Ингибиторы циклинзависимых киназ

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1, R2, R3, х, А, В и Ra имеют значения, указанные далее, которые являются ингибиторами циклинзависимых киназ и пригодны для предотвращения и/или лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний. Алльгайер Ханс, Аугустин Мартин,Мюллер Анке, Цайтльманн Лутц,Марквардт Андреас (DE), Плейсс Майкл А. (US), Хайзер Ульрих, Нистрой Андре Йоганнес (DE) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибиторам циклинзависимых киназ и их терапевтическим применениям. Кроме того, изобретение относится к способам предотвращения и/или лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний,инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний,которые включают введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимых киназ. Предпосылки создания изобретения Циклинзависимые протеинкиназы ("CDK") представляют собой семейство хорошо консервативных ферментов, которые выполняют в клетке важные роли, такие как регуляция клеточного цикла и контролирование транскрипции (Science 1996, т. 274:1643-1677; Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13:261-291. Некоторые представители семейства, такие как CDK1, 2, 3, 4 и 6, регулируют переход между различными фазами клеточного цикла, такие как продвижение от стадии покоя в G1 (промежуток между митозом и началом репликации ДНК для нового цикла деления клеток) до S (периода активного синтеза ДНК) или продвижение от G2 до М фазы, в которых происходит активный митоз и деление клетки. Другие представители этого семейства белков, включая CDK7, 8 и 9, регулируют ключевые точки в транскрипционном цикле, тогда как CDK5 принимает участие в нейрональной и секреторной клеточной функции.CDK комплексы образуются путем ассоциации регуляторной циклиновой субъединицы (например,циклин А, В 1, В 2, D1, D2, D3 и Е) и каталитической киназной субъединицы (например, cdc2 (CDK1),CDK2, CDK4, CDK5 и CDK6). Как следует из названия, CDK проявляют абсолютную зависимость от циклиновой субъединицы для фосфорилирования их целевых субстратов, и различные пары киназа/циклин действуют посредством регуляции прохождения через специфические стадии клеточного цикла.CDK9 в ассоциации с ее циклиновыми партнерами (циклин Т 1, Т 2 а, Т 2b или K) составляют каталитический компонент положительного P-TEFb протеинкиназного комплекса, который функционирует на элонгационной фазе транскрипции путем фосфорилирования карбоксил-концевого домена (CTD) наибольшей субъединицы РНК-полимеразы II. P-TEFb действует во взаимодействии с положительным транскрипционным фактором NFB, а также отрицательными транскрипционными факторами, таким образом преодолевая блокирование транскрипционной элонгации (Liu и Herrmann, 2005). Известно, что нарушение регуляции клеточного цикла, которое является одной из основных характеристик опухолевых клеток, тесно связано с генетическим изменением и нарушением регуляции CDK и их регуляторов, подтверждая тот факт, что ингибиторы CDK могут быть полезными в качестве лекарственных средств при пролиферативных заболеваниях, таких как злокачественное новообразование. Таким образом, при лечении рака особый интерес представляют небольшие молекулы ингибиторов, нацеленные на CDK (Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370). Способность ингибировать осуществление клеточного цикла подтверждает общую роль небольших молекул ингибиторов CDK в качестве лекарственных средств при пролиферативных заболеваниях, таких как злокачественное новообразование. Несмотря на то что ингибирование связанных с клеточным циклом CDK, очевидно, релевантно при онкологических применениях, это может не являться аргументацией для ингибирования РНК-полимеразарегулирующих CDK. В последнее время ингибирование CDK9/циклин Т-функции было связано с предотвращением репликации ВИЧ и открытие новой биологии CDK, следовательно, сохраняет открытыми новые терапевтические показания для CDK ингибиторов (Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32S37), таких как, например, вирусные инфекции (WO 02/100401). CDK ингибиторы могут, вероятно, также применятся для лечения других состояний, таких как, в частности, иммунологические заболевания и нейродегенеративные заболевания. Описано более чем 50 фармакологических ингибиторов CDK, некоторые из них обладают эффективной противоопухолевой активностью (Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370). Всесторонний обзор относительно известных ингибиторов CDK можно найти в Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003,42(19):2122-2138. Применение производных 2-анилино-4-фенилпиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы для лечения, например, злокачественного новообразования описано в WO 2005/012262. Кроме того, производные 2-пиридиниламино-4-тиазолилпиримидина для лечения злокачественного новообразования и др. было описано в WO 2005/012298. Применение 4,5-дигидротиазоло, оксазоло и имидазоло[4,5-h]хиназолин-8-иламинов в качестве ингибиторов протеинкиназы известно из WO 2005/005438. Кроме того, производные индолинона и производные индирубина, которые применяются в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы, описаны в WO 02/081445 и WO 02/074742. Дополнительно, CDK ингибиторы для различных терапевтических показаний описаны в WO 2005/026129. Известные CDK ингибиторы могут классифицироваться согласно их способности ингибироватьCDK или согласно их селективности к специфической CDK. Флавопиридол, например, действует в качестве "панорамного" CDK антагониста и не обладает предпочтительной селективностью к специфической рина, такие как оломуцин, росковитин, пурванололы, и CGP74514A обладают повышенной селективностью к CDK1, 2 и 5, но не проявляют ингибирующее действие по отношению к CDK4 и 6 (Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370). Кроме того, было показано, что ингибиторы CDK на основе пурина, такие как росковитин, могут проявлять антиапоптотические действия в нервной системе (Pharmacol.Ther. 2002, 93:135-143) или предотвращать гибель нейронов при нейродегенеративных заболеваниях,таких как болезнь Альцгеймера (Biochem. Biophys Res. Commun 2002 (297): 1154-1158; Trends Pharmacol.Sci 2002 (23):417-425). Принимая во внимание огромный потенциал нацеливания CDK для лечения состояний, таких как пролиферативные, иммунологические, инфекционные, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, разработка небольших молекул в качестве селективных ингибиторов предпочтительных CDK является желательной целью. Настоящее изобретение обеспечивает новые небольшие молекулы ингибиторов циклинзависимых киназ, таких как CDK9. Подходяще, указанные небольшие молекулы ингибиторов проявляют селективность при ингибировании предпочтительной CDK, в особенности CDK9. Указанные небольшие молекулы ингибиторов могут обладать терапевтической полезностью для лечения состояний, таких как пролиферативные, иммунологические, нейродегенеративные, инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что небольшие молекулы ингибиторов согласно настоящему изобретению проявляют благоприятное действие при лечении воспалительных заболеваний и боли. Современные способы лечения воспалительных заболеваний и любого типа боли только частично эффективны, и многие также могут вызывать истощающие или опасные побочные действия. Например,многие обыкновенные аналгетики, используемые для лечения тяжелой боли, индуцируют истощающие побочные действия, такие как тошнота, головокружение, запор, угнетение дыхания и когнитивную дисфункцию (Brower, 2000). Несмотря на то что уже доступно большое количество улучшенных лекарственных средств, таких как ненаркотические аналгетики, опиоидные аналгетики, блокаторы кальциевых каналов, миорелаксанты, и системные кортикостероиды, но указанные лечения остаются только эмпирическими и, хотя они могут облегчать симптомы боли, но они не приводят к полному облегчению в большинстве случаев. Это также происходит вследствие того, что механизмы, лежащие в основе развития различных типов боли,до сих пор плохо изучены. Исследователи находятся только на начальном этапе понимания сложности и разнообразия сигнальных систем, используемых для высвобождения нервных импульсов для каждого типа боли. В целом, боль определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с фактическим или возможным повреждением ткани, или описывается в виде такого поражения согласно Международной ассоциации исследования боли (International Association for the Study of Pain (IASP. Более конкретно, боль может проявляться в виде острой или хронической боли. Острая боль продолжается в течение коротких периодов времени, обычно менее одного месяца, и связана с переходящими нарушениями. Она представляет собой естественную ответную реакцию организма для уведомления хозяина о физиологическом или биохимическом изменении, которая может привести к дальнейшему поражению в течение короткого периода времени. Она ощущается, когда пагубные стимулы активируют высокий порог механических и/или термальных болевых рецепторов в периферических нервных окончаниях и вызванные потенциалы действия в тонких миелиновых (A) и/или немиелиновых (С) афферентных нервных волокнах достигают коры головного мозга. Указанные пагубные стимулы могут возникать вследствие повреждения, хирургического вмешательства, болезни, травмы или болезненных медицинских процедур. Острая боль обычно исчезает, если вылечить или подлечить причину, лежащую в основе боли. Однако невылеченная острая боль может приводить к проблемной хронической боли, которая может приводить к продолжительному пребыванию в больнице, повторным госпитализациям, визитам в клиники для амбулаторных пациентов и отделениям неотложной медицинской помощи и повышению стоимости здравоохранения. В отличие от острой боли хроническая боль сохраняется в течение длительного времени после излечения начального поражения и часто распространяется в другие части организма с различными патологическими и психиатрическими последствиями. Хроническая соматическая боль возникает вследствие воспалительных ответных реакций на травму в периферических тканях (например, ущемление нерва,хирургические вмешательства, злокачественное новообразование или артрит), что приводит к гиперсенсибилизации болевых рецепторов и интенсивному ужесточению болевых реакций на нормально невредные стимулы (гиперальгезия). Хроническая боль является продолжительной и рецидивирующей, и ее интенсивность колеблется от умеренной до тяжелой инвалидизирующей боли, что может существенно уменьшать качество жизни. В настоящее время хроническую боль лечат с помощью общепринятых аналгетиков, таких как НПВС (ибупрофен, напроксен), ингибиторы Сох-2 (целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб) и опиаты(кодеин, морфин, тебаин, папаверин, носкапин). Однако для многих пациентов эти лекарственные средства не обеспечивают достаточного облегчения боли. Другой подтип боли, воспалительная боль, может проявляться в виде острой или хронической боли. Воспалительная боль опосредуется вредными стимулами, такими как медиаторы воспаления (например,цитокины, такие как TNF, простагландины, вещество Р, брадикинин, пурины, гистамин и серотонин),которые высвобождаются после повреждения ткани, заболевания или воспаления и воздействия других вредных стимулов (например, тепловых, механических или химических стимулов). Дополнительно, цитокины и факторы роста могут оказывать влияние на фенотип и функцию нейронов (Besson, 1999). Эти медиаторы обнаруживаются болевыми рецепторами (чувствительными нервными окончаниями), которые расположены в периферических тканях. Указанные болевые рецепторы чувствительны к вредным стимулам (например, механическим, тепловым или химическим), которые при продолжающемся воздействии будут вызывать поражение ткани (Koltzenburg, 2000). Специфическим классом так называемых Сболевых рецепторов является класс "молчащих" болевых рецепторов, которые не отвечают на механические или тепловые стимулы любой интенсивности, но активируются только в присутствии воспаления. Современные подходы лечения главным образом воспалительной боли нацелены на ингибирование цитокинов (например, IL1) и подавление провоспалительных TNF. Современные улучшенные антицитокиновые/анти-TNF лечения основаны на химерных антителах, таких как инфликсимаб и этанерцепт,которые уменьшают количество циркулирующего TNF в кровотоке. TNF является одним из наиболее важных медиаторов воспаления, который индуцирует синтез важных ферментов, таких как СОХ-2,ММР, iNOS, cPLa2 и другие. Тем не менее, главным препятствием этих "биологических средств" остается их иммуногенный потенциал с сопутствующей потерей эффективности и их кинетики, что приводит к более или менее дискретным уменьшениям "все или ничего" циркулирующего TNF. Это последнее воздействие может приводить к тяжелым иммуносупрессивным побочным действиям. Отличная форма хронической боли, невропатическая (или нейрогенная) боль возникает вследствие нарушения функции периферического или центрального нерва и включает различные состояния, которые отличаются этиологией, а также локализацией. В целом причины невропатической боли разные, но характеризуются общим симптомом поражения периферических нервов или компонентов центральных путей. Причинными факторами могут быть метаболическое, вирусное или механическое патологическое изменение нерва. Полагают, что невропатическая боль поддерживается аберрантными соматосенсорными процессами в периферической нервной системе, ЦНС или обеих. Невропатическая боль непосредственно не связана со стимуляцией болевых рецепторов, но, вместо этого, полагают, что она возникает вследствие, например, гиперсенсибилизации глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах в сером веществе (дорзальный рог) спинного мозга. Невропатическая боль связана с такими состояниями, как дегенерация нервов при диабете и постгерпетической невралгии (опоясывающий лишай). Состояния невропатической боли развиваются вследствие различных заболеваний и состояний, включая диабет, СПИД, рассеянный склероз, ампутированные конечности и фантомную боль после ампутации, невропатию, связанную со злокачественным новообразованием, постгерпетическую невралгию, травматическое поражение нервов, ишемическую невропатию, сдавливание нерва, удар, повреждение спинного мозга. Терапия невропатической боли остается основной клинической проблемой, частично вследствие недостаточного понимания механизмов, вовлеченных в развитие и поддержание невропатической боли. Многие существующие аналгетики неэффективны для лечения невропатической боли и большинство современных наркотических и ненаркотических лекарственных средств не контролируют боль. Современная клиническая практика охватывает применение различных классов лекарственных средств для лечения невропатической боли, например противосудорожные средства, трициклические антидепрессанты и системные местные анестетики. Тем не менее, обычным исходом такого лечения является частичное или недостаточное облегчение боли и в некоторых случаях побочные действия таких лекарственных средств превосходят их клиническую полезность. Широко распространено мнение, что классические аналгетики обладают незначительной эффективностью или неэффективны для лечения невропатической боли. Были проведены несколько клинических исследований, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или опиатов для лечения невропатической боли, но полученные в них результаты свидетельствуют о том, что НПВС обладают незначительной эффективностью или неэффективны, а опиаты действуют только в высоких дозах. В обзоре, анализирующем контролированные клинические данные относительно периферической невропатической боли (PNP) (Pain, ноябрь 1997 г.,73(2), 123-39) указано, что НПВС, вероятно, неэффективны в качестве аналгетиков для PNP и отсутствуют данные многолетних наблюдений, подтверждающие аналгетическую эффективность любого лекарственного средства. Доступные обезболивающие лекарственные средства часто вызывают недостаточное облегчение боли. Хотя трициклические антидепрессанты и некоторые противоэпилептические лекарственные средства, например габапентин, ламотригин и карбамазепин, эффективны для некоторых пациентов, остается большая неудовлетворенная потребность в эффективных лекарственных средствах для лечения этих состояний. В заключение, существует большая неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных методах лечения воспалительных заболеваний и лечения боли, в частности хронической воспалительной и невропатической боли. Определения Для всего описания и формулы изобретения выражение "алкил", если специально не указано иначе,представляет собой С 1-12 алкилкильную группу, подходяще C1-6 алкильную группу, например С 1-4 алкильную группу. Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил),бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Выражение "алк", например, в выражениях "алкокси", "галоалкил" и "тиоалкил" должно истолковываться в соответствии с определением "алкил". Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси),бутокси (например, н-бутокси), пентокси (например, н-пентокси), гексокси (например, н-гексокси), гептокси (например, н-гептокси) и октокси (например, н-октокси). Примерами тиоалкильных групп является метилтио-. Примерами галоалкильных групп является фторалкил, например CF3. Выражение "алкенил", если специально не указано иначе, представляет собой С 2-12 алкенильную группу, подходяще С 2-6 алкенильную группу, например С 2-4 алкенильную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь в любом желательном положении и не содержит любых тройных связей. Алкенильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкенильных групп, включающих одну двойную связь, включают пропенил и бутенил. Примеры алкенильных групп,включающих двойные связи, включают пентадиенил, например (1 Е,3 Е)пентадиенил. Выражение "алкинил", если специально не указано иначе, представляет собой С 2-12 алкинильную группу, подходяще С 2-6 алкинильную группу, например С 2-4 алкинильную группу, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь в любом желательном положении и также может содержать или может не содержать одну или несколько двойных связей. Алкинильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкинильных групп включают пропинил и бутинил. Выражение "алкилен" представляет собой цепь формулы -(СН 2)n-, где n представляет собой целое число, например 1-5, если специально не указано иначе. Выражение "циклоалкил", если специально не указано иначе, представляет собой С 3-10 циклоалкильную группу (то есть 3-10 кольцевых атомов углерода), более подходяще С 3-8 циклоалкильную группу, например С 3-6 циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее подходящим количеством кольцевых атомов углерода является от трех до шести. Выражение "циклоалкенил", если специально не указано иначе, представляет собой С 5-10 циклоалкенильную группу (то есть 5-10 кольцевых атомов углерода), более подходяще С 5-8 циклоалкенильную группу, например С 5-6 циклоалкенильную группу. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Наиболее подходящим количеством кольцевых атомов углерода является от пяти до шести. Выражение "карбоциклил", если специально не указано иначе, представляет собой любую кольцевую систему, в которой все кольцевые атомы являются атомами углерода и которые содержат от трех до двенадцати кольцевых атомов углерода, подходяще от трех до десяти атомов углерода и более подходяще от трех до восьми атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, но не включают ароматические кольца или неароматические кольца, сопряженные с ароматическими кольцами. Примеры карбоциклильных групп включают моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, в частности моноциклические и бициклические кольцевые системы. Другие карбоциклические группы включают мостиковые кольцевые системы (например, бицикло[2.2.1]гептенил). Специфическим примером карбоциклильной группы является циклоалкильная группа. Дальнейшим примером карбоциклильной группы является циклоалкенильная группа. Выражение "гетероциклил", если специально не указано иначе, относится к карбоциклильной группе, где один или несколько (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О. Специфическим примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа(например, циклопентил или более предпочтительно циклогексил), где один или несколько (например, 1,2 или 3, предпочтительно 1 или 2, в особенности 1) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из N, S или О (в особенности N или О). Примеры гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин, и примеры гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают морфолин и пиперазин. Дальнейшим специфическим примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), где один или несколько (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, в особенности) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О (в частности, N или О). Примером такой группы является дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2 Н-пиран-2-ил-). Выражение "арил", если специально не указано иначе, представляет собой C6-12 арильную группу,подходяще С 6-10 арильную группу, более подходяще С 6-8 арильную группу. Арильные группы будут содержать по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца), но также они могут содержать дополнительные кольца, которые являются неароматическими. Примером типичной арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Примером типичной арильной группы с двумя ароматическими кольцами является нафтил. Фенил, сопряженный с С 5-8 карбоциклилом(подходяще C5-6 карбоциклил) (например, индан), также является примером арила. Выражение "гетероарил", если специально не указано иначе, представляет собой арильный остаток,где один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, подходяще 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О, или еще 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, подходяще 1, 2 или 3) кольцевых атомов, выбранных из N, S и О. Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих один гетероатом, включают 5-членные кольца (например, пиррол, фуран, тиофен) и 6-членные кольца (например, пиридин, такой как пиридин 2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих два гетероатома, включают 5-членные кольца (например, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол,имидазол, такой как имидазол-1-ил, имидазол-2-ил имидазол-4-ил); 6-членные кольца (например, пиридазин, пиримидин, пиразине). Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих три гетероатома, включают 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол. Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих четыре гетероатома, включают тетразол. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индол (например, индол-6-ил), бензофуран, бензтиофен, хинолин, изохинолин, индазол, бензимидазол,бензтиазол, хиназолин и пурин. Фенил, сопряженный с гетероциклилом (например, бензо-1,3-диоксол-5 ил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксин-6-ил), также является примером гетероарила. Подходяще гетероатом или гетероатомы являются членами ароматического кольца. Выражение "-алкилкарбоциклил", если специально не указано иначе, представляет собой карбоциклильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например C1-4 алкиленового компонента. Выражение "-алкилгетероциклил", если специально не указано иначе, представляет собой гетероциклильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например С 1-4 алкиленового компонента. Выражение "-алкиларил", если специально не указано иначе, представляет собой арильный остаток,который связан с алкиленовым компонентом, например С 1-4 алкиленовым компонентом. Выражение "-алкилгетероарил", если специально не указано иначе, представляет собой гетероарильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например С 1-4 алкиленового компонента. Термин "галоген" или "гало" включает фтор (F), хлор (Cl) и бром (Br). Термин "амино" относится к группе -NH2. Стереоизомеры. Все возможные стереоизомеры заявленных соединений включены в настоящее изобретение. Если соединения в соответствии с настоящим изобретение имеют по меньшей мере один хиральный центр, то они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или больше хиральных центров, то они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров. Подразумевается, что все такие изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Приготовление и выделение стереоизомеров. Если способы получения соединений в соответствии с изобретением приводят к получению смесей стереоизомеров, то эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных методик, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть приготовлены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть приготовлены либо путем энантиоспецифического синтеза либо путем разделения. Соединения могут быть разделены на их составляющие энантиомеры, например, с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободной основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены, используя хиральную ВЭЖХ колонку. Фармацевтически приемлемые соли. В связи с близким родством между свободными соединениями и соединениями в форме их солей или сольватов, всякий раз при упоминании соединения в этом контексте также подразумевается соответствующая соль, сольват или полиморф при условии, что такое возможно или приемлемо в данных обстоятельствах. Сольваты. Некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или общепринятыми органическими растворителями, и такие сольваты также подпадают под объем настоящего изобретения. Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соли и сольваты соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, ко-5 020439 торые пригодны для применения в медицине, представляют собой вещества, в которых противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли и сольваты,имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, подпадают под объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов для приготовления других соединений и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Подходящие соли в соответствии с изобретением включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами, или основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные с соляной, бромисто-водородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной,сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной,глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллильной, коричной, замещенной коричной(например, 1,4-бензолдиакриловой), изетионовой кислотами, перхлорной, пропионовой, гликолевой,гидроксиэтансульфоновой, памоевой, циклогексансульфаминовой, сахариновой и трифторуксусной кислотами, предпочтительно соляной. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включат соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин. Все формы фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений согласно настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения. Полиморфные кристаллические формы. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые подпадают под объем настоящего изобретения. Пролекарства. В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений согласно изобретению. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются в условиях in vivo в желательное терапевтически активное соединение. Следовательно, в этих случаях в способах лечения согласно настоящему изобретению термин "введение" будет охватывать лечение различных описанных нарушений с помощью пролекарственных версий одного или нескольких заявленных соединений, но которые превращаются в вышеописанное определенное соединение в условиях in vivo после введения субъекту. Общепринятые методики для разделения и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", под ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Защитные группы. При осуществлении любого из способов приготовления соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любых представляющих интерес молекулах. Это может осуществляться с помощью общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, под ред. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991, которые полностью включены в настоящий патент в качестве ссылки. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с помощью способов, известных в данной области техники. Как используется в данном патенте, термин "композиция" охватывает продукт, содержащий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который получается в результате прямого или опосредованного комбинирования заявленных соединений. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам циклинзависимых киназ и к способам и композициям для лечения и/или предотвращения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, включающим введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы (cdk, CDK) субъекту, который в этом нуждается. В соответствии с изобретением обеспечивается ингибиторное соединение, которое представляет собой соединение в соответствии с общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, включая все его таутомеры и стереоизомеры,где А представляет собой N и В представляет собой СН;C(O)R20; где алкильные остатки могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из NR6R7 или азотсодержащего гетероциклического кольца;R20 выбран из арила, который выбран из фенила или нафтила; гетероарила, который выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5 а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7 дигидро-5 Н-циклопента[b]пиридина; карбоциклила, который представляет собой С 3-8 циклоалкильную группу; гетероциклила, который выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, любой из которых может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-6 алкила, R21, -С 1-4 алкил-R21, С 1-4 алкил-OR21, OR22,-SO2R22, -C(O)OR22, -С 1-4 алкил-О-R22, NR11C(O)OR22, NR11C(O)R22, -C(O)-NR11R12, -NH-SO2R15, NR11R12,нитро, галогена, и где R20 дополнительно может быть замещен оксо;R21 выбран из арила, который представляет собой фенил; гетероарила, который представляет собой пиридин или тетразол; гетероциклила, который представляет собой пиперазин; каждый из которых может быть замещен метилом, метокси или галогеном;R22 представляет собой водород или C1-6 алкил;R2 представляет собой Н; каждый R3 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающейC1-6 алкокси-, -О-С 1-4 алкил-С 3-8 циклоалкил, -O-C1-4 алкилфенил, галоген; х представляет собой число независимо выбранных R3 заместителей на фенильном кольце, которое равно 1 или 2. Некоторые соединения, сходные с соединениями общей формулы (I), известны из уровня техники. Например, из ЕР 1679309 (Ono Pharmaceutical), которая охватывает антистрессовые лекарственные средства, а также такие показания, как болезнь Паркинсона, шизофрения, инфаркт миокарда. В ЕР 1679309 описаны некоторые соединения, которые сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих согласно настоящему изобретению, в которых А представляет собой N и В представляет собой СН или С(С 1-4 алкил), поскольку они имеют конфигурацию, где атом, соответствующий А согласно настоящему изобретению, представляет собой СН, и атом,соответствующий В согласно настоящему изобретению, представляет собой N. В WO 2004/084824 (Merck) описаны биарилзамещенные 6-членные гетероциклы в качестве блокаторов натриевых каналов. Показания включают хроническую и невропатическую боль и другие состояния, включая расстройства ЦНС. В WO 2004/084824 описаны соединения, которые сходны с более подходящими соединениями согласно настоящему изобретению, но описание не содержит сведений относительно синтеза соединений, в которых А представляет собой N и В представляет собой СН или С(С 1-4 алкил). В WO 2002/094825 (Banyu Pharmaceutical) описаны NPY агонисты и показания включают нарушения кровообращения, центральные заболевания, метаболические заболевания, нарушения половой и репродуктивной функции, заболевания пищеварительной системы, респираторные заболевания и др. Соединения, описанные в этом документе, отличаются от соединений согласно настоящему изобретению,так как в WO 2002/094825 описаны соединения, в которых R1 (как определяется в настоящем патенте) представляет собой трехкольцевую систему, содержащую пиперидиновое кольцо, связанное с концевым бициклическим кольцом с помощью спирокольцевого сочетания. В WO 2005/103022 (Transtech Pharma) описаны замещенные тиазол- и пиримидин-производные в качестве модуляторов рецептора меланкортина. Показания включают злокачественное новообразование и включают сердечно-сосудистое заболевание. В WO 2005/103022 описаны некоторые соединения, которых сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А,представляющий собой СН, и В, представляющий собой N (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N, и В, представляющий собой СН или С(С 1-4 алкил). В FR 2878247 (Galderma ResearchDevelopment) описаны новые соединения, которые модулируют тип рецептора, активируемого пролифератором пероксисом подтипа гамма-рецепторов и их применение в косметических или фармацевтических композициях. Показаниями являются главным образом кожные заболевания, но также нарушения, связанные с метаболизмом липидов, такие как ожирения, и воспалительные состояния, такие как артрит, и злокачественное новообразование. Примеры, раскрытые в FR 2878247, которые наиболее сходны с соединениями согласно настоящему изобретению, отличаются от наиболее подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А,представляющий собой СН, и В, представляющий собой N (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N, и В, представляющий собой СН или С(С 1-4 алкил). В WO 2001/62233 (F. Hoffmann La Roche) описаны модуляторы рецептора аденозина. Показания включают, в частности, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению и боль. В WO 2001/62233 описаны некоторые соединения, которые сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А, представляющий собой СН, и В, представляющий собойN (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N, и В, представляющий собой СН или С(С 1-4 алкил). В одном аспекте изобретения в соединении общей формулы (I) А представляет собой N и В представляет собой СН;-NR10-гетероциклил,где любой из вышеуказанного арила выбран из фенила и нафтила; любой из вышеуказанного гетероарила выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2 а]пиридила, пиразоло[1,5-а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила,пиримидинила, 6,7-дигидро-5 Н-циклопента[b]пиридина; любой из вышеуказанного гетероциклила выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила; любой из вышеуказанного арила и гетероарила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-6 алкил, фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном) С 1-6 алкокси-, -О-фенил (необязательно замещенный метилом,метокси, галогеном), -О-С 1-4 алкилфенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном),-С(О)ОН, -NH-SO2R15, нитро и галоген; где любой из вышеуказанного карбоциклила и гетероциклила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-6 алкил, фенил(необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -C1-4 алкилфенил (где фенил необязательно замещен метилом, метокси, галогеном), С 1-6 алкокси-, -SO2C1-6 алкил, -С(О)С 1-6 алкил, -С(О)ОН,-С(О)ОС 1-6 алкил, галоген и оксо;R15 представляет собой С 1-4 алкил; х представляет собой число независимо выбранных R3 заместителей на фенильном кольце, которое выбрано из 1 или 2; иn равно 2. Подробное описание изобретения В соединениях общей формулы (I) А представляет собой N и В представляет собой СН и такие соединения сами образуют отдельный аспект изобретения. В подходящих соединениях согласно данному патенту независимо или в любой комбинации-О-С 1-4 алкил-С 3-8 циклоалкил и х представляет собой 1 или 2. В еще более подходящих соединениях общей формулы (I) независимо или в любой комбинации В представляет собой СН;R2 представляет собой водород и-ОСН 2 циклопропил. Когда х представляет собой 1, то R3 наиболее подходяще представляет собой С 1-6 алкокси,-О-С 1-4 алкилфенил или -О-С 1-4 алкил-С 3-8 циклоалкил, обычно метокси или этоксигруппу, предпочтительно метокси. Когда х представляет собой 2, то одна из групп R3 может представлять собой метокси, этокси,изопропилокси, бензилокси или (1-циклопропил)метокси, более типично метокси- или этоксигруппу, и наиболее подходяще метоксигруппу, а другая R3 группа обычно представляет собой галоген, в особенности фтор. Когда R3 представляет собой С 1-6 алкокси, -О-С 1-4 алкилфенил или -О-С 1-4 алкил-С 3-8 циклоалкил, то он предпочтительно представляет собой заместители во 2-м положении фенильного кольца. Когда R3 представляет собой галоген, то галоген подходяще представляет собой заместитель в 3-, 4- или 5 положении фенильного кольца.-9 020439 Примеры подходящих R1 групп в соединениях общей формулы (I) включают-С 1-С 6-алкил-R20, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, метокси, этокси, -NR6R7 или азотсодержащим гетероциклильным кольцом;-NR10-(C1-6-алкил)-С(О)ОН; где R6, R7, R10 и R20 имеют значения, указанные выше. Когда R1 представляет собой -C1-С 6-алкил, специфическим примером является трет-бутил. Когда R1 представляет собой R20 или NR10R20, R20 может представлять собой любую замещенную или незамещенную карбоциклильную, гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу,где арил выбран из фенила и нафтила; гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5 а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7 дигидро-5 Н-циклопента[b]пиридина; карбоциклил представляет собой С 3-8 циклоалкильную группу и гетероциклил выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила,тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила. В том случае, если R1 представляет собой замещенную карбоциклильную группу, заместитель может в некоторых особенно подходящих соединениях находится на том же атоме, который связывает карбоциклильную группу с остальной молекулой. В тех случаях, когда R1 представляет собой C(O)R20, то R20 типично представляет собой арильную или гетероарильную группу, определенную выше, которая может быть не замещена или замещена, как определено выше, или гетероциклильную группу, определенную выше. Подходяще R20 представляет собой фенил или 6-членную гетероциклильную группу, такую как пиперидинил. Подобным образом, где R1 представляет собой С 1-С 6-алкил-R20, то R20 также подходяще представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, определенную выше, необязательно замещенную, как указано выше. В соединениях, где R1 представляет собой С 1-С 6-алкил-OR20 или -(С 1-С 6-алкил)-О-(С 1-С 6-алкил)-R20,20R обычно представляет собой арильную или гетероарильную группу, определенную выше, необязательно замещенную, как указано выше. Когда R20 представляет собой гетероциклил, то R20 выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила. Примерами специфических гетероциклильных R20 компонентов являются, например, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил. Гетероциклильное кольцо может быть не замещено или замещено любыми из заместителей для гетероциклила, описанного выше, но подходяще одним или несколькими заместителями, например одним, двумя,тремя или четырьмя заместителями. Заместители независимо могут быть выбраны из оксо, -С 1-4 алкила,-С 1-4 алкил-О-С 1-4 алкила, галогена и -С 1-4 алкил-R21, где специфическими примерами этих заместителей являются фтор, оксо, метил, этил, изопропил, изобутил, -(СН 2)2-О-СН 3, -(СН 2)3-О-СН 3, -СН 2-фенил. Когда R20 представляет собой карбоциклил, то обычно он представляет собой циклоалкильную группу, например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, предпочтительно циклогексил. Карбоциклильное кольцо может быть не замещено или замещено любыми из заместителей для карбоциклила, описанного выше, но наиболее подходяще одним или несколькими-C1-6 алкилами, оксо, -NH2,-NHC(O)C1-4 алкилами, -NHC(O)OC1-4 алкилами, -C(O)NH2 или необязательно замещенными фенильными группами. Более подходяще карбоциклильное кольцо может быть не замещено или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из -NH2; -МНС(О)С 1-4 алкила; -NHC(O)OC1-4 алкила; -C(O)NH2,необязательно замещенного фенила, например 4-хлорфенила или 4-метоксифенила; или необязательно замещенного пиридила, например 4-пиридила. Когда R20 представляет собой арил, то выбран из нафтила и фенила, предпочтительно фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями. Типичными заместителями для этих арильных групп являются -NH-SO2C1-4 алкил, C1-4 алкил, -O(C1-4 алкил), -NHR12, где R12 имеет значения,указанные выше, арил, представляющий собой фенил, гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол, нитро и гало. Особенно предпочтительными заместителями являются фтор, хлор, метил, метокси, этокси, -NH2, -NH-SO2CH3, -СН 2 С(О)ОН, гетероарил и нитро. Примером гетероарильных заместителей для R20 является тетразолил. В соединениях общей формулы (I), где R20 представляет собой гетероарильный компонент, он обычно выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5-а]пиримидинила,хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7-дигидро-5 Нциклопента[b]пиридина. Подходящими заместителями для этих гетероарильных групп являются группы, приведенные выше, но примеры заместителей в особенно предпочтительных соединениях включают включают С 1-4 алкил,в особенности метил или этил; галоген, например фтор, хлор или бром; или -(C1-C4-алкил)-О-R21 или R21,где R21 представляет собой незамещенный фенил или гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол, в особенности незамещенный гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол. Чрезвычайно подходящими моноциклическими гетероарильными группами R20 являются 6-членные гетероарильные кольца, содержащие один или два атома азота, например пиридин и пиримидин; 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, например тиофен, пиразол, тетразол, оксазол и имидазол. Чрезвычайно подходящими гетероарильными группами R20 являются хинолин, изохинолин и их частично насыщенные производные, например дигидрохинолинон, тетрагидрохинолин и пиридил, сопряженный с 5-членной карбоциклильной группой. Дополнительно к заместителям, перечисленным выше,эти предпочтительно насыщенные бициклические группы необязательно могут быть замещены оксо. Когда R1 представляет собой -NR6R7 или -NR10-(C1-C6-алкил)-NR6R7, то он обычно представляет собой случай, когда R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-С 4-алкил, более предпочтительно водород или метил. Специфическими примерами R1 групп этого типа являются NH2 и-NR -(C1-6 алкил)-С(О)ОН; то он обычно представляет собой случай, когда R10 представляет собой водород или метил, но более предпочтительно в особенности водород. Примеры специфических соединений по изобретению представлены в табл. 1 и 2. Таблица 1 Способы. Настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I), как определено выше, или его защищенного производного, который включает (а) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I). На стадии (а) примеры реакций превращения включают реакции алкилирования, такие как N-реакции алкилирования (например, превращение группыR1=пиперидин в R1=N-метилпиперидин); ацилирование (например, где R1 представляет собой пиперидин: превращение NH группы пиперидина в NC(O)CH3); удаление защитной группы (например, с получением соединений общей формулы (I), где R1 представляет собой пиперидинил, из соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой пиперидин и где азот пиперидина защищен с помощью Boc, например, путем применения ТФУ); сложноэфирный гидролиз (например, превращение этилового сложного эфира с получением соответствующей кислоты, такое как превращение R1, представляющего собой NHC(Me)2C(O)OEt, в R1,представляющего собой NHC(Me)2C(O)OH),где R20 представляет собой фенил: восстановление -NH2 заместителя на R20 до -NO2 заместителя на 20R с помощью водорода в присутствии никеля Ренея,путем сочетания аминогруппы с метансульфонилхлоридом,где соединение формулы (I) имеет R1, представляющий собой -C1-4 алкил-О-R20, или R1, представляющий собой -С 1-4 алкил-NH-R20: примерная реакция превращения из R1=-С 1-4 алкил-L5 до R1=-С 1-4 алкил-O-R20 или R1=-С 1-4 алкил-NH20R может задействовать взаимодействие соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой-С 1-4 алкил-L5, где L5 представляет собой подходящую уходящую группу (например, хлор), с соединением формулы R20-OH или R20-NH2 необязательно в присутствии основания. Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы(I) или его защищенного производного, который включает (б) взаимодействие соединения формулы А где А, В, R1, Ra и R2 имеют значения, указанные для общей формулы (I), и X представляет собой подходящий заместитель для реакции перекрестного сочетания, или его защищенного производного с соединением формулы В где R3 и х имеют значения, указанные для общей формулы (I), и Y представляет собой подходящий заместитель для реакции перекрестного сочетания, или его защищенным производным; где X и Y представляют собой подходящие заместители для реакции перекрестного сочетания и выбирают для взаимодействия друг с другом. На стадии (б) типичные реакции перекрестного сочетания включает реакции сочетания Сузуки. Например, X может представлять собой галоген (например, Cl) и Y может представлять собой бороновую кислоту или группу боронового сложного эфира (например, В(ОН)2). Типичные условия сочетания Сузуки представляют собой взаимодействие бороновой кислоты с соответствующим партнером для хлорного сочетания в присутствии трифенилфосфина в насыщенном растворе карбоната натрия и 1,4-диоксане с ацетатом палладия(II) в качестве катализатора, нагревая в колбе с обратным холодильником. Соединения формулы А могут быть синтезированы из соединений формулы С где R1 имеет значения, указанные в общей формулы (I), и L1 представляет собой уходящую группу; и соединения формулы D где А, В, Ra и R2 имеют значения, указанные для общей формулы (I), и X имеет значения, указанные для формулы А выше. Взаимодействие соединения формулы С с соединением формулы D подходяще осуществляют в органическом растворителе (например, дихлорметане). Взаимодействие подходяще осуществляют при повышенной температуре. На стадии (b) типичные L1 заместители включают галоген (например, Cl). Когда L1 представляет собой хлор, то соединение формулы С может быть приготовлено из соответствующей карбоновой кислоты путем взаимодействия с тионилхлоридом. Соединения общих формул С и D известны и легкодоступны или могут быть синтезированы с помощью известных методов. Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы(I) или его защищенного производного, который включает:(в) взаимодействие соединения формулы Е или его защищенного производного,где R1 имеет значения, указанные для общей формулы (I), и L4 представляет собой подходящую уходящую группу; с соединением формулы F где Ra, R2, R3, х, А и В имеют значения, указанные для общей формулы (I), или его защищенным производным На стадии (в) типичные L4 заместители включают галоген (например, Cl) и ОС(О)ОС 1-4 алкил (например, ОС(О)Оизобутил). Когда L4 представляет собой хлор, то взаимодействие соединения формулы Е с соединением формулы F подходяще можно осуществлять в органическом растворителе (например, дихлорметане). Взаимодействие подходяще можно осуществлять в присутствии нуклеофильного катализатора (например,- 29