечения вирусных инфекций, вызываемых BVDV, HCV или Коксакивирусом, также как и для лечения других вирусных, ретровирусных или лентивирусных инфекций, таких как HIV. Настоящее изобретение также относится к способу лечения вирусных инфекций с применением указанных соединений. В одном из аспектов настоящего изобретения предложены производные имидазо[4,5-с]пиридина,соединения формулы (А), которые эффективно проявляют противовирусные свойства, особенно противFlaviviridae и Picornaviridae и более конкретно против вирусов BVDV, HCV и Коксакивируса, и соответственно которые можно применять для лечения субъектов, инфицированных вирусами BVDV, HCV или Коксакивирусом. В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к применению соединений имидазо[4,5-с]пиридина в качестве противовирусных соединений, более конкретно в качестве соединений, активных против BVDV, HCV и Коксакивируса, которые соответствуют общей формуле (Z) где пунктирные линии представляют собой необязательную двойную связь, при условии, что никакие две двойные связи не соседствуют друг с другом, и что пунктирные линии представляют собой по крайней мере 3, необязательно 4 двойные связи;R1 выбирают из водорода; арила, незамещенного или замещенного одним или более R6, гетероциклического кольца, незамещенного или замещенного одним или более R6, С 3-10 циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более R6, и С 4-10 циклоалкенила, незамещенного или замещенного одним или более R6;Y выбирают из группы, состоящей из простой связи, О; S(O)m; NR11; -(СН 2)0-6-; -СН(СН 3)-; -ОСН 2-;-СН 2 О-; -ОСН 2-СН 2-; -СН 2-СН 2 О-; -СН 2-О-СН 2-; - (СН 2)0-5-S-; -S-(CH2)0-5-; -(CH2)0-2-S-(СН 2)0-2-; -NR11(CH2)0-5-; -(CH2)0-5-NR11-; -CH2-NR11-CH2-; -С(СН 3)2-; (цис или транс)-СН 2-СН=СН-; (цис или транс)СН=СН-СН 2-; каждый из R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; неразветвленного или разветвленного C1-18 алкокси, неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила; F; Cl; Br; I; ОН; CN;m представляет любое целое число от 0 до 2;R3 выбирают из группы, состоящей из арила; арилокси; арилтио; арил-NR10-; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арил-NR10-, 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца необязательно замещен одним или более R17; С 3-10 циклоалкила, оксициклоалкила или тиоциклоалкила; С 4-10 циклоалкенила, при условии, что двойная связь не может соседствовать с азотом; Н, при условии, что если X представляет алкилен, алкенилен или алкинилен, тогда X содержит по меньшей мере 5 атомов углерода; каждый из R6 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила, С 3-10 циклоалкенила или С 3-10 циклоалкинила; галогена; ОН; CN; NO2; NR7R8; OCF3; галогеноалкила; C(=O)R18; C(=S)R18; SH; арила; арилокси; арилтио; арилалкила; арилалкилокси (необязательно оксибензила); арилалкилтио (необязательно бензилтио); 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца; С 1-18 гидроксиалкила; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арилалкила, арилалкилокси (необязательно оксибензила), арилалкилтио (необязательно бензилтио), 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, С 1-18 гидроксиалкила необязательно замещен одним или более R19; каждый из R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; 5- или 6-членного гетероциклического кольца; C(=O)R12;C(=S)R12 и аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу; альтернативно, R7 иR8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; каждый из R9 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 1-18 алкокси; NR15R16; арила; аминокислотного остатка,-3 013562 связанного через его аминогруппу; каждый из R10 и R11 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; арила; C(=O)R12; 5- или 6-членного гетероциклического кольца; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R12 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; аминокислотного остатка, связанного через его аминогруппу; каждый из R15 и R16 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 2-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R19 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила, предпочтительно C1-6 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси, предпочтительно С 1-6 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 4-10 циклоалкинила; галогена; ОН; CN; NO2; NR20R21; OCF3; галогеноалкила;C(=O)R22; C(=S)R22; SH; С(=O)N(С 1-6 алкила), N(H)S(O)(О)(C1-6 алкила); арила; арилокси; арилтио; арилалкила; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арилалкила замещен одним или более галогенами, особенно фенила, замещенного 1-2 галогенами; гидроксиалкила; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним или более галогенами; каждый из R20 и R21 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила, предпочтительно C1-6 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; C(=O)R12;R22 независимо выбирают из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 1-18 алкокси; NR23R24; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; каждый из R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила, предпочтительно С 2-3 алкила, где С 2-3 алкил, взятый вместе с N группы R22, может образовывать насыщенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл необязательно замещен ОН или арилом или аминокислотным остатком; каждый из R25 или R26 отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из Н, С 1-18 алкила, С 3-10 циклоалкила, C5-10 бициклоалкила; С 3-10 циклоалкенила; (С 3-8 циклоалкил)-С 1-3 алкила; арила, 5- или 6 членного гетероциклического кольца, алкиларила, и каждый из указанных С 1-18 алкила, предпочтительно С 1-4 алкила, С 3-10 циклоалкила, С 3-10 циклоалкенила, (С 3-8 циклоалкил)-С 1-3 алкила, С 5-10 бициклоалкила, необязательно замещен 1-4 каждого из С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогена, СН 2 ОН, оксибензила и ОН; и гетероциклического кольца, содержащего 3-7 атомов углерода, при условии, что либо R25, либо R26 представляют водород. В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к соединениям имидазо[4,5 с]пиридина, которые в соответствии с основным вариантом осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям общей формулы (А), к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, изомерам где пунктирные линии представляют собой необязательную двойную связь, при условии, что никакие две двойные связи не соседствуют друг с другом, и что пунктирные линии представляют собой по меньшей мере 3 или 4 двойные связи;R1 выбирают из водорода; арила, незамещенного или замещенного одним или более R6, гетероциклического кольца, незамещенного или замещенного одним или более R6, С 3-10 циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более R6, и С 4-10 циклоалкенила, незамещенного или замещенного одним или более R6;Y выбирают из группы, состоящей из простой связи; О; S(O)m; NR11; -(СН 2)0-6-; -СН(СН 3)-; -ОСН 2-;-СН 2 О-; -ОСН 2-СН 2-; -СН 2-СН 2 О-; -СН 2-О-СН 2-; - (СН 2)0-5-S-; -S-(CH2)0-5-; -(CH2)0-2-S-(СН 2)0-2-; -NR11(CH2)0-5-; -(CH2)0-5-NR11-; -CH2-NR11-CH2-; -С(СН 3)2-; (цис или транс)-СН 2-СН=СН-; и (цис или транс)СН=СН-СН 2-; каждый R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; неразветвленного или разветвленного C1-18 алкокси, неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила; F; Cl; Br; I; ОН; CN; NO2;m представляет любое целое число от 0 до 2;R3 выбирают из группы, состоящей из арила; арилокси; арилтио; арил-NR10-; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арил-NR10-, 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца необязательно замещен одним или более R17; С 3-10 циклоалкила, оксициклоалкила или тиоциклоалкила; С 4-10 циклоалкенила, при условии, что двойная связь не может соседствовать с азотом; и Н, при условии, что если X представляет алкилен, алкенилен или алкинилен, тогда X содержит по меньшей мере 5 атомов углерода; каждый R6 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила, С 3-10 циклоалкенила или С 3-10 циклоалкинила; галогена; ОН; CN; NO2; NR7R8; OCF3; галогеноалкила; C(=O)R18; C(=S)R18; SH; арила; арилокси; арилтио; арилалкила; арилалкилокси; арилалкилтио; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца и С 1-18 гидроксиалкила; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арилалкила, арилалкилокси, арилалкилтио, 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, С 1-18 гидроксиалкила необязательно замещенного одним или более R19; каждый R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; 5- или 6-членного гетероциклического кольца; C(=O)R12;C(=S)R12; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу; альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; каждый R9 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 1-18 алкокси; NR15R16; арила и аминокислотного остатка, связанного через его аминогруппу; каждый R10 и R11 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; арила; C(=O)R12; 5- или 6-членного гетероциклического кольца и аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R12 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; аминокислотного остатка, связанного через его аминогруппу; каждый R15 и R16 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила и аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R19 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 4-10 циклоалкинила; галогена; ОН;CN; NO2; NR20R21; OCF3; галогеноалкила; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; С(=O)N(С 1-6 алкила), N(H)S(O)(О)(C1-6 алкила); арила; арилокси; арилтио и арилалкила; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арилалкила замещен одним или более галогеном; гидроксиалкила; 5- или 6-членного гетероциклического,оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним или более галогенами; каждый из R20 и R21 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; C(=O)R12 и C(=S)R12;R22 независимо выбирают из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 1-18 алкокси; NR23R24; арила; С 3-10 циклоалкила и С 4-10 циклоалкенила; каждый из R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила, где С 2-3 алкил,взятый вместе с N группы R22, может образовывать насыщенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл необязательно замещен ОН или арилом или аминокислотным остатком, и каждый из R25 или R26 отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из Н, С 1-18 алкила, С 3-10 циклоалкила, C5-10 бициклоалкила; С 3-10 циклоалкенила; (С 3-8 циклоалкил)-C1-3 алкила; арила, 5- или 6 членного гетероциклического кольца; алкиларила, и каждый из указанных С 1-18 алкила, С 3-10 циклоалкила,С 3-10 циклоалкенила, (С 3-8 циклоалкил)-C1-3 алкила, C5-10 бициклоалкила, необязательно замещен 1-4 каждого из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, СН 2 ОН, оксибензила и ОН; и гетероциклического кольца, содержащего 3-7 атомов углерода, при условии, что либо R25, либо R26 представляют водород, иYR1 не является водородом или C1-6 алкилом,при условии, что:a) R1 не является азабициклогруппой и производное имидазо[4,5-с]пиридина не являетсяc) (i) 5-(4-хлорфенилметил)-2-(пиперидин-1-илметил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридином, включая его дигидрохлоридную соль;N2-[2-[2-(3-нитрофенил)-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом,е) (iii) N2-[2-[2-фенил-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом,е) (iv) N2-[2-[2-(4-метоксифенил)-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом. Один из вариантов второго аспекта настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, в которой где R1 выбирают из водорода; арила, незамещенного или замещенного одним или более R6, гетероциклического кольца, незамещенного или замещенного одним или более R6, С 3-10 циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более R6, и С 4-10 циклоалкенила, незамещенного или замещенного одним или более R6;-СН 2 О-; -ОСН 2-СН 2-; -СН 2-СН 2 О-; -СН 2-О-СН 2-; -(СН 2)0-5-S-; -S-(CH2)0-5-; -(CH2)0-2-S-(СН 2)0-2-; -NR11(CH2)0-5-; -(CH2)0-5-NR11-; -CH2-NR11-CH2-; -C(CH3)2-; (цис или транс)-СН 2-СН=СН-; (цис или транс)СН=СН-СН 2-; каждый R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; неразветвленного или разветвленного C1-18 алкокси, неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила; F; Cl; Br; I; ОН; CN; NO2;m представляет любое целое число от 0 до 2;R3 выбирают из группы, состоящей из арила; арилокси; арилтио; арил-NR10-; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арил-NR10-, 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца необязательно замещен одним или более R17; С 3-10 циклоалкила, оксициклоалкила или тиоциклоалкила; С 4-10 циклоалкенила, при условии, что двойная связь не может соседствовать с азотом; и Н, при условии, что если X представляет алкилен, алкенилен или алкинилен, тогда X содержит по меньшей мере 5 атомов углерода; каждый R6 и R17 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила, С 3-10 циклоалкенила или С 3-10 циклоалкинила; галогена; ОН; CN; NO2; NR7R8; OCF3; галогеноалкила; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; арила; арилокси; арилтио; арилалкила; арилалкилокси; арилалкилтио; 5- или 6-членного гетероциклического, оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца; С 1-18 гидроксиалкила; и каждый из указанных арила,арилокси, арилтио, арилалкила, арилалкилокси, арилалкилтио, 5- или 6-членного гетероциклического,оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, С 1-18 гидроксиалкила необязательно замещенного одним или более R19; каждый R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; 5- или 6-членного гетероциклического кольца; C(=O)R12;C(=S)R12; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу; альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; каждый R9 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 1-18 алкокси; NR15R16; арила; аминокислотного остатка, связанного через его аминогруппу; каждый R10 и R11 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; арила; C(=O)R12; 5- или 6-членного гетероциклического кольца; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R12 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; арила; С 3-10 цикло-6 013562 алкила; С 4-10 циклоалкенила; аминокислотного остатка, связанного через его аминогруппу; каждый R13 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; C(=O)R12; C(=S)R12; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу; каждый R15 и R16 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; аминокислотного остатка, связанного через его карбоксильную группу;R19 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 1-18 алкенила; С 2-18 алкинила; С 1-18 алкокси; С 1-18 алкилтио; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; С 4-10 циклоалкинила; галогена; ОН;CN; NO2; NR20R21; OCF3; галогеноалкила; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; С(=O)N(C1-6 алкила), N(H)S(O)(О)(C1-6 алкила); арила; арилокси; арилтио; арилалкила; и каждый из указанных арила, арилокси, арилтио, арилалкила замещен одним или более галогенами; гидроксиалкила; 5- или 6-членного гетероциклического,оксигетероциклического или тиогетероциклического кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним или более галогеном; каждый из R20 и R21 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 2-18 алкинила; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; C(=O)R12; C(=S)R12;R22 независимо выбирают из Н; ОН; С 1-18 алкила; С 2-18 алкенила; С 1-18 алкокси; NR23R24; арила; С 3-10 циклоалкила; С 4-10 циклоалкенила; каждый из R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; С 1-18 алкила, где С 2-3 алкил,взятый вместе с N группы R22, может образовывать насыщенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл необязательно замещен ОН или арилом или аминокислотным остатком, иYR1 не является водородом или С 1-6 алкилом,при условии, что:c) (i) 5-(4-хлорфенилметил)-2-(пиперидин-1-илметил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридином, включая его дигидрохлоридную соль;N2-[2-[2-(3-нитрофенил)-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом,е) (iii) N2-[2-[2-фенил-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом,е) (iv) N2-[2-[2-(4-метоксифенил)-5H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]ацетил]-N2-изопропилглицинамидом. В соответствии с еще одним конкретным вариантом настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, в которой где R1 выбирают из водорода; фенила, незамещенного или замещенного 1-3 R6; 5- или 6-членного гетероциклического кольца, необязательно бензоконденсированного, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы О, N и S, незамещенного или замещенного 1-2 R6; 1-нафтила, незамещенного или замещенного 1-3 R6; 2-нафтила, незамещенного или замещенного 1-3 R6; С 3-10 циклоалкила, особенно С 3-7 циклоалкила; С 5-7 циклоалкенила, при условии, что двойная связь не может соседствовать с атомом азота;Y выбирают из группы -(СН 2)0-6-; О; S; NR11; -СН(СН 3)-; -ОСН 2-; -СН 2 О-; -ОСН 2-СН 2-; -СН 2-СН 2 О-;-СН 2-О-СН 2-; -(СН 2)0-5-S-; -S-(CH2)0-5-; -(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-; -NR11-(CH2)0-5-; -(CH2)0-5-NR11-; -CH2-NR11CH2-; -C(CH3)2-; (цис или транс)-СН 2-СН=СН-; (цис или транс)-СН=СН-СН 2-; каждый из R2, R4 и R5 независимо выбирают из водорода; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкокси, особенно C1-6 алкокси; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила, особенно C1-6 алкила; F; Cl; Br; I; ОН; CN; NO2; NR7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; фенила; фенокси; бензила; гидроксиметила;R3 выбирают из фенила, незамещенного или замещенного 1-3 R17; 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы О, N и S, незамещенного или замещенного 1-2 R17; 1-нафтила, незамещенного или замещенного 1-3 R17; 2-нафтила, незамещенного или замещенного 1-3 R17; С 3-10 циклоалкила, особенно С 3-7 циклоалкила; С 5-7 циклоалкенила, при условии, что двойная связь не может находиться рядом с атомом азота; каждый из R6 и R17 независимо выбирают из группы Н; неразветвленного или разветвленного C1-6 алкокси; неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила; F; Cl; Br; I; ОН; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3;C(=O)R18; незамещенного фенила, или фенила, замещенного 1-3 R19; 5- или 6-членных гетероциклов, необязательно бензоконденсированных, содержащих 1-3 гетероатома, которые выбирают из О, N и S, незамещенного или замещенного 1 или 2 R19; 2-нафтила, незамещенного или замещенного 1-3 R19; С 3-7 циклоалкила; С 5-7 циклоалкенила, фенокси; бензила; гидроксиметила; каждый из R7 и R8 независимо выбирают из Н; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила,предпочтительно C1-6 алкила; фенила; C(=O)R12; альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо; каждый из R9 и R18 независимо выбирают из Н; ОН; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила, предпочтительно C1-6 алкила; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкокси, предпочтительно С 1-6 алкокси; NR15R16; фенила; каждый из R10 и R11 независимо выбирают из группы Н; С 1-18 алкила, предпочтительно C1-6 неразветвленного или разветвленного алкила; фенила; каждый из R12 выбирают группы Н; С 1-18 алкила, предпочтительно неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила; фенила; каждый из R15 и R16 независимо выбирают из группы Н; неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила; фенила;R19 выбирают группы Н; неразветвленного или разветвленного С 1-6 алкокси; неразветвленного или разветвленного С 1-6 алкила; F; Cl, Br; ОН; NO2; NR20R21; OCF3, C(=O)R22; фенила; фенокси; бензила; гидроксиметила; каждый из R20 и R21 независимо выбирают из Н; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкила,предпочтительно С 1-6 алкила; фенила; C(=O)R12;R22 выбирают из Н; ОН; неразветвленного или разветвленного С 1-6 алкила; неразветвленного или разветвленного С 1-18 алкокси, предпочтительно С 1-6 алкокси; NR23R24; фенила; каждый из R23 и R24 независимо выбирают из группы Н; С 1-18 алкила, предпочтительно С 1-6 неразветвленного или разветвленного алкила; фенила. Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы (Z) , необязательно формулы (А) и (I) в качестве лекарственного средства, к применению таких соединений для лечения вирусных инфекций или получения лекарственных средств для лечения или профилактики вирусных инфекций у субъекта. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (Z),необязательно формулы (А) и (I) в качестве фармацевтически активного ингредиента, особенно в качестве ингибитора вирусной репликации, более предпочтительно в качестве ингибитора репликации вирусов семейства Flaviviridae или Picornaviridae и еще более предпочтительно в качестве ингибитора репликации вирусов BVDV, HCV или Коксакивируса. Поэтому настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (Z), необязательно формулы (А) и (I) для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, для профилактики и/или лечения вирусных инфекций у человека и млекопитающих. Настоящее изобретение относится далее к способу лечения вирусных инфекций у млекопитающих,включая человека, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Z), более конкретно формулы (А) и (I) в качестве активного ингредиента, необязательно в смеси по крайней мере с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение относится далее к композиции для отдельного, комбинированного или последовательного применения для лечения или профилактики вирусных инфекций, включающей:a) одно или более соединений формулы (Z) или необязательно формулы (А) и (I) иb) одно или более соединений, эффективных для лечения или профилактики вирусных инфекций,включая ингибиторы ферментов Flaviviral или Picornaviral; в таком количестве, чтобы обеспечить синергический эффект при указанном лечении или профилактике. В соответствии с конкретным вариантом настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из следующей группы соединений, к их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, и к их применению для лечения вирусных инфекций, или для получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций 2-(2,6-дифторфенил)-5-[(2,6-дифторфенил)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPRTI-8); 5-бензил-2-(2,6-дифторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-1);-8 013562 5-[(2,6-дифторфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-3); 5-бензил-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-4); 2-фенил-5-(3-фенилпропил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-14); 5-[(2-хлорфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-7); 5-[(3-хлорфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-8); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-9); 5-[(2-метоксифенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-11); 5-[(3-метоксифенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-12); 5-[(4-метоксифенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-13); 5-[(4-метилфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-15); 5-[(2-фторфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-17); 5-[(3-фторфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-18); 5-[(4-фторфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-19); 5-[(2-метилфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-20); 5-[(3-метилфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-21); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-22); 4-[(2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5- ил)метил]бензонитрил (GPJN-23); 2-фенил-5-4-(трифторметил)фенил]метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-24); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин гидрохлорид (GPJN-9HCl); 5-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-25); 5-(2-нафталинилметил)-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-26); 2-фенил-5-(4-фенилбутил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-27); 5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-32); 2-фенил-5-(1-фенилэтил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-33); 5-(1-нафталинилметил)-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-36); 2-(2,6-дифторфенил)-5-[(2,4-дифторфенил)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-40); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-52); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-хлорфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-54); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(3-хлорфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-55); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(4-хлорфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-56); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-пиридинил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-58); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-тиенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-53): 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(1-нафталинил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-62); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-нафталинил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-63); 5-[(4-йодофенил)метил]-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-68); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(3-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-50); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(3-метилфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-60); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(3-метоксифенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-64); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(3-бромфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-65); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-(3-бромфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-80); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-(3-хлорфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин; 5-(2-феноксиэтил)-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-73); 5-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)-2-фенил-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-75); 2-(3-бромфенил)-5-[(4-йодофенил)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-79); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-[(фенилтио)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-83); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-87); 5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-110); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-112); 2-(2-фторфенил)-5-[(4-йодофенил)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-113); 5-4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-114). Необязательно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые выбирают из следующей группы соединений, их фармацевтически приемлемых солей и изомеров, и к их применению для лечения вирусных инфекций, более конкретно для лечения HCV инфекции, или получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, более конкретно HCV инфекций: 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-52); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-(2-пиридинил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-58); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-[(фенилтио)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-83); 5-[(4-бромфенил)метил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-87); 5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-110); 5-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-112); 2-(2-фторфенил)-5-[(4-йодофенил)метил]-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-113); 5-4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (GPJN-114).-9 013562 Примеры перечисленных соединений Только для примера, но не в качестве ограничений, варианты настоящего изобретения представлены далее в форме таблицы (табл. 7). Каждый из вариантов табл. 7 представлен как замещенные ядра (Sc),где ядра обозначены цифрами, и каждый заместитель обозначен по порядку следующими цифрами. Табл. 1 представляет схему ядер, которые использованы при образовании вариантов в табл. 7. Каждое из ядер(Sc) представлено численным обозначением из табл. 1, и это обозначение стоит в начале названия каждого из вариантов. Аналогично, в списках табл. 2, 3, 4, 5 и 6 выбранные заместители также обозначены цифрами. Соответственно, каждый из перечисленных вариантов табл. 7 представлен цифрой, обозначающей ядра из табл. 1. Если ядро представлено формулой 1 (из табл. 1), тогда буквенные и численные обозначения заместителей будут в порядке R1 (табл. 2), R3 (табл. 3), R4 (табл. 4) и X (табл. 6). Если ядро представлено формулой 2 (из табл. 1), тогда буквенные и численные обозначения будут в порядке R1 (табл. 2), R3(табл. 3), R4 (табл. 4), R26 (табл. 5) и X (табл. 6). Такие же варианты настоящего изобретения существуют для ядер формулы 2 (табл. 1), где N в положении 1 замещен R25 (что соответствует вариантам R26 в табл. 5) и простые или двойные связи в кольце имидазопиридина расположены соответствующим образом. Каждая группа изображена так, что имеет один или более значков тильда . Эти значки обозначают положения ковалентного присоединения групп. Таблица 1 Подробное описание изобретения В каждом из следующих определений число атомов углерода представляет максимальное число атомов углерода, обычно оптимально присутствующих в заместителе или связующем фрагменте; следует учитывать, что если это указано другим образом в настоящем описании, число атомов углерода представляет оптимальное максимальное число атомов углерода для такого конкретного заместителя или свя- 13013562 зующего фрагмента. Термин "С 1-18 алкил" в том смысле, как он использован в данном описании, означает C1-C18 нормальный, вторичный или третичный углеводород. Примерами служат метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1 бутил, 2-метил-1-пропил (изо-Bu), 2-бутил (втор-Bu), 2-метил-2-пропил (трет-Bu), 1-пентил (н-пентил),2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2 гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3 пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин включает также С 1-18 галогеноалкилы, которые представляют собой С 1-18 алкилы, содержащие по крайней мере один галоген. Если нет других указаний, термин "С 3-10 циклоалкил" в том смысле, как он использован в данном описании, означает моноциклический насыщенный углеводородный одновалентный радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, такой как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил и т.п., или С 7-10 полициклический насыщенный углеводородный одновалентный радикал, содержащий 7-10 атомов углерода, такой как, например, норборнил, фенхил, триметилтрициклогептил или адамантил. Если нет других указаний, термин "С 3-10 циклоалкилен" в том смысле, как он использован в данном описании, относится к циклическому углеводородному радикалу, содержащему 3-10 атомов углерода, и содержащему два центра для одновалентных радикалов, полученных в результате удаления двух атомов водорода из исходного алкана, т.е. двухвалентный радикал, соответствующий определенному выше С 3-10 циклоалкилу. Термины "С 2-18 алкенил" и "С 3-10 циклоалкенил" в том смысле, как они использованы в данном описании, представляют С 2-С 18 нормальный, вторичный или третичный и соответственно С 3-10 циклический углеводород по крайней мере с одним положением (обычно 1-3, предпочтительно 1) ненасыщенности,т.е. углерод-углеродной, sp2 двойной связью. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этилен или винил(-CH2CH2CH2CH2CH=СН 2). Двойная связь может иметь как цис-, так и транс-конфигурацию. Термины "С 2-18 алкинил" и "С 3-10 циклоалкинил" в том смысле, как они использованы в данном описании, относятся, соответственно, к С 2-С 18 нормальному, вторичному, третичному или С 3-10 циклическому углеводороду по крайней мере с одним положением (обычно 1-3, предпочтительно 1) ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью. Примеры включают, но ими не ограничиваются, ацетиленовую (-С=СН) и пропаргильную (-СН 2 С=СН) ненасыщенность. Термины "С 1-18 алкилен" в том смысле, как они использованы в данном описании, каждый относится к насыщенному углеводородному радикалу, с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащему 1-18 атомов углерода и содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода у одного и того же или у двух различных атомов углерода в исходном алкане. Типичные алкиленовые радикалы включают, но ими не ограничиваются, метилен (-СН 2-), 1,2 этил (-СН 2 СН 2-), 1,3-пропил (-СН 2 СН 2 СН 2-), 1,4-бутил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п. Термины "С 2-18 алкенилен" и "С 3-10 циклоалкенилен" в том смысле, как они использованы в данном описании, относятся к ненасыщенной разветвленной цепи, неразветвленной цепи и, соответственно, к циклическому углеводородному радикалу, содержащему 2-18, соответственно 3-10 атомов углерода и содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода из исходного алкена, т.е. фрагмент двойной углерод-углеродной связи. Типичные алкениленовые радикалы включают, но им не ограничиваются, 1,2-этилен (-СН=СН-). Термины "С 2-18 алкинилен" и "С 3-10 циклоалкинилен" в том смысле, как они использованы в данном описании, относятся, соответственно, к ненасыщенному, углеводородному радикалу с разветвленной или неразветвленной цепочкой, содержащему 2-18 атомов углерода, или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему 3-10 атомов углерода, соответственно, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода у одного и того же или у двух различных атомов углерода исходного алкина, т.е. к фрагменту тройной углерод-углеродной связи. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но ими не ограничиваются, ацетилен (-СС-), пропаргил(-СН 2 СС-) и 4-пентинил (-СН 2 СН 2 СН 2 СС-). Термин "арил" в том смысле, как он использован в данном описании, означает ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, полученный в результате удаления атома водорода у атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, 1 кольцо, или 2, или 3 кольца, конденсированные вместе, радикалы,полученные из бензола, нафталина, спиро, антрацена, бифенила и т.п. Термин "арилалкил" в том смысле, как он использован в данном описании, относится к алкильному радикалу, в котором один атом водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, заменен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2 нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа содержит 6-20 ато- 14013562 мов углерода, например алкильный фрагмент, включая алканильную, алкенильную или алкинильную группы арилалкильной группы, содержит 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент содержит 5-14 атомов углерода. Термин "гетероциклическое кольцо" в том смысле, как он использован в данном описании, означает пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по атому серы тетрагидротиофенил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил,бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бистетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил,2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатенил,2 Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3 Ниндолил, 1 Н-индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразинил, феноксазинил, изохроманил,хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, бензотиенил, бензотиазолил и изатионил. Гетероарил означает пиридил, дигидропиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, втортриазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил. В качестве примера связанных по углероду гетероциклических колец можно указать кольца, связанные в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4,5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина, или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типичные, связанные по углероду гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5 пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2 пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. В качестве примера связанных по азоту гетероциклических колец можно указать кольца, связанные в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола,имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положкении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или -карболина. Еще более типичные связанные по азоту гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1 пиперидинил. Термин "карбоцикл" в том смысле, как он использован в данном описании, означает насыщенную,ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую 3-7 атомов углерода в качестве моноцикла, или 7-12 атомов углерода в качестве бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат3-6 атомов в кольце, более типично 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат 7-12 атомов в кольце, например, образующих бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 атомов в кольце, образующих бицикло[5,6] или [6,6] системы. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил,циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Таким образом, карбоциклы включают некоторые арильные группы. Термины "С 1-18 алкокси", "С 3-10 циклоалкокси", "арилокси", "арилалкилокси", "оксигетероциклическое кольцо", "тиоС 1-7 алкил", "тиоС 3-10 циклоалкил", "арилтио", "арилалкилтио" и "тиогетероциклическое кольцо" в том смысле, как они использованы в данном описании, относятся к заместителям, в которых С 1-18 алкильный радикал, соответственно, С 3-10 циклоалкильный, арильный, арилалкильный радикал или радикал гетероциклического кольца (каждый из них определен выше), присоединен к атому кислорода через простую связь, такие как, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, тиоэтил,тиометил, фенилокси, бензилокси, меркаптобензил и т.п. В том смысле, как использовано в данном описании, если нет других указаний, термин галоген означает любой атом, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Любой из заместителей, находящийся в более чем одном положении соединения настоящего изобретения, выбирают независимо. В том смысле, как использовано в данном описании, если нет других указаний, термин "аминокислота" относится к радикалу, полученному из молекулы химической формулы H2N-CHR28-СООН, где R28 представляет группу атомов боковой цепи, характеризующуюся аминокислотным типом; указанной мо- 15013562 лекулой может быть одна из 20 природных аминокислот или любая, не встречающаяся в природе аминокислота. В это определение включены сложные эфиры аминокислот, замещенные по одной или более карбоксильным группам C1-6 алкилом. Это справедливо даже в том случае, если аминокислота связана через карбоксил, так как некоторые аминокислоты содержат более одной карбоксильной группы, и в этом случае несвязанный карбоксил необязательно этерифицирован.R28 представляет C1-С 6 алкил или С 1-С 6 алкил, замещенный амино, карбоксилом, амидом, карбоксилом (так же как и сложными эфирами, как указано выше), гидроксилом, С 6-С 7 арилом, гуанидинилом,имидазолилом, индолилом, сульфгидрилом, сульфоксидом и/или алкилфосфатом. Кроме того, R28, взятый вместе с азотом аминокислоты, образует пролиновый остаток (R27 представляет -(СН 2)3-). Однако обычно R28 представляет боковую группу природной аминокислоты, такую как Н, -СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН(СН 3)2, -СНСН 3-СН 2-СН 3, -СН 2-С 6 Н 5, -CH2CH2-S-CH3, -СН 2 ОН, -СН(ОН)-СН 3, -CH2-SH, -СН 2 С 6 Н 4 ОН, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -СН 2-СООН, -СН 2-СН 2-СООН, -(CH2)4-NH2 и -(CH2)3-NHC(NH2)-NH2-. R28 также включает 1-гуанидинопроп-3-ил, бензил, 4-гидроксибензил, имидазол-4-ил, индол-3-ил, метоксифенил и этоксифенил. Необязательно аминокислотный остаток является гидрофобным остатком таких аминокислот, как моно- или диалкил- или ариламинокислоты, циклоалкиламинокислоты и т.п. Необязательно, этот остаток не содержит сульфгидрильный или гуанидинозаместитель. Остатками природных аминокислот являются остатки, встречающиеся в природе, в растениях, у животных или микробах, особенно их белки. Наиболее типично полипептиды состоят практически из таких природных аминокислотных остатков. Такими аминокислотами являются глицин, аланин, валин,лейцин, изолецин, серин, треонин, цистеин, метионин, глутамовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аспарагин, глутамин и гидроксипролин. Кроме того, включены также неприродные аминокислоты, например валанин, фенилглицин и гомоаргинин. Обычно, только одно из положений в исходной молекуле замещено аминокислотой, хотя объем настоящего изобретения предусматривает введение аминокислот в более чем одно разрешенное положение. Обычно -амино или -карбоксильная группа аминокислоты связана с остальной частью молекулы,то есть карбоксильная или аминогруппы в боковых цепях аминокислот обычно не используются для образования амидных связей с исходным соединением (хотя эти группы могут нуждаться в защите в процессе синтеза коньюгатов). Сложные эфиры аминокислот необязательно гидролизуемы in vivo или in vitro в кислотных (рН 3) или щелочных (рН 10) условиях. Необязательно, они практически стабильны в желудочно-кишечном тракте человека, но гидролизуемы под действием ферментов в крови или во внутриклеточной среде. Заместители необязательно обозначены со связями или без связей. Независимо от индексации связей, если заместитель многовалентен (на основании его положения в рассматриваемой структуре), тогда подразумевается любая из возможных ориентаций. В формулах (Z) и (А) изображены произвольные простые или двойные связи. Следует понимать,что эти связи представлены таким образом, что сохраняют ароматический характер ядер в формулах (Z) или (А), то есть эти формулы охватывают все возможные таутомеры. Например, R25 или R26 будут отсутствовать, если N кольца, с которым они связаны, как представлено в формуле, связан с крайним атомом углерода кольца двойной связью. С другой стороны, R25 или R26 могут присутствовать, если N атом, с которым они связаны, как представлено в формуле, связан с крайними атомами углерода только простой связью, в этом случае ароматичность достигается за счет других заместителей, например, где R2 или R4 представляет оксо. Соединения настоящего изобретения необязательно ковалентно связаны с нерастворимой матрицей,и используются для аффинной хроматографии (разделение в зависимости от природы групп соединений,например, соединения с подвешенным арилом можно использовать для гидрофобного афинного разделения). Соединения настоящего изобретения применяют для лечения или профилактики вирусных инфекций, более конкретно flaviviral или picornaviral инфекций, особенно, HCV и BVDV. При применении одного или более производных формулы (Z), как определено в данном описании, активные ингредиенты соединения(соединений) можно вводить подлежащему лечению млекопитающему (включая человека) любым из известных специалистам способов, то есть перорально, интраназально, подкожно, внутримышечно, чрезкожно, внутривенно, внутриартериально, парэнтерально или с помощью катетера. Терапевтически эффективное количество препарата соединения(соединений), особенно для лечения вирусных инфекций у человека и других млекопитающих, предпочтительно является ингибирующимflaviviral или picornaviral ферменты количеством. Более предпочтительно оно является ингибирующим репликацию flaviviral или picornaviral количеством или ингибирующим flaviviral или picornaviral фермент количеством производного(производных) формулы (Z), как определено в данном описании, что соответствует количеству, которое обеспечивает уровни в плазме от 1 мкг/мл до 100 мг/мл, необязательно 10 мг/мл. Этого можно достичь за счет введения дозы в интервале от 0,001 до 20 мг, предпочтительно от 0,01- 16013562 до 5 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг в день в расчете на кг массы тела человека. В зависимости от подлежащего лечению патологического состояния и состояния пациента, указанное эффективное количество можно разделить на несколько субдоз в день или можно вводить с интервалами более чем сутки. Настоящее изобретение относится далее к способу профилактики или лечения вирусных инфекций у субъекта или пациента путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества производных имидазо[4,5-с]пиридина настоящего изобретения. Терапевтически эффективное количество соединения(соединений), особенно для лечения вирусных инфекций у человека и других млекопитающих, предпочтительно является ингибирующим flaviviral или picornaviral ферменты количеством. Более предпочтительно оно является ингибирующим flaviviral или picornaviral репликацию количеством или ингибирующим flaviviral или picornaviral ферменты количеством производного(производных) формулы (Z), как раскрыто в данном описании. Подходящие дозы обычно находятся в интервале от 0,001 до 60 мг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг в день на кг массы тела человека. В зависимости от подлежащего лечению патологического состояния указанное эффективное количество можно разделить на несколько субъединиц в день или можно вводить с интервалами более чем ежедневно. Как это принято в данной области, оценку синергического эффекта комбинации лекарственных средств можно осуществить, количественно анализируя взаимодействия между отдельными лекарственными средствами, используя принцип среднего эффекта, Chou et al. в Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Короче говоря, этот принцип гласит, что взаимодействие (синергизм, аддитивность, антагонизм) между двумя лекарственными средствами можно определить количественно, используя комбинационный коэффициент (здесь и далее именуемый CI), определяемый следующим уравнением: где EDx представляет дозу первого или соответственно второго лекарственного средства, используемых отдельно (1 а, 2 а) или в сочетании со вторым или, соответственно, первым лекарством (1 с, 2 с), которая необходима для достижения нужного эффекта. Указанное первое и второе лекарственные средства обладают синергическим или аддитивным или антагонистическим эффектами в зависимости от того, будет лиCI1, CI=1 или CI1 соответственно. Синергическую активность фармацевтических композиций или объединенных препаратов настоящего изобретения против вирусных инфекций можно также легко определить, используя один или более тестов, таких как (но ими не ограничиваясь) способ изоболограмм, как было ранее раскрыто Elion et al. вJ. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 и Baba et al. в Antimicrob. Agents Chemother. 5 (1984) 25:515-517, используя EC50 для расчета фракционной ингибирующей концентрации (здесь и далее именуемой FIC). Если минимальный показатель FIC, соответствующий FIC объединенных соединений (например,FICx+FICy) равен 1,0, говорят, что комбинация является аддитивной; если его значение находится между 1,0 и 0,5, комбинацию определяют как субсинергичную, и если его значение ниже 0,5, комбинацию определяют как синергичную. Если значения минимального показателя FIC находятся между 1,0 и 2,0,комбинацию рассматривают как субантагонистическую, а если значение показателя превышает 2,0, комбинацию рассматривают как антагонистическую. Этот принцип можно распространить на комбинацию различных противовирусных лекарственных средств настоящего изобретения или на комбинацию противовирусных лекарственных средств настоящего изобретения с другими лекарственными средствами, обладающими анти-BVDV или анти-HCV активностью. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или к комбинированным препаратам, обладающим синергичным эффектом против вирусных инфекций и содержащим либо А)(a) комбинацию двух или более производных имидазо[4,5-с]пиридина настоящего изобретения и(b) необязательно один или более фармацевтических эксципиентов или фармацевтически приемлемых носителей для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики вирусных инфекций,или В)(c) один или более противовирусных агентов,(d) по крайней мере одно производное имидазо[4,5-с]пиридина настоящего изобретения и(e) необязательно один или более фармацевтических эксципиентов или фармацевтически приемлемых носителей для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики вирусных инфекций. Подходящие противовирусные агенты для включения в синергические противовирусные композиции или комбинированные препараты настоящего изобретения включают, например, интерферон-альфа(либо в виде производного полиэтиленгликоля, либо нет), рибавирин и другие селективные ингибиторы репликации BVDV или HCV. Фармацевтическая композиция или комбинированный препарат, обладающие синергической ак- 17013562 тивностью против вирусной инфекции, в соответствии с настоящим изобретением могут содержать производные имидазо[4,5-с]пиридина настоящего изобретения в широком спектре в зависимости от предполагаемого применения и ожидаемого эффекта препарата. Обычно содержание производных имидазо[4,5 с]пиридина настоящего изобретения в объединенном препарате находится в интервале от 0,1 до 99,9 мас.%, предпочтительно от 1 до 99 мас.%, более предпочтительно от 5 до 95 мас.%. В соответствии с конкретным вариантом настоящего изобретения соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения или профилактики flaviviral или picornaviral инфекций, необязательно, HCV и BVDV. Поэтому настоящее изобретение относится к применению композиции, включающей:(a) одно или более соединений формулы (Z) и(b) один или более ингибиторов Flaviviral или Picornaviral ферментов в качестве биологически активных агентов в таком соотношении, чтобы обеспечить синергический эффект против вирусной инфекции, конкретно Flaviviral или Picornaviral инфекции млекопитающего, например, в форме комбинированного препарата для совместного, раздельного или последовательного применения при лечении вирусной инфекции, такой как вирусы HCV, BVDV и Коксакивирус. Примеры таких дополнительных терапевтических агентов для применения в комбинациях включают агенты, которые эффективны для лечения или профилактики таких инфекций, такие как интерферон-альфа, ривабирин, соединения, попавшие в объем раскрытия ЕР 1162196, WO 03/010141, WO 03/007945 и WO 03/010140, соединения, попавшие в объем раскрытия WO 00/204425 и других патентов или патентных заявок с их патентными семействами, или всех предыдущих заявок, и/или ингибиторы flaviviral протеазы и/или один или более дополнительных ингибиторов flavivirus полимеразы. Что касается объединенного препарата (а) и (b),активные ингредиенты(а) и (b) можно вводить подлежащим лечению млекопитающим (включая человека) любым хорошо известным специалистам способом, т.е. перорально, интраназально, подкожно,внутримышечно, чрезкожно, внутривенно, внутриартериально, парэнтерально или используя катетер; терапевтически эффективным количеством объединенных препаратов (а) и (b), особенно для лечения вирусных инфекций у человека и других млекопитающих, конкретно является ингибирующее flaviviral или picornaviral фермент количество. Более конкретно оно является ингибирующим репликациюflaviviral или picornaviral количеством производного (а) и ингибирующим flaviviral или picornaviral фермент количеством ингибитора (b). Еще более конкретно, если речь идет об ингибиторе указанногоflaviviral или picomaviral фермента (b), он является ингибитором полимеразы, и его эффективное количество является ингибирующим полимеразу количеством. Если указанный ингибитор flaviviral или picornaviral фермента (b) является ингибитором протеазы, его эффективным количеством является ингибирующее протеазу количество,ингредиенты (а) и (b) можно вводить совместно, но также выгодно вводить их раздельно или последовательно, например в течение относительно короткого промежутка времени (например, в течение около 24 ч) для достижения их функционального введения в подлежащий лечению организм. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (Z), которые используют для ингибирования пролиферации других вирусов, нежели вирусы BVDV, HCV или Коксакивирус, конкретно для ингибирования других flaviviruses или picornaviruses, особенно вируса желтой лихорадки, вируса Денге, вируса гепатита В, вируса гепатита G, классического вируса свиной лихорадки или вируса BorderDisease, и также для ингибирования HIV и других ретровирусов или лентивирусов. В настоящем изобретении предложены далее ветеринарные композиции, включающие по крайней мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с его ветеринарным носителем, например,для лечения BVDV. Ветеринарными носителями являются материалы, которые можно использовать для целей введения композиции, и они могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами,которые в остальном инертны или приемлемы в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Такие ветеринарные композиции можно вводить перорально, парэнтерально или любыми другими нужными способами. В более общем плане настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Z), которые можно использовать в качестве агентов, содержащих биологическую активность (конкретно противовирусную активность) или в качестве диагностических агентов. Любые их применения, указанные в отношении настоящего изобретения, могут быть ограничены немедицинским применением, нетерапевтическим применением, недиагностическим применением или исключительно in vitro применением или применением, связанным с клетками, извлеченными из животного. Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения настоящего изобретения могут существовать во многих различных протонированных состояниях, в зависимости, наряду с другими факторами, от величины рН окружающей их среды. Хотя представленные структурные формулы изображают соединения только в одном из нескольких возможных протонированных состояний, следует учитывать, что эти структуры являются только иллюстративными, и что настоящее изобретение не ограничено каким-либо одним из конкретных протонированных состояний, и все протонированные формы соединений включены в объем настоящего изобретения.- 18013562 В том смысле, как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" означает терапевтически активные нетоксичные формы солей, которые способны образовать соединения формулы (Z). Поэтому соединения настоящего изобретения необязательно включают соли представленных здесь соединений, особенно фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Na+, Li+, K+, Са+2 и Mg+2. Такие соли могут включать соли, полученные в результате комбинации соответствующих катионов, таких как ионы щелочных и щелочно-земельных металлов или ионы аммония и ионы четвертичного амина, с фрагментом аниона кислоты, обычно карбоновой кислоты. У соединений настоящего изобретения может быть множество положительных или отрицательных зарядов. Общий заряд соединений настоящего изобретения может быть либо положительным, либо отрицательным. Любые ассоциированные противоионы обычно диктуются либо способом синтеза и/или способами выделения, в результате которых и получают указанные соединения. Обычно противоионы включают (но ими не ограничиваются) аммоний, натрий, калий, литий, галолгениды, ацетат, трифосфат и т.д. и их смеси. Следует учитывать, что природа любого из ассоциированных противоионов не является критической особенностью настоящего изобретения и что настоящее изобретение охватывает соединения, ассоциированные с любым типом противоиона. Более того, так как соединения могут существовать во множестве различных форм, настоящее изобретение охватывает не только формы соединений, которые ассоциированы с противоионами (т.е. сухие соли), но также формы, которые не ассоциированы с противоионами(например, водные или органические растворы). Соли металлов обычно получают, осуществляя взаимодействие гидроксида металла с соединением настоящего изобретения. Примерами солей металлов, которые получают таким способом, служат соли, содержащие Li+, Na+ и K+. Менее растворимые соли металлов можно осадить из раствора более растворимой соли, добавляя подходящее соединение металла. Кроме того, соли можно получить в результате добавления некоторых органических и неороганических кислот к основным центрам, обычно аминам, или кислотным группам. Примеры таких подходящих кислот включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикарбоновая), малоновая, янтарная (т.е. бутандикарбоновая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная,винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая (т.е. 2-гидроксибензойная), п-аминосалициловая и т.п. Кроме того,этот термин включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (Z) настоящего изобретения, а также их соли, такие как, например, гидраты, алкоголяты и т.п. И, наконец, следует учитывать, что представленные в данном описании композиции также включают соединения настоящего изобретения в их ионизированной форме, а также в форме цвиттерионов, и комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов. В объем настоящего изобретения включены также соли исходных соединений с одной или более аминокислот, особенно с природными аминокислотами, являющимися компонентами белков. Аминокислота обычно является кислотой с боковой цепью с основной или кислотной группой, например лизином, аргинином или глутамовой кислотой, или с нейтральной группой, такой как глицин, серии, треонин,аланин, изолейцин или лейцин. Соединения настоящего изобретения также включают их физиологически приемлемые соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как щелочные металлы (например, натрий), щелочноземельных металлов (например, магний), аммоний и NX4+ (где X представляет С 1-С 4 алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли органических карболовых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная,изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновые кислоты; и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединений, содержащих гидроксигруппу, включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X обычно независимо выбирают из Н или С 1-С 4 алкильных групп). Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, получены они из физиологически приемлемых кислот или оснований или нет, включены в объем настоящего изобретения. В том смысле, как использовано в данном описании, если нет других указаний, термин "энантиомер" означает каждую из индивидуальных оптически активных форм соединений настоящего изобретения со степенью оптической чистоты или в энантиомерном избытке (полученную известными в данной области способами) по крайней мере 80% (т.е. по крайней мере 90% одного энантиомера и самое большее 10% другого энантиомера), предпочтительно по крайней мере 90% и более предпочтительно по крайней мере 98%. Термин "изомеры" в том смысле, как он использован в данном описании, означает все возможные- 19013562 изомерные формы, включая таутомерные и стереохимические формы, которые могут принимать соединения формулы (Z), но исключая изомеры положения. Обычно представленные выше структуры представляют пример только одной таутомерной или резонансной формы соединения, но предполагаются также соответствующие альтернативные конфигурации. Если нет других указаний, химические обозначения соединений означают смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры (так как соединения формулы (Z) могут иметь по крайней мере один хиральный центр) основной структуры молекулы, также как и стереохимически чистые или обогащенные соединения. Более конкретно стереогенные центры могут иметь либо R-, либоS-конфигурацию, и кратные связи могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Чистые изомерные формы указанных соединений определены как изомеры, практически не содержащие других энантиомерных или диастереоизомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры. В частности, термины "стереохимически чистый" или "хирально чистый" относятся к соединениям, содержащим стереоизомерный избыток по крайней мере около 80% (т.е. по крайней мере 90% одного изомера и самое большее 10% другого возможного изомера), предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 94% и наиболее предпочтительно по крайней мере 97%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереоизомерно чистый" следует понимать аналогичным образом, как относящиеся к энантиомерному избытку, соответственно диастреоизомерному избытку в рассматриваемой смеси. Разделение стереоизомеров осуществляют известными в данной области стандартными способами. Один из энантиомеров соединения можно выделить практически не содержащим противоположного ему энантиомера таким способом, как образование диастереоизомеров, используя оптически активные разрешающие агенты ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller,С.Н., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Разделение изомеров в смеси можно осуществить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереоизомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереоизомерных соединений, используя реагенты, приводящие к образованию хиральных производных, разделение диастереоизомеров и превращение в чистые энантиомеры, или (3) энаноиомеры можно разделить непосредственно в хиральных условиях. Способом (1) диастереоизомерные соли можно получить, осуществляя реакцию энантиомерно чистого хирального основания, такого как бруцин, хинин,эфедрин, стрихнин, -метилфенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями,содержащими кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереоизомерных солей можно осуществить фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений можно использовать дополнительные хиральные карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как камфорсульфоновая кислота, миндальная кислота или молочная кислота, которые могут привести к образованию диастереоизомерных солей. В другом варианте способом (2) подлежащий разделению субстрат можно подвергнуть взаимодействию с одним энантиомером хирального соединения до образования диастереоизомерной пары (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John WileySons, Inc., p. 322). Диастереоизомерные соединения можно получить взаимодействием асимметричных соединений с энантиомерно чистыми реагентами, обеспечивающими получение хиральных производных, таких как ментиловые производные, с последующим разделением диастереоизомеров и гидролизом для получения свободного, энантиомерно обогащенного ксантена. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир или сложный эфир Мошера,-метокси(трифторметил)фенилацетат (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), рацемической смеси, и анализ ЯМР спектра на присутствие двух атропизомерных диастереоизомеров. Стабильные диастереоизомеры можно разделить и выделить, используя методы нормальной хроматографии и хроматографии с обращенной фазой с последующими методами разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (Ноуе,Т., WO 96/15111). Что касается способа (3), то рацемическую смесь двух асимметричных энантиомеров разделяют хроматографически, используя хиральную стационарную фазу. Подходящими хиральными стационарными фазами являются, например, полисахариды, особенно производные целлюлозы или амилозы. Коммерчески доступными хиральными стационарными фазами, основанными на полисахаридах,являются ChiralCel CA, ОА, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ и OK, и Chiralpak AD, AS, OP(+) и OT(+). Подходящими элюентами или подвижными фазами для применения в комбинации с полисахаридными хиральными стационарными фазами являются гексан и т.п., модифицированные спиртами, такими как этанол, изопропанол и т.п. ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman и Hall, NewAbstracts и включают указание на положение заместителей кольцевого фрагмента. Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединений формулы (1) могут легко определить специалисты в данной об- 20013562 ласти, используя хорошо известные методы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей. Соединения настоящего изобретения можно ввести в лекарственную форму с обычными носителями и эксципиентами, которые выбирают в соответствии с обычной практикой. Таблетки содержат эксципиенты, агенты, улучшающие скольжение, наполнители, связующие и т.п. Водные композиции приготавливают в стерильной форме, и если они предназначены не для перорального введения, их обычно делают изотоничными. Композиции необязательно содержат эксципиенты, такие как перечислено в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) и включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты,хелатирующие агенты, такие как EDTA, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Соответственно, в том смысле, как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает любой материал или вещество, с которым приготовлен активный ингредиент с целью облегчить его применение или его распространение в подлежащем лечению участке, например, за счет растворения, диспергирования или диффундирования указанной композиции и/или для облегчения ее хранения, транспортировки или манипулирования без ухудшения ее эффективности. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми, жидкими или в виде газа, который может находиться под давлением в виде жидкости, то есть композиции настоящего изобретения можно использовать в виде концентратов, эмульсий, растворов, гранул, дустов, спреев, аэрозолей, суспензий, мазей,кремов, таблеток, пилюль или порошков. Подходящие фармацевтические носители для применения в фармацевтических композициях и их формах хорошо известны специалистам в данной области, и для их выбора в рамках настоящего изобретения нет конкретных ограничений. Они могут также включать добавки, такие как смачивающие агенты,диспергирующие агенты, клейкие вещества, адгезивы, эмульгаторы, растворители, покрытия, антибактериальные и фунгицидные агенты (например, фенол, сорбиновую кислоту, хлорбутанол), придающие изотоничность агенты (такие как сахара или хлорид натрия) и т.п., при условии, что они соответствуют фармацевтической практике, т.е. носители и добавки, которые не наносят постоянного вреда млекопитающим. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно приготовить любым известным способом, например, используя гомогенное перемешивание, нанесение покрытия или измельчение активных ингредиентов в одну стадию или несколько стадий, с выбранным материалом носителя, и при необходимости другие добавки, такие как поверхностно-активные агенты можно также приготовить путем очень тонкого измельчения, например, с целью получения их в виде микросфер, обычно с диаметром от около 1 до около 10 мкм, именно для получения микрокапсул для контролируемого или замедленного высвобождения активных ингредиентов. Подходящие поверхностно-активные агенты, известные также как эмульгенты или эмульгаторы,которые используют в фармацевтических композициях настоящего изобретения, являются нетоксичными, катионными и/или анионными материалами, обладающими хорошими эмульгирующими, диспергирующими и/или смачивающими свойствами. Подходящие анионные поверхностно-активные агенты включают как водорастворимые мыла, так и водорастворимые синтетические поверхностно-активные агенты. Подходящими мылами являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов, незамещенные или замещенные аммонийные соли высших жирных кислот (С 10-С 22), например натриевые или калиевые соли олеиновой или стеариновой кислоты, или смесей природных жирных кислот, полученных из кокосового или таллового масла. Синтетические поверхностно-активные агенты включают натриевые или калиевые соли полиакриловых кислот; жирные сульфонаты и сульфаты; сульфонированные производные бензимидазола и алкиларилсульфонаты. Сульфонаты или сульфаты жирных кислот обычно бывают в форме солей щелочных или щелочно-земельных металлов, незамещенных аммонийных солей или аммонийных солей, замещенных алкильными или ацильными радикалами, содержащими от 8 до 22 атомов углерода, например натриевые или калиевые соли лигносульфоновой кислоты или додецилсульфоновой кислоты, или сульфонаты смеси жирных кислот, полученные из природных жирных кислот, соли щелочных или щелочно-земельных металлов сложных эфиров серной или сульфоновой кислоты (такие как лаурилсульфат) и аддукты сульфоновых кислот жирного спирта/этиленоксида. Подходящие сульфонированные производные бензимидазола предпочтительно содержат 8-22 атомов углерода. Примерами алкиларилсульфонатов являются натриевые, кальциевые или алканоламинные соли додецилбензолсульфоновой кислоты или дибутилнафталинсульфоновой кислоты, или продукта конденсации нафталинсульфоновая кислота/формальдегид. Можно также использовать соответствующие фосфаты, например соли сложного эфира, фосфорной кислоты и аддукты п-нонилфенола с этилен и/или пропиленоксидом,или фосфолипиды. Подходящими для этой цели фосфолипидами являются природные (полученные из клеток животных или растений) или синтетические фосфолипиды типа цефалина или лецитина, такие как, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, лизолецитин, кардиолипин, диоктанилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин и их смеси. Подходящие неионные поверхностно-активные агенты включают полиэтоксилированные и полипропоксилированные производные алкилфенолов, жирных спиртов, жирных кислот, алифатических аминов или амидов, содержащие по крайней мере 12 атомов углерода в молекуле, алкиларенсульфонаты и диалкилсульфосукцинаты, такие как производные полигликолевого простого эфира алифатических и- 21013562 циклоалифатических спиртов, насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и алкилфенолов, причем указанные производные предпочтительно содержат 3-10 простых эфирных групп гликоля и 8-20 атомов углерода в (алифатическом) углеводородном фрагменте и 6-18 атомов углерода в алкильном фрагменте алкилфенола. Кроме того, подходящими неионными поверхностно-активными агентами являются водорастворимые аддукты полиэтиленоксида с полипропиленгликолем, этилендиаминопропиленгликолем,содержащим 1-10 атомов углерода в алкильной цепи, причем эти аддукты содержат 20-250 простых эфирных групп этиленгликоля и/или 10-100 простых эфирных групп пропиленгликоля. Такие соединения обычно содержат 1-5 единиц этиленгликоля на единицу пропиленгликоля. Представительными примерами неионных поверхностно-активных агентов являются нонилфенолполиэтоксиэтанол, полигликолевые простые эфиры касторового масла, аддукты полипропилен/полиэтиленоксидов, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол. Сложные эфиры жирных кислот полиэтиленсорбитана (такие как полиоксиэтиленсорбитантриолеат), глицерин, сорбитан, сахарозу и пентаэритрит также можно использовать в качестве поверхностно-активных агентов. Подходящие поверхностно-активные агенты включают четвертичные соли аммония, конкретно галогениды, содержащие 4 углеводородных радикала, необязательно замещенные галогеном, фенилом,замещенным фенилом или гидрокси; например четвертичные аммонийные соли, содержащие в качествеN-заместителя по крайней мере один С 8-С 22 алкильный радикал (например, цетил, лаурил, пальмитил,миристил, олеил и т.п.) и в качестве других заместителей незамещенные или галогенированные низшие алкильные, бензильные и/или гидрокси-низшие алкильные радикалы. Более подробное описание поверхностно-активных агентов, пригодных для этой цели, можно найти, например, в "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, NewJersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw', 2d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) и "Enceclopaedia of Surfactants,(Chemical Publishing Co., New York, 1981). Соединения настоящего изобретения и их физиологически приемлемые соли (здесь и далее совместно именуемые активными ингредиентами) можно вводить способами, подходящими для подлежащих лечению условий, включая пероральный, ректальный, назальный, наружный (включая введение в глаза,за щеку и под язык), вагинальный и парэнтеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратрахеальный и эпидуральный). Предпочтительный способ введения может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента. Хотя возможно вводить активные ингредиенты отдельно, предпочтительно приготавливать их в виде фармацевтических композиций. Такие композиции настоящего изобретения как для использования в ветеринарии, так и для медицинских целей, содержат по крайней мере один активный ингредиент, как раскрыто выше, вместе с одним или более его фармацевтически приемлемых носителей, и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Носитель(носители) оптимально являются "приемлемыми" в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами композиции и не оказывают вредного воздействия на реципиента. Такие композиции включают такие, которые пригодны для перорального, ректального, интраназального, наружного (включая введение за щеку и под язык), вагинального или парэнтерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное, интратрахеальное и эпидуральное) введения. Композиции могут быть выполнены в виде единичных дозированных форм, и их можно получить любым из известных в области фармации способов. Такие способы включают стадию ассоциирования активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции приготавливают, равномерно и тщательно смешивая активный ингредиент с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, и затем при необходимости формуют продукт. Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде жидких эмульсий типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле". Активный ингредиент может также быть в виде болюсов, лекарственной кашицы или в виде пасты. Таблетки можно изготовить прессованием или формовкой, необязательно с одним или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить, прессуя активный ингредиент в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, в подходящей установке, необязательно в смеси со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить, формуя в подходящей установке смесь измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно может быть нанесено покрытие или на них могут быть нанесены риски, и они могут быть сформированы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Для борьбы с заболеваниями глаз или других внешних тканей, например,рта и кожи, композиции необязательно выполняют в виде мазей или кремов для наружного применения,содержащих активный ингредиент(ингредиенты) в количестве, например, 0,075-20% мас./мас. (включая активный ингредиент(ингредиенты) в интервале от 0,1 до 20% в инкрементах 0,1% мас./мас, таких как 0,6% мас./мас, 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно 0,2-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно- 22013562 0,5-10% мас./мас. Если приготавливается мазь, тогда активные ингредиенты можно использовать либо в парафиновой, либо в смешивающейся с водой мазевой основе. В другом варианте активные ингредиенты можно приготовить в виде крема, используя в качестве основы крема эмульсию типа "масло-в-воде". При желании водная фаза основы может включать, например, по крайней мере 30% мас./мас. полиатомного спирта, например спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG400) и их смеси. Композиции для наружного применения могут включать соединения, которые повышают абсорбцию или проникающую способность активного ингредиента через кожу или другие поврежденные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может состоять из известных ингредиентов, приготовленных известным способом. Хотя фаза может включать просто эмульгатор (называемый подругому эмульгентом), желательно, чтобы она включала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с тем и другим. Необязательно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включать как масло, так и жир. Взятые вместе, эмульгатор(эмульгаторы) со стабилизатором(стабилизаторами) или без них представляют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром представляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая создает масляную дисперсную фазу кремовой композиции. Выбор подходящих масел или жиров основан на достижении нужных косметических свойств, так как растворимость активных соединений в большинстве масел, которые обычно используют в композициях фармацевтических эмульсий, очень низка. Крем необязательно должен не быть жирным, не должен пачкать и быть легко смываемым продуктом подходящей консистенции, чтобы избежать утечки из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать неразветвленные или разветвленные, одно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат,бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями, известную как Crodamol CAP, причем наиболее предпочтительны три последние. Их можно использовать по отдельности или в комбинации в зависимости от необходимых характеристик. В другом варианте можно использовать жидкости с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла. Композиции, пригодные для наружного применения в глаза, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент необязательно присутствует в таких композициях в концентрации 0,5-20%, предпочтительно 0,5-10%, конкретно около 1,5% мас./мас. Композиции, пригодные для местного введения в рот включают лепешки, содержащие активный ингредиент во вкусной основе, обычно в сахарозе и смоле акации или трагаканта; в пастилках, содержащих активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин или глицерин, или в сахарозе и смоле акации; жидкости для полоскания рта содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Композиции для ректального введения могут иметь вид суппозиториев в подходящей основе, содержащей, например, масло какао или салицилат. Композиции, пригодные для интраназального введения, где носитель является твердым веществом, содержат грубый порошок с размерами частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 20 до 500 мкм с инкрементами 5 мкм, такими как 30 мкм, 35 мкм и т.д.), который вводят вдуванием, т.е. быстрой ингаляцией через ноздри, причем контейнер с порошком держат вблизи носа. Подходящие композиции, в которых носитель является жидкостью, для введения, например, в виде спреев для носа или капель для носа, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, предназначенные для аэрозольного введения, можно получить обычными способами или можно вводить с другими терапевтическими агентами. Композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев,тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнении к активному ингредиенту такие носители, которые, как известно специалистам, подходят для этой цели. Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и не водные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные агенты, бактериостаты и солюты, которые придают растворам изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Композиции могут присутствовать в контейнерах для единичной дозы или для множества доз, например в ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, которое требует всего лишь добавления стерильного жидкого носителя непосредственно перед использованием. Растворы для инъекций для немедленного использования можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительными единичными дозированными композициями являются композиции, содержащие дневную дозу или единичную дневную субдозу, как было указано выше, или ее соответствующую- 23013562 часть, активного ингредиента. Следует учитывать, что кроме ингредиентов, конкретно указанных выше,композиции настоящего изобретения могут включать другие агенты, обычно используемые в данной области, имеющие отношение к: типу рассматриваемой композиции, например, те, которые пригодны для перорального введения, могут включать вкусовые агенты. Соединения настоящего изобретения можно использовать для получения фармацевтических композиций с контролируемым выделением, содержащих в качестве активного ингредиента одно или более соединений настоящего изобретения ("композиции с контролируемым высвобождением"), у которых высвобождение активного ингредиента можно контролировать и регулировать, с тем, чтобы обеспечить менее частый прием доз, или для улучшения фармакокинетических или токсических характеристик конкретного соединения настоящего изобретения. Композиции с контролируемым высвобождением, приспособленные для перорального введения, для которых дискретные единицы, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения можно получить обычными способами. Дополнительные ингредиенты могут быть включены для того, чтобы обеспечить контроль за длительностью действия активного ингредиента в композиции. Композиции с контролируемым высвобождением можно получить, выбирая соответствующие полимерные носители, такие как, например, сложные полиэфиры, полиаминокислоты, поливинилпирролидон, сополимеры этилена и винилацетата, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, протаминсульфат и т.п. Скорость высвобождения лекарственного средства и длительность его действия можно также регулировать, включая активный ингредиент в частицы, например, в микрокапсулы из полимерного вещества, такого как гидрогели, полимолочная кислота, гидроксиметилцеллюлоза, полиметилметакрилат и другие описанные выше полимеры. Такие способы включают коллоидные системы доставки лекарственных средств, подобные липосомам, микросферам, микроэмульсиям, наночастицам, нанокапсулам и т.д. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может нуждаться в защитных покрытиях. Фармацевтические формы, пригодные для использования в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного их применения. Типичные носители для такой цели поэтому включают биосовместимые водные буферы, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. и их смеси. Учитывая тот факт, что если несколько активных ингредиентов используют в комбинации, они не обязательно должны проявлять совместный терапевтический эффект непосредственно одновременно в организме подлежащего лечению млекопитающего, соответствующая композиция может также быть в форме медицинского набора или упаковки, содержащей два ингредиента в раздельных, но соседних контейнерах или отделениях. В последнем случае каждый активный ингредиент может быть поэтому приготовлен таким образом, чтобы быть пригодным для способа введения, который отличается от способа введения другого ингредиента, например один из них может быть в форме для перорального или парэнтерального введения, тогда как другой может быть в форме ампулы для внутривенной инъекции или в форме аэрозоля. Соединения формулы (Z), (А), (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) можно получить, используя ряд химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области, которые вместе со способами получения указанных соединений и примерами приведены ниже. Описанные далее способы являются лишь примерами и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Общие способы и вещества для получения соединений настоящего изобретения Соединения в соответствии с настоящим изобретением удобно получать в две стадии, известные специалистам. Сначала (замещенный) 3,4-диаминопиридин (А) подвергают взаимодействию с В, получая имидазо[4,5-с]пиридины С (схема 1). Если Y представляет СООН, тогда реакцию циклизации осуществляют в условиях кислотного катализа (предпочтительно в полифосфорной кислоте при температуре в интервале 90-200 С); другие способы включают реакцию в 4 н. хлористо-водородной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником или без растворителя при температуре в интервале 90-180 С(для алифатических карбоциклических кислот). В случае чувствительных к кислоте групп, таких как алкокси или тиофен, реакцию можно проводить в оксихлориде фосфора при температуре в интервале 70120 С. Альтернативно, в результате реакции с альдегидами (Y=CHO) или их бисульфитными аддуктами в окислительных условиях (нитробензол, DDQ, ацетат меди(II), О 2, сера и т.д.) получают имидазо[4,5 с]пиридины С. Другими способами являются реакции (замещенных) 3,4-диаминопиридинов (А) со сложными ортоэфирами (Y=C(CR)3), ангидридами (Y=OCOOR) или галогеноангидридами (Y=COX) и т.д. Имидазо[4,5-с]пиридины С можно получить в трех таутомерных формах (1 Н, 3 Н или 5 Н), как представлено на схеме 2. Схема 2 Заместители (R2, R4 и/или R5H) можно ввести двумя способами: i) либо осуществляя циклизацию соответствующим образом замещенного 3,4-диаминопиридина А, либо ii) вводя заместитель(заместители) в имидазо[4,5-с]пиридин С. Так, например, галогены можно ввести в положение 7 имидазо[4,5-с]пиридина С, используя непосредственное галогенирование (R5=Br: бромом в уксусной кислоте или NBS в уксусной кислоте; R5=Cl: хлором в уксусной кислоте или NCS в уксусной кислоте). Другим примером является непосредственное нитрование (R5=NO2) с последующим восстановлением до аминогруппы (R5=NH2). Заместители в положении 4 имидазо[4,5-с]пиридина С можно ввести, например,через соответствующие N5-оксиды имидазо[4,5-с]пиридина. Замещенные 3,4-диаминопиридины можно, например, получить следующим способом (схема 3). Нитрование (HNO3/H2SO4) N-оксида 2- или 3-замещенного пиридина приводит к получению соответствующего 4-нитропродукта. Двойное восстановление N-оксида и нитрогруппы железом в уксусной кислоте приводит к получению 2- или 3-замещенного 4-аминопиридина. Последующее нитрование(HNO3/H2SO4) и восстановление нитрогруппы железом в смеси концентрированной хлористоводородной кислоты и этанола приводит к получению нужных замещенных 3,4-диаминопиридинов. Схема 3 В случае использования в качестве исходных соединений 3-замещенных пиридинов получают 5 замещенные 3,4-диаминопиридины. Нитрование 2-замещенных 4-аминопиридинов приводит к получению смесей 3- и 5-нитропиридинов, при 3-нитровании в качестве превалирующей реакции. 4-Амино-2-метокси-3-нитропиридин можно получить взаимодействием 4-амино-2-хлор-3 нитропиридина с метоксидом натрия. 3-Замещенные 4-аминопиридины можно также получить, осуществляя электрофильное замещение 4-аминопиридинов (например, хлорирование, бромирование и т.д.). 4 Амино-3-бром-5-нитропиридин можно получить бромированием 4-амино-3-нитропиридина. Второй и конечной стадией является реакция имидазо[4,5-с]пиридинов С с алкилирующим агентом(предпочтительно водного гидроксида натрия) при комнатной температуре (схема 4). Схема 4 Эта реакция приводит к получению смесей трех продуктов (алкилирование по N1, N3 или N5 имидазо[4,5-с]пиридина С соответственно). Например, осуществление реакции имидазо[4,5-с]пиридина С(R1=2,6-дифторфенил, R2=R4=R5=H) с 2,6-дифторбензилбромидом приводит к получению следующей смеси (схема 5). Схема 5 Эту смесь можно разделить, используя колоночную хроматографию (силикагель, элюент: смесь дихлорметана и метанола). Затем строение выделенных компонентов можно определить, используя ЯМР спектроскопию (например, одномерную NOE-методику: облучение резонансной частотой СН 2; использование такой методики для GPRTI-8 приводит к усилению сигналов протонов в положениях 4 и 6 кольцевой системы имидазо[4,5-с]пиридина) или используя кристаллический рентгеноструктурный анализ. Альтернативно, неочищенную реакционную смесь можно перекристаллизовать из подходящего растворителя (смеси растворителей), например, из смеси диизопропилового эфира и этилацетата, получая чистые N5 алкилированные продукты.(Гетеро)ароматические заместители в (гетеро)ароматические кольца (R2, R4, R5, R6, R17, R19) можно ввести, используя реакции перекрестного сочетания, например реакцию сочетания Сузуки. В случае гидрокси, меркапто или аминозаместителей в положении 4 или 6 имидазопиридина I Поэтому дополнительный заместитель (R25) можно ввести в положение 1 или 3 имидазо[4,5 с]пиридина Соединения общей структуры Е, F, G и Н можно получить алкилированием (например, используя-тионов, или -ониминов соответственно (схема 6). Полученные смеси можно разделить, используя колоночную хроматографию. Требуемые 1(3)H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-оны, или -тионы, или -онимины,или 1(3)H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-оны, или -тионы, или -онимины можно, например, получить из соответствующих 4- или 6-хлоримидазо[4,5-с]пиридинов нуклеофильным замещением. 1(3)Н-Имидазо[4,5 с]пиридин-4-оны или -6-оны можно также получить простым эфирным расщеплением соответствующих 4- или 6-алкоксиимидазо[4,5-с]пиридинов. Схема 6 Альтернативно, соединения общих структурных формул Е и G (Z=O) можно синтезировать, исходя из (замещенного) 2,4-дигидрокси-3-нитропиридина (схема 7) или (замещенного) 2,4-дигидрокси-5 нитропиридина соответственно. Введение заместителя в положении 1 пиридина (например, алкилированием), с последующей реакцией с POCl3 и соответствующим амином, восстановлением нитрогруппы и циклизацией приводит к получению нужных имидазо[4,5-с]пиридонов Е или G. Их можно превратить в соответствующие тионы взаимодействием с фосфор(V)-сульфидом или реагентом Лоусона, или превратить в соответствующие -онимины, осуществляя взаимодействие с хлоридом фосфора(III)/амином. Примеры других способов введения R25 или R26, соответственно, в результате восстановительного аминирования карбонильным реагентом и натрийцианоборгидридом представлены на схеме 8. Схема 8 Монобензоилирование (замещенного) 3,4-диаминопиридина с последующим восстановительным аминированием и циклизацией приводит к получению 1- или 3-замещенного имидазо[4,5-с]пиридина. Кватернизация, например бензилбромидом, с последующим отщеплением 4-метокси функции приводит- 28013562 к получению нужного имидазо[4,5-с]пиридинона. Введение карбоксильной функции (карбоновая кислота, сложный эфир, амид) в положении 6 имидазо[4,5-с]пиридина можно осуществить различными способами. Один из них включает N5-оксид имидазо[4,5-с]пиридина (например, полученный N-окислением соответствующего имидазо[4,5-с]пиридина метахлорпербензойной кислотой (МСРВА) или Н 2 О 2/метилтриоксорением), который можно бромировать в положении 6. Удаление N-кислорода (например, используя железо в уксусной кислоте), обмен бром/литий, например, используя n-BuLi, с последующим осуществлением взаимодействия с диоксидом углерода приводит к получению нужных 6-карбоксисоединений. Другим способом является превращение 6-бромзаместителя в функцию эфира карбоновой кислоты путем взаимодействия с монооксидом углерода в спирте, используя в качестве катализатора ацетат палладия. Еще одной возможностью является реакция 4-замещенного N5-оксида с триметилсилилцианид/N,N-диметилкарбамоилхлоридом, в результате чего получают 6-цианопродукт, который можно гидролизовать до соответствующей 6-карбоновой кислоты. Схема 9 5-Замещенные имидазо[4,5-с]пиридин-6-оны можно получить по аналогичным методикам, представленным на схеме 10. 6-Карбоксигруппу можно легко превратить в амидную функцию, осуществляя реакцию с амином и используя DCC (дициклогексилкарбодиимид). Схема 11 Альтернативно, карбоксильные группы можно ввести, используя окисление (например, с помощьюKMnO4) соответствующих метильных аналогов (схема 12).