5-({6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-ил}метил)-2-(2-фторфенил)-5н-имидазо[4,5-c]пиридин, способ его получения, способ лечения или профилактики инфекционного вирусного гепатита с с его помощью, композиция и лекарственное средство на его основе

5-(6-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРИДАЗИН-3-ИЛМЕТИЛ)-2-(2 ФТОРФЕНИЛ)-5 Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ,СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С С ЕГО ПОМОЩЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ В изобретении предложено пиридазиновое соединение формулы (1), его соли и сольваты, лечение или профилактика инфекционного вирусного гепатита С с его помощью, а также способы его получения.(US); К.Ю. ЛЕВЕН РИСЕЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ (BE); ПУЭРШТИНГЕР ГЕРХАРД (AT) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым пиридазиновым соединениям, в частности к 5-(6-[2,4-бис(трифторметил)фенил]пиридазин-3-илметил)-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридину, а также к его солям и сольватам, к способу его получения и использования и к соединениям-предшественникам. Сведения о предшествующем уровне техники Вирус гепатита С представляет собой покрытый оболочкой, одноцепочечный вирус с положительной смысловой РНК из семейства Flaviviridae. ВГС в основном реплицируется в гепатоцитах печени. Циркулирующие частицы ВГС связываются с рецепторами на поверхностях гепатоцитов и затем входят в клетки. Находясь в гепатоците, ВГС использует внутриклеточный механизм, необходимый для осуществления своей собственной репликации; см. статью Lindenbach В., Nature, 436 (7053): 932-8 (2005). Геном ВГС транслируется с образованием одного белка из приблизительно 3011 аминокислот. Затем данный "полипротеин" протеолитически процессируется вирусными и клеточными протеазами с образованием трех структурных (ассоциированных с вирионом) и семи неструктурных (NS) белков. ВГС кодирует две протеазы - цистеинаутопротеазу NS2 и серинпротеазу NS3-4A. Затем белки NS рекрутируют вирусный геном в комплекс репликации РНК, который ассоциирован с реаранжированными цитоплазматическими мембранами. Репликация РНК происходит с помощью вирусной РНКзависимой РНК-полимеразы NS5B, которая образует промежуточную РНК с отрицательной цепью. Затем РНК с отрицательной цепью служит матрицей для получения новых вирусных геномов с положительной цепью. Образующиеся геномы затем могут транслироваться, далее реплицироваться или упаковываться в новые вирусные частицы. Новые вирусные частицы, по-видимому, отделяются в секреторный путь и высвобождаются на клеточной поверхности. ВГС имеет высокий уровень репликации при продукции приблизительно одного триллиона частиц каждый день у инфицированного пациента. Вследствие отсутствия исправления ошибок с помощью РНК-полимеразы ВГС вирус ВГС имеет также исключительно высокую частоту мутаций, - фактора, который может помочь ему избежать иммунного ответа хозяина. Основываясь на генетических различиях между изолятами ВГС, вид вируса гепатита С классифицируют на шесть генотипов (1-6) с несколькими подтипами в каждом генотипе. Подтипы далее подразделяют на квазивиды на основе их генетического разнообразия. Преобладание и распространение генотипов ВГС варьирует во всем мире. Например, в северо-американском генотипе преобладает генотип 1 а,за которым следуют 1b, 2a, 2b и 3a. В европейском генотипе преобладает генотип 1b, за которым следуют 2 а, 2b, 2 с и 3 а. Генотипы 4 и 5 обнаруживают почти исключительно в Африке. Генотип клинически важен для определения потенциального ответа на лечение на основе интерферона и необходимой продолжительности данного лечения. Генотипы 1 и 4 менее чувствительны к лечению на основе интерферона, чем другие генотипы (2, 3, 5 и 6). Продолжительность стандартного лечения на основе интерферона для генотипов 1 и 4 составляет 48 недель, тогда как лечение для генотипов 2 и 3 завершают через 24 недели. По оценке Всемирной организации здравоохранения во всем мире 170-200 млн человек (3% населения мира) хронически инфицированы ВГС. Приблизительно 75% данных людей хронически инфицированы при наличии определяемой РНК ВГС в плазме. Данные хронические носители находятся в группе риска развития цирроза и/или рака печени. Согласно последующим исследованиям в течение 7-16 лет у 7-16% пациентов развивался цирроз, у 0,7-1,3% развивалась гепатоцеллюларная карцинома и 1,3-3,7% умирали от заболевания, затрагивающего печень. Единственной возможностью лечения, доступной в настоящее время, является применение интерферона -2 (или его пегилированной формы) либо в виде монотерапии, либо в комбинации с рибавирином. Однако замедленный ответ наблюдают только у приблизительно 40% пациентов и лечение связано с серьезными вредными эффектами. Таким образом, существует настоятельная потребность в активных и избирательных ингибиторах ВГС. Соответствующие описания включают патенты США 4914108, 4988707, 4990518, 5137896,5208242, 5227384, 5302601, 5374638, 5405964, 5438063, 5486525, 6479508 и опубликованную патентную заявку США 2003/0108862 А 1, канадский патент 2423800 А 1, немецкие патенты 4211474 А 1,4236026, 4309969, 4318813, европейские патентыЕР 0138552 А 2, ЕР 0706795 А 2, ЕР 1132381 А 1,патент Великобритании 2158440 А, международные публикацииWO 00/20416, WO 00/39127,WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 А 2, WO 03/010141 А 2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, [международные заявки] PCT/US2004/43112, РСТ/ВЕ 2003/000117,PCT/US2005/26606, статьи Akamatsu et al. "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of BenzimidazoleDerivatives" (Новый эффективный путь твердофазного синтеза бензимидазоловых производных), 4:475483, J. Comb. Chem., 2002; Baginski S.G. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 5 июля; 97(14):7981-6;with an Aromatic Substituent" (Синтез и оценка новых непептидных антагонистов рецептора ангиотензинаBull, 1995; Mederski et al. "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives" (Синтез и структурная оценка ряда N-замещенных имидазопиридиновых производных),48(48):10549- 58, Tetrahedron, 1992; Yutilov et al. 23(1):56-9, Khimiko-Faradatsevticheskii Zhurnal, 1989; кроме того, см. WO 05/063744. Имеется необходимость в соединениях, обладающих требуемыми терапевтическими и/или профилактическими свойствами в отношении ВГС, включая высокую активность, избирательность и пероральную биодоступность (подходящую для введения один или два раза в день), низкую токсичность (в том числе приемлемые показатели в анализе пэтч-кламп hERG (электроретинограммы человека), отсутствие отека вследствие легочной проницаемости и отсутствие эффекта на QT-интервал, минимальную или отсутствующую активацию/формирование глутатионовых аддуктов, отсутствие данных, подтверждающих генотоксичность, низкий уровень метаболического обмена и низкий уровень в плазме, широкий спектр эффективности в отношении генотипов ВГС (особенно 1a и 1b, 2, 3 и 4), эффективность в отношении мутаций устойчивости ВГС (ограниченное перекрывание профилей устойчивости с другими ненуклеозидными ингибиторами NS5B в клинических испытаниях) и совместимость с другими лекарственными препаратами против ВГС, такими как интерферон и рибавирин. Профиль безопасности должен давать возможность постоянного введения дозы в течение по меньшей мере 1 года. Сущность изобретения В соответствии с достижением вышеуказанных объектов, соответствующих данному изобретению,представлено соединение, имеющее формулу (1) а также его соли и сольваты. Наименование в соответствии с правилами номенклатуры химических соединений ИЮПАК: 5-(6[2,4-бис-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-илметил)-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин. Наименование,присвоенное службойCAS: 5 Н-имидазо[4,5-с]пиридин,5-6-[2,4-бис(трифторметил)фенил]пиридазин-3-ил]метил]-2-(2-фторфенил). Соединение (1) используют в способе лечения или профилактики инфекции ВГС, включающем введение пациенту терапевтической или профилактической дозы соединения (1). Другой вариант осуществления включает применение соединения (1) для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекции ВГС у млекопитающего (более подробно у человека). Другой вариант осуществления данного изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (1) включающий (а) реакцию 5-[6-хлорпиридазин-3-илметил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5 с]пиридина с 2,4-бис-(трифторметил)фенилбороновой кислотой в присутствии растворителя, имеющего структуру R1OR2O(R4O)aR3, где каждое из R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбрано из C1-C6 алкила и а означает 0 или 1, и (b) выделение соединения (1). В другом варианте осуществления для получения соединения (1) предусматривают способ, включающий получение промежуточного продукта (2) обработку соединения (2 а) хлорирующим агентом для получения алкилирующего агента (3) и использование алкилирующего агента (3) для алкилирования промежуточного продукта (2) в щелочных условиях с получением соединения (1) Алкилирующий агент (3) является новым, является частью данного изобретения и может представлять собой то же самое соединение, имеющее метальный заместитель, а не хлорметил, либо бром, фтор или йод вместо хлора. В другом варианте осуществления соединение (1) микронизируют и готовят в виде суспензии. Соединение (1), соответствующее данному изобретению, используют для лечения или профилактики гепатита С. Далее будут подробно описаны различные аспекты изобретения, при необходимости, со ссылкой на частные и предпочтительные варианты воплощения. Лекарственное соединение, соответствующее данному изобретению, вводят пациентумлекопитающему (включая человека) любыми средствами, хорошо известными в области техники, т.е. перорально, интраназально, подкожно, внутримышечно, внутрикожно, внутривенно, внутриартериально,парентерально или посредством катетеризации, в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, ингибирующем ВГС, или в количестве, ингибирующем репликацию ВГС. Считают, что данное количество представляет собой количество, которое обеспечивает уровень в плазме приблизительно 100 нМ, троекратный относительно подведенного по белку ЕС 90. Обычно ожидают, что это достигается путем перорального введения приблизительно 0,5 - приблизительно 5 мг/кг, как правило, приблизительно от 0,7 до 2,2 мг/кг, наиболее часто приблизительно 1,2 мг/кг массы тела человека. Оптимальная доза соединения, соответствующего данному изобретению, будет зависеть от многих факторов, известных специалисту, включая биодоступность соединения в заданном препарате, метаболизм и распределение соединения в организме пациента, прием пациентом натощак или после еды, выбор носителей и наполнителей в препарате и другие факторы. Надлежащее дозирование, как правило,определяют в предклинических и клинических установках, и оно вполне входит в компетенцию обычного специалиста. Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего данному изобретению, необязательно разделяют на несколько субъединиц/день или вводят один раз в день либо с интервалами, превышающими один день, в зависимости от природы инфекции, общего состояния пациента и состава, в который входит соединение, соответствующее изобретению. Как правило, соединение вводят два раза в день. Соединение, соответствующее изобретению, используют в сочетании с другими агентами, эффективными в отношении инфекций ВГС. Их необязательно вводят раздельно в курсе лечения или комбинируют с соединением (1) в единичной лекарственной форме, такой как таблетка, внутривенный раствор или капсула. Данные другие агенты включают, например, интерферон-, рибавирин и/или соединения,входящие в описания ЕР 1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 и/или WO 03/010140 (и другие поданные заявки в своих семействах патентов-аналогах). Другие агенты, предназначенные для введения в курсе лечения соединением, соответствующим изобретению, включают соединения, в настоящее время проходящие клинические испытания, в частности ингибиторы протеазы ВГС, такие какVX-950 (Vertex Pharmaceuticals), SCH 5030347 (Schering Plough) и BILN-2061 (Boehringer Ingelheim),нуклеозидные ингибиторы ВГС, такие как NM283, NM107 (оба Idenix/Novartis) и R1626 (HoffmannLaRoche), а также ненуклеозидные ингибиторы ВГС, включая ВГС-086 и -796 (оба ViroPharma/Wyeth). Дополнительные антивирусные агенты используют в принятых количествах, хотя, если эффективность соединения, соответствующего данному изобретению, и дополнительное соединение являются аддитивными, то количество каждого активного агента необязательно соразмерно уменьшают, и в большей степени, если агенты действуют синергически. В общем, однако, агенты используют в их обычных активных количествах в единичных комбинированных композициях. Совместно введенные агенты обычно получают в виде единичных композиций, содержащих соединение, соответствующее данному изобретению, при условии, что они химически совместимы и предназначены для введения одним и тем же путем. В противном случае они необязательно представлены в форме лекарственного набора или упаковки, включающей два агента в раздельных контейнерах или отделениях. Соединение, соответствующее данному изобретению, представлено в виде свободного основания или в виде соли. Соли, как правило, получают добавлением органических и/или неорганических кислот к свободному основанию. Примеры включают (1) неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые кислоты, например соляная и бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовые кислоты, или (2) органические кислоты, такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, бензойная, 2-гидроксибензойная, 2-оксопропановая, молочная, фумаровая, винная, пировиноградная, малеиновая, малоновая, яблочная, салициловая (например, 2-гидроксибензойная), паминосалициловая, изетионовая, лактобионовая, янтарная, щавелевая и лимонная кислоты; органические сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, C1-C6-алкилсульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая и циклогексансульфаминовая кислоты. Типичными солями являются хлорид, сульфат, бисульфат, мезилат, безилат,эзилат, фосфат, оксалат, малеат, сукцинат, цитрат, малонат и/или фумарат. Кроме того, в объем данного изобретения включены соли соединения, соответствующего изобретению, образованные с одной или более аминокислот, как правило, природных аминокислот, таких как одна из аминокислот, обнаруженных в белках. Желательно, чтобы кислотный противоион был физиологически безвредным и нетоксичным или в других отношениях физиологически приемлемым, если соли не используют в качестве промежуточного продукта при получении соединений, когда токсичность несущественна. Обычно соединение (1) будут вводить в виде свободного основания, но подходящие соли включают мезилат (метансульфоновая кислота) и HCl. Соединение, соответствующее данному изобретению, включает сольваты, образованные с соединением, соответствующим данному изобретению, или их солями, такими как, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Фармацевтическое соединение, соответствующее данному изобретению, необязательно получают с принятыми фармацевтическими носителями и наполнителями, которые будут выбирать в соответствии с принятой практикой. Таблетки будут включать наполнители, скользящие агенты, инертные наполнители,связующие компоненты и т.п. Водные препараты получают в стерильной форме и, когда они предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, как правило, будут изотоническими. Препараты необязательно включают наполнители, такие как приведены в "Handbook of PharmaceuticalExcipients" (Справочник по фармацевтическим наполнителям) (2005) и включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота),углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза и/или органические кислоты, такие как олеиновая кислота или стеариновая кислота. Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как используют в данном контексте, означает любой материал или субстанцию, входящие в состав вместе с активным ингредиентом с целью облегчения его получения и/или его применения либо распространения в области, которую лечат. Подходящие фармацевтические носители, предназначенные для использования в композициях, соответствующих изобретению, хорошо известны компетентным специалистам в области техники. Они включают дополнительные компоненты, такие как смачивающие агенты, разрыхлители, связующие вещества, эмульгаторы,растворители, глиданты, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты (например, фенол,сорбиновая кислота, хлорбутанол), изотонические агенты (такие как сахара или хлорид натрия), при условии, что они соответствуют фармацевтической практике, т.е. они нетоксичны для млекопитающих. В одном необязательном препарате соединение (1) растирают до получения тонкоизмельченной формы, как правило, до среднего размера частиц в любой точке, лежащего в интервале приблизительно 1-20 мкм. Продукт, соответствующий примеру 1b, представляет собой кристаллические иглы и демонстрирует интервал размеров кристалла, как правило, приблизительно 25-40 мкм. Его необязательно микронизируют в струйной мельнице Jet mill-00 при приблизительно 60-80 psi (фунт/дюйм 2, 4320-5760 г/см 2) для получения частиц размером приблизительно 3-4 мкм и имеющих площадь поверхности приблизи-4 019452 тельно 7-8 м 2/г. Однако исходные размеры кристаллов будут варьировать от партии к партии и степень микронизации зависит от выбора. Соответственно микронизированное соединение (1) просто определяют как кристаллическое или аморфное соединение (1), которое подвергнуто процессу микронизации,такому как иллюстративный процесс, описанный в данном контексте. Ни размер, ни площадь поверхности полученных в результате частиц не являются важными. Микронизированное соединение (1) суспендируют в водном растворе, необязательно с помощью суспендирующего агента, эмульгаторов и/или поверхностно-активного вещества, как далее описано ниже. Как правило, фармацевтический препарат представляет собой солюбилизированную форму соединения (1), где соединение (1) растворено в подходящем растворителе или солюбилизирующем агенте либо их комбинациях. Соединение (1), солюбилизированное в органическом растворителе, используют как промежуточный продукт для получения кристаллического соединения (1), но, как правило, его солюбилизируют в фармацевтически приемлемом наполнителе для лечебного или профилактического применения. Подходящие растворы соединения (1), предназначенные для фармацевтических препаратов, включают воду вместе с различными органическими кислотами (как правило, С 4-С 24), обычно жирными кислотами, такими как капроновая, олеиновая, лауриновая, пальмитиновая и/или миристиновая кислота. Жирные кислоты являются необязательно насыщенными или ненасыщенными либо их смесями. Кроме того, дополнительно к органическими кислотам или вместо них используют полиэтиленгликоли (ПЭГ) и/или моно-, ди- или триглицериды с короткой, средней или длинной цепью. Пегилированные жирные кислоты с короткой, средней или длинной цепью также необязательно используют таким же образом. Наиболее распространенными органическими кислотами являются карбоновые кислоты, кислотность которых связана с карбоксильной группой -СООН. Сульфоновые кислоты, включающие группуOSO3H, являются относительно более сильными кислотами применительно к данному контексту. В общем, желательно, когда кислота включает липофильный домен. Подходят моно- или дикарбоновые кислоты. Подходящие поверхностно-активные агенты необязательно используют с любым из препаратов, соответствующих данному изобретению (любой один или более из следующих агентов, как правило, любой из них). Данные агенты известны также как эмульгирующие вещества или эмульгаторы. Они являются неионогенными, катионными и/или анионными материалами, имеющими подходящие эмульгирующие, диспергирующие и/или смачивающие свойства. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают как водорастворимые мыла, так и водорастворимые синтетические поверхностноактивные агенты. Подходящие мыла представляют собой соли щелочных или щелочно-земельных металлов, соли незамещенного или замещенного аммония и высших жирных кислот (С 10-С 22), например натриевые или калиевые соли олеиновой или стеариновой кислоты или смеси природных жирных кислот, получаемые из кокосового масла или животного жира. Синтетические поверхностно-активные вещества включают натриевые или кальциевые соли полиакриловых кислот, жирные сульфонаты и сульфаты, сульфонированные бензимидазоловые производные и алкиларилсульфонаты. Жирные сульфонаты или сульфаты, как правило, находятся в форме солей щелочных или щелочно-земельных металлов, солей незамещенного аммония или солей аммония, замещенных алкильным или ацильным радикалом, имеющим от 8 до 22 атомов углерода, например натриевой или кальциевой соли лигносульфоновой кислоты или додецилсульфоновой кислоты, либо смеси сульфатов жирных спиртов, полученной из природных жирных кислот, солей щелочных или щелочно-земельных металлов сложных эфиров серной или сульфоновой кислот (таких как лаурилсульфат натрия) и сульфоновых кислот аддуктов жирных спиртов/этиленоксида. Предпочтительно, когда подходящие сульфонированные бензимидазоловые производные включают 8-22 атомов углерода. Примерами алкиларилсульфонатов являются соли натрия, кальция или аминоспирта додецилбензолсульфоновой кислоты либо дибутилнафталинсульфоновой кислоты или продукт конденсации нафталинсульфоновой кислоты/формальдегида. Кроме того, подходящими являются соответствующие фосфаты, например соли сложного эфира фосфорной кислоты и продукт присоединения п-нонилфенола к этилен- и/или пропиленоксиду, либо фосфолипиды. Подходящими для данной цели фосфолипидами являются природные (происходящие из клеток животных или растений) или синтетические фосфолипиды типа цефалина или лецитина, такие как, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, лизолецитин, кардиолипин, диоктанилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин и их смеси. Водные эмульсии, включающие данные агенты, входят в объем данного изобретения. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают полиэтоксилированные и полипропоксилированные производные алкилфенолов, жирных спиртов, жирных кислот, алифатических аминов или амидов, содержащих в молекуле по меньшей мере 12 атомов углерода, алкиларенсульфонатов и диалкилсульфосукцинатов, таких как производные полигликолевого эфира алифатических и циклоалифатических спиртов, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и алкилфенолы, причем указанные производные включают 3-10 групп гликолевого эфира и 8-20 атомов углерода в алкильной части алкилфенола. Кроме того, подходящими неионогенными поверхностно-активными веществами являются водорастворимые аддукты полиэтиленоксида с полипропиленгликолем, этилендиаминполипропиленгли-5 019452 коль, включающий 1-10 атомов углерода в алкильной цепи, причем аддукты включают 20-250 групп этиленгликолевого эфира и/или 10-100 групп пропиленгликолевого эфира. Данные соединения, как правило,включают от 1 до 5 структур этиленгликоля/звено пропиленгликоля. Репрезентативными примерами неионогенных поверхностных веществ являются нонилфенолполиэтоксиэтанол, полигликолевые эфиры касторового масла, аддукты полипропилен/полиэтиленоксида, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол. Сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленсорбита(такие как полиоксиэтиленсорбит триолеат), глицерин, сорбит, сахароза и пентаэритритол также являются подходящими неионогенными поверхностно-активными веществами. Подходящие катионные поверхностно-активные вещества включают соли четвертичного аммония,в частности галиды, имеющие 4 углеводородных радикала, необязательно замещенных гало, фенилом,замещенным фенилом или гидрокси, например соли четвертичного аммония, включающие в качестве Nзаместителя по меньшей мере один C8-C22-алкильный радикал (например, цетил, лаурил, пальмитил, миристил и олеил) и в качестве дальнейших заместителей незамещенные или галогенированные низшие алкильные, бензильные и/или гидрокси-низшие алкильные радикалы. Более детальное описание поверхностно-активных агентов, подходящих для данной цели, находится в сборнике "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (Ежегодник по детергентам и эмульгаторам McCutcheon) (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw" (Справочник по поверхностно-активным веществам), 2-е изд. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) и "Encyclopaedia of Surfactants" (Энциклопедия поверхностно-активных веществ) (Chemical Publishing Co., New York, 1981). Соединение, соответствующее данному изобретению, вводят любым путем, соответствующим состоянию, которое лечат, таким как пероральный, ректальный, назальный, местный (включая глазной,защечный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный,внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный). Предпочтительный путь введения может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента, но, как правило, является пероральным. Препараты соединения, соответствующего данному изобретению, предназначенные для перорального введения, как правило, представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых включает заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранулированной формы, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Соединение, соответствующее данному изобретению, необязательно представлено в виде болюса, электуария или пасты. Таблетку получают прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки получают путем прессования в подходящей машине соединения, соответствующего изобретению, в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим компонентом, смазывающее вещество, инертный разбавитель, консервант, поверхностно-активный и/или диспергирующий агент. Формованные таблетки, как правило, изготавливают формованием в подходящей машине смеси порошкового соединения, увлажненным инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрытыми или иметь насечки и могут быть изготовлены так, чтобы обеспечивать в данном случае замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Препараты необязательно применяют в виде местной мази или крема, включающих активный ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% мас./мас. (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 и 20% при приращениях 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.п.), предпочтительно 0,2-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно 0,5-10% мас./мас. При изготовлении в виде мази соединение используют с парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основе. Альтернативно,соединение получают в виде крема с кремовой основой типа масло-в-воде. При необходимости, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, имеющего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан 1,3 диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Желательно, когда местные препараты могут включать соединение, которое повышает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры данных агентов, усиливающих проникновение через кожу, включают диметилсульфоксид и близкие аналоги. Масляная фаза эмульсий, соответствующих данному изобретению, составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя данная фаза может включать только эмульгатор (иначе известный как эмульгирующее вещество), желательно, когда она включает смесь: по меньшей мере один эмульгатор с жиром или маслом либо с обоими, жиром и маслом. Необязательно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включение как масла, так и жира. Совместно эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную дисперсионную фазу кремовых препаратов. Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении требуемых косметических свойств. Так, крем должен необязательно быть нежирным, неокрашивающим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать одно- или двухосновные сложные алкилэфиры с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, можно использовать липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло либо другие минеральные масла. Препараты, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент необязательно присутствует в данных препаратах в концентрации 0,5-20% мас./мас, преимущественно 0,5-10% мас./мас, в частности приблизительно 1,5% мас./мас. Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с вкусовыми добавками, как правило, сахарозой и акацией или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, либо сахароза и акация, и полоскания для полости рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Препараты для ректального введения могут находиться в виде суппозитория с подходящей основой,включающей, например, масло какао или салицилат. Препараты, подходящие для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частиц, например, в интервале 20-500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 20 до 500 мкм с приращением 5 мкм, например 30, 35 мкм и т.д.), который вводят с помощью аэрозольных или порошковых ингаляторов, многочисленные примеры которых доступны. Подходящие препараты, в которых носитель представляет собой жидкость, предназначенные для введения как, например, спрей для носа или капли для носа, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев,тампонов, кремов, гелей, паст, пен или препараторов спреев, включающих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, как известные в области техники как подходящие. Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители. Препараты представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Соединение, соответствующее данному изобретению, необязательно получают в композициях с контролируемым высвобождением, в которых высвобождение соединения контролируется и регулируется, чтобы получить возможность менее частого дозирования или улучшения фармакокинетического профиля или профиля токсичности соединения, соответствующего изобретению. Композиции с контролируемым высвобождением получают в соответствии с известными способами, многие из которых включают получение активного соединения с одним или более полимерных носителей, таких как полиэфир,полиаминокислота, поливинилпирролидон, сополимер этилен-винилацетата, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и/или протаминсульфат. Скорость высвобождения лекарственного препарата и продолжительность действия необязательно контролируют включением активного ингредиента в частицы, например микрокапсулы, полимерной субстанции, такой как гидрогели, полимолочная кислота, гидроксиметилцеллюлоза, полиметилметакрилат и другие вышеописанные полимеры. Подходят также коллоидные системы доставки лекарственных препаратов, такие как липосомы, микросферы, микроэмульсии,наночастицы, нанокапсулы и т.п. В зависимости от пути введения для фармацевтической композиции,например таблеток, могут требоваться защитные покрытия. Перечень фигур, чертежей и иных материалов На фиг. 1 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для эталонного стандарта кристаллической формы соединения (1), полученного способом, представленным в примере 1b; на фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для исследуемой партии 6 аморфной формы соединения (1), полученного способом, представленным в примере 1 а. фиг. 3 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), полу-7 019452 ченную для эталонного стандарта кристаллической формы соединения (1), сканирование 1 С/мин, полученного способом, представленным в примере 1b. Фиг. 4 иллюстрирует термограмму DSC, полученную для исследуемой партии 6 аморфной формы соединения (1), сканирование 5 C/мин, полученного способом, представленным в примере 1 а. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение будет легче понять при ознакомлении со следующими примерами, которые следует считать исключительно иллюстративными, а не ограничивающими объем заявленного изобретения. Пример 1 а. Синтез 5-(6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-илметил)-2-(2-фторфенил)5 Н-имидазо[4,5-с]пиридина. В данном способе обнаруживают, что диметоксиэтан или близкие растворители, все из которых имеют общую формулу R'OR2O(R4O)aR3, где каждое из R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из С 1-С 6-алкила и а означает 0 или 1, являются более благоприятными, чем принятый растворитель ДМФ(диметилформамид). Как правило, каждое из R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С 1-С 2-алкил и обычно а означает 0. С 1-С 6-Алкил включает полностью насыщенные первичные, вторичные или третичные углеводородные группы с 1-6 атомами углерода и, таким образом, включают, но без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, бутил и т.п. Стадия 1 К раствору коммерчески доступного исходного материала (SM) в СНС 3 добавляют трихлоризоциануровую кислоту (ТССА) при 60C. Затем раствор перемешивают в течение 1,5 ч, охлаждают и фильтруют через HiFlo-Celite. Фильтрат концертируют и сушат в вакууме. Выход составляет 5,037 г. Стадия 2NaOH. Затем SM для данной стадии (полученный на стадии 1) растворяют в ДМФ (20 мл) и медленно добавляют к раствору. Реакцию перемешивают в течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с помощью Na2SO4. Растворитель удаляют и продукт перекристаллизовывают с DCM (дихлорметаном). Выход составляет 5,7 г. Соединение А растворяют в диметоксиэтане (DME). К данному раствору добавляют 2,4-бис(трифторметил)фенилбороновую кислоту и 2 N водный раствор Na2CO3. К полученной в результате двухфазной смеси добавляют Pd(PPh3)4 и затем реакцию нагревают при 80 С в течение 72 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают целит EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают на 6 г SiO2, используя МеОН/CH2Cl2, чтобы элюировать соединение. Полученное, таким образом, соединение загрязнено PPh3(O). Продукт подвергают повторной очистке на пластине Chromatotron 1 мм с использованием 0-5% МеОН/CH2Cl2 в 1%-ных стадиях. Чистые фракции объединяют и концентрируют в вакууме, затем сушат в высоком вакууме в течение 12 ч. Получают 11,8 мг соединения (1) свободного основания без примеси PPh3. Данные 1 Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CD3OD). 6,20 (s, 2),7,32 (m, 3),7,52 (m, 1),7,78 (d, 1),7,89 (d, 1),7,95 (s, 2),8,15 (m, 3),8,35 (d, 1),9,12 (s, 1),ЖХ/МСМ+Н = 518. Пример 1b. Синтез 5-(6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-илметил)-2-(2-фторфенил)5 Н-имидазо[4,5-с]пиридина. Данный пример направлен на дополнительный способ получения соединения (1) при использовании следующих схем. Метансульфоновую кислоту добавляют к 2-фторбензойной кислоте в реакторе с активным поддержанием охлаждения Т 50 С. Затем к данной охлажденной суспензии порционно добавляют 3,4 диаминопиридин, поддерживая Т 35C. Содержимое реактора затем нагревают до 50 С. В одной порции добавляют пентоксид фосфора. Затем реакцию нагревают при 90-110 С в течение по меньшей мере 3 ч. Отбирают образцы реакции для определения ее завершения с помощью анализа ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и медленно порциями добавляют воду, чтобы погасить реакцию. Затем реакцию разбавляют водой. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. рН фильтрата доводят до 5,5-5,8 с помощью гидроксида аммония. Реакции обеспечивают возможность самообразования затравки и гранулирования в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем доводят рН до 8,0-9,3 с помощью гидроксида аммония. Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 ч. Твердые вещества выделяют фильтрованием и промывают водой, а затем IPE. Влажный осадок сушат в вакууме при температуре не более 60 С до тех пор, пока не остается 1% воды. Сухой продукт представляет собой ядро (2). Раствор соединения (2 а) в 1,2-дихлорэтане нагревают до 40-45 С. Добавляют трихлоризоциануровую кислоту и нагревают смесь при 60-70 С в течение по меньшей мере 2 ч. Отбирают образцы реакции для определения ее завершения с помощью анализа ВЭЖХ. Реакцию охлаждают до комнатной темпера- 10019452 туры. Добавляют целит для адсорбции нерастворимых веществ, затем твердые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 0,5 N раствором гидроксида натрия. Органический слой концентрируют до минимального перемешиваемого объема и заменяют ДМФ. Добавляют ядро (2) и 10% водный раствор гидроксида натрия. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение по меньшей мере 8 ч. Отбирают образцы реакции для определения ее завершения с помощью анализа ВЭЖХ. В реакцию добавляют дополнительную 10% порцию 10% раствора гидроксида натрия. Затем реакцию вводят в воду для выделения неочищенного продукта. После гранулирования в течение по меньшей мере 1 ч твердые вещества выделяют и промывают водой и изопропиловым эфиром. Добавляют этилацетат и нагревают с обратным холодильником (внутренняя Т=70-77 С) в течение 1-5 ч для растворения продукта, затем медленно охлаждают до 18-23C в течение 4-8 ч. Содержимое реактора перемешивают при 18-23C в течение 8-20 ч, собирают твердые вещества фильтрованием и промывают этилацетатом. Удаляют аморфное соединение (1) с низкой температурой плавления (т.е. DSC приблизительно 220C). Аморфное соединение (1) растворяют в этилацетате путем нагревания с обратным холодильником (внутренняя Т=70-77 С) в течение 1-5 ч. Содержание воды контролируют до приблизительно 0,2% путем азеотропного удаления воды (при верхнем пределе содержания воды в этилацетате, составляющем приблизительно 0,6 мас.%; при приблизительно 0,9 мас.% воды аморфный материал будет повторно осаждаться и кристаллы не будут получены). Содержимое реактора медленно охлаждают до 18-23 С в течение 4-8 ч, затем перемешивают при 18-23 С в течение 8-20 ч и твердые вещества собирают фильтрованием. Твердые вещества промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре не более 60 С, чтобы получить сухое кристаллическое соединение (1). Спектры ядерно-магнитного резонанса (1 Н-, 13 С- и 19F-ЯМР). Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) соединения (1) согласуются с предполагаемой структурой. 13 С, 19F и 1 Н-ЯМР-спектры соединения (1) в ДМСО-d6 измеряют с использованием FT (Фурье)ЯМР спектрометра Varian UnityInova-400. Спектры показаны в нижеприведенной таблице. ЯМР-оценки химического сдвига устанавливают с использованием экспериментов по двумерной корреляции (COSY,HSQC, НМВС и HSQCTOCSY).- 11019452 Оценки химического сдвига 1 Н- и 13 С-ЯМР для эталонного стандарта соединения (1) Дифференциальная сканирующая калориметрия Образцы соединения (1), полученные согласно способам, представленным в примерах 1 а (исследуемая партия 6) и 1b (остальные образцы), подвергают исследованию с использованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) DSC2010, изготовленного фирмой ТА InstrumentsCorporation), в атмосфере азота, масса образца 51 мг, скорость повышения температуры либо 1,5 С/мин, либо 10 С/мин, открытый алюминиевый поддон и индиевый стандарт в качестве эталона. Определяют энтальпию, экстраполированную исходную температуру и самую высокую температуру в эндотермическом пике на кривой DSC. Результаты DSC для репрезентативных партий соединения (1) суммируют в табл. 1. Когда кристаллическую форму соединения (1), полученного способом, представленным в примере 1b, подвергаютDSC-сканированию при 1C/мин, энтальпия эндотермического пика составляет приблизительно 811 Дж/г и экстраполированная исходная температура составляет 233,22,0 С. Максимум эндотермического пика составляет 233,93,0C. Таблица 1 Пример значений DSC, полученных для партий соединения (1) Примечание: все в С за исключением данных по энтальпии;сканирование 5C/мин описано для партии 6; но - не определяют. Рентгеновская порошковая дифрактометрия Образцы, полученные способами 1 а и 1b, анализируют в том состоянии, как они получены, только перемешивая шпателем перед проведением анализа. Образец фиксируют в алюминиевой камере и проводят измерение, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (XRD-6000, Shimadzu Lab X, изготовленный фирмой Shimadzu Corporation, источник рентгеновских лучей: лучи Cu-K1, напряжение в лампе 35 кВ, электрический ток в лампе 40 мА, скорость сканирования 2/мин, непрерывный тип сканирования, шаг снятия показаний 0,02, интервал сканирования 4-35, вращение оси 60 об/мин). Немикронизированные игольчатые кристаллы соединения (1), полученные способом, представленным в примере 1b, имеют тип рентгеновской порошковой дифракции, с характеристическими пиками дифракции в углах дифракции 213,46, 15,59, 16,90, 17,48, 23,05 и 30,15, как измерено с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра (см. фиг. 1). Отмечают, что немикронизированная "термостойкая" игольчатая кристаллическая форма соединения (1) с точкой плавления 235C, тестируемая в данном примере, демонстрирует те же эффекты вследствие предпочтительной ориентации и размера частиц. В результате фиг. 1 следует рассматривать только как иллюстративную, поскольку варьирование размера и ориентации кристаллов будут изменять величину пиков на графике. Кроме того, величина пика дифракции в вышеупомянутом угле дифракции 2 может показать незначительную ошибку измерения, обусловленную инструментом измерения или условиями измерения и т.п. Как правило, ошибка измерения обычно лежит в интервале приблизительно 0,3. Спецификация для прибора Shimadzu XRD6000 составляет 0,04. Кроме того, можно ожидать некоторое изменение положений пиков, обусловленное продуктом и экспериментальными изменениями, поэтому их следует считать приблизительными. Форма твердого состояния соединения (1) с низкой точкой плавления 220 С включает продукт, полученный согласно способу, представленному в примере 1 а (или способом 1b до стадии повторного суспендирования) дает тип рентгеновской порошковой дифракции, соответствующий аморфному материалу(см. фиг. 2). Продукт, полученный данным способом 1b, представляет собой кристаллическое соединение (1), в существенной степени свободное от аморфного соединения. Он демонстрирует эндотермическое начало при приблизительно 235 С в профиле дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Он демонстрирует приблизительную теплоту плавления (DHf) 81 Дж/г (42 кДж/моль)1 Дж/г. Кристаллическое соединение (1), в существенной степени свободное от аморфного соединения (1), получают путем повторного суспендирования продукта реакции в практически безводном растворителе для кристаллизации, как описано выше. Растворитель для кристаллизации представляет собой любой растворитель или смесь сорастворителей, в которой будет растворяться соединение (1). Подходящие растворители вклю- 13019452 чают сорастворители изопропилацетат/этилацетат или этилацетат как монокомпонент. Практически безводный растворитель определяют как растворитель, по существу содержащий небольшое количество воды, так что композиция продукта соединения (1), полученная согласно способу 1b, включает кристаллическое соединение (1) и меньше чем приблизительно 40%, обычно меньше чем приблизительно 30, 20, 10, 5, 3, 2 или 1 мас.% любой другой формы соединения (1) (включая аморфное соединение (1 в сумме всех форм соединения (1) в композиции продукта. Как правило, практически безводный растворитель будет содержать меньше чем приблизительно 0,5-0,6 мас.% растворителя для кристаллизации в виде воды, хотя допустимое количество воды будет варьировать в зависимости от целей процесса. Например, может присутствовать больше воды, если допустимо, чтобы требуемый продукт содержал большую долю аморфного соединения (1). Определение и выбор допустимого количества воды полностью находится в компетенции специалиста и будет зависеть от ряда факторов, включая природу и отличительные свойства растворителя, присутствие агентов для связывания воды, температуру реакции и другие условия. Соединение (1), полученное в примере 1b, как правило, демонстрирует свойственную ему растворимость 0,7 мкг/мл, pKa 5,8, log P 2,8 и геометрическое среднее (по 3 партиям) рН профиля растворимости при рН 2 458 мкг/мл и при рН 7,3, 0,7 мкг/мл. Геометрическое среднее растворимости (по 3 партиям) в искусственных кишечных жидкостях (на голодный желудок: рН 6,4, 0,75 мМ лецитин, 3 мМ таурохолат натрия, 270 мосмоль; после приема пищи: рН 5,0, 3,75 мМ лецитин, 15 мМ таурохолат натрия, 635 мосмоль) составляет 19,1 мкг/мл (на голодный желудок) и 122 мкг/мл (после приема пищи). Измеренные параметры варьируют от партии к партии, поэтому все вышеуказанные параметры, за исключением молекулярной массы, следует считать приблизительными. Титрование с кислотами показывает более высокую растворимость с мезилатом (20 мг/мл) по сравнению с противоионами хлорида (приблизительно 0,6 мг/мл) или сульфата (приблизительно 0,5 мг/мл). Пример 2. Препарат соединения (1). Препараты соединения (1) получают на основе соотношений масс, чтобы достигнуть 10% мас./мас. активности. Ниже приведены иллюстративные количественные композиции капсул соединения (1), 20 и 40 мг для получения 12 кг раствора. Количественная композиция капсул соединения (1), 20 и 40 мг- композиция представляет собой раствор 1:1 мас./мас., этанол:вода; Контейнер/емкость: нержавеющая сталь на 12 кг. Взвешивают в следующем порядке: 0,012 кг бутилированного гидрокситолуола (0,10%),0,035 кг бутилированного гидроксианизола (0,35%),1,2 кг соединения (1) свободного основания (10%),0,6 кг весового полисорбата 80 (5%),10,153 кг олеиновой кислоты (эквивалент 84,55 г (84,55%. Капсулы соединения (1), 20 или 40 мг, получают посредством серии стадий типового способа. Лекарственную субстанцию соединения (1), олеиновую кислоту, полисорбат 80, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и бутилированый гидроксианизол (ВНА) перемешивают до получения раствора. Раствором заполняют твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей. Затем закрытые капсулы запечатывают водно-спиртовым раствором, который упаривают в процессе запечатывания. Тест на вытекание в вакууме проводят на запечатанных капсулах перед упаковкой. Альтернативные препараты. Соединение формулы (1) необязательно получают в солюбилизированной форме с использованием нижеперечисленных агентов: жирные кислоты (с короткой, средней и длинной цепью, а также насыщенные и ненасыщенные),как правило, C4-C22; типичными жирными кислотами являются лауриновая кислота, капроновая кислота или олеиновая кислота. спирты, такие как этанол, бензиловый спирт, глицерин, полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400; поверхностно-активные вещества, включающие как ионогенные, так и неионогенные поверхностно-активные вещества; примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита, сложный эфир жирной кислоты и сорбита, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленглицеролоксистеарат, полиэтиленгликоль 60, гидрогенизированое касторовое масло и/или блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида; антиоксиданты, например бутилированый гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол(ВНТ), витамин Е и/или витамин Е ПЭГ 1000 сукцинат, для химической стабильности; инициатор вязкости (диоксид силикона, полиэтиленгликоли, оксид титана и т.п.); и смеси вышеуказанных материалов. Инкапсуляцию можно осуществить в мягких эластичных капсулах или в твердых желатиновых капсулах либо в твердых капсулах из гидроксипропилметилцеллюлозы. Жидкий препарат (раствор или инкапсулированный раствор) обеспечивает улучшенную биодоступность при пероральном применении. Заполнение капсул. Композиция и получение мягкой эластичной желатиновой капсулы хорошо известны в области техники. Композиция, как правило, включает 30-50 мас.% желатина, 10-40% пластификатора или смеси пластификаторов и приблизительно 25-40 мас.% воды. Пластификаторы могут представлять собой глицерин, сорбит или производные сорбита, пропиленгликоль и т.п. и их комбинации. Можно использовать различные способы изготовления и наполнения мягких желатиновых капсул,такие как использование ротационных, цилиндрических или машин Аккогель [accogel] и т.п. Твердые желатиновые или НРМС капсулы можно приобрести в фирмах Capsugel, Greenwood, S.C. и других изготовителей. Капсулы наполняют вручную или с помощью машины для наполнения капсул. Получение препарата. В общем, композиции, соответствующие данному изобретению, можно получить следующим образом. Ингредиенты смешивают в емкости соответствующего размера, используя верхний смеситель (емкость для перемешивания можно продуть азотом). Фармацевтически приемлемую жирную кислоту и фармацевтически приемлемый антиоксидант смешивают при комнатной температуре (раствор, при необходимости, можно нагреть до подходящей температуры, например до приблизительно 45 С в случае лауриновой кислоты, для разжижения жирной кислоты). Добавляют соединение формулы (1) и перемешивают до растворения. Добавляют фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество при перемешивании. Соответствующей массой, полученной в результате смеси, наполняют твердые желатиновые капсулы. Дополнительные композиции препарата. Соединение формулы (1) 8,0 ПЭГ 400 82,8 ВНА 0,35% ВНТ 0,1% Итого 100,0% Пример 2 а. Микронизированный препарат соединения (1). Микронизированную лекарственную субстанцию (струйная мельница Jet mill-00 при 60-80 фунт/дюйм 2 (4320-5760 г/см 2), средний размер 3-4 мкм, приблизительно 7-8 м 2/г) в сухом виде смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, натрий кроскарамеллозой, лаурилсульфатом натрия,винной кислотой и гидроксипропилцеллюлозой. Смесь гранулируют распылением раствора смеси. Гранулы сушат в псевдоожиженном слое. Сухие гранулы подгоняют по размеру, пропуская через мельницу,и затем смешивают с дополнительной микрокристаллической целлюлозой и натрий кроскарамеллозой. Порошковую смесь смазывают добавлением стеарата магния и затем прессуют в таблетки, используя ротационный таблеточный пресс. Затем таблетки покрывают пленкой. Нижеприведенная таблица представляет собой краткое описание различных препаратов, тестируемых на собаках, получающих дозу 40 мг соединения (1), соответствующую приблизительно 4 мг/кг. Таблица иллюстрирует улучшенное действие препаратов солюбилизированного соединения (1). Краткое описание данных, полученных in-vivob - вводят дозу собакам, которых лечат пентагастрином для снижения рН желудка. Пример 3. Противовирусная активность соединения (1). Соединение, соответствующее данному изобретению, проявляет активность против репликона ВГС(анализ, описанный в WO 05/063744) в отношении обоих генотипов 1a и 1b, чрезвычайно низкую цито- 17019452 токсичность (50000 нМ в клетках Huh-7, HepG2 и МТ 4) и очень благоприятный коэффициент избирательности. Соединение в существенной степени менее активно в отношении генотипа 2 а. Активность соединения 1 в отношении репликонов ВГС генотипа 1b и 1a. Клетки репликонов ВГС генотипа 1b (Con-1/lucneo) и la (H77/neo) инкубируют с серийными разведениями соединения (1) 2'С-метиладенозина (2'СМеА) или ИФН в течение 3 дней в отсутствие или в присутствии 40 мг/мл человеческого сывороточного альбумина (HSA). После инкубирования уровни РНК репликона в обработанных клетках определяют либо с помощью анализа сигнала люциферазы (репликон 1b), либо количественного анализа ПЦР (полимеразной цепной реакции) в режиме реального времени (репликон 1 а), и точки данных используют для расчета значений ЕС 50 (50% эффективной ингибирующей концентрации) для ингибиторов. Показано, что соединение (1) ингибирует репликоны как генотипа 1b, так и генотипа 1 а со значениями ЕС 50 0,6 и 3,6 нМ соответственно (см. табл. А). В присутствии человеческого сывороточного альбумина значение ЕС 50 соединения (1) возрастает до 11 нМ. Таблица А Активность соединения (1) в отношении репликонов ВГС генотипов 1 а и 1bHSA - человеческий сывороточный альбумин; а - среднее значение ЕС 50 и стандартная ошибка, определяемая по меньшей мере в четырех независимых экспериментах. Активность соединения (1) в отношении репликона и вируса ВГС генотипа 1 а. Антивирусную активность соединения (1) в отношении генотипа ВГС 2 а тестируют на клетках, постоянно инфицированных вирусом генотипа 2 а, а также на клетках, реплицирующих субгеномный репликон 2 а. Клетки Huh-7, включающие постоянно реплицирующийся вирус ВГС генотипа 2 а (J6/JFHRluc) или субгеномные репликоны, культивируют с соединением (1) или 2'СМеА в течение 3 дней в отсутствие человеческого сывороточного альбумина. После культивирования определяют количество люциферазы в клетках, включающих 2 а-вирус, и активность протеазы NS3 ВГС в клетках, содержащих репликон 2 а, используя анализ люциферазы фирмы Promega и новый анализ флуоресценции с временным разрешением соответственно. Антивирусная активность соединения (1) в существенной мере понижена как в модели клеточной культуры, постоянной инфицированной ВГС-2 а (EC50=2,9 мкМ), так и в модели субгеномного репликона 2 а (ЕС 50=21,9 мкМ) по сравнению с клетками Huh-7, реплицирующими субгеномный репликон ВГС-1b(ЕС 50=0,0006 мкМ) (см. табл. 2). Вместе взятые, данные результаты позволяют предположить, что снижение активности соединения (1) в отношении ВГС генотипа 2 а может быть обусловлено генотипическими различиями между генотипом 1 и генотипом 2 ВГС. Таблица В Активность соединения (1) в отношении ВГС генотипов 1b и 2 аHSA - человеческий сывороточный альбумин; а - среднее значение ЕС 50 и стандартная ошибка, определяемые на основании по меньшей мере четырех независимых экспериментов. Соединение (1) оценивают на цитотоксичность в ряде типов клеток, включая клеточные линии,включающие репликон ВГС (Huh-7, SL3 и МН 4) и не содержащие репликон клеточные линии (HepG2,MT4), используя люминесцентный анализ выживаемости клеток CellTiter-Glo (Promega). Никаких токсических эффектов не наблюдают ни в одной из клеточных линий при самой высокой из исследованных концентраций (50 мкМ) (см. табл. С). Данные результаты в сочетании с его сильной антивирусной активностью (ЕС 50=0,62-3,6 нМ) в репликонах ВГС-1b и ВГС-1 а показывают высокий коэффициент избирательности (СС 50/ЕС 5013000-80000) для соединения (1). Таблица С Цитотоксичность соединения (1) в клеточных линиях, содержащих репликон ВГС- среднее значение СС 50 и стандартная ошибка, определяемая по меньшей мере в четырех независимых экспериментах; Активность соединения (1) в комбинации с ИФН в отношении ВГС in vitro. Пегилированный интерферон- (ПЭГ-ИФН-) в комбинации с рибавирином представляет современный стандарт лечения для ВГС-инфицированных пациентов. Исследования in vitro комбинаций соединения (1) и IFN- проводят в клетках с репликоном. Данные анализируют, используя матрицу MacSynergy, разработанную Prichard и Shipman. Результаты данных исследований позволяют предположить аддитивное взаимодействие между соединением (1) и ИФН-. Пример 4. Данные по антивирусной активности, фармакокинетике и безопасности соединения (1) на фазе 1 первого испытания на человеке на пациентах, инфицированных генотипом-1. Рандомизированное испытание дважды слепым способом с контролем плацебо разрабатывают с целью оценки безопасности/переносимости, фармакокинетики и антивирусной активности однократной (в части А) и многократных (в части В) доз соединения (1) (вышеописанный раствор олеиновой кислоты) у пациентов с хронической инфекцией ВГС генотипа 1 (GT-I) без декомпенсированного цирроза. Предполагаемые пациенты имеют возраст 18-60 лет, не подвергались лечению ВГС и имеют общее хорошее состояние здоровья. В законченной части А пять следующих одна за другой групп из 6 пациентов рандомизируют (5:1) для получения однократных повышающихся доз соединения 1 (40, 120, 240, 240-с пищей или 480 мг) или плацебо. В проводимой в настоящее время части В рандомизируют четыре следующие одна за другой группы по 12 пациентов (10:2) для получения многократных возрастающих доз соединения 1 (40 мг два раза в день, 120 мг два раза в день, 240 мг четыре раза в день, 240 мг два раза в день) или плацебо в течение 8 дней. Тридцать один пациент, включенный в часть А, имеет средний возраст 43,6 года, преимущественно мужского пола (20/31), белой расы (25/31) и инфицированы либо ВГС генотипа-1 а (24), либо 1b (6). Средняя (интервал) исходная вирусная нагрузка ВГС составляет 6,6 Log10 РНК МЕ/мл (5,2-7,3). Однократные дозы соединения (1) хорошо переносятся, при этом не описано никаких серьезных или ограничивающих лечение побочных эффектов (АЕ - от англ. adverse effects). Наиболее распространенным АЕ является головная боль. Все АЕ являются мягкими по тяжести, за исключением одного случая головной боли средней тяжести. Отсутствуют появляющиеся при лечении лабораторные патологии степени 3 или 4. Средний период полуэлиминирования в плазме соединения (1) лежит в интервале от 10 до 15 ч по всем группам. Системное воздействие возрастает приблизительно в два раза, когда соединение (1) вводят с пищей с высоким содержанием жира. Средняя концентрация соединения (1) через 24 ч после введения дозы 240 мг на голодный желудок приблизительно в 7 раз выше, чем определяемое по связыванию белкаin vitro значение ЕС 50 репликона ВГС GT-1b. После воздействия однократной дозы максимальный антивирусный эффект наблюдают через 24 ч при среднем снижении, лежащем в интервале от 0,46 до 1,49log10 МЕ/мл РНК ВГС по всем группам. Индивидуальное снижение уровня РНК ВГС у всех реципиентов соединения (1) лежит в интервале от 0,19 до 2,54 log10 МЕ/мл после воздействия однократной дозы. Впервые клинически продемонстрирована антивирусная активность соединения (1). Воздействие одной дозы соединения (1) хорошо переносится, демонстрирует благоприятные свойства PK и высокую антивирусную активность. Пример 5. Активность соединения (1) в отношении репликона ВГС сравнивают с активностью соединения, соответствующего предшествующему уровню техники (WO 05/063744), соединения формулы Неожиданно соединение (1) оказывается приблизительно в 330 раз более активно, чем соединение формулы (4). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения пиридазинового соединения формулы (1) включающий обработку 5-[6-хлорпиридазин-3-илметил]-2-(2-фторфенил)-5 Н-имидазо[4,5 с]пиридина 2,4-бис-(трифторметил)фенилбороновой кислотой в присутствии растворителя и выделение соединения (1), где указанный растворитель имеет структуру R1OR2O(R4O)aR3, где каждый из R1, R2, R3 иR4 независимо выбран из (C1-С 6)алкила и а представляет собой целое число 0 или 1. 2. Способ по п.1, в котором используют растворитель, структура которого характеризуется а, имеющим значение 0. 3. Способ по п.2, в котором в качестве указанного растворителя используют диметоксиэтан. 4. Способ по п.1, в котором используют растворитель, структура которого характеризуется а, имеющим значение 1. 5. Пиридазиновое соединение формулы (1) и его соли и сольваты. 6. Соединение по п.5, которое представляет собой свободное основание. 7. Соединение по п.5, выполненное в микронизированной форме. 8. Применение соединения по п.5 в качестве компонента суспензии для предупреждения или лечения инфекции вирусного гепатита типа С (ВГС) у млекопитающего. 9. Применение по п.8, в котором указанная суспензия получена в водной среде. 10. Применение соединения по п.5 в качестве растворенного компонента раствора для предупреждения или лечения инфекции вирусного гепатита типа С (ВГС) у млекопитающего. 11. Применение по п.10, в котором указанный раствор дополнительно содержит C4-C22 жирную кислоту. 12. Применение по п.11, в котором указанный раствор содержит олеиновую кислоту или лауриновую кислоту в качестве указанной C4-C22 жирной кислоты. 13. Способ лечения или профилактики инфекционного вирусного гепатита типа С (ВГС), включающий введение пациенту терапевтической или профилактической в отношении ВГС дозы пиридазинового соединения по п.5. 14. Способ по п.13, в котором лечение или профилактику осуществляют применительно к человеку в качестве указанного пациента. 15. Способ по п.14, дополнительно включающий введение пациенту терапевтически эффективной дозы другого агента для лечения или профилактики инфекционного ВГС. 16. Способ по п.15, в котором в качестве другого агента вводят интерферон. 17. Способ по п.14, в котором в качестве терапевтически эффективной дозы человеку вводят приблизительно от 0,5 до 5,0 мг/кг дважды в день. 18. Способ по п.17, в котором в качестве терапевтически эффективной дозы человеку вводят приблизительно от 0,7 до 2,2 мг/кг дважды в день. 19. Применение пиридазинового соединения по п.5 в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекции вирусного гепатита типа С (ВГС) у млекопитающего. 20. Применение пиридазинового соединения по п.5 для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекционного вирусного гепатита С (ВГС) у млекопитающего. 21. Применение по п.20, в котором лекарственное средство предназначено для лечения инфекционного вирусного гепатита С. 22. Применение по п.20, в котором млекопитающее является человеком. 23. Способ получения пиридазинового соединения формулы (1), включающий получение промежуточного продукта формулы (2) сочетание 2,4-бис-(трифторметил)фенилбороновой кислоты с 3-хлор-6-метилпиридазином с получением соединения формулы (2 а) обработку соединения формулы (2 а) трихлоризоциануровой кислотой с получением алкилирующего агента формулы (3) и алкилирование промежуточного продукта формулы (2) алкилирующим агентом формулы (3) в щелочных условиях с получением пиридазинового соединения формулы (1)