Тиено[2,3-b]пиридиндионовые активаторы амфк и их терапевтическое применение

Изобретение относится к соединениям, которые являются прямыми активаторами АМФК(АМФ-активируемая протеинкиназа), и их применению в лечении нарушений, регулируемых путем активации АМФК. Например, соединения по изобретению являются пригодными для лечения диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям, которые являются прямыми активаторами АМФК (АМФактивируемая протеинкиназа) и их применению в лечении нарушений, регулируемых активацией АМФК. Например, соединения по изобретению являются пригодными для лечения диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень техники Хорошо известно, что АМФК является сенсором и регулятором гомеостаза клеточной энергииSoc. Transactions, 31, 162 (2003. Аллостерическая активация этой киназы, вызванная возрастанием уровней АМФ, имеет место в состояниях истощения клеточной энергии. Происходящее в результате фосфорилирование ферментов-мишеней по серину/треонину приводит к адаптации клеточного метаболизма к низкоэнергетическому состоянию. Совокупный эффект изменений, вызванных активацией АМФК, состоит в ингибировании процессов расходования АТФ, активации путей генерирования АТФ и,следовательно, восстановления запасов АТФ. Примеры субстратов АМФК включают ацетил-КоА карбоксилазу (АКК) и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу (Carling D. et al., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters,223, 217 (1987. Фосфорилирование и, следовательно, ингибирование АКК приводит к синхронному снижению синтеза жирных кислот (расходование АТФ) и возрастанию окисления жирных кислот (генерирования АТФ). Фосфорилирование и, как результат, ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоАредуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Другие субстраты АМФК включают гормончувствительную липазу (Garton A.J. et al., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMPactivated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989, глицерин-3 фосфат-ацилтрансферазу (Muoio D.M. et al., "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerolmalonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem. 275, 24279, (2000. АМФК также вовлечен в регулирование метаболизма в печени. Повышенное образование глюкозы в печени составляет главную причину голодной гипергликемии в диабетах типа 2 (Д 2 Т) (Saltiel et al.,"New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes", Cell 10, 517-529 (2001. Глюконеогенез в печени регулируют многочисленные ферменты, такие как фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЕПКК) и глюкозо-6-фосфотаза-Г 6 Фаза. Активация АМФК подавляет транскрипцию этих генов в клетках гепатомы (Lochhead et al., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49,896-903 (2000. Активация АМФК также подавляет воздействие глюконеогенеза на экспрессию некоторых других генов. Эти эффекты могут иметь место благодаря ее способности подавлять ключевые факторы транскрипции, такие как SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest. 108, 1167 (2001, ChREBP (Kawaguchi T. et al., "Mechanism for fatty acidsAMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 (2001 или HNF-4 альфа (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4alpha involved in type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMPactivated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001 или непосредственно фосфорилировать транскрипционные коактиваторы, такие как р 300 (Yang W. et al., "Regulation of transcription by AMP-activated proteinkinase; Phosphorylation of р 300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001 или TORC2. АМФК считают привлекательным кандидатом для потребления глюкозы, вызванного сокращением скелетных мышц, потому что она активируется параллельно с возрастанием АМФ и снижением кретинфосфатных запасов энергии (Hutber et al., "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylaseand increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997. Более того, AICAR-индуцированная активация АМФК повышает потребление глюкозы (Merrill et al., "AICAPhysiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997 одновременно с встраиванием транспортера глюкозы 4 (GLUT4) в плазматическую мембрану (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 1667-1671 (1999. Сверхэкспрессия мертвой субъединицы альфа 2-киназы в скелетной мышце уничтожает AICAR, но частично ослабляет стимулированное сокращением мышц потребления глюкозы (Mu J. et al., "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001. Эти результаты исследований наводят на мысль, что потребление глюкозы, вызванное сокращением мышц,опосредуется дополнительными путями, тогда как ясно, что АМФК опосредует воздействие AICAR на потребление глюкозы. Несмотря на обширные исследования вышележащих стимулов, активирующих АМФК, изучение низлежащего(их) субстрата(тов) АМФК-опосредованного потребления глюкозы отсутствует. В более свежих работах выявлено, что субстрат Akt 160 кДа (AS 160) является важным субстратом, низлежащим по отношению к Akt, который включен в инсулин-стимулированное потребление глюкозы. В дополнение к инсулину сокращение мышц и активация АМФК с помощью AICAR связана с ростом фосфорилирования AS 160 в скелетной мышце грызунов. Фосфорилирование AS 160 замедляется или прекращается в скелетной мышце у мышей с выключенными генами АМФК а 2, g3 и киназы а 2 в ответ на обработку AICAR (Treeback et al., "AMPK-mediated AS 160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPKcatalytic and regulatory submits", Diabetes (2006. Это подтверждают результаты исследований по замедлению AICAR-стимулированного потребления глюкозы в скелетной мышце таких мышей (Jorgensen S.B.et al., "Knockout of the a2 but not al 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle", J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004. Следовательно, AS160 оказывается низлежащей мишенью АМФК при опосредовании потребления глюкозы в скелетной мышце. Взятые в совокупности, все эти метаболические эффекты свидетельствуют о том, что АМФК подавляет глюконеогенез и образование липидов в печени, снижая отложение липидов в печени посредством увеличения окисления липидов, что тем самым улучшает глюкозные и липидные профили при Д 2 Т. Недавно стало очевидным вовлечение АМФК в регулирование энергетического обмена, не только клеточного, но также всего организма. Было показано, что вырабатываемый адипоцитами гормон лептин вызывает стимулирование АМФК и, следовательно, возрастание окисления жирных кислот в скелетной мышце (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated proteinkinase", Nature, 415, 339 (2002. Было показано, что адипонектин, другой вырабатываемый адипоцитами гормон, вызывающий улучшение метаболизма углеводородов и липидов, стимулирует АМФК печени и скелетных мышц (Yamanauchi Т. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byfat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMPactivated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002. Активация АМФК в этих обстоятельствах, повидимому, не зависит от возрастания уровня клеточной АМФ, но скорее происходит благодаря фосфорилированию с помощью одной или более вышележащих киназ, которые еще предстоит идентифицировать. На основе данных о вышеупомянутых последовательностях активации АМФК можно ожидать значительных блогоприятных эффектов от активации АМФК in vivo. Можно ожидать, что снижение экспрессии глюконеогенных ферментов в печени снизит выработку печеночной глюкозы и улучшит общий гомеостаз глюкозы; можно ожидать, что прямое ингибирование и/или снижение экспрессии ключевых ферментов в липидном метаболизме повысит расходование глюкозы и окисление жирных кислот с улучшением в результате гомеостаза глюкозы и благодаря снижению накопления триглицеридов внутри миоцитов - к улучшению действия инсулина. Наконец, увеличение расходования энергии должно приводить к снижению массы тела. Можно ожидать, что сочетание этих эффектов при метаболическом синдроме значительно понизит риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько исследований на грызунах подтверждают эту гипотезу (Bergeron R. et al., "Effect of 5ammoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean andof the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002. До недавнего времени наибольшее количество исследований in vivo опиралось на AICAR активатор АМФК, клеточно-проникающий предшественник ZMP. ZMP, структурный аналог АМФ, действует как внутриклеточной имитатор АМФ и при накоплении до достаточно высоких уровней способен стимулировать активность АМФК (Corton J.M. et al., "5Aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995. Однако ZMP также действует в качестве имитатора АМФ на регулирование других ферментов и, следовательно, не является специфичным активатором АМФК (Musi N. and Goodyear L.J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2diabetes", Current Drag Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2 119 (2002. Несколько исследований in vivo продемонстрировали полезный эффект от как острого, так и хронического введения AICAR в модели ожирения и диабета 2 типа на грызунах (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4carboximide-1b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. et al., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improvesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome",Diabetes, 51, 2199 (2002. Например, введение AICAR в течение 7 недель тучным крысам Цукера (fa/fa) приводит к снижению плазматических триглицеридов и свободных жирных кислот, к возрастанию холестерина ЛПВП и к нормализации метаболизма глюкозы согласно оценке с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMPactivated protein kinase", Nature, 415, 339, 2002. Как для ob/ob, так и для db/db мышей, введение AICAR в течение 8 дней снижает глюкозу крови на 35% (Halseth А.Е. et al., "Acute and chronic treatment of ob/oband db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294,798 (2002. Было найдено, что в дополнение к AICAR лекарство от диабетов метформин может активировать АМФК in vivo при высоких концентрациях (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase inmechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167,(2001), Musi N. et al., "Metformin increases AMPactivated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002,хотя следовало определить до какой степени его антидиабетическое действие опирается на эту активацию. Как и в случае лептина и адипонектина, стимулирующий эффект метформина осуществляется не непосредственно путем активации вышележащей киназы (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated proteinkinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001. Совсем недавно был описан низкомолекулярный активатор АМФК. Этот прямой активатор АМФК, названный А-769662, представляет собой тиенопиридон и вызывает снижение уровней глюкозы и триглицеридов плазмы in vivo (Cool В. et al., "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components oftype 2 diabetes and the metabolic syndrome", Cell Metab., 3, 403-416, (2006. В дополнение к фармакологическому воздействию несколько моделей трансгенных мышей было разработано в последние годы и в настоящее время становятся доступными предварительные результаты. По экспрессии доминантной негативной АМФК в скелетной мышце трансгенных мышей было продемонстрировано, что влияние AICAR на стимулирование транспорта глюкозы зависит от активации АМФК (Mu J. et al., "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucosetransport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001, и, следовательно, по-видимому, не вызвано неспецифическими эффектами ZMP. Подобные исследования в других тканях помогут далее определить последствия активации АМФК. Ожидается, что фармакологическая активация АМФК окажет позитивное действие на метаболический синдром с улучшением метаболизма глюкозы и липидов и снижением массы тела. Для того чтобы диагностировать, что пациент имеет метаболический синдром, должны быть соблюдены три из пяти следующих критериев: 1) повышенное кровяное давление (выше 130/85 мм рт. ст.),2) содержание глюкозы в крови натощак выше 110 мг/дл,3) центральное ожирение выше 40" (мужчины) или 35" (женщины) по окружности талии,и изменения липидов крови, которые определяются: 4) возрастанием уровня триглицеридов выше 150 мг/дл или 5) снижением холестерина ЛПВП ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, сочетание эффектов, которое может быть достигнуто посредством активации АМФК у пациента, для которого признано, что он имеет метаболический синдром, повышает интерес к этой мишени. Было показано, что стимулирование АМФК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3(UCP3) в скелетной мышце (Zhou M. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise,hypoxia, and AMP-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000 и, следовательно, может являться способом предотвращения повреждений, вызванных реакционноспособными кислородными частицами. Было показано, что эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) активируется посредством АМФК-опосредованного фосфорилирования (Chen Z.-P. et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999, следовательно, активация АМФК может быть использована для улучшения локальных систем кровообращения. АМФК играет роль в регулировании mTOR-путей. mTOR представляет собой серин/треонин-киназу и является ключевым регулятором синтеза белка. Для того чтобы ингибировать рост клеток и защитить клетки от апоптоза, вызванного глюкозным голоданием, АМФК фосфорилирует TSC2 по Thr-1227 и Ser1345, что увеличивает активность комплексов TSC1 и TSC-2 с целью ингибирования m-TOR. В дополнение, АМФК ингибирует действие mTOR путем фосфорилирования по Thr-2446. Таким образом, АМФК косвенно и прямо ингибирует активность mTOR по ограничению синтеза белка. АМФК может также являться терапевтической мишенью для многих видов рака, которые существенно зависят от активации сигнальных путей PI3K-Akt. Обработка различных раковых клеточных линий AICAR ослабляет пролиферацию клеток как в in vitro, так и в in vivo исследованиях (Giri R.,"5-Aminoimidazole-4-carboxamide-lbeta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase(AMPK)", J. Biol. Chem. (2005. В двух работах связывают лечение метформином со снижением риска рака у диабетических пациентов (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients",BMJ, 330, 1304-1305, (2005. Было показано, что активация АМФК с помощью AICAR понижает экспрессию липогенных фер-3 020588 ментов FAS и АКК, что приводит к подавлению пролиферации в клетках рака простаты. Многие раковые клетки демонстрируют заметный рост скорости синтеза de novo жирных кислот, связанный с высокими уровнями FAS. Ингибирование FAS подавляет пролиферацию раковых клеток и вызывает клеточную смерть. Таким образом, активация АМФК и ингибирование активности FAS представляют собой ясную мишень для фармакологической терапии рака. В некоторых публикациях было описано, что AICAR как активатор АМФК оказывает действие на воспалительные заболевания. Наблюдали, что AICAR снижает образование провоспалительных цитокинов и медиаторов (S. Giri et al., J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR in rat model and in vitro attenuatesEAE progression by limiting infiltration of leucocytes across blood brain barrier (BBB) (Nath N. et al., J. of Immunology 2005, 175:566-574; Prasad R. et al., J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) и недавно было высказано предположение, что АМФК-активирующие агенты действуют как противовоспалительные агенты и могут иметь терапевтический потенциал в случае болезни Краббе/глобоидноклеточной лейкодистрофии(наследственное неврологическое расстройство) (S. Giri et al., J. Neurochem. 2008, Mar. 19). Раскрытие изобретения Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы (1) где R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу или атом галогена;R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу;R3 и R4 независимо представляют собой атом галогена, алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, алкокси-, циано (CN), аралкильную, гетероарильную, CO2R5 (карбоксильную или алкоксикарбонильную) или CONR6R7 (карбамидную, моно- или диалкиламинокарбонильную) группу;R5, R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; альтернативно, R6 и R7 могут быть конденсированы с образованием цикла, содержащего атом азота. Соединения формулы (1) также включают их геометрические изомеры, таутомеры, эпимеры, энантиомеры, стереоизомеры, диастереоизомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты и их смеси в любых соотношениях. Соединения формулы (1) являются прямыми активаторами АМФК. Соединения формулы (1) являются пригодными для лечения заболеваний, для которых активация АМФК оказывает положительное действие на здоровье субъекта. Среди заболеваний, для которых лечение соединениями формулы (1) является подходящим, могут быть упомянуты диабеты, метаболический синдром, ожирение, воспаление, рак и сердечно-сосудистые заболевания. В соответствии с настоящим изобретением в данном документе следующие далее термины имеют следующие далее значения, если только явно не указано иное. Термин "алкильная группа" относится к линейной или разветвленной насыщенной цепи из 1-5 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или третбутил. Предпочтительно алкильные группы являются линейными или разветвленными насыщенными цепями из 1-3 атомов углерода, такими как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная группа. Подразумевается, что "циклоалкильная группа" означает насыщенный неароматический одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 3-13 или 14 атомов углерода в кольце и который может быть незамещенным или замещенным одним или более атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси (ОН), алкоксигрупп, аралкилоксигрупп, амино (NH2), моно- или диалкиламиногрупп, карбоксила (СООН), алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы (CONH2), циано (CN), алкилсульфонильных групп и трифторметила (CF3). Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются ими) циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]нонил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[4.4.0]децил, адамантил и т.п. Подразумевается, что "гетероциклоалкильная группа" означает насыщенный неароматический одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 3-17 или 18 атомов в кольце и который включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где группа является незамещенной или замещенной одним или более атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси (ОН), алкоксигрупп, аралкоксигрупп, амино(NH2), моно- или диалкиламиногрупп, карбоксила (СООН), алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы (CONH2), циано (CN), алкилсульфонильных групп и трифторметила (CF3). Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают (но не ограничиваются ими) азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, 1,3-диоксоланил,-4 020588 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3.2.1]октил,азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил, 1.5.9-триазациклододецил и т.п. Термин "арильная группа" относится к ароматической группе типа фенильной или нафтильной групп, при желании замещенной одним или более атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси (ОН), алкоксигрупп, аралкоксигрупп, амино (NH2), моно- или диалкиламиногрупп, карбоксила (СООН), алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы (CONH2), циано (CN), алкилсульфонильных групп и трифторметила (CF3). Более конкретно, арильная группа может быть или не быть замещенной атомами фтора, хлора, брома; гидроксильной, метокси, этокси, бензилокси, амино, диметиламино, диэтиламино, метильной, этильной,н-пропильной, н-бутильной, изопропильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной, карбоксильной, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, карбамидной, диметиламинокарбонильной, метиламинокарбонильной, циано, метилсульфонильной или трифторметильной группой. Термин "алкоксигруппа" или "аралкоксигруппа" соответственно относится к алкильной или аралкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома кислорода. Среди алкокси- и аралкоксигрупп можно более конкретно назвать метокси-, этокси- и бензилоксигруппу. Термин"алкиламиногруппа" относится к алкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома азота. Среди алкиламиногрупп можно назвать диметиламино- и диэтиламиногруппы. Термин "алкилсульфонил" относится к алкилу, соединенному с остальной частью молекулы посредством группы SO2. Среди алкилсульфонильных групп можно назвать метилсульфонильную и этилсульфонильную группу. Термин "атом галогена" относится к атому, выбранному из атомов фтора, хлора, брома и йода. Термин "гетероарильная группа" относится к ароматической группе, включающей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Среди гетероарильных групп можно назвать пиридин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, изоксазол, изотиазол, пиразол, имидазол. Такие группы могут быть замещенными атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси(CONH2), циано (CN), алкилсульфонильных групп и трифторметила (CF3). Более конкретно, гетероарильная группа может быть или не быть замещенной атомами фтора, хлора, брома; гидроксильной, метокси, этокси, бензилокси, амино, диметиламино, диэтиламино, метильной, этильной, н-пропильной, нбутильной, изопропильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной, карбоксильной, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, карбоксамидной, диметиламинокарбонильной, метиламинокарбонильной, циано, метилсульфонильной или трифторметильной группой. Термин "аралкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Среди аралкильных групп можно назвать бензильную и фенетильную группы. Аралкильные группы могут замещены атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси (ОН), алкоксигрупп, аралкоксигрупп, амино (NH2), моно- или диалкиламиногрупп, карбоксила (СООН), алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы (CONH2), циано (CN), алкилсульфонильных групп и трифторметила (CF3). Более конкретно, аралкильная группа может быть или не быть замещенной атомами фтора, хлора, брома, гидроксильной, метокси, этокси, бензилокси, амино, диметиламино, диэтиламино, метильной, этильной, н-пропильной, н-бутильной, изопропильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной, карбоксильной, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, карбамидной, диметиламинокарбонильной, метиламинокарбонильной, циано, метилсульфонильной или трифторметильной группой. Если R6 и R7 конденсируются с образованием цикла, содержащего атом азота, цикл может представлять собой гетероциклоалкил и гетероарил любого типа, из тех, которые определены выше и содержат по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Можно назвать, например, азетидиновую,пирролидиновую, пиперидиновую или азепиновую группы. Под "сольватами" соединений в настоящем изобретении понимают аддукты инертных молекул растворителя с соединениями, которые образуются за счет их взаимной силы притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты либо алкоголяты. Одним из объектов настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R3 представляет собой атом галогена, предпочтительно фтор или хлор, более предпочтительно фтор. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R3 представляет собой алкильную группу, предпочтительно метильную группу. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R1 представляет собой атом галогена, предпочтительно фтор или хлор. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R1 представляет собой алкильную группу, предпочтительно метильную группу. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R2 представляет собой арильную группу, замещенную или не замещенную одним или более (2, 3, 4 или 5) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильной группы, алкоксигрупп, аралкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы, циано, алкилсульфонильной и трифторметильной групп, более предпочтительно замещенную одним или более (2, 3, 4 или 5) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных групп, алкоксигрупп и аралкоксигрупп. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1), где R4 представляет собой арильную или гетероарильную группу, замещенную или не замещенную одним или более (2, 3, 4 или 5) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных групп, алкоксигрупп, аралкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп,алкоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбамидной группы, циано,алкилсульфонильной и трифторметильной групп. Любое сочетание (где это возможно) вышеописанных конкретных объектов изобретения соответствует предпочтительным вариантам осуществления соединений по изобретению. Изобретение дополнительно относится к кристаллическим и полиморфным формам соединений формулы (1) и производных, описанных выше. Настоящее изобретение направлено не только на рацемические смеси этих соединений, но также и на их индивидуальные стереоизомеры и/или диастереоизомеры или на их смеси в любых пропорциях. Термин "пролекарство" в данном контексте относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует "лекарственное" вещество (биологически активное соединение) в результате спонтанной(ых) химической(их) реакции(ий), химической(их) реакции(ий), катализируемой(ых) ферментами и/или метаболической(их) химической(их) реакции(ий). Он также включает биоразлагаемые производные полимеров соединений по изобретению, которые описаны, например, в Int. J.Pharm. 115, 61-67 (1995). Некоторыми предпочтительными соединениями формулы (1) являются следующие: 5-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-5-метил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(1-гидрокси-2-нафтил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(1-гидрокси-2-нафтил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3,5,5-трифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-бензил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-этил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-этокси-4-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3,4-дифтор-2-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(3,4-дифтор-2-гидроксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(4-этил-2-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион 5-(4-этоксифенил)3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5,5-диметил-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион 5-(4-этоксифенил)-3-(4-фтор-2-гидрокси-3 метилфенил)-2,5-диметил-7 Н-тиено[2,3 -b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(4-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-этоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(4-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-(4-этоксифенил)-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-фторфенил)-5-метил-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-5-метил-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фторфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-фторфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-3-фенил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(4-фторфенил)-5-метил-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-5-(метатолил)-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-5-фенил-3-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(4-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-этил-2-гидроксифенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрил; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метокси-3-метилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин 4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(3-тиенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-метокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-метокси-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. В предпочтительном воплощении соединениями формулы (1) являются следующие: 2-хлор-5-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(4-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фторфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(4-фторфенил)-5-метил-3-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-метоксифенил)-5-метил-3-(ортотолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-5-(метатолил)-3-(ортотолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фторфенил)-5-метил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3,5-бис-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-фторфенил)-3-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метил-5-(3-метилсульфонилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-метил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-фторфенил)-3-(2-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-3-(2-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-2-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-5-фенил-3-(3-пиридил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(2-фторфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(метатолил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-5-фенил-3-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-фенил-5-[3-(трифторметил)фенил]-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(2-метоксифенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-хлорфенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[5-фтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]бензонитрил; 3-[2,5-дифтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]бензонитрил; 5-фтор-3-(3-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-этил-2-гидроксифенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрил; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метокси-3-метилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин 4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(3-тиенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-метокси-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. В следующем предпочтительном воплощении соединениями формулы (1) являются следующие: 2-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фторфенил)-5-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-метоксифенил)-5-метил-3-(ортотолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-метил-5-(метатолил)-3-(ортотолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3-фторфенил)-5-метил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3,5-бис-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-фторфенил)-3-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метил-5-(3-метилсульфонилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-метил-5-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(3-фторфенил)-3-(2-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(2-метоксифенил)-5-(3-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-3-(2-метоксифенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-2-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(2-фторфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(метатолил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-5-фенил-3-(паратолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(2-метоксифенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-(2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(2,6-дифторфенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(метатолил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фторфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(4-бром-3-метоксифенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(2-нафтил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(2-нафтил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-(3-бромфенил)-2,5-дифтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(метатолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-5-(3-метоксифенил)-3-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(метатолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3,4-диметилфенил)-5-фтор-5-(метатолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(3,4-диметилфенил)-5-фтор-5-(3-пиридил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-2-метил-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 5-фтор-3-(3-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дифтор-3-(3-метоксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фторфенил)-5-(метатолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[2-хлор-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]бензонитрил; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фторфенил)-5-(3-пиридил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[2-хлор-3-(3,4-диметилфенил)-5-фтор-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]бензонитрил; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин 4,6-дион; 2-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион; 2-хлор-5-фтор-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-3-(4-этил-2-гидроксифенил)-5-фтор-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 3-[2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрил; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-метокси-3-метилфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин 4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(3-тиенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2-хлор-5-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6 дион 2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-метокси-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион; 2,5-дихлор-3-(4-фтор-2-гидрокси-3-метилфенил)-5-фенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. Получение соединений формулы (1). Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы, описанные ниже, но не ограничиваясь только ими, или посредством модификаций этих способов путем применения стандартных методик, известных специалистам в области органического синтеза. Предполагается, что все способы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, могут осуществляться в любом масштабе, включая миллиграммовый, граммовый, мультиграммовый, килограммовый, мультикилограммовый или коммерческий промышленный масштаб. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Таким образом, если специфическая стереохимическая или изомерная форма конкретно не указана, то подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы данной структуры. В данной области техники хорошо известно, как получать такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных методик, включающих, но без ограничения ими: разрешение рацемических форм, нормальную, обращенно-фазную и хиральную хроматографию, преимущественное солеобразование, перекристаллизацию и т.п., или с помощью хирального синтеза либо из активных исходных материалов, либо путем целенаправленного хирального синтеза центров-мишеней. В реакциях, описанных далее, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях в случае, если их присутствие является желаемым в конечном продукте. Общепринятые защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой, например, см.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Некоторые реакции можно проводить в присутствии основания. Нет никаких особенных ограничений касательно природы основания, которое следует использовать в этой реакции, и любое основание,обычно используемое в реакциях такого типа, может также быть использовано здесь при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части молекулы. Примеры подходящих осно- 13020588 ваний включают гидроксид натрия, карбонат калия, третбутилат калия, третамилат натрия, триэтиламин,гексаметилдисилазид калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как, метоксид натрия и этоксид натрия. Обычно реакции проводят в подходящем растворителе. Могут быть использованы самые разные растворители при условии, что это не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такими как гексан,циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Реакции могут протекать в широком диапазоне температур. Как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 150 С (более предпочтительно от около комнатной температуры до 100 С). Время, требуемое для реакции, также может значительно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, изложенных выше, периода от 3 до 20 ч обычно бывает достаточно. Соединения, полученные таким образом, могут быть выделены из реакционной смеси общепринятыми способами. Например, соединения могут быть выделены путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, если необходимо, после отгонки растворителя из реакционной смеси, внесения остатка в воду с последующей экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя из экстракта. Дополнительно, продукт далее можно, если это является желательным, чистить с помощью различных хорошо известных методик, таких как перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методики, особенно колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография. Соединения формулы (1), где R3 представляет собой атом галогена, a R4 не является атомом галогена, могут быть получены с использованием соединений формулы (2) где R1, R2 и R4 имеют значения, описанные ранее,и реагента, известного как донор галогена, такого как (но без ограничения ими) N-хлорсукцинимид(NCS), N-бромсукцинимид (NBS) или Selectfluor (бис-(тетрафторборат)(1-хлорметил-4-фтор-1,4 диазониабицикло[2,2,2]октан. Соединения формулы (2) могут быть синтезированы, например, с использованием методики, описанной в US 7119205 или WO 2009124636. Соединения формулы (1), где ни один из R3 и R4 не является атомом галогена, могут быть получены из соединений формулы (3) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, описанные ранее; где R8 представляет собой метил или этил,а основание является таким, как (но без ограничения ими) гексаметилдисилазид калия или гидрид натрия. Соединения формулы (3) могут быть получены из реакции между соединениями формулы (4) и соединениями формулы (5) где R1, R2, R3, R4 и R8 имеют значения, описанные ранее; где X представляет собой ОН или атом галогена (такой как Cl или Br). Если X представляет собой ОН, требуется агент, связывающий карбодиимид, такой как (но без ограничения им) HBTU (см. следующую Интернет-ссылку для более подробного описания:http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm). Соединения формулы (4) являются коммерчески доступными (Chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) или специалист в данной области техники может их легко получить с помощью реакции Гевальда, описанной в Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, p. 333, 1999. Фармацевтические соли и другие формы. Соединения по изобретению могут быть использованы в их готовой несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение этих соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть произведены из различных органических и неорганических кислот и оснований с помощью процедур, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (1) получают, по большей части, с помощью общепринятых способов. Если соединение формулы (1) содержит карбоксильную группу, одна из ее подходящих солей может быть получена с помощью реакции соединения с подходящим основанием с образованием соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например,гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этоксид калия и пропоксид натрия; и различные органические основания,такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Соли соединений формулы (1) и алюминия также включены. В случае некоторых соединений формулы (1) соли присоединения кислоты могут быть получены с помощью обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлористый водород, бромистый водород или йодистый водород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Соответственно фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот к соединениям формулы (1) включают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид,хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат,глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, но не ограничиваются только ими. При этом соли оснований и соединений по изобретению включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка, но не ограничиваются только ими. Из вышеупомянутых солей предпочтение отдается аммонийным солям щелочных металлов натрия и калия и солям щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы (1), которые произведены из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин),дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин,изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин,полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил) метиламин (трометамин), но не ограничиваются только ими. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы с использованием таких агентов, как (С 1-С 4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и иодид; ди(С 1-С 4)алкилсульфаты, например ди- 15020588 метил-, диэтил- и диамилсульфат; (С 10-С 18)алкилгалогениды, например децил, додецил, лаурил, миристил и стеарил хлорид, бромид и иодид; и арил(С 1-С 4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Как водо-, так и маслорастворимые соединения по изобретению могут быть получены с использованием таких солей. Вышеупомянутые фармацевтические соли, которые являются предпочтительными, включают ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но не ограничиваются только ими. Соли присоединения кислоты к основным соединениям формулы (1) получают путем контактирования свободной формы основания с достаточным количеством желаемой кислоты, что вызывает образование соли обычным способом. Свободное основание может быть регенерировано путем контактирования солевой формы с основанием и выделения свободного основания обычным образом. Свободные основания отличаются до некоторой степени от их соответствующих солевых форм с точки зрения определенных физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; однако для целей изобретения, наоборот, соли соответствуют отвечающим им свободным основаниям. Как упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований к соединениям формулы (1) получают с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения оснований к кислотным соединениям по изобретению получают путем контактирования кислоты в свободной форме с достаточным количеством желаемого основания, что вызывает образование соли обычным образом. Свободная кислота может быть регенерирована путем контактирования солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным образом. Свободные кислоты отличаются до некоторой степени от их соответствующих солевых форм с точки зрения определенных физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; однако для целей изобретения, наоборот, соли соответствуют отвечающим им свободным кислотам. Если соединение по изобретению содержит более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей данного типа, изобретение также охватывает кратные соли. Типичные кратные солевые формы включают, например, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин,дифосфат, тригидрохлорид и соли динатрия, но не ограничиваются только ими. С учетом изложенного выше можно видеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в данной связи взято для обозначения активного ингредиента, который содержит соединение формулы (1) в форме одной из его солей, в особенности, если эта солевая форма придает улучшенные фармакокинетические свойства активному ингредиенту по сравнению со свободной формой активного ингредиента или любой другой солевой формой активного ингредиента, использованной ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного ингредиента может также впервые придать этому активному ингредиенту желаемое фармакокинетическое свойство, которого оно не имело ранее, и может даже иметь положительное влияние на фармакодинамику этого активного ингредиента с точки зрения его терапевтической эффективности в организме. Соединения формулы (1) по изобретению могут быть хиральными за счет их молекулярной структуры и могут соответственно встречаться в различных энантиомерных формах. Они могут, следовательно, существовать в рацемической или в оптически активной форме. Т.к. фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений по изобретению может быть различной, может оказаться желательно применение энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических способов, известных специалисту в данной области техники, или даже профессионально занимающемуся синтезом. В случае рацемических аминов диастереомеры получают из смеси с помощью реакции с оптически активным разрешающим агентом. Примерами подходящих разрешающих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, манделовой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, подходящим образом защищенной по атому N аминокислоты (например, N-бензоилпролин или N-бензолсульфонилпролин) или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Также преимущественным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разрешающего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально дериватизированных метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле). Подходящими элюэнтами для этой цели являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3. Для хирального разрешения рацематов могут быть использованы следующие кислоты и амины. К примеру, могут быть использованы следующие хиральные кислоты: (+)-D-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О,О'-паратолил-L-винная кислота, (+)-D-ди-О,О'- 16020588 паратолил-L-винная кислота, (R)-(+)-малеиновая кислота, (S)-(-)-малеиновая кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота, R-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диил-гидрофосфоновая, (+)-камфановая кислота,(-)-камфановая кислота, (S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, Dманделовая кислота, L-(+)-манделовая кислота, D-винная кислота, L-винная кислота или любая их смесь. К примеру, могут быть использованы следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (S)-1(бензилоксиметил)пропиламин(III),(-)-эфедрин,(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3 оксоксазолидин, (R)-1-фенил-2-паратолилэтиламин, (S)-фенилглицин, (-)-N-метилэфедрин, (+)-(2S,3R)-4 диметиламин-орто-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол, (S)-фенилглицин, (S)метилбензиламин или любая их смесь. Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению в способе лечения субъекта, в частности для лечения диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления,рака или сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению в фармацевтически приемлемой основе. Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, регулируемых путем активации АМФК, более конкретно диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака или сердечно-сосудистых заболеваний, способ, содержащий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по изобретению. Изобретение, кроме того, относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтической композиции, в частности, для лечения диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака или сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены с помощью любого общепринятого способа. Соединения по изобретению можно превратить в подходящую дозированную форму вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким экципиентом или адъювантом и,если желательно, в сочетании с еще одним или более активными ингредиентами. Термин "фармацевтически приемлемая основа" относится к носителю, адъюванту или экципиенту,приемлемому для субъекта с фармакологической/токсикологической точки зрения, и для изготавливающего химика-фармацевта с физической/химической точки зрения, в отношении композиции, готовой формы, стабильности, приемлемости для субъекта и биодоступности. Термин "носитель", "адъювант" или "экципиент" относится к любому веществу, не являющемуся,само по себе, терапевтическим агентом, которое прибавляют к фармацевтической композиции и предназначается для использования в качестве носителя, адъюванта и/или разбавителя для доставки терапевтического агента субъекту, чтобы улучшить свойства композиции, касающиеся обработки или хранения,или позволить либо облегчить придание дозированной единице композиции формы дискретного изделия. Фармацевтические композиции по изобретению либо индивидуально, либо в сочетании могут содержать один или несколько агентов или связующих веществ, выбранных из диспергирующих агентов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т.д. Термин "лечение" или "лечащий" относится к терапии, предупреждению и профилактике нарушения, которое можно потенциально регулировать с помощью активации АМФК, в частности диабетов,метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака или сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение включает введение соединения или фармацевтической композиции субъекту, имеющему заявленное нарушение, для того, чтобы лечить, приостановить или замедлить прогрессирование, что тем самым улучшает состояние пациентов. Лечение может быть также назначено здоровым субъектам, которые находятся в группе риска по развитию нарушения, в частности диабетов, метаболического синдрома, ожирения,воспаления, рака или сердечно-сосудистых заболеваний. В контексте изобретения термин "субъект" означает млекопитающее и, более конкретно, человека. Субъекты, подлежащие лечению в соответствии с изобретением, могут быть соответствующим образом выбраны на основе нескольких критериев, связанных с заболеванием, таких как предшествующее лекарственное лечение, связанные патологии, генотип, подвержденность факторам риска, вирусная инфекция,также как любой другой релевантный биомаркер, что можно оценить посредством иммунологического,биохимического, ферментативного, химического метода или с помощью детектирования нуклеиновых кислот. В одном конкретном воплощении субъектом является пациент с избыточным весом (в частности,пациент с избыточным весом в преддиабетическом состоянии) или пациент с ожирением, страдающий от атерогенной дислипидемии. Действительно, эти пациенты находятся в группе риска по развитию заболевания, которое можно потенциально регулировать путем активации АМФК, в частности диабетов, метаболического синдрома, ожирения, воспаления, рака или сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтические композиции можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Такая единица может содержать,например, 0,5 мг-1 г, предпочтительно 1-700 мг, особенно предпочтительно 5-100 мг соединения по изобретению в зависимости от состояния заболевания, подлежащего лечению, способа введения и возраста,массы и состояния пациента, или же фармацевтические композиции можно вводить в форме дозирован- 17020588 ных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтительными готовыми формами дозированных единиц являются те, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как показано выше, или соответствующую их долю по активному ингредиенту. Кроме того, фармацевтические композиции этого типа могут быть получены с использованием способов,которые являются общеизвестными в фармацевтической области. Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым желаемым подходящим способом, например с помощью перорального (включая буккальный или сублингвальный), ректального, назального, топикального (включая буккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинального или парентерального (включающей подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутридермальный) способов. Такие композиции могут быть получены с использованием любых способов, известных в фармацевтической области, например с помощью сочетания активного ингредиента с экципиентом(ами) или адьювантом(ами). Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или вспененные пищевые продукты или эмульсии, такие как жидкие эмульсии "масло в воде" или жидкие эмульсии "вода в масле". Таким образом, например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы активный ингредиент может сочетаться с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным экципиентом, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают с помощью измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания его с фармацевтическим экципиентом,измельченным аналогичным образом, таким как, например, съедобные углеводороды, такие как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать вкусоароматическая добавка, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы изготавливают путем приготовления порошкообразной смеси, которая описана выше, и заполнения ею пустотелых желатиновых форм. Вещества, способствующие скольжению и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме, могут быть прибавлены к порошкообразной смеси до операции заполнения. Разрыхлитель или солюбилизатор, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для того, чтобы улучшить доступность лекарства после приема капсулы. Кроме того, если это желательно или необходимо, в смесь также могут быть включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как, например, глюкоза или беталактоза, подсластители, изготовленные из маиса, натуральные и синтетические каучуки, такие как, например, гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль,воски, и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают (без ограничения ими) крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки готовят путем, например, получения порошкообразной смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования всей смеси с образованием таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, которые описаны выше, и, при желании, со связующим веществом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, ускорителем адсорбции, таким как, например, четвертичная соль, и/или адсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать с помощью замачивания ее со связующим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, acadia mucilage или растворами целлюлозы или полимерных материалов и продавливания ее через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через таблетирующую машину с образованием комков неоднородных очертаний, которые разбивают с образованием гранул. Гранулы можно обработать смазывающим веществом путем прибавления стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла для того, чтобы предотвратить прилипание к таблетирующим пресс-формам. Обработанную смазывающим веществом смесь затем выдавливают с образованием таблеток. Соединения по изобретению можно также комбинировать с легкосыпучим инертным экципиентом и затем выдавливать непосредственно с образованием таблеток без осуществления стадий гранулирования или сухого прессования. Может присутствовать прозрачный или матовый защитный слой, состоящий из изолирующего слоя шеллака, слоя сахара или полимерного материала и глянцевого слоя воска. В эти покрытия можно добавлять красители для того, чтобы была возможность отличать разные дозированные единицы. Пероральные жидкости, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в форме дозированных единиц так, чтобы что данное количество содержало предварительно заданное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящей вкусоароматической добавкой, в то время как эликсиры получают с использованием неток- 18020588 сичного спиртового связующего вещества. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном связующем веществе. Также могут также быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитоловые эфиры, консерванты, вкусоароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной или натуральные подсластители либо сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. Готовые формы дозированных единиц для перорального введения можно, при желании, инкапсулировать в микрокапсулы. Готовая форма может также быть приготовлена таким образом, чтобы высвобождение было длительным или замедленным, как, например, путем покрытия или встраивания частиц материала в полимеры, воск и т.п. Соединения по изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как, например, малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например,холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения по изобретению можно также доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения могут также быть присоединены к растворимым полимерам как адресным переносчикам лекарства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пиран, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полилизинполиэтиленоксид, замещенный пальмитоильными радикалами. Соединения могут, кроме того, быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, которые являются подходящими для достижения контролируемого высвобождения лекарства - это,например, полиакриловая кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидроксипираны, полицианоакрилаты и перекрестно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить с помощью независимых пластырей для продолжительного, близкого контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный ингредиент можно доставлять из пластыря с помощью ионофореза,как описано в общих чертах в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для топикального введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, жидкостей для распыления, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяют в виде топикальной мази или крема. В случае, если готовая форма представляет собой мазь,активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой основой, либо с кремовой основой,смешивающейся с водой. Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен с образованием крема с кремовой основой "масло в воде" или с основой "вода в масле". Фармацевтические композиции, адаптированные для топикального применения для глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе. Фармацевтические композиции, адаптированные для топикального применения во рту, включают таблетки для рассасывания, пастилки и ополаскиватели рта. Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, можно вводить в форме суппозиториев или с помощью клизм. Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, в которых веществоноситель является твердым, содержат крупнозернистый порошок, имеющий размер частиц, например, в пределах 20-500 мкм, который вводят таким образом, каким нюхают табак, т.е. путем быстрого вдыхания посредством носовых каналов из контейнера, содержащего порошок, удерживаемого близко к носу. Подходящие готовые формы для введения в виде назальной жидкости для разбрызгивания или носовых капель с жидкостью в качестве вещества-носителя включают растворы активного ингредиента в воде или масле. Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем вдыхания, включают тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые можно генерировать с помощью различных типов герметичных распылителей с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов. Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде готовых форм: вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или жидкостей для разбрызгивания. Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, с помощью которых готовую форму приводят в состояние, изотоническое с кровью реципиента, подлежащего лечению; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать среды для суспензий и загустители. Готовые формы можно вводить с использованием однодозовых или мультидозовых контейнеров, например запаянных ампул и запечатанных флаконов, и хранить в сублимационно высушенном (лиофилизованном) состоянии, так что непосредственно перед применени- 19020588 ем необходимо только прибавить стерильную жидкость-носитель, например воду, предназначенную для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, получаемые в соответствии с рецептом, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Само собой разумеется, что в дополнение к вышеупомянутым конкретным составляющим композиции могут также содержать другие агенты, обычные в данной области, в зависимости от конкретного типа готовой формы; напримерготовые формы, которые являются подходящими для пероралыюго введения, могут содержать вкусоароматические добавки. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу человека или животного, точное состояние болезни,которая требует лечения, и ее тяжесть, природу готовой формы и способ введения, и окончательно определяется лечащим доктором или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения по изобретению обычно составляет в пределах от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, обычно находится в пределах от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего массой 70 кг составляет обычно между 70 и 700 мг, а вводить это количество можно как единичную дозу в сутки или в виде серии частичных доз(как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так что общая суточная доза является той же самой. Эффективное количество соли или сольвата или их физиологически функциональных производных можно определить как долю от эффективного количества соединения по изобретению, взятого в чистом виде. Можно считать, что такие же дозы являются подходящими для лечения других состояний,упомянутых выше. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его. Использованные исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, получаемыми согласно известным методикам. Процентные содержания рассчитаны на основе масс, если не упомянуто иное. Примеры Соединения были охарактеризованы главным образом посредством следующих аналитических способов: спектры ЯМР получали с использованием ЯМР-спектрометра Bruker Avance DPX 300 MHz; массы (МС) определяли с помощью ВЭЖХ, соединенного с масс-детектором Agilent Series 1100. Пример 1. 2-Хлор-3-(3-метоксифенил)-5-метил-5-(метатолил)-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. Стадия 1. 1-(3-Метоксифенил)этанон (5 мл) растворяли в уксусной кислоте (50 мл). Прибавляли этилцианоацетат (4,69 мл). Через несколько минут перемешивания по каплям прибавляли гексаметилдисилазан (15,35 мл) и всю смесь нагревали при 90 С в течение 6 ч. На этом этапе большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и сырое масло экстрагировали в этилацетат. Раствор промывали раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором. Органический раствор сушили над сульфатом натрия и этилацетат удаляли при пониженном давлении. Сырое масло (9,3 г) очищали на силикагеле (циклогексан/дихлорметан 100/0-50/50). Выделяли оранжевое масло (6,51 г, 67%). ЖХ: 5,06 мин. МС: 244,1 (М-1). Стадия 2. Полученное выше масло (6,51 г) растворяли в этаноле (100 мл). Прибавляли морфолин(2,43 мл) и серу (1,9 г) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Неорганические материалы отфильтровывали и раствор в этаноле концентрировали при пониженном давлении. Густое темное масло экстрагировали в этилацетат, промывали водой, 1 М раствором соляной кислоты и соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Этилацетат удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан 70/30-20/80). Выделяли желтый твердый продукт (4,18 г, 60%). ЖХ: 5,10 мин. МС: 278 (М+1). Стадия 3. Полученный ранее твердый продукт (4,15 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и раствор охлаждали до -10 С. N-Хлорсукцинимид (2 г) прибавляли порциями и смесь перемешивали в течение 1 ч при 5 С. Органический раствор промывали 3 раза водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали густое темное масло (5,09 г, 95%). ЖХ: 5,47 мин. МС: 311,9 (М+1). Стадия 4. К полученному выше маслу (500 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) прибавляли карбонат калия (430 мг), затем по каплям раствор 2-(метатолил)пропаноилхлорида (340 мг, промежуточный продукт 1) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 5 ч перемешивания прибавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся темное масло (835 мг) очищали на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан 50/50). Выделяли желтое масло (548 мг, 71%). ЖХ: 6,70 мин. МС: 458 (М+1). Стадия 5. К смеси гексаметилдисилилазида калия (880 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) прибавляли по каплям раствор полученного выше масла (518 мг) в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь гасили водой и рН устанавливали с помощью уксусной кислоты (около рН 4). Осуществляли экстракцию этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и этилацетат удаляли при пониженном давлении. Оставшееся оранжевое масло очищали на силикагеле (гептаны/этилацетат 85/1580/20). Получали желтое масло (139 мг, 30%). ЖХ: 5,47 мин. МС: 412 (М+1). 1H ЯМР: 1,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,65-7,35 (m, 8H), 11,85 (s, 1H). Пример 2. 2-Хлор-5-метокси-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. Стадия 1. К раствору коммерчески доступного этил-2-амино-4-фенилтиофен-3-карбоксилата (5 г) в хлороформе (180 мл), охлажденному до -5 С, порциями прибавляли N-хлорсукцинимид (2,68 г). После 2 ч перемешивания при 5 С растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло очищали на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан 70/30) с получением темно-красного твердого продукта (5,13 г, 89%). ЖХ: 5,61 мин. МС: 282 (М+1). Стадия 2. К полученному ранее твердому продукту (1,7 г) в тетрагидрофуране (6 мл) прибавляли карбонат калия (1,66 г), затем по каплям раствор 2-метокси-2-фенилацетилхлорида (6 ммоль, промежуточный продукт 2) в тетрагидрофуране. После 20 ч перемешивания прибавляли воду, уксусную кислоту и этилацетат. Органический раствор промывали дважды соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали на силикагеле(дихлорметан/циклогексан 80/20). Выделяли пурпурное твердое вещество (2,1 г, 80%). ЖХ: 4,46 мин. МС: 430 (М+1). Стадия 3. К раствору гексаметилдисилилазида калия (3,38 г) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденному до 15 С, прибавляли по каплям раствор (12 мл) полученного ранее соединения (1,82 г) в тетрагидрофуране. Через 1,5 ч перемешивания смесь охлаждали до 0 С и гасили водой (50 мл). С помощью уксусной кислоты доводили рН до 4 и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывали соляным раствором (дважды), затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали на силикагеле (дихлорметан/ацетон 98/2). Собирали 550 мг (52%) чистого соединения. ЖХ: 5,05 мин. МС: 384 (М+1). 1 Н ЯМР: 3,28 (s, 3H), 7,05-7,50 (m, 10H), 12,00 (s, 1H). Пример 3. 5-Фтор-2-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. Стадия 1. К раствору 4-гидрокси-2-метил-3,5-дифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-она (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) прибавляли Selecfluor (106,3 мг). Через 20 ч перемешивания реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле (этилацетат) с получением 12 мг (11%) чистого соединения. ЖХ: 4,94 мин. МС: 350,0 (М-1). 1 Н ЯМР: 2,20 (s, 3 Н), 7,08-8,15 (m, 10 Н), 12,30 (s, 1H). Примеры 4 и 5. 3-[5-Фтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрил (А) и 3-[2,5-дифтор-3-(2-метокси-4-метилфенил)-4,6-диоксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрил (В). Стадия 1. К раствору 3-[4-гидрокси-3-(2-метокси-4-метилфенил)-6-оксо-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-5 ил]бензонитрила (150 мг) в ацетонитриле (3 мл) прибавляли Selecfluor (137 мг). Через 20 ч перемешивания реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле (этилацетат). Оба соединения (А: 5,2 мг и В: 4,5 мг) выделяли после препаративной ВЭЖХ.(В): ЖХ: 4,96 мин. МС: 423,0 (М-1). 1 Н ЯМР: 2,35 (s, 3 Н), 3,11 (s, 3 Н), 6,79-8,03 (m, 7 Н), 12,07 (s, 1H). Пример 6. 3,5,5-Трифенил-7 Н-тиено[2,3-b]пиридин-4,6-дион. Стадия 1. К раствору коммерчески доступного этил 2-амино-4-фенилтиофен-3-карбоксилата (1,56 г) в диоксане (10 мл) прибавляли по каплям 2,2-дифенилацетилхлорид (промежуточный продукт 3, 7,07 ммоль). Через 20 ч перемешивания реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением оранжевого масла (1,64 г, 58%). ЖХ: 10,91 мин. МС: 442,1 (М+1). Стадия 2. К раствору гексаметилдисилилазида калия (1,52 г) в тетрагидрофуране (5 мл) прибавляли по каплям раствор полученного выше соединения (0,80 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 1 ч перемешивания прибавляли раствор соляной кислоты (1 М) до нейтрального рН и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан 60/40) с получением чистого белого твердого продукта (372 мг, 51%). ЖХ: 8,70. МС: 396,0 (М+1). 1 Н ЯМР: 6,99-7,41 (m, 16H). Промежуточный продукт 1, промежуточный продукт 2 и промежуточный продукт 3. Соответствующую карбоновую кислоту растворяли в дихлорметане. Прибавляли оксалилхлорид (3 экв) и каплю диметилформамида. Через 1 ч перемешивания растворитель удаляли при пониженном давлении и ацилхлорид использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Следующие соединения в табл. (1) могут быть получены аналогично. Таблица (1)